CN101516819A - 制备整合酶抑制剂的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能够用于制备4－氧代喹诺酮化合物的合成方法和合成中间体，其中所述化合物具有有用的整合酶抑制性质。

Description

制备整合酶抑制剂的方法和中间体
发明的优先权
本申请根据35U.S.C.119(e)要求申请日为2006年9月12日的美国临时专利申请No.60/844,020和申请日为2007年3月7的美国临时专利申请No.60/905,365的优先权。
发明背景
公开号为WO 2004/046115的国际专利申请提供了某些能够用作HIV整合酶抑制剂的4-氧代喹诺酮化合物。据报道所述化合物可用作抗-HIV试剂。
公开号为WO 2005/113508的国际专利申请提供了这些4-氧代喹诺酮化合物中的一个化合物，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-羧酸的某些特定的晶体形式。据报道与所述化合物的其它物理形式相比，特定的晶体形式具有优异的物理和化学稳定性。
对于公开号为WO 2004/046115的国际专利申请和公开号为WO2005/113508的国际专利申请中报道的4-氧代喹诺酮化合物而言，目前仍需要改善的制备方法。尤其需要操作更简单或更廉价、提供提高的产率或者无需使用有毒或成本高的试剂的新的合成方法。
发明概述
本发明提供可用于制备公开号为WO 2004/046115的国际专利申请和公开号为WO 2005/113508的国际专利申请中报道的4-氧代喹诺酮化合物的新的合成方法和合成中间体。
因此，在一个实施方案中本发明提供式3的化合物或其盐：
Figure A20078003390700191
在另一个实施方案中，本发明提供式5a的化合物或其盐：
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式3化合物或其盐的方法：
所述方法包括将相应的式2化合物或其盐转化为式3化合物或其盐：
Figure A20078003390700194
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式9化合物的方法：
Figure A20078003390700201
其中R为C1-C6烷基，所述方法包括使相应的式8化合物发生环化：
Figure A20078003390700202
在另一个实施方案中，本发明提供式15的化合物或其盐：
在另一个实施方案中，本发明提供式15a的化合物：
Figure A20078003390700211
在另一个实施方案中，本发明提供式16的化合物：
Figure A20078003390700212
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式15的化合物或其盐的方法：
Figure A20078003390700213
所述方法包括将相应的式14的化合物转化为式15的化合物或其盐：
Figure A20078003390700214
本发明还提供本文中公开的可用于制备4-氧代醌(4-oxoquinone)化合物的其它合成方法和合成中间体。
详述
除非另外描述，否则使用下列定义：卤代基为氟代基、溴代基或碘代基。烷基意指直链和支链基团，但是提及单个的基团，例如丙基仅包括直链基团，支链异构体，例如异丙基要特别指出。
所属领域熟练技术人员应该理解，具有手性中心的化合物可以以光学活性形式和外消旋形式存在或者被分离。一些化合物可以显示出多晶型。应该理解，本发明包括制备本文中所述化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型、互变异构或立体异构形式，或其混合物的方法，所属领域公知如何制备光学活性形式的化合物(例如，借助重结晶技术进行外消旋形式的拆分、由光学活性原料来合成、手性合成，或者使用手性固定相进行色谱分离)。
下面针对基团、取代基和范围所列的特定的和优选的值仅仅是为了说明；其并不排斥基团和取代基的其它定义值或在所定义的范围之内的其它值。
具体地说，C1-C6烷基可以为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基。
Ra的一个特定值为甲基。
Rb的一个特定值为甲基。
Rc的一个特定值为1-咪唑基。
R的一个特定值为乙基。
在一个实施方案中，本发明提供一种制备式3化合物或其盐的方法：
所述方法包括将相应的式2化合物或其盐转化为式3化合物或其盐：
如下所示，使化合物2与极性非质子溶剂(例如，四氢呋喃)合并并将所述混合物冷却至低于室温(例如，至约-20℃)则可以方便地进行反应。
Figure A20078003390700232
可以用第一有机金属试剂(例如，二烷基镁、二烷基锌、烷基卤化镁、三烷基铝或金属氢化物试剂)处理该混合物以形成羧酸盐。例如，可以用约0.5当量的二丁基镁或丁基乙基镁，或约1当量的丁基乙基镁-丁醇加合物处理所述混合物，以提供化合物A。可以将所得的混合物与第二有机金属试剂(例如，烷基锂或烷基卤化镁)合并以形成有机金属化合物(化合物B1或B2)。通常，在降低的温度下进行该处理以实现金属/卤素的交换。例如，可以在约-50±50℃的温度下将所得混合物与约1.2-2.2当量的烷基锂(例如，约1.8当量的正丁基锂或叔丁基锂)合并，以提供有机-锂化合物(化合物B1)。在本发明的一个实施方案中，可以在约-20±20℃的温度下进行金属/卤素交换反应。可以用任何适当的技术(例如，HPLC)监测金属/卤素交换反应的进展。反应结束时，可以加入3-氯-2-氟苯甲醛(约1.3当量)。可以用任何适当的技术(例如，HPLC)监测加成反应的进展。可以用任何适当的技术(例如，色谱法或结晶法)分离化合物3。该方法避免了任何污染问题以及与使用其它试剂(例如，过渡金属如钯试剂)有关的成本问题。
在本发明的一个实施方案中，通过溴化2，4-二甲氧基苯甲酸制备式2化合物或其盐。可以使用标准溴化条件进行反应。
在本发明的一个实施方案中，将式3化合物或其盐转化为式4化合物或其盐：
将约1-5氢化物当量的硅烷还原剂(例如，苯基二甲基硅烷、聚甲基氢化硅氧烷，或氯二甲基硅烷，或三烷基硅烷，例如三乙基硅烷)与适当的酸(例如，三氟乙酸、三氟甲磺酸或乙酸)合并。可以使用约1.2-2.0氢化物当量的三乙基硅烷和约5-10当量的三氟乙酸方便地进行所述反应。向该混合物中加入化合物3或其盐。可以在降低的温度，例如约0±10℃的温度下将化合物3或其盐方便地加入到所述混合物中。可以用任何适当的技术(例如，HPLC)监测反应的进展。反应结束时，可以使用任何适当的技术(例如，色谱法或结晶法)分离化合物4或其盐。还可以在适当的溶剂中将三氟乙酸加入到化合物3中，之后加入硅烷还原剂来提供化合物4，从而制得化合物4或其盐。
可选地，从化合物2形成相应的有机金属化合物并使所述有机金属化合物与化合物11反应也可以制备化合物4或其盐：
Figure A20078003390700242
其中Ry为适当的离去基团(例如，三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或对溴苯磺酸酯基等)。
在本发明的另一个实施方案中，将式4化合物或其盐转化为式5’化合物或其盐：
Figure A20078003390700251
其中Rc为离去基团。在适当的溶剂(例如，甲苯或四氢呋喃)中用适当的试剂，例如亚硫酰氯、草酰氯、氰尿酰氯或1，1’-羰基二咪唑进行处理则可以将化合物4的羧酸官能团转化为活化的物质，例如酰氯或酰基咪唑(imidazolide)(化合物5’)。可以将任何适当的离去基团Rc结合至分子中，条件是随后可以将式5’化合物转化为式6化合物。在四氢呋喃中，使用约1当量的1，1’-羰基二咪唑就可以方便地进行所述反应。
在本发明的另一个实施方案中，可以将式5’化合物或其盐转化为式6化合物或其盐：
Figure A20078003390700252
其中R为C1-C6烷基。例如，可以在适当的溶剂中将式5’化合物与约1-5当量的丙二酸单烷酯盐和约1-5当量的镁盐合并。方便地，可以将式5’化合物与约1.7当量的丙二酸单乙酯钾和约1.5当量的氯化镁合并。可以将适当的碱，例如三乙胺或咪唑加入到反应中。可以方便地在升高的温度(例如，约100±50℃)下进行反应，并且可以用任何适当的技术(例如，HPLC)监测反应的结束。一旦反应结束，则使用任何适当的技术(例如，色谱法或结晶法)分离化合物6。
在本发明的另一个实施方案中，可以将式6化合物或其盐转化为相应的式7化合物：
Figure A20078003390700261
其中Ra和Rb各自独立地为C1-C6烷基；且R为C1-C6烷基。用甲酸酯基团供体，例如二甲基甲酰胺二烷基缩醛(例如，二甲基甲酰胺二甲基缩醛)或三烷基原甲酸酯进行处理可以将化合物6转化为活化的次烷基类似物，例如化合物7。反应可以在升高的温度(例如，约100±50℃)下进行。可以通过加入酸催化剂，例如链烷酸、苯甲酸、磺酸或无机酸来加速该反应。可以方便地使用约500ppm-1％的醋酸。可以采用任何适当技术(例如，HPLC)监测反应的进展。化合物7可以被分离或者可以按照下面的描述直接用于制备式8化合物。
