HRP20090213B1 - Postupak i međuprodukti u pripravi inhibitora integraze - Google Patents

Postupak i međuprodukti u pripravi inhibitora integraze Download PDF

Info

Publication number
HRP20090213B1
HRP20090213B1 HRP20090213AA HRP20090213A HRP20090213B1 HR P20090213 B1 HRP20090213 B1 HR P20090213B1 HR P20090213A A HRP20090213A A HR P20090213AA HR P20090213 A HRP20090213 A HR P20090213A HR P20090213 B1 HRP20090213 B1 HR P20090213B1
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
compound
formula
image
salt
mixture
Prior art date
Application number
HRP20090213AA
Other languages
English (en)
Inventor
Eric Dowdy
Xi Chen
Steven Pfeiffer
Original Assignee
Gilead Sciences, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39092311&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HRP20090213(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Gilead Sciences, Inc. filed Critical Gilead Sciences, Inc.
Publication of HRP20090213A2 publication Critical patent/HRP20090213A2/hr
Publication of HRP20090213B1 publication Critical patent/HRP20090213B1/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C63/00—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C63/68—Compounds having carboxyl groups bound to a carbon atoms of six-membered aromatic rings containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/04—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups
    • C07C227/10—Formation of amino groups in compounds containing carboxyl groups with simultaneously increasing the number of carbon atoms in the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/28—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds from acetals, e.g. by dealcoholysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/377—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by splitting-off hydrogen or functional groups; by hydrogenolysis of functional groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/18—Preparation of carboxylic acid esters by conversion of a group containing nitrogen into an ester group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic Table
    • C07F1/02—Lithium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

Izum prikazuje postupke za sintezu međuprodukata koji se mogu koristiti za pripravu 4-oksokinolonski spojeva koji imaju korisna svojstva kao inhibitori integraze.

Description

Ova prijava traži prednost prema 35 U.S.C. 119(e) nad privremenom U.S. patentnom aplikacijom br. 60/844,020 koja je predana 12. rujna 2006, te nad privremenom U.S. patentnom aplikacijom br. 60/905,365 koja je predana 7. ožujka 2007.
Dosadašnje spoznaje
Međunarodna patentna aplikacija broj WO 2004/046115 prikazuje neke 4-oksokinolonske spojeve koji su korisni kao inhibitori integraze HIV. Pokazano je da su ti spojevi korisni kao anti-HIV sredstva.
Međunarodna patentna aplikacija broj WO 2005/113508 prikazuje neke specifične kristalne oblike jedne od tih 4-oksokinolonskih spojeva, 6-(3-klor-2-fluorbenzil)-1-[(S)-1-hidroksimetil-2-metilpropil]-7-metoksi-4-okso-1,4-dihidrokinolon-3-karboksilne kiseline. Pokazano je da specifični kristalni oblici imaju bolju fizičku i kemijsku stabilnost u usporedbi s ostalim fizičkim oblicima spoja.
Sada postoji potreba za poboljšanim metodama priprave 4-oksokinolonskih spojeva prikazanih u Međunarodnoj patentnoj aplikaciji broj WO 2004/046115 i Međunarodnoj patentnoj aplikaciji broj WO 2005/113508. Zapravo postoji potreba za novim sintetskim metodama koje su jednostavnije i jeftinije za izvođenje, te imaju veća iskorištenja te da se eliminira upotreba toksičnih i skupnih reagensa
Ovaj izum prikazuje nove sintetske postupke i sintetske međuprodukte koji su korisni za pripravu 4-oksokinolonskih spojeva prikazanih u međunarodnoj patentnoj aplikaciji broj WO 2004/046115 te u međunarodnoj patentnoj aplikaciji broj WO 2005/113508.
Prema tome, u jednoj cjelini izum prikazuje spoj formule 3
[image]
ili odgovarajuću sol.
U sljedećoj cjelini izum prikazuje spoj formule 5a
[image]
ili odgovarajuću sol.
U sljedećoj cjelini izum prikazuje metodu priprave spoja formule 3
[image]
ili odgovarajuće soli, a koja obuhvaća pretvorbu spoja formule 2
[image]
ili odgovarajuće soli u spoj formule 3 ili u odgovarajuću sol.
U sljedećoj cjelini izum prikazuje metodu priprave spoja formule 9
[image]
u kojem R jest C1-C6alkil, a obuhvaća ciklizaciju odgovarajućeg spoja formule 8.
[image]
U sljedećoj cjelini izum prikazuje spoj formule 15
[image]
ili odgovarajuću sol.
U sljedećoj cjelini izum prikazuje spoj formule 15a.
[image]
U sljedećoj cjelini izum prikazuje spoj formule 16.
[image]
U sljedećoj cjelini izum prikazuje metodu priprave spoja formule 15,
[image]
ili odgovarajuće soli, koja obuhvaća pretvorbu spoja formule 14
[image]
u spoj formule 15 ili u odgovarajuću sol.
Izum također prikazuje sintetske procese i sintetske među produkte koji su ovdje prikazani, a korisni su za pripravu 4-oksokinonskih spojeva.
Detaljni opis
Korištene su sljedeće definicije, osim kad je drugačije opisano: halo je fluor, klor, brom, ili jod. Alkil označuje ravne i razgranate skupine, ali kad se navodi pojedini radikal kao što propil obuhvaća samo ravnolančani radikal, a izomer razgranatog kao što je izopropil se specifično navodi.
Stručnjak će razumjeti da spoj koji ima kiralne cente može postojati i može se izolirati u optički aktivnim i racemičnim oblicima. Neki spojevi mogu pokazivati polimorfizam. Podrazumijeva se da ovaj izum obuhvaća postupke priprave bilo kojeg racemicnog, optički aktivnog, polimorfnog, tautomernog ili stereoizomernog oblika i njihove smjese ovdje opisanog spoja, a dobro je poznato u struci kako pripraviti optički aktivne oblike (primjerice razdvajanjem racemičnog oblika tehnikama prekristalizacije, sintezom iz optički aktivnih polaznih materijala, kiralnom sintezom ili kromatografskom separacijom upotrebom kiralne stacionarne faze).
Specifične i preferirane vrijednosti za radikale, supstituiente i raspone su samo za ilustraciju, a ne isključuju druge definirane vrijednosti u definiranom rasponu za radikale i supstituiente.
Specifične i preferirane vrijednosti za radikale, supstituente i raspone su samo za ilustraciju, a ne isključuju druge definirane vrijednosti u definiranom rasponu za radikale i supstituiente.
Specifično, C1-C6alkil može biti metil, etil, propil, izopropil, butil, izo-butil, sec-butil, pentil, 3-pentil, ili heksil.
Specifična vrijednost za Ra je metil.
Specifična vrijednost za Rb je metil.
Specifična vrijednost za Rcje 1-imidazolil.
Specifična vrijednost za R je etil.
U jednoj cjelini izum prikazuje metodu priprave spoja formule 3,
[image]
ili odgovarajuće soli, a koja obuhvaća pretvorbu spoja formule 2,
[image]
ili odgovarajuće soli, u spoj formule 3 ili u odgovarajuću sol. Kako je niže ilustrirano, reakcija se može pogodno provesti miješanjem spoja 2 s polarnim aprotonskim otapalom (npr. tetrahidrofuranom) i hlađenjem smjese ispod sobne temperature (npr. na oko -20 °C).
[image]
Toj smjesi se može dodati prvi organometalni reagens (npr. diatkil-magnezij, diatkil-cink, alkilmagnezijev halogenld, trialkil-aluminij ili metalni hidrid) da bi se dobila karboksilatna sol. Primjerice, smjesi se može dodati oko 0.5 ekvivalenata dibutil-magnezija ili butiletil-magnezija ili oko jednog ekvivalenta adukta butiletil-magnezija i butanola, pri čemu nastaje spoj A. Dobivena smjesa se može pomiješati s drugim organometalnim reagensom (npr. alkillitijevim ili alkilmagnezijevim halogenidom) da bi nastao oblik organo metalnog spoja (spoj B1 ili B2). Tipično je to provedeno pri sniženoj temperaturi da se djeluje na izmjenu metal/halogen. Primjerice, nastala smjesa može biti spojena 5 oko 1.2-2.2 ekvivalenata alkil-litija (npr. oko 1.8 ekvivalenata n-butil-litija ili fert-butil-litija) pri oko -50 ± 50 °C da se dobije organolitijev spoj (spoj B1). U jednoj cjelini izuma, reakcija izmjene metal/halogen se može izvesti pri temperaturi od oko -20 + 20 °C. Napredak reakcije izmjene metal/ halogen se može pratiti bilo kojom pogodnom tehnikom (npr. pomoću HPLC). Nakon završetka reakcije, može se dodati 3-klor-2-fluorbenzaldehid (oko 1.3. ekvivalenata). Napredovanje adicijske reakcije se može pratili bilo kojom pogodnom tehnikom (npr. pomoću HPLC). Spoj 3 se može izolirati bilo kojom pogodnom tehnikom (npr. kromatografijom ili kristalizacijom). Tom metodom su izbjegnuti problemi kontaminacije i cijene, a povezane s upotrebom drugih reagenasa (npr. prijelaznih metala kao što su reagensi paladija).
U jednoj cjelini izuma, spoj formule 2 ili odgovarajuća sol, pripravljen je bromiranjem 2,4-dimetoksibenzojeve kiseline. Reakcija se može izvesti upotrebom standardnih uvjeta za bromiranje.
U jednoj cjelini izuma spoj formule 3 ili odgovarajuća sol je prevedena u spoj formule 4
[image]
ili odgovarajuću sol. Oko 1 do 5 ekvivalenata hidrida silanskog reduktivnog sredstva (npr. fenildimetilsilan, polimetilhidrosiloksan ili klordimetilsilan, ili trialkilsilan kao što je trietilsilan) su pomiješani s pogodnom kiselinom (npr. trifluoroctenom kiselinom, trifličnom kiselinom ili octenom kiselinom). Reakcija se može pogodno provesti upotrebom oko 1.2 do 2.0 ekvivalenta hidrida trietilsilana i oko 5 do 10 ekvivalenata trifluoroctene kiseline. Toj smjesi je dodan spoj 3 ili odgovarajuća sol. Spoj 3 ili odgovarajuća sol se pogodno može dodati u smjesu pri sniženoj temperaturi, primjerice oko 0 + 10°C. Napredovanje reakcije se može pratiti bilo kojom pogodnom tehnikom (npr. pomoću HPLC). Nakon završetka reakcije, spoj 4 ili odgovarajuća sol se može izolirati upotrebom bilo koje pogodne tehnike (npr. kromatografijom ili kristalizacijom). Spoj 4 ili odgovarajuća sol se također može pripraviti dodatkom trifluoroctene kiseline u spoj 3 u pogodnom otapalu te dodatkom silanskog reduktivnog sredstva, pri čemu nastaje spoj 4.