在本发明的另一个实施方案中，可以将式7化合物转化为相应的式8化合物：
Figure A20078003390700262
其中R为C1-C6烷基。可以将化合物7与(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇(S-缬氨醇，约1.1当量)合并，以提供化合物8。可以采用任何适当技术(例如，HPLC)监测反应的进展。式8化合物可以被分离或者可以按照下面的描述直接用于制备式9化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种制备式9化合物的方法：
Figure A20078003390700271
其中R为C1-C6烷基，所述方法包括使相应的式8化合物环化：
Figure A20078003390700272
用甲硅烷基化试剂(例如，N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺、N，O-双(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺或六次甲基二硅氮烷)进行处理则可以使化合物8环化而提供化合物9。反应可以在极性非质子溶剂(例如，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或乙腈)中进行。可以加入盐(例如，氯化钾、氯化锂、氯化钠或氯化镁)来加速反应。通常加入约0.5当量的盐，例如氯化钾。如果需要，则反应可以在升高的温度(例如，约100±20℃)下进行，用以获得适宜的反应时间。可以采用任何适当的技术(例如，HPLC)监测反应进展。在后处理过程中，酸可以用来水解因甲硅烷基化试剂与化合物8的醇部分反应而形成的任何甲硅烷基醚。常用的酸包括无机酸、磺酸或链烷酸。可用的一种特定酸是含水盐酸。水解结束时，可以采用任何适当的方法(例如，色谱法或结晶法)分离化合物9。在上述转化中，硅基化(silating)试剂暂时性地保护醇，其随后被除去。这样就消除了对单独的保护和脱保护步骤的需要，从而提高了转化效率。
在本发明的另一个实施方案中，将式9化合物转化为式10化合物：
Figure A20078003390700281
用适当的碱(例如，氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)进行处理可以将化合物9转化为化合物10。例如，可以方便地使用约1.3当量的氢氧化钾。该反应可以在任何适当的溶剂，例如四氢呋喃、甲醇、乙醇或异丙醇，或其混合物中进行。所述溶剂还可以包括水。可以方便地使用异丙醇和水的混合物。可以使用任何适当的技术(例如，HPLC)监测反应的进展。通过酸(例如，盐酸或乙酸)进行处理可以中和最初形成的羧酸盐。例如，可以方便地使用约1.5当量的乙酸。在中和之后，可以使用任何适当的技术(例如，色谱法或结晶法)分离化合物10。
在本发明的另一个实施方案中，可以通过向包含式10化合物的溶液中加入晶种来使式10化合物结晶。公开号为WO 2005/113508的国际专利申请中提供了6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-羧酸的某些特定晶体形式。将公开号为WO 2005/113508的国际专利申请的全部内容结合入本文作为参考(尤其参见其中的12-62页)。其中的特定晶体形式被鉴定为晶体形式II和晶体形式III。经X-射线粉末衍射仪测量，晶体形式II的X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2θ(°)处具有特征衍射峰：6.56、13.20、19.86、20.84、21.22和25.22。经X-射线粉末衍射仪测量，晶体形式III的X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2θ(°)处具有特征衍射峰：8.54、14.02、15.68、17.06、17.24、24.16和25.74。公开号为WO2005/113508的国际专利申请中还描述了如何制备晶体形式的6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-羧酸，其外推起始温度为约162.1℃，以及如何制备晶体纯度不小于约70％的晶种。因此，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹诺酮-3-羧酸的晶种可以任选地按照公开号为WO 2005/113508的国际专利申请中的描述来制备。有利地，下列方案I中示出的方法提供化合物10的粗混合物，其可以直接结晶而提供晶体形式III而无需额外的纯化(例如，无需预先形成另一种多晶型物，例如晶体形式II，或者无需一些其它形式的预先纯化)，参见下面实施例6。
当本文中鉴定出的化合物的碱性或酸性足以形成稳定的酸或碱盐时，本发明还提供这种化合物的盐。这种盐可以用作中间体，例如用以纯化这种化合物。可用的盐例如包括与酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。还可以形成适当的无机酸盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
使用所属领域公知的标准步骤，例如使碱性足够的化合物，例如胺与适当的提供阴离子的酸反应，则可以获得盐。还可以例如制得碱金属(例如，钠、钾或锂)，或碱土金属(例如，钙或镁)的羧酸盐。
现在通过下列非限制性实施例说明本发明。式10的整合酶抑制剂可以按照下列方案1所示来制备。
方案1
Figure A20078003390700301
实施例1：化合物3的制备
使化合物2(10g)与192mL THF合并并冷却至-20℃。用21mL溶于庚烷中的1M二丁基镁溶液和19.2mL溶于己烷中的2.5M正丁基锂溶液连续处理所述混合物，同时将温度维持在-20℃的温度。加入3-氯-2-氟苯甲醛(7.3g)并使混合物保温至0℃。在该温度下经过2小时之后，加入55mL 2M的盐酸淬灭反应。分离各相，有机相用92mL乙酸乙酯萃取。用92mL饱和含水氯化钠洗涤合并的有机层。浓缩有机相，加入200mL庚烷来沉淀产物。过滤浆液并空气干燥产物，得到化合物3：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.15(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝6.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.09(d，J＝4.7Hz，1H)，5.90(d，J＝4.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)。
可选地，化合物3还可以按照下述方式制备。
使化合物2(20g)与300mL THF合并并冷却至-20℃。用75.93g mL溶于庚烷中的丁基乙基镁-丁醇加合物(BEM-B)和溶于庚烷中的35.08g 28wt％的叔丁基锂溶液连续处理所述混合物，同时将温度维持在-20℃的温度下。加入3-氯-2-氟苯甲醛(15.80g)并将混合物保温至0℃。在该温度下经过2小时之后，加入2M的盐酸淬灭反应。分离各相，用乙酸乙酯萃取有机相。在硫酸钠上干燥有机相，加入MTBE沉淀产物。过滤浆液并空气干燥产物，得到化合物3(18.00g；产率69.1％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.15(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝6.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.09(d，J＝4.7Hz，1H)，5.90(d，J＝4.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)。
还可以按照下列方案所示制备化合物3。
Figure A20078003390700311
使化合物14(10g)与28mL THF和9mL双二甲基氨基乙基醚合并，之后冷却至0℃。加入异丙基氯化镁(22.9mL，2.07M的THF溶液)，使混合物保温至室温过夜。加入另外的异丙基氯化镁(5mL)以改善转化率，之后加入3-氯-2-氟苯甲醛(4.4mL)。室温下搅拌2小时，之后加入38.6g 14wt％的异丙基氯化镁氯化锂复合物的THF溶液。室温下搅拌过夜，之后向反应混合物中鼓入CO2。当转化结束时，用2M的盐酸将反应淬灭至pH＜3。分离各相，有机相用乙酸乙酯萃取。用饱和含水氯化钠洗涤合并的有机层。浓缩有机相并加入MTBE沉淀产物。过滤浆液并空气干燥产物，得到化合物3：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.15(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.42(t，J＝7.2Hz，1H)，7.26(t，J＝6.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.09(d，J＝4.7Hz，1H)，5.90(d，J＝4.9Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)。