Alternativno se spoj 4 ili odgovarajuća sol može pripraviti tvorbom odgovarajućeg organometalnog spoja od spoja 2 i reakcijom organometalnog spoj sa spojem 11,
[image]
u kojem je Ry pogodna odlazeća skupina (npr. triflat, mezilat, tosilat ili brosilat itd.).
U sljedećoj cjelini izuma, spoj formule 4 ili odgovarajuća sol je preveden u spoj formule 5',
[image]
ili odgovarajuću sol, pri čemu je Rc odlazeća skupina. Karboksilna kiselinska funkcionalna skupina spoja 4 se može prevesti u aktivirane oblike, primjerice u kiselinski klorid ili u acilni imidazolid (spoj 5') djelovanjem s pogodnim reagensom, kao stoje primjerice, tionil korid, oksalil klorid, cijanuronski klorid ili 1,1'-karbonildiimidazol u pogodnom otapalu (npr. toluenu ili tetrahidrofuranu). U molekulu se može ugraditi bilo koja pogodna odlazeća skupina R, s tim da se spoj formule 5' zatim može prevesti u spoj formule 6. Reakcija se može pogodno provesti upotrebom oko 1 ekvivalenta 1,1'-karbonildiimidazola u tetrahidrofuranu.
U sljedećoj cjelini iz izuma, spoj formule 51 ili odgovarajuća sol se može prevesti u spoj formule 6,
[image]
ili u odgovarajuću sol, pri čemu R je C1-C6alkil. Primjerice, spoj formule 5' se može spojiti s oko 1 do 5 ekvivalenata monoalkil-malonatne sol i oko 1 do 5 ekvivalenata magnezijeve soli u pogodnom otapalu. Pogodno je spoj formule 51 pomiješati s oko 1.7 ekvivalenata kalijevog monoetil-malonata i oko 1.5 ekvivalenata magnezijevog klorida. Primjerice, u reakciju se može dodati pogodna baza kao što je trietilamin ili imidazol. Reakciju je pogodno provesti pri povišenoj temperaturi (npr. oko 100 ± 50°C) i pratiti završetak bilo kojom pogodnom tehnikom (npr. pomoću HPLC). Nakon završetka reakcije, spoj 6 se može izolirati upotrebom bilo koje pogodne tehnike (npr. kromatografijom ili kristalizacijom).
U sljedećoj cjelini izuma, spoj formule 6 ili odgovarajuća sol, se može prevesti u odgovarajući spoj formule 7,
[image]
u kojoj Ra i Rb neovisno jesu C1-C6alkil, te R jest C1-C6alkil. Spoj 6 se može prevesti u aktivirani alkilidenski analog, kao što je spoj 7, djelovanjem s donatorom formijatne skupine kao što dimetilformamid-dialkilacetal (npr. dimetilformamid-dimetilacetal) ili trialkil-orformijat. Reakcija se može provesti pri povišenoj temperaturi (npr. oko 100 ± 50°C). Ta reakcija se može ubrzati dodatkom kiselog katalizatora, kao što je primjerice alkanoilna kiselina, benzojeva kiselina, sulfonska kiselina ili mineralna kiselina. Pogodno je koristiti octenu kiselinu čiji je udio od oko 500 ppm do 1 %. Napredovanje reakcije se može pratiti bilo kojom pogodnom tehnikom (npr. pomoću HPLC). Spoj 7 se može izolirati ili se može koristiti izravno za pripravu spoja formule 8, kao što je niže opisano. U sljedećoj cjelini izuma, spoj formule 7 se može prevesti u odgovarajući spoj formule 8,
[image]
u kojoj R jest C1-C6alkil. Spoj 7 se može pomiješati sa (S)-2-amino-3-metil-1-butanolom (S-valinol, oko 1.1 ekvivalenata) i dobiti spoj 8. Napredovanje reakcije se može pratiti bilo kojom pogodnom tehnikom (npr. pomoću HPLC). Spoj formule 8 se može izolirati ili koristiti izravno za pripravu spoja formule 9 Kao što je niže opisano.
U sljedećoj cjelini izum prikazuje metodu priprave spoja formule 9,
[image]
u kojoj R jest C1-C6alkil, a koja obuhvaća ciklizaciju odgovarajućeg spoja formule 8.