还可以按照下列方案所示制备化合物3。
Figure A20078003390700321
实施例2：化合物4的制备。
将三乙基硅烷(6.83g)加入到已经在冰浴中预先冷却的三氟乙酸(33.13g)中。将化合物3(10g)加入到混合物中，使温度保持低于15℃。搅拌2小时，之后加入MTBE沉淀产物。过滤浆液并用另外的MTBE洗涤产物。干燥之后分离到9.12g化合物4：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.11(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.67(s，1H)，3.87-3.84(m，8H)。
可选地，化合物4可以按照下述方式制备。
将三乙基硅烷(7.50g)加入到已经在冰浴中预先冷却的三氟乙酸(49.02g)中。将化合物3(14.65g)加入到混合物中，保持温度低于15℃。搅拌1小时之后，加入17.63g乙酸钠在147mL甲醇中所形成的溶液。将混合物加热至回流保持3小时，之后冷却至0℃。过滤浆液并用另外的甲醇洗涤产物。干燥之后分离出12.3g化合物4(产率89.7％)：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ12.11(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.14-7.08(m，2H)，6.67(s，1H)，3.87-3.84(m，8H)。
实施例3：化合物5a的制备。
室温下使咪唑(0.42g)和1，1’-羰基二咪唑(5.49g)在30mL THF中成浆。一次性加入化合物4(10g)，在室温下搅拌混合物直至经HPLC鉴定反应已经结束。过滤所得的浆液并用MTBE洗涤固体。干燥所述固体，得到化合物5a：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.99(s，1H)，7.52(s，1H)，7.41-7.38(m，1H)，7.30(s，1H)，7.12-7.08(m，2H)，7.04(s，1H)，6.81(s，1H)，3.91(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)。
实施例4：化合物6a的制备。
室温下使咪唑(0.42g)和1，1’-羰基二咪唑(5.49g)在30mL THF中成浆。一次性加入化合物5a(10g)并在室温下搅拌混合物4小时，以形成化合物5a的浆液。在分离烧瓶中使8.91g丙二酸单乙酯钾在40mLTHF中成浆。加入氯化镁(4.40g)，将所得的浆液保温至55℃保持90分钟。将化合物5a的浆液转移至氯化镁/丙二酸单乙酯钾混合物中并在55℃的温度下搅拌过夜。之后将混合物冷却至室温并滴加80mL28wt％的含水H3PO4进行淬灭。分离各相，用NaHSO4、KHCO3和NaCl水溶液连续洗涤有机相。将有机相浓缩成油，之后用乙醇共蒸发。将所得的固体溶解在30mL乙醇和6mL水中。冷却以结晶化合物6a。过滤分离固体并用含水乙醇洗涤产物。干燥之后得到化合物6a：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.51(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.12-7.10(m，2H)，6.70(s，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。
可选地，化合物6a可以按照下述方式制备。
室温下使羰基二咪唑(10.99g)在60mL THF中成浆。一次性加入化合物4(20g)，在室温下搅拌混合物30分钟以形成化合物5a的浆液。在分离烧瓶中使15.72g丙二酸单乙酯钾在100mL THF中成浆。加入氯化镁(6.45g)并将所得的浆液保温至55℃保持5小时。将化合物5a的浆液转移至氯化镁/丙二酸单乙酯钾混合物中并在55℃的温度下搅拌过夜。之后将混合物冷却至室温并用120mL 28wt％的含水H3PO4淬灭。分离各相，用KHCO3和NaCl水溶液连续洗涤有机相。将有机相浓缩成油，之后与乙醇共蒸发。将所得固体溶解在100mL乙醇和12mL水中。冷却以结晶化合物6a。过滤分离固体并用含水乙醇洗涤产物。干燥之后得到21.74g化合物6a(产率89％)：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.51(s，1H)，7.42-7.38(m，1H)，7.12-7.10(m，2H)，6.70(s，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例5：化合物9a的制备。
将化合物6a(20g)与6.6g二甲基甲酰胺二甲基缩醛、66g甲苯和0.08g冰醋酸一起搅拌。将混合物保温至90℃保持4小时。之后将混合物冷却至室温并加入5.8g(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。室温下搅拌混合物1小时，之后浓缩成稠油。加入二甲基甲酰胺(36g)、氯化钾(1.8g)和双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(29.6g)，并将混合物保温至90℃保持1小时。将混合物冷却至室温，用200g二氯甲烷稀释。加入稀盐酸(44g，约1N)，在室温下搅拌混合物20分钟。分离各相，用水、含水碳酸氢钠和水连续洗涤有机相。将溶剂交换为乙腈，将体积调节至160mL。将混合物加热至澄清、稍微冷却、加入晶种并冷却以结晶化合物9a。过滤分离产物并用另外的冷乙腈洗涤。经真空干燥得到化合物9a：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.61(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23-7.14(m，2H)，5.10(br s，1H)，4.62(br s，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.96(s，3H)，3.92-3.84(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，2.28(br s，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，0.72(d，J＝6.4Hz，3H)。
可选地，化合物9a可以按照下述方式制备。
将化合物6a(50g)与17.5g二甲基甲酰胺二甲基缩醛、90g DMF和0.2g冰醋酸一起搅拌。将混合物保温至65℃保持3小时。之后将混合物冷却至室温并加入14.5g(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇和25g甲苯。室温下将混合物搅拌过夜，之后进行蒸馏浓缩。加入氯化钾(4.5g)和双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(80.2g)，将混合物保温至90℃保持2小时。将混合物冷却至室温并用250g二氯甲烷稀释。加入稀盐酸(110g～1N)，在室温下搅拌混合物30分钟。分离各相，用水、含水碳酸氢钠和水连续洗涤有机相。通过蒸馏将溶剂交换为乙腈。将混合物加热至澄清，稍微冷却，加入晶种并冷却以结晶化合物9a。过滤分离产物并用另外的冷乙腈洗涤。经真空干燥得到48.7g(产率81％)化合物9a：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.61(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(t，J＝7.4Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23-7.14(m，2H)，5.10(br s，1H)，4.62(br s，1H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.96(s，3H)，3.92-3.84(m，1H)，3.78-3.75(m，1H)，2.28(br s，1H)，1.24(t，J＝7.0Hz，3H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)，0.72(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例6：化合物10的制备。