[image]
Spoj 8 može biti cikliziran i davati spoj 9 djelovanjem sa sredstvom za sililiranje (npr. N,O-bis(trimetilsilil)acetamid, N,O-bis(trimetilsilil)trifluoracetamid ili heksametildisilazan). Reakcija se može provesti u polarnom neprotonskom otapalu (npr. dimetilformamidu, dimetilacetamidu, N-metil-pirolidinonu ili acetonitrilu). Može se dodati sol (npr. kalijev klorid, litijev klorid, natrijev klorid ili magnezijev klorid) da ubrza reakciju. Tipično je dodano oko 0.5 ekvivalenata soli kao što je kalijev klorid. Reakcija se po potrebi može provesti pri povišenoj temperaturi (npr. temperaturi od oko 100 ± 20°C) da se dobije pogodno vrijeme reakcije. Napredovanje reakcije se može pratiti bilo kojom pogodnom tehnikom (npr. pomoću HPLC). Tijekom obrade se može koristiti kiselina da se hidrolizira sililni eteri koji nastaje u reakciji reagensa za sililiranje s alkoholnim dijelom spoja 8. Tipične kiseline obuhvaćaju mineralne kiseline, sulfonske kiseline ili alkanske kiseline. Kao specifična kiselina koristi se klorovodična kiselina. Nakon završetka hidrolize, spoj 9 se može izolirati prema bilo kojoj pogodnoj metodi (npr. kromatografijom ili kristlizacijom). U gornjoj pretvorbi sililirani reagens je privremeno zaštitio alkohol te je zatim uklonjen. Time se eliminira potreba za koracima zaštite i uklanjanja zaštite i time povećava učinkovitost pretvorbe.
U sljedećoj cjelini izuma spoj formule 9 je preveden u spoj formule 10.
[image]
Spoj 9 se može prevesti u spoj 10 djelovanjem s pogodnom bazom (npr. kalijev hidroksid, natrijev hidroksid ili litijev hidroksid). Primjerice, pogodno je koristiti oko 1.3 ekvivalenata kalijeva hidroksida. Ta reakcija se može provesti u bilo kojem pogodnom otapalu, kao što je, primjerice, tetrahidrofuran, metanol, etanol ili izopropanol, ili njihovom smjesa. Otapalo također može biti voda. Pogodno je koristiti smjesu izopropanola i vode. Napredovanje reakcije se može pratiti bilo kojom pogodnom tehnikom (npr. pomoću HPLC). Početno nastala karboksilatna sol se može neutralizirati dodatkom kiseline (npr. klorovodična kiselina ili octena kiselina). Primjerice, pogodno je koristiti oko 1.5 ekvivalenata octene kiseline. Nakon neutralizacije, spoj 10 se može izolirati upotrebom bilo koje pogodne tehnike (npr. kromatografijom ili kristalizacijom).
U sljedećoj cjelini izuma spoj formule 10 može kristalizirati dodavanjem u otopinu koja sadrži spoj formule 10 kristaliće za cijepljenje. Međunarodna patentna aplikacija broj WO 2005/113508 prikazuje neke specifične kristalne oblike 6-(3-klor-2-fluorbenzil)-1-[(S)-1-hidroksimetil-2-metilpropil]-7-metoksi-4-okso-1,4-dihidrokinolon-3-karboksilne kiseline. Podaci iz Međunarodne patentne aplikacije broj WO 2005/113508 su ovdje ugrađeni citatom (vidi tamo stranice 12-62). Specifični kristalni oblici su tamo identificirani kao kristalni oblik II i kristalni oblik III. Difrakcijska slika difrakcijom X-zraka praska kristalnog oblika II ima signale kod sljedećih karakterističnih difrakcijskih kuteva od 2Θ (°): 6.56, 13.20, 19.86, 20.84, 21.22 i 25.22 mjerene u difraktometm X-zraka. Difrakcijska slika difrakcijom X-zraka praška kristalnog oblika III difrakcijom X-zraka praška daje signale kod sljedećih karakterističnih difrakcijskih kuteva od 2Θ (°): 8.54, 14.02, 15.68, 17.06, 17.24, 24.16, i 25.74 mjerene u difraktometm X-zraka. Međunarodna patentna aplikacija broj WO 2005/113508 također opisuje kako pripraviti kristalni oblik 6-(3-klor-2-fluorbenzil)-1-[(S)-1-hidroksimetil-2-metilipropil]-7-metoksi-4-okso-1,4-dihidrokinolon-3-karboksilnu kiselinu koja ima ekstrapoliranu temperaturu nastajanja pri 162.1°C, kao i kako pripraviti kristale za cijepljenje koji imaju čistoću kristala ne manji od 70%. Prema tome, kristali za 6-(3-klor-2-fluorbenzil)-1-[(S)-1-hidroksimetil-2-metilipropil]-7-metoksi-4-okso-1,4-dihidro-kinolon-3-karboksilne kiseline mogu se pripraviti kao što je opisano u Međunarodnoj patentnoj aplikacija broj WO 2005/113508. Pogodno je što proces ilustriran u nižoj shemi I daje sirovu smjesu spoja 10 koja može izravno biti kristalizirana da bi se dobio kristalni oblik III bez dodatnog čišćenja (npr. bez prethodne tvorbe drugog polimorfnog oblika kao što je kristalni oblik II ili bez nekih drugih oblika čišćenja), vidi niže primjer 6.
U slučajevima kada su ovdje prikazani spojevi dovoljno bazični da tvore kisele ili bazne soli, izum također prikazuje soli tih spojeva. Takve su soli korisne kao međuprodukti, primjerice, za čišćenje takvih spojeva. Primjeri korisnih soli obuhvaćaju soli nastale adicijom organskih kiselina primjerice tosilat, metanesulfonat, acetat, citrat, malonat, tartarat, sukcinat, benzoat, askorbat, α-ketoglutarat i α-glicerofosfat. Također mogu nastati pogodne anorganske soli, uključujući hidroklorid, sulfat, nitrat, bikarbonate i karbonate.