使化合物9a(6.02g)在36mL异丙醇和24mL水中成浆。加入含水氢氧化钾(2.04g，45wt％的溶液)并将混合物保温至40℃。3小时之后加入1.13g冰醋酸，用10mg化合物10引发混合物结晶。在冰浴中冷却混合物2小时，过滤分离固体。用含水异丙醇洗涤滤饼并干燥，得到化合物10：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ15.42(s，1H)，8.87(s，1H)，8.02(s，1H)，7.48-7.45(m，2H)，7.23(t，J＝6.8Hz，1H)，7.17(t，J＝7.8Hz，1H)，5.18(br s，1H)，4.86(br s，1H)，4.10(s，2H)，4.02(s，3H)，3.97-3.96(m，1H)，3.79-3.76(m，1H)，2.36(br s，1H)，1.14(d，J＝6.3Hz，3H)，0.71(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例7：化合物13的制备。
按照上面实施例5中的描述将化合物7a转化为化合物9a则产生第二种产物，据信这是由于在(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇试剂中存在(S)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇所导致的。如下所示，单独合成化合物13用以鉴定所述第二种产物。
使用与上述实施例6中化合物10的制备相类似的步骤由化合物12制备化合物13。按照所述的后处理方式，将产物萃取至苯甲醚中。除去溶剂之后分离出泡沫状的希望的产物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.80(s，1H)，8.02(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.23(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，5.19(br s，1H)，4.09(s，2H)，4.00(s，3H)，3.77(br s，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.82-1.75(m，1H)，1.43(hept，J＝6.4Hz，1H)，0.89(d，J＝6.4Hz，3H)，0.85(d，J＝6.8Hz，3H)。
中间体化合物12可以按照下述方式制备。
a.采用与化合物9a的制备方式类似的步骤由化合物6a制备化合物12，只是使用(S)-(+)-2-氨基-4-甲基-1-戊醇代替(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇。将最终的乙腈溶液浓缩至干之后分离出泡沫状的希望的产物：1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.54(s，1H)，7.86(s，1H)，7.46-7.43(m，1H)，7.25(s，1H)，7.22-7.14(m，2H)，4.97(br s，1H)，4.20-4.16(m，2H)，4.03(s，2H)，3.95(s，3H)，3.73(br s，2H)，1.83-1.82(m，1H)，1.72-1.69(m，1H)，1.43(hept，J＝6.4Hz，1H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，0.84(d，J＝6.4Hz，3H)。
正如公开号为WO 2004/046115的国际专利申请中所述的，化合物13可以用作HIV整合酶抑制剂。因此，本发明还提供化合物13或其盐，以及制备化合物13或其盐的方法。本发明还提供包含化合物10或其盐和化合物13或其盐的组合物，以及包含化合物9a或其盐和化合物12或其盐的组合物。这种组合物可以用于制备公开号为WO2004/046115的国际专利申请中描述的整合酶抑制剂。
可选地，可以按照下列示意性实施例8-12中的描述，由化合物2制备化合物10，所述实施例基于1kg原料。
实施例8：式3化合物的制备。
Figure A20078003390700371
将化合物2与无水四氢呋喃合并并保温至形成溶液或稀浆液。将所述混合物冷却至-20至-30℃，加入溶于庚烷中的丁基乙基镁。在单独反应器中将溶于己烷中的正丁基锂与冷的(-20至-30℃)四氢呋喃合并。将化合物2/丁基乙基镁浆液转移至正丁基锂溶液中，同时将混合物温度保持在-20至-30℃的温度下。用HPLC监测锂/卤素交换反应的完成。一旦反应结束则加入3-氯-2-氟苯甲醛的四氢呋喃溶液。1小时之后将混合物保温至0℃，用HPLC监测反应的完成。一旦反应结束则用含水盐酸将反应淬灭至pH为1-3。分离各相，用乙酸乙酯萃取水相2次。在18-25℃的温度下用硫酸钠干燥合并的有机相。过滤除去硫酸钠，之后将溶剂交换为MTBE并将所得的浆液冷却至0℃。过滤分离产物，用冷MTBE洗涤并在NMT 40℃下干燥，得到化合物3。
  物质   M.W.   重量比   摩尔比
  化合物2   261.07   1.00   1.00
  THF   72.11   11.4
  BuEtMg(15％w/w，庚烷中)   110.48   ～1.8   0.55-0.6
  n-BuLi(己烷中)   64.06   ～1.9   1.8
  醛   158.56   0.79   1.3
  2M HCl   36.5   3.8
  37％HCl   36.5   0.33
  EtOAc   88.11   4.6
  Na2SO4   142.04   2
  MTBE   88.15   9.5
1.向反应器(1)进料1.00kg化合物2和8.7kg THF。
2.将混合物加热至45-50℃以溶解所有固体，或者直至形成稀的、均匀的浆液，且在反应器底部无静止的重固体。
3.将反应器(1)的内容物冷却至-20至-30℃。
4.向反应器(1)进料BuEtMg(15％w/w，庚烷中)(～1.8kg；0.6eq.)，在添加过程中使反应混合物的温度保持低于-20℃。
5.在单独的反应器(2)中进料2.6kg THF并冷却至-20至-30℃。
6.向反应器(2)进料n-BuLi(己烷中)(1.9kg，1.8eq.)，在添加过程中使温度保持低于-20℃。
7.将反应器(1)的内容物转移至反应器(2)，在添加过程中使温度保持低于-20℃。
8.向反应器(3)进料0.5kg THF并冷却至-20至-30℃。
9.将反应器(3)的内容物转移至反应器(1)中，之后转移至反应器(2)中作为冲洗液。
10.在反应器的内容物被合并之后的约15分钟时，从反应混合物中取样并用HPLC分析，以确定锂/卤素交换的完成。(通常剩余1-8％的化合物2。如果化合物2的量大于8％，则在至少30分钟之后再次取样，之后进料另外的n-BuLi)。
11.在适当的容器中合并0.79kg醛和0.79kg THF。
12.将容器中的内容物进料至反应器中。在添加过程中使反应混合物的温度保持低于-20℃。
13.在-20℃的温度下搅拌反应混合物1小时，之后保温至0℃。
14.用2M HCl(～3.8kg)将pH调节至1-3，从而淬灭反应混合物。
15.分离各相。
16.用2.3kg EtOAc萃取水相。
17.用2.3kg EtOAc萃取水相。
18.弃去水相。
19.合并有机相，用2kg Na2SO4干燥至少1小时。在加入Na2SO4之前应该使有机相的温度为20-25℃。
20.过滤浆液以除去Na2SO4。
21.通过真空蒸馏至～1.5L(应该形成稠的浆液)而浓缩合并的有机相。
22.向浆液中进料2.8kg甲基叔丁基醚(MTBE)。
23.将混合物浓缩至～1.5L。
24.向浆液中进料2.8kg MTBE。
25.将混合物浓缩至～1.5L。
26.向浆液中进料1.9kg MTBE。
27.将浆液冷却至～0℃，过滤分离化合物3。
28.用1.9kg预冷却至～0℃的MTBE冲洗蒸馏釜。
29.脱除滤饼中的液体直至得到颗粒状固体。如果需要可以通过在6体积的85∶15甲苯∶HOAc中重新成浆来改善化合物3的纯度。
30.在真空、＜40℃下干燥湿滤饼。
实施例9.式4化合物的制备。
Figure A20078003390700401
将化合物3与三氟乙酸合并并搅拌形成溶液。将溶液冷却至-3至3℃并加入三乙基硅烷，同时将温度保持在NMT 15℃的温度下。用HPLC监测反应的完成。一旦反应结束则加入MTBE来沉淀化合物4并将混合物冷却至0℃。过滤分离产物，用MTBE洗涤并在NMT 60℃的温度下干燥，得到化合物4。
  物质   M.W.   重量比   摩尔比
  化合物3   340.73   1.00   1.00
  MTBE   88.15   5.6
  TFA   114.02   1.7   5