Soli se mogu dobiti upotrebom standardnih postupaka poznatih u struci, primjerice reakcijom s dovoljno baznog spoja kao što je amin s pogodnom kiselinom pri čemu nastaje anion. Također se mogu pripraviti soli alkalijskih metala (primjerice, natrija, kalija ili litija) ili soli zemnoalkalijskih metala (primjerice kalcija ili magnezija) i primjerice karboksilne kiseline.
Izum će sada biti ilustriran sa sljedećim neograničavajućim primjerima. Inhibitor integraze formule 10 se može pripraviti kao što je ilustrirano na sljedećoj shemi 1.
SHEMA 1
[image]
Primjer 1: Priprava spoja 3
Spoj 2(10 g) je pomiješan sa 192 mL THF i ohlađen na -20°C. U smjesu je dodano 21 mL 1 M otopine dibutil-magnezija u heptanu a žalim 19.2 mL 2.5 M otopine n-butil-litija u heksanu uz održavanje temperature pri -20°C. Dodan je 3-klor-2-fluorbenzaldehid (7.3 g) i smjesa je ostavljena da se ugrije do 0°C. Nakon 2 sata pri loj temperaturi, reakcija je prekinuta dodatkom 55 mL 2 M klorovodične kiseline. Faze su odijeljene i organska faza je ekstrahirana sa 92 mL etil-acetata. Spojeni organski slojevi su prani sa 92 mL zasićene vodene otopine natrijeva klorida. Organska faza je uparena i produkt je taložen dodatkom 200 mL heptana. Smjesa je filtrirana i produkt je sušen na zraku te je dobiven spoj 3: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.15 (širok s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t,J = 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
Alternativno se spoj 3 može pripraviti na sljedeći način.
Spoj 2 (20 g) je pomiješan sa 300 mL THF i ohlađen na -20°C. Smjesi su sukcesivno dodani 75-93 g mL otopine adukta butiletil-magnezija i butanola (BEM-B) u heptanu i 35.08 g 28 mas. % otopine l-butil-litij u heptanu uz održavanje temperature pri -20°C. Dodan je 3-klor-2-fluorbenzaldehid (15.80 g) i smjesa je ostavljen da se ugrije do 0°C. Nakon 2 sata je pri toj temperaturi reakcija prekinula dodatkom 2M klorovodične kiselina. Faze su odijeljene i organska faza je ekstrahirana etil-acetatom. Organska faza je sušena iznad natrijevog sulfata i produkt je taložen dodatkom MTBE. Smjesa je filtrirana i produkt je sušen na zraku dajući spoj 3 (18.00 g, iskorištenje 69.1 %); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) S 12.15 (širok s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (t. J= 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz. 1H), 6.77 (s, 1H), 6.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.84 (S, 3H), 3.80 (s, 3H).
Spoj 3 se također može pripraviti kao što je ilustrirano u sljedećoj Shemi.
[image]
Spoj 14 (10 g) je pomiješan sa 28 mL THF i 9 mL bis(dimetilamino)etil-etera te je ohlađen na 0°C. Dodana je otopina izopropilmagnezijevog klorida (22.9 mL 2.07 M otopine u THF) i smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature preko noći. Dodano je još izopropilmagnezijevog klorida (5 mL) da se poboljša pretvorba prije dodatka 3-klor-2-fluorbenzaldehida (4.4 mL). Nakon miješanja pri sobnoj temperaturi 2 sata, dodana je otopina 38.6 g 14 mas. u % THF kompleksa izopropil-magnezijevog klorida i litijevog klorida. Nakon miješanja preko noći, pri sobnoj temperature je kroz reakcijsku smjesu propuhavan plinoviti CO2. Kada je pretvorba završena, reakcija je prekinuta pri pH <3 dodatkom 2 M klorovodične kiseline. Faze su odijeljene i organska faza je ekstrahirana etil-acetatom. Spojeni organski slojevi su prani zasićenom vodenom otopinom natrijeva klorida. Organska faza je uparena i produkt je taložen dodatkom MTBE. Smjesa je filtrirana i produkt je sušen na zraku dajući spoj 3: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.15 (širok s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.15 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.09 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 4.9 Hz, 1H). 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H).
Spoj 3 se također može pripraviti kao stoje ilustrirano u sljedećoj Shemi.
[image]
Primjer 2: Priprava spoja 4.
Trietilsilan (6.83 g) je dodan u trifluoroctenu kiselinu (33.13 g) koja je prethodno ohlađena u ledenoj kupelji. U smjesu je dodan spoj 3 (10 g) uz održavanje temperature ispod 15 °C. Nakon miješanja 2 h, dodan je MTBE da se istaloži produkt. Smjesa je filtrirana i produkt pran s još MTBE. Nakon sušenja, izolirano je 9.12 g spoja 4; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.11 (širok s, 1H). 7.47 (s, 1H), 7,42-7.38 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 8H).
Alternativno spoj 4 se može pripraviti na sljedeći način.