  Et3SiH   116.28   0.4   1.2
1.将1.00kg化合物3溶解在1.7kg TFA中。
2.将反应混合物冷却至-3至3℃。
3.将0.4kg三乙基硅烷进料至反应混合物中。在添加过程中使反应混合物的温度保持低于15℃。
4.在添加三乙基硅烷30分钟之后取样反应混合物，用HPLC进行分析以验证化合物3完全转化为化合物4。
5.将4.0kg MTBE进料至反应混合物中，在添加过程中使混合物的温度保持低于15℃。
6.将混合物冷却至0℃并搅拌至少30分钟。
7.过滤分离化合物4，用1.6kg MTBE冲洗反应釜。
8.在真空、＜60℃下干燥所得的化合物4。
注：可以通过在4体积的丙酮中重新成浆来改善化合物4的纯度。将浆液保温至40℃保持2小时并冷却至18-25℃保持12小时，之后过滤并用两个1体积份的丙酮洗涤。
实施例10：式6a化合物的制备。
Figure A20078003390700411
将羰基二咪唑和咪唑与无水四氢呋喃合并。将化合物4加入到该混合物中以形成化合物5a，用HPLC监测反应。在单独的反应器中将丙二酸单乙酯钾与四氢呋喃合并，之后加入无水氯化镁，同时保持温度为NMT 30℃。将所得浆液保温至50℃并保持至少2小时，之后加入化合物5a的混合物。用HPLC监测反应。一旦形成化合物5a的反应结束，则将混合物冷却至18-25℃并将其加入到含水磷酸中进行淬灭。用硫酸氢钠、盐水、碳酸氢钾和盐水的水溶液洗涤有机相，之后精滤。将溶剂交换为无水乙醇。加入水，将混合物保温至固体溶解，冷却至约40℃，加入化合物6a作为晶种并冷却至0-5℃。过滤产物，用冷的含水乙醇洗涤并在NMT 40℃的温度下干燥，得到化合物6a。
  物质   M.W.   重量比   摩尔比
  化合物4   324.73   1.000   1.00
  THF   72.11   7.11
  咪唑   68.08   0.042   0.20
  CDI   162.15   0.55   1.10
  KEM   170.2   0.89   1.70
  MgCl2   95.21   0.44   1.50
  H3PO4(85wt％)   98.00   2.3
  NaHSO4   120.06   0.24
  KHCO3   100.12   0.50
  NaCl   58.44   0.48
  SDA 2B-2EtOH(0.5％庚烷)   46.07   ～10kg
步骤：
1.将0.55kg CDI和0.042kg咪唑进料至反应器1中。
2.将2.67kg THF进料至反应器1中并搅拌以形成浆液。
3.将1.00kg化合物4分几次进料至反应器1中，以缓解CO2气体的释放。该添加为吸热过程。
4.将0.89kg KEM进料至反应器2中。
5.将4.45kg THF进料至反应器2中并搅拌以形成浆液。
6.将0.44kg MgCl2进料至反应器2中(可以分几次加入以缓解放热)。
7.将反应器的内容物保温至2-50℃并在该温度下搅拌至少2小时。
8.将反应器1的内容物转移至反应器2中。如果转移非常迅速则混合物会暂时变得粘稠。
9.在50℃的温度下搅拌反应器2的内容物至少12小时。
10.将浆液冷却至室温。
11.将反应混合物转移至7.0kg 28wt％的含水H3PO4中(2.3kg85wt％H3PO4溶解在4.7kg H2O中)，从而淬灭反应。该添加是放热过程。水层的最终pH应该为1-2。
12.用1.2kg 20wt％的含水NaHSO4(0.24kg NaHSO4溶解在0.96kg H2O中)洗涤有机(上层)相。水层的最终pH应该为1-2。
13.用1.2kg 20wt％的含水NaCl(0.24kg NaCl溶解在0.96kg H2O中)洗涤有机(上层)相。
14.用5.0kg 10wt％的含水KHCO3(0.50kg KHCO3溶解在4.5kgH2O中)洗涤有机(上层)相。水层的最终pH应该为8-10。
15.用1.2kg 20wt％的含水NaCl(0.24kg NaCl溶解在0.96kg H2O中)洗涤有机(上层)相。水层的最终pH应该为7-9。
16.浓缩有机相并将溶剂交换为EtOH。
17.将浓度调节至～3.5L/kg进料。
18.进料0.6体积的水。
19.保温至70-80℃以形成透明溶液。
20.冷却至40℃并用0.1wt％化合物6引发结晶。
21.缓慢冷却至5℃。
22.保持至少2小时。
23.过滤并用2个1.35kg体积份的50∶50EtOH∶H2O洗涤滤饼(1.2kg EtOH与1.5kg H2O合并)。
24.在低于50℃的温度下干燥滤饼。
实施例11：式9a化合物的制备。
Figure A20078003390700441
将化合物6a与甲苯、N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛和冰醋酸合并，之后保温至100℃。用HPLC监测反应。一旦形成化合物7a的反应结束则将混合物冷却至18-25℃，之后加入(S)-(+)-缬氨醇。用HPLC监测反应。一旦形成化合物8a的反应结束则浓缩混合物。将剩余物与二甲基甲酰胺、氯化钾和N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺合并并保温至100℃。用HPLC监测反应。一旦反应结束则冷却混合物并加入二氯甲烷。将含水盐酸加入以使化合物9a脱甲硅基化。用TLC监测该反应。一旦结束则用水、含水碳酸氢钠和水洗涤有机相。将溶剂交换为乙腈并保温混合物。向混合物中加入晶种并冷却以结晶化合物9a。过滤产物，用冷的乙腈洗涤并在NMT 40℃的温度下干燥，得到化合物9a。
  物质   M.W.   重量比   摩尔比
  化合物6a   394.82   1.00   1.00
  甲苯   92.14   4.3
  冰醋酸   60.05   0.001   0.007
  N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛   119.16   0.33   1.1
  (S)-(+)-缬氨醇   103.16   0.29   1.1
  DMF   73.10   1.8
  KCl   74.55   0.09   0.5
  N，O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺   203.43   1.13   2.2
  1N HCl   36.5   2.0
  DCM   84.93   10
  水   18.02   8
  5％含水NaHCO3   84.01   4
  CAN   41.05   QS
  化合物9a晶种   475.94   0.005
1.向反应器1中进料1.00kg化合物6a。
2.将0.33kg N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.1eq)、0.001kg冰醋酸和3.3kg甲苯进料至反应器1中。
3.将混合物保温至～100℃(注意到在该操作过程中一些MeOH可能馏出)。
4.1小时之后经HPLC监测反应应结束(明显地剩余～2％的化合物6a)1。
5.将反应器1中的混合物冷却至18-25℃。
6.将溶解在1.0kg甲苯中的0.29kg(S)-(+)-缬氨醇(1.1eq)进料至反应器1中，在室温下继续搅拌。
7.1小时之后经HPLC监测反应应结束(＜1％的化合物6a)。
8.将反应器1中的内容物浓缩至～2L/kg。
9.将1.8kg DMF、0.09kg氯化钾(0.5eq.)和1.13kg N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(2.2eq.)进料至反应器1中。
10.将反应器1中的混合物保温至～100℃。
11.在～1小时后反应应结束(剩余～5％的化合物8a)。
12.将反应器1的内容物冷却至18-25℃。
13.将10kg DCM进料至反应器1中。
14.经～15分钟将2.0kg 1N的含水HC进料至反应器1中，保持混合物的温度＜35℃。
15.搅拌混合物至少10分钟，以使化合物8a脱甲硅基化。用TLC监测脱甲硅基化反应的进展2。
16.分离各相。
17.用4.0kg水洗涤有机相。
18.用4.0kg 5％的含水碳酸氢钠洗涤有机相。
19.用4.0kg水洗涤有机相。
20.通过蒸馏将有机相浓缩至～1.5L/kg化合物6a。
21.通过蒸馏将溶剂交换为ACN，直至形成浆液。将最终体积调节至～8L/kg化合物6a。
22.将混合物加热至回流以重新溶解固体。
23.将溶液冷却至75℃并进料化合物9a晶种。
24.经至少2小时将混合物冷却至0℃并在该温度下保持至少1小时。
25.过滤分离化合物9a，用1.6kg冷的ACN洗涤湿滤饼。
26.在真空、＜40℃下干燥湿滤饼。
注：
1.依据人造基线放大化合物6a的HPLC AN。该步骤的HPLC显示，相对于化合物8a而言仅有2％的化合物6a。试验表明加入更多试剂和延长反应时间通常不会进一步减少观察到的化合物6a的水平。
2.TLC法：
洗脱溶剂：100％的乙酸乙酯，
甲硅烷化的化合物9a Rf：0.85，化合物9a Rf：0.50。
实施例12：式10化合物的制备。
Figure A20078003390700471
将化合物9a与含水异丙醇合并并保温至30-40℃。加入含水氢氧化钾，用HPLC监测反应。一旦反应结束则加入冰醋酸并将混合物保温至60-70℃。热过滤所述溶液并将其冷却至55-65℃。向溶液中加入晶种(参见公开号为WO 2005/113508的国际专利申请)并冷却至0℃。过滤分离产物，用冷的异丙醇洗涤并在NMT 50℃的温度下干燥，得到化合物10。
  物质   M.W.   重量比   摩尔比
  化合物9a   475.94   1.00   1.00
  异丙醇   60.10   4.7
  水   18.02   4.0
  45％KOH   56.11   0.34   1.3
  冰醋酸   60.05   0.19   1.50
  化合物10晶种   447.88   0.01
1.将1.00kg化合物9a进料至反应器1中。
2.将4.7kg异丙醇和4.0kg水进料至反应器1中。
3.将0.34kg 45％的含水KOH进料至反应器1中。
4.将反应器1中的混合物保温至30-40℃。
5.当水解结束时加入0.19kg冰醋酸。
6.将混合物保温至60-70℃并精滤进入反应器2的溶液。
7.将反应器2中的混合物冷却至55-65℃。
8.用在0.28体积的6∶4异丙醇∶水中形成浆液的化合物10作为晶种(参见公开号为WO 2005/113508的国际专利申请)。
9.经至少2小时将混合物冷却至18-25℃并搅拌形成浆液。
10.将混合物冷却至0℃并搅拌至少2小时。
11.过滤分离化合物10，用3x 1S的冷异丙醇∶水(6∶4)溶液洗涤滤饼。
12.在真空、＜50℃下干燥分离的固体。
实施例13：化合物15的制备
Figure A20078003390700481
将双二甲基氨基乙基醚(2.84g)溶解在42mL THF中并在冰浴中冷却。缓慢地依次加入异丙基氯化镁(8.9mL，2M的THF溶液)以及随后的化合物14(5g，溶解在5mL THF中)。使混合物保温至室温并搅拌过夜。接下来，加入2.1mL 3-氯-2-氟苯甲醛。搅拌～1小时之后，用2N HCl将混合物淬灭至pH为～7。将产物萃取至乙酸乙酯中，在硫酸钠上干燥有机相。将溶剂交换为庚烷以沉淀产物，加入庚烷∶MTBE(4∶1)混合物以形成浆液。过滤之后在甲苯中成浆，过滤并真空干燥，得到化合物15：1H NMR(CD3CN，400MHz)δ7.47(s，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.21(br s，1H)，3.90(s，3H)，3.87(br s，1H)，3.81(s，3H)。
实施例14：化合物15a的制备
Figure A20078003390700491
在室温下合并化合物14(5g)、异丙基氯化镁(8.9mL，2M的THF溶液)和THF(56mL)，之后将其保温至50℃保持～5小时。冷却至室温并搅拌过夜，之后滴加2.1mL 3-氯-2-氟苯甲醛以形成浆液。搅拌过夜之后过滤分离固体并用MTBE洗涤，得到化合物15a。
实施例15：化合物16的制备
Figure A20078003390700492
将三乙基硅烷(1.2mL)加入到已经在冰浴中预冷却的三氟乙酸(2.3mL)中。将化合物15(1.466g)加入到混合物中，保持温度低于5℃。搅拌～2小时之后加入冰淬灭反应。用DCM萃取产物，用含水NaHCO3洗涤有机相。在Na2SO4上干燥有机相并浓缩至干。用硅胶柱色谱纯化产物，得到1.341g化合物16：1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.20(t，J＝7.0Hz，1H)，6.99-6.91(m，3H)，6.46(s，1H)，3.91(s，3H)，3.81(s，5H)。
所有公开文献、专利、专利文件都结合进来作为参考，就如其单独地结合进来作为参考一样。本发明参考不同的特定和优选实施方案和技术进行了描述。但是，应该理解在保持本发明的精神和范围的同时可以进行许多变化和变型。

Claims (76)

1.式3化合物或其盐：
Figure A2007800339070002C1
2.式5a化合物或其盐：
Figure A2007800339070002C2
3.一种制备式3化合物或其盐的方法：
Figure A2007800339070002C3
所述方法包括将相应的式2化合物或其盐转化为式3化合物或其盐：
Figure A2007800339070002C4
4.权利要求3的方法，其中通过对式2化合物进行金属化以提供有机金属化合物，并使所述有机金属化合物与3-氯-2-氟苯甲醛接触，将式2化合物转化为式3化合物。
5.权利要求4的方法，其中所述有机金属化合物为有机-锂化合物。
6.权利要求5的方法，其中通过用二烷基镁化合物处理式2化合物并随后用烷基锂化合物进行处理，从而形成所述有机-锂化合物。
7.权利要求5的方法，其中通过用二丁基镁或丁基乙基镁处理式2化合物并随后用烷基锂化合物进行处理，从而形成有机-锂化合物。
8.权利要求6或7的方法，其中所述烷基锂化合物为正丁基锂或叔丁基锂。
9.权利要求6的方法，其中在约-50±50℃的温度下，用二烷基镁化合物处理式2化合物并随后用烷基锂化合物进行处理。
10.权利要求6的方法，其中在约-20±20℃的温度下，用二烷基镁化合物处理式2化合物并随后用烷基锂化合物进行处理。
11.权利要求3-10中任一项的方法，所述方法进一步包括通过溴化2，4-二甲氧基苯甲酸，从而制备式2化合物或其盐。
12.权利要求11的方法，其中通过在酸存在下用溴进行处理，从而溴化2，4-二甲氧基苯甲酸。
13.权利要求3-12中任一项的方法，所述方法进一步包括将式3化合物或其盐转化为式4化合物或其盐：
Figure A2007800339070004C1
14.权利要求13的方法，其中通过在酸存在下用硅烷还原剂进行处理，从而将式3化合物转化为式4化合物。
15.权利要求14的方法，其中所述硅烷还原剂为三乙基硅烷，并且所述酸为三氟乙酸。
16.权利要求13-15中任一项的方法，所述方法进一步包括将式4化合物或其盐转化为式5’化合物或其盐：
Figure A2007800339070004C2
其中Rc为离去基团。
17.权利要求16的方法，其中Rc为卤代基或1-咪唑基。
18.权利要求16的方法，其中式5’化合物为式5a化合物：
Figure A2007800339070005C1
19.权利要求18的方法，其中通过用1，1’-羰基二咪唑进行处理，从而将式4化合物转化为式5a化合物。
20.权利要求16-19中任一项的方法，所述方法进一步包括将式5’化合物或其盐转化为式6化合物或其盐：
Figure A2007800339070005C2
其中R为C1-C6烷基。
21.权利要求20的方法，其中通过用相应的丙二酸单烷酯盐进行处理，从而将式5’化合物转化为式6化合物。
22.权利要求20的方法，其中R为乙基。
23.权利要求22的方法，其中通过用丙二酸单乙酯钾进行处理，从而将式5’化合物转化为式6化合物。
24.权利要求20-23中任一项的方法，所述方法进一步包括将式6化合物或其盐转化为式7化合物：
Figure A2007800339070006C1
其中Ra和Rb各自独立地为C1-C6烷基。
25.权利要求24的方法，其中通过用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行处理，从而将式6化合物转化为式7化合物。
26.权利要求25的方法，其中所述用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行处理是在乙酸存在下于约100±50℃的温度下进行的。
27.权利要求24-26中任一项的方法，所述方法进一步包括将式7化合物转化为式8化合物：
Figure A2007800339070006C2
28.权利要求27的方法，其中通过用(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇进行处理，从而将式7化合物转化为式8化合物。
29.权利要求27或28的方法，所述方法进一步包括将式8化合物转化为式9化合物：
Figure A2007800339070007C1
30.权利要求29的化合物，其中通过用氯化钾和N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺进行处理，从而将式8化合物转化为式9化合物。
31.权利要求29或30的方法，所述方法进一步包括将式9化合物转化为式10化合物：
Figure A2007800339070007C2
32.权利要求31的方法，其中通过用碱进行处理，从而将式9化合物转化为式10化合物。
33.权利要求32的方法，其中通过在含水异丙醇中用含水氢氧化钾进行处理，从而将式9化合物转化为式10化合物。
34.一种制备式9化合物的方法：