Trietilsilan (7.50 g) je dodan u trifluoroctenu kiselinu (49.02 g) koja je prethodno ohlađena u ledenoj kupelji. U smjesu je dodan spoj 3 (14.65 g) uz održavanje temperature ispod 15°C. Nakon miješanja 2 h, dodana je otopina 17.63 g natrijevog acetata u 147 mL metanola. Smjesa je zagrijavana uz refluksiranje 3 sata te je ohlađena na 0°C. Smjesa je filtrirana i produkt je pran s još metanola. Nakon sušenja izolirano je 12.3 g spoja 4 (iskorištenje 89.7%): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.11 (širok s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 3.87-3.84 (m, 8H).
Primjer 3: Priprava spoja 5a.
Imidazol (0.42 g) i 1,r-karbonildiimidazol (5.49 g) su dodani u 30 mL THF pri sobnoj temperaturi. Spoj 4 (10 g) je dodan u jednom obroku i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi do završetka reakcije prema HPLC. Dobivena smjesa je filtrirana i krutina je prana MTBE. Krutina je sušena i dobiven je spoj 5a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 7.04 (S, 1H), 6.81 (S, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H).
Primjer 4: Priprava spoja 6a.
Imidazol (0.42 g) i 1,1'-karbonildiimidazol (5.49 g) su pomiješani s 30 mL THF pri sobnoj temperaturi. Spoj 5a (10 g) je dodan u jednom obroku i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 4 sata te je dobivena smjesa spoja 5a. U odvojenoj tikvici su pomiješani 8.91 g kalijevog monoetil-malonata i 40 mL THF. Dodan je magnezijev klorid (4.40 g) i dobivena smjesa je zagrijavana pri 55°C 90 minuta. Smjesa spoja 5a je prenesena u smjesu magnezijevog klorida/kalijevog monoetil-malonata i smjesa je miješana pri 55°C preko noći. Smjesa je zatim ohlađena na sobnu temperaturu i ugašena je dokapavanjem 80 mL 28 mas. % vodene otopine H3PO4. Faze su odijeljene i organska faza je prana vodenom otopinom NaHSO4, zatim otopinama KHCO3 te NaCl. Organska faza je uparena do ulja te je istovremeno uparavana etanolom. Dobivena krutina je otopljena u 30 mL etanola i 6 mL vode. Spoj 6a je kristaliziran hlađenjem. Krutina je izolirana filtracijom i produkt je pran vodenim etanolom. Nakon sušenje je dobiven spoj 6a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.51 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.06 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 8H), 3.81 (s, 2H). 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Alternativno se spoj 6a može pripraviti na sljedeći način.
Karbonildiimidazol (10.99 g) je pomiješan s 60 mL THF pri sobnoj temperaturi. Spoj 4 (20 g) je dodan u jednom obroku i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 30 minuta čime nastaje smjesa spoja 5a. U odvojenoj tikvici je pomiješano 15.72 g kalijevog monoetil-malonata sa 100 mL THF. Dodan je magnezijev klorid (6.45 g) i dobivena smjesa je zagrijavana 5 sati pri 55°C. Smjesa spoja 5a je prenesena u smjesu magnezijevog klorida/kalijevog monoetil-maionata i je miješana pri 55°C. preko noći. Smjesa je zatim ohlađena na sobnu temperaturu u dodana u 120 mL 28 mas. % vodene otopine H3PO4. Faze su odijeljene i organska faza je prana vodenom otopinom KHCO3 a zatim otopinom NaCl. Organska faza je uparena do ulja te je uparavana s etanolom. Dobivena krutina je otopljena u 100 mL etanola i 12 mL vode. Spoj 6a je kristaliziran hlađenjem. Krutina je izolirana filtracijom i produkt je pran vodenim etanolom. Nakon sušenje je dobiveno 21.74 g spoja 6a (iskorištenje 89 %): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.51 (s, 1H), 7.42-7.38 (m, 1H), 7.12-7.10 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 8H), 3.81 (s, 2H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Primjer 5: Priprava spoja 9a.
Spoj 6a (20 g) je miješan sa 6.6 g dimetilformamid-dimetilacetala, 66 g toluena i 0.08 g ledene octene kiseline. Smjesa je ugrijavana pri 90 °C 4 sata. Smjesa je zatim ohlađena do sobne temperature i dodano je 5.8 g (S)-2-amino-3-metil-1-butanola. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 1 sat te je uparena do gustog ulja. Dodani su dimetilformamid (36 g), kalijev klorid (1.8 g) i bis(trimettlsilil)acetamid (29.6 g) i smjesa je zagrijavana pri 90 °C 1 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i razrijeđena je sa 200 g diklormetana. Dodana je razrijeđena klorovodična kiselina (44 g, oko 1M) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 20 minuta. Faze su odijeljene i organska faza je prana vodom, vodenom otopinom natrijeva bikarbonata i vodom. Otapalo je zamijenjeno acetonitrilom i volumen je podešen na 160 mL. Smjesa je zagrijavana dok nije postala bistra, malo je ohlađena te je cijepljena te je ohlađena pri čemu kristalizira spoj 9a. Produkt je izoliran filtracijom i pran s još acetonitrila. Sušenjem u vakuumu je dobiven spoj 9a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (S, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 5.10 (širok s, 1H), 4.62 (širok s, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.28 (širok s, 1H). 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12 (d, J =6.4 Hz, 3H). 0.72 (d, J = 6.4Hz, 3H).