Figure A2007800339070008C1
其中R为C1-C6烷基，所述方法包括使相应的式8化合物发生环化作用：
Figure A2007800339070008C2
35.权利要求34的方法，其中通过用氯化钾和N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺进行处理，从而使式8化合物环化。
36.权利要求34或35的方法，所述方法进一步包括将式9化合物转化为式10化合物：
Figure A2007800339070008C3
37.权利要求36的方法，其中通过用碱进行处理，从而将式9化合物转化为式10化合物。
38.权利要求37的方法，其中通过在含水异丙醇中用含水氢氧化钾进行处理，从而将式9化合物转化为式10化合物。
39.权利要求34-38中任一项的方法，所述方法进一步包括通过将相应的式7化合物：
Figure A2007800339070009C1
其中Ra和Rb各自独立地为C1-C6烷基；并且R为C1-C6烷基，
转化为式8化合物，从而制备式8化合物。
40.权利要求39的方法，其中通过用(S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇进行处理，从而将式7化合物转化为式8化合物。
41.权利要求39或40的方法，所述方法进一步包括通过将相应的式6化合物或其盐：
Figure A2007800339070009C2
其中R为C1-C6烷基，
转化为式7化合物，从而制备式7化合物。
42.权利要求41的方法，其中通过用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行处理，从而将式6化合物转化为式7化合物。
43.权利要求42的方法，其中所述用N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛进行处理是在乙酸存在下于约100±50℃的温度下进行的。
44.权利要求41-43中任一项的方法，所述方法进一步包括通过将式5’化合物：
其中Rc为离去基团，
转化为式6化合物，从而制备式6化合物。
45.权利要求44的方法，其中通过用相应的丙二酸单烷酯盐进行处理，从而将式5’化合物转化为式6化合物。
46.权利要求45的方法，其中所述丙二酸单烷酯盐为丙二酸单乙酯盐。
47.权利要求45的方法，其中通过用丙二酸单乙酯钾进行处理，从而将式5’化合物转化为式6化合物。
48.权利要求44-47中任一项的方法，所述方法进一步包括通过将式4化合物或其盐：
Figure A2007800339070011C1
转化为式5’化合物，从而制备式5’化合物。
49.权利要求48的方法，其中式5’化合物为式5a化合物：
Figure A2007800339070011C2
并且其中通过用1，1’-羰基二咪唑进行处理，从而将式4化合物或其盐转化为式5a化合物。
50.权利要求48或49的方法，所述方法进一步包括通过将式3化合物或其盐：
Figure A2007800339070011C3
转化为式4化合物，从而制备式4化合物。
51.权利要求50的方法，其中通过在酸存在下用硅烷还原剂进行处理，从而将式3化合物或其盐转化为式4化合物或其盐。
52.权利要求51的方法，其中所述硅烷还原剂为三乙基硅烷，并且所述酸为三氟乙酸。
53.权利要求48或49的方法，其中通过由式2化合物或其盐：
Figure A2007800339070012C1
形成有机金属化合物，并使所述有机金属化合物与化合物11：
Figure A2007800339070012C2
其中Ry为适当的离去基团，
进行反应以提供式4化合物，从而制备式4化合物或其盐。
54.权利要求53的方法，其中Ry为三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基或对溴苯磺酸酯基。
55.权利要求31-33和36-38中任一项的方法，所述方法进一步包括通过向包含式10化合物的溶液中加入晶种，从而使式10化合物结晶。
56.权利要求55的方法，其中经X-射线粉末衍射仪测量，所述晶种的X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2θ(°)处具有特征衍射峰：6.56，13.20，19.86，20.84，21.22和25.22。
57.权利要求55的方法，其中经X-射线粉末衍射仪测量，所述晶种的X-射线粉末衍射图案在下述衍射角2θ(°)处具有特征衍射峰：8.54，14.02，15.68，17.06，17.24，24.16和25.74。
58.权利要求55的方法，其中所述晶种的外推起始温度为约162.1±5.0℃。
59.权利要求55或57的方法，其中所述晶种的晶体纯度不小于约70％。
60.权利要求31-33和36-59中任一项的方法，所述方法进一步包括制备包含式10化合物的药物制剂或单位剂型。
61.权利要求31-33和36-59中任一项的方法，所述方法进一步包括制备包含式10化合物和在治疗中使用所述化合物的用法说明的试剂盒。
62.通过用有机金属试剂处理式2化合物而制备的盐：
Figure A2007800339070013C1
63.权利要求62的盐，其中所述有机金属试剂为二烷基镁、二烷基锌、烷基卤化镁、三烷基铝或金属氢化物试剂。
64.权利要求63的盐，其中所述有机金属试剂为二丁基镁或丁基乙基镁。
65.权利要求63的盐，其中所述有机金属试剂为丁基乙基镁-丁醇加合物。
66.用烷基锂试剂处理权利要求62-65中任一项所述的盐而制得的有机锂化合物。
67.化合物13或其盐：
Figure A2007800339070014C1
68.一种组合物，包含化合物10或其盐：
和化合物13或其盐：
Figure A2007800339070014C3
69.一种组合物，包含化合物9a或其盐：
Figure A2007800339070015C1
和化合物12或其盐：
70.式15化合物或其盐：
Figure A2007800339070015C3
71.式15a的化合物：
Figure A2007800339070016C1
72.式16的化合物：
Figure A2007800339070016C2
73.一种制备式15化合物或其盐的方法：
Figure A2007800339070016C3
所述方法包括将相应的式14化合物：
Figure A2007800339070016C4
转化为式15化合物或其盐。
74.权利要求73的方法，其中通过对式14化合物进行金属化并用3-氯-2-氟苯甲醛进行处理以将式14化合物转化为式15化合物或其盐，从而提供式15化合物或其盐。
75.权利要求74的方法，其中通过用异丙基氯化镁进行处理，从而将式14化合物金属化。
76.权利要求73的方法，所述方法进一步包括将式15化合物或其盐转化为式3化合物或其盐：
Figure A2007800339070017C1
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603499A (zh) * 2012-03-01 2012-07-25 南京药石药物研发有限公司 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法
CN102746143A (zh) * 2012-07-24 2012-10-24 上海灏翔生物科技有限公司 L-薄荷羧酸的一种高立体选择性合成方法
CN101821223B (zh) * 2007-09-11 2014-07-09 吉里德科学公司 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间体
CN104520275A (zh) * 2012-08-03 2015-04-15 吉利德科学公司 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间产物
CN112661698A (zh) * 2021-01-14 2021-04-16 浙江海森药业股份有限公司 一种艾维雷韦的制备方法

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200401663T1 (tr) * 2002-11-20 2005-04-21 Japan Tobacco Inc. 4-oksokuinolin bileşiği ve bunun HIV integraz inhibitörü olarak kullanımı.
EP1976517A1 (en) * 2005-12-30 2008-10-08 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
ES2531190T3 (es) * 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
KR101565169B1 (ko) * 2006-09-12 2015-11-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체
AU2008270630B2 (en) * 2007-06-29 2014-01-16 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
US20110009411A1 (en) * 2007-06-29 2011-01-13 Gilead Sciences ,Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
CZ304983B6 (cs) 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CZ304984B6 (cs) 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CN111303152B (zh) 2012-12-21 2023-04-11 吉利德科学公司 多环-氨基甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途
CZ307255B6 (cs) 2013-07-11 2018-05-02 Zentiva, K.S. Nový způsob přípravy elvitegraviru
NO2865735T3 (zh) 2013-07-12 2018-07-21
DK3019503T3 (da) 2013-07-12 2017-11-20 Gilead Sciences Inc Polycykliske-carbamoylpyridon-forbindelser og anvendelse deraf til behandling af hiv-infektioner
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (zh) 2014-06-20 2018-06-23
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
EP3466490B1 (en) 2015-04-02 2020-10-21 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US93482A (en) * 1869-08-10 Improved roofing-composition
US36684A (en) * 1862-10-14 Improvement in tailors press-board holders
US93467A (en) * 1869-08-10 Improved machine for bending car-hooks
US999366A (en) * 1910-09-30 1911-08-01 John M Gilmore Device for the manufacture of dental crowns.
DE3501247A1 (de) * 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
PL207394B1 (pl) * 2000-12-14 2010-12-31 Procter & Gamble Sposób wytwarzania chinolonów i naftyrydyn
TW200300349A (en) * 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
EP1510510A1 (en) * 2002-05-31 2005-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Method of substituent introduction through halogen-metal exchange reaction
US6803469B2 (en) * 2002-08-05 2004-10-12 The Procter & Gamble Company Process for preparing quinolone antibiotic intermediates
TW200409759A (en) 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
CN100375742C (zh) * 2002-11-20 2008-03-19 日本烟草产业株式会社 4-氧代喹啉化合物及其用途
TR200401663T1 (tr) 2002-11-20 2005-04-21 Japan Tobacco Inc. 4-oksokuinolin bileşiği ve bunun HIV integraz inhibitörü olarak kullanımı.
EP1582524B1 (en) 2004-04-02 2008-08-13 Ludwig Maximilians Universität Method of preparing organomagnesium compounds
EP1582523A1 (en) 2004-04-02 2005-10-05 Ludwig-Maximilians-Universität München Method of preparing organomagnesium compounds
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2005113509A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
EP2229945A1 (en) * 2004-05-21 2010-09-22 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
WO2007063869A1 (ja) 2005-11-30 2007-06-07 Japan Tobacco Inc. 高純度キノロン化合物の製造方法
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
CN101437801B (zh) 2006-03-06 2013-02-06 日本烟草产业株式会社 制备4-氧代喹啉化合物的方法
ES2531190T3 (es) 2006-03-06 2015-03-11 Japan Tobacco Inc Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina
TW200811153A (en) * 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
KR101565169B1 (ko) * 2006-09-12 2015-11-02 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체
AU2008270630B2 (en) 2007-06-29 2014-01-16 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
US20110009411A1 (en) 2007-06-29 2011-01-13 Gilead Sciences ,Inc. Therapeutic compositions and the use thereof
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101821223B (zh) * 2007-09-11 2014-07-09 吉里德科学公司 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间体
CN102603499A (zh) * 2012-03-01 2012-07-25 南京药石药物研发有限公司 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法
CN102746143A (zh) * 2012-07-24 2012-10-24 上海灏翔生物科技有限公司 L-薄荷羧酸的一种高立体选择性合成方法
CN104520275A (zh) * 2012-08-03 2015-04-15 吉利德科学公司 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间产物
CN104520275B (zh) * 2012-08-03 2016-11-02 吉利德科学公司 用于制备整合酶抑制剂的方法和中间产物
CN112661698A (zh) * 2021-01-14 2021-04-16 浙江海森药业股份有限公司 一种艾维雷韦的制备方法

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