Alternativno se spoj 9a može pripraviti na sljedeći način.
Spoj 6a (50 g) je miješan sa 17.5 g dimetilformamid-dimetilacetala. 90 g DMF i 0.2 g ledene octene kiseline. Smjesa je zagrijavana pri 65 °C tijekom 3 sata. Smjesa je zatim ohlađena na sobnu temperature i dodano je 14.5 g (S)-2-amino-3-metil-1-butanola i 25 g toluena. Smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi preko noći a zatim je koncentrirana destilacijom. Dodani su kalijev klorid (4.5 g) i bis(trimetilsilil)acetamid (80.2 g) i smjesa je zagrijavana pri 90 °C tijekom 2 h. Smjesa je ohlađena na sobnu temperaturu i razrijeđena je sa 250 g diklormetana. Dodana je razrijeđena klorovodična kiselina (110 g 1M) i smjesa je miješana pri sobnoj temperaturi 30 minuta. Faze su odijeljene i organska faza je prana vodom, zatim vodenom otopinom natrijeva bikarbonata te vodom. Otapalo je destilacijom zamijenjeno acetonitrilom. Smjesa je zagrijavana dok nije postala bistra, malo je ohlađena, cijepljena je i kristalizira spoj 9a. Produkt je izoliran filtracijom i pran s još hladnog acetonitrila. Vakuum sušenjem je dobiveno 48.7 g (iskorištenje 81 %) spoja 9a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 5.10 (širok s, 1H), 4.62 (širok s, 1H), 4.18 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.78-3.75 (m, 1H), 2.28 (širok s, 1H), 1.24 (t, J= 7.0 Hz, 3H). 1.12 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 0.72 (d. 1= 6.4 Hz. 3H).
Primjer 6: Priprava spoja 10.
Spoj 9a (6.02 g) je dodan u 36 mL izopropanola i 24 mL vode. Dodana je vodena otopina kalijevog hidroksida (2.04 g 45 mas. % otopina) i smjesa je ugrijana do 40 °C. Nakon 3 sata je dodano 1.13 g ledene octene kiseline i smjesa je cijepljena sa 10 mg spoja 10. Smjesa je hlađena u ledenoj kupelji 2 sata i krutina je izolirana filtracijom. Kolač od filtriranja je pran vodenim izopropanolom i sušen je dajući spoj 10:1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 15.42 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.02 (s. 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.23 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J 7.8 Hz, 1H), 5.18 (širok s, 1H), 4.86 (širok s, 1H), 4.10 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.97-3.96 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 2.36 (širok s, 1H), 1.14 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.71 (d,J=6.3Hz,3H).
Primjer 7: Priprava spoja 13.
Pretvorba spoja 7a u spoj 9a, opisana u gornjem primjeru 5, daje drugi spoj za koji se vjeruje da potječe od prisutnosti (S)-2-amino-4-metil-1-pentanola u reagensu (S)-2-amino-3-metil-1-butanolu. Kao što je niže ilustrirano, provedena je neovisna sinteza spoja 13 da se potvrdi struktura drugih produkta.
[image]
Spoj 13 je pripravljen iz spoja 12 upotrebom postupka analognog kao za pripravu spoja 10 u gornjem primjeru 6. Nakon opisane obrade, produkt je ekstrahiran u anisol. Željeni produkt je izoliran kao pjena nakon uklanjanja otapala: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.80 (s, 1H). 8.02 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.19 (širok s, 1H), 4.09 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.77 (širok s, 2H), 1.94-1.87(m, 1H), 1.82-1.75 (m. u), 1.43 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (d, J= 6.8 Hz, 3H).
Međuprodukt, spoj 12, pripravljen je na sljedeći način.
a. Spoj 12 je pripravljen iz spoja 6a upotrebom postupka analognog kao za pripravu spoja 9a, osim što je korišten (SM+)-2-amino-4-metil-1-pentanol umjesto (S)-2-amino-3-metil-1-butanola. Željeni produkt je izoliran kao pjena nakon uparavanja konačne otopine u aceton i trilu do suha: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) S 8.54 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.25 (s. 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 4.97 (širok s, 1H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.73 (širok s, 2H), 1.83-1.82 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.43 (hept, J 6.4 Hz, 1H), 1.24 (t, J 7.2 Hz, 3M), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 3M), 0.84 (d, J = 6.4Hz,3H).
Spoj 13 je koristan kao inhibitor integraze HIV, kao što je opisano u Međunarodnoj patentnoj aplikaciji broj WO 2004/046115. Prema tome, izum također prikazuje spoj 13 ili odgovarajuću sol, kao i metode za pripravu spoja 13 ili odgovarajuće soli. Izum također prikazuje pripravke koji sadrže spoj 10 ili odgovarajuću sol i spoj 13 ili odgovarajuću sol, kao i pripravke koji sadrže spoj 9a ili odgovarajuću sol i spoj 12 Ni odgovarajuću sol. Takvi pripravci su korisni za pripravu inhibitora integraze opisane u Međunarodnoj patentnoj aplikaciji broj WO 2004/046115.
Alternativno se spoj 10 može pripraviti iz spoja 2 kao što je opisano u sljedećim ilustrativnim Primjerima 8-12, a koji su zasnovani na 1 kg polaznog materijala.
Primjer 8: Priprava spoja formule 3.
[image]
Spoj 2 je dodan u bezvodni tetrahidrofuran i zagrijavan je dok nije dobivena otopina ili rijetka smjesa. Smjesa je ohlađena na -20 do -30 °C i dodan je butiletil-magnezij u heptanu. U odvojenom reaktoru je n-butil-litij u heksanu dodan u hladni (-20 do -30 °C) tetrahidrofuran. Smjesa spoja 2 i butiletil-magnezija je prenesena u otopinu n-butil-litija uz održavanje smjese od -20 do -30 °C. Završetak reakcije izmjene litija i halogena je praćen pomoću HPLC. Kad je reakcija završena, dodana je otopina 3-klor-2-fluorbenzaldehida u tetrahidrofuranu. Nakon 1 sata, smjesa je ugrijana na 0 °C i završetak reakcije je praćen pomoću HPLC. Nakon završetka, reakcija je prekinuta dodatkom vodene otopine klorovodične kiseline do pH 1 do 3. Faze su odijeljene i vodena faza je dva puta ekstrahirana etil-acetatom. Spojene organske faze su sušene iznad natrijevog sulfata pri 18 do 25 °C. Nakon uklanjanja natrijevog sulfata filtracijom, otapalo je zamijenjeno s MTBE i dobivena smjesa je ohlađena na 0 °C. Produkt je izoliran filtracijom, pran hladnom MTBE i sušen pri temperaturi ne višoj od 40 °C i dobiven je spoj 3.
[image]
1. Dodaj 1.00 kg spoja 2 i 8.7 kg THF u reaktor (1).
2. Zagrijavaj smjesu pri 45-50 °C da se otopine sve krutine ili dok nastane rijetka jednolična smjesa u kojoj nema na dnu reaktora teških krutina.
3. Ohladi sadržaj reaktora (1) na od -20 do -30°C.
4. Dodaj BuEtMg (15% w/w u heptanu) (-18 kg; 0.6 ekviv.) u reaktor (1) održavajući temperaturu reakcijske smjese ispod -20 °C tijekom dodavanja.
5. U odvojeni reaktor (2) dodaj 2.6 kg THF i ohladi na od -20 do -30 °C.
6. U reaktor (2) dodaj n-BuLi (u heksanu) (1.9 kg, 1.8 ekviv.) održavajući temperaturu ispod -20 °C tijekom dodavanja.
7. Prenesi sadržaj reaktora (1) u reaktor (2) održavajući temperaturu ispod -20 °C tijekom dodavanja.
8. U reaktor (3) dodaj 0.5 kg THF i ohladi na od -20 do -30 °C.
9. Prenesi sadržaj reaktora (3) u reaktor (1) zatim u reaktor (2).
10. Približno 15 minuta nakon što je sadržaj reaktora spojen, uzmi uzorak reakcijske smjese i analiziraj pomoću HPLC da se utvrdiš završetak izmjene litij/halogen. (Tipično zaostaje 1-8 % spoj 2 Ako je količina spoja 2 veća od 8 %, uzmi uzorak reakcije ponovo nakon najmanje 30 minuta, a prije dodatka još n-BuLi).
11. U pogodnom spremniku pomiješaj 0.79 kg aldehida i 0.79 kg THF.
12. Dodaj sadržaj spremnika u reaktor. Održavaj temperaturu reakcijske smjese ispod -20 °C tijekom dodavanja.
13. Potresaj reakcijsku smjesu pri -20 °C 1 h te je ugrij do 0°C.
14. Prekini reakciju podešavanjem pH s 2 M HCI (-3.8 kg) na pH od 1 do 3.
15. Odijeli faze.
16. Ekstrahiraj vodenu fazu sa 2.3 kg EtOAc.
17. Ekstrahiraj vodenu fazu sa 2.3 kg EtOAc.
18. Odbaci vodenu fazu.
19. Spoji organske faze i suši ih sa 2 kg Na2SO,t najmanje 1 h, a temperatura organske faze treba biti 20 - 25 °C prije dodavanja Na2SO4.
20. Filtriraj smjesu da se ukloni Na2SO4.
21. Upari spojene organske faze vakuum destilacijom do -1.5 L(treba biti oblik rijetke smjese).
22. Dodaj u smjesu 2.8 kg metil-t-butil-etera (MTBE).
23. Upari smjesu do -1.5 L.
24. Dodaj 2.8 kg MTBE u smjesu.
25. Upari smjesu do -1.5 L.
26. Dodaj u smjesu 1.9 kg MTBE.
27. Ohladi smjesu do -0 °C i izoliraj spoj 3 filtracijom.
28. Isperi destilacijsku posudu sa 1.9 kg MTBE koji je prethodno ohlađen na -0 °C.
29. Ukloni tekućinu iz kolača od filtracije dok nije dobivena krutina u granulama. Čistoća spoja 3 može po potrebi biti poboljšana ponovnim miješanjem sa 6 volumena 85:15 toluene/HOAc.
30. Osuši vlažni kolač od filtracije pri <40 °C.
Primjer 9: Priprava spoja formule 4.
[image]
Spoj 3 je dodan u trifluoroctenu kiselinu i miješan je do nastajanja otopine. Otopina je ohlađena na -3 do 3 °C i dodan je trietilsilan održavajući pri temperaturi ne višoj od 15 °C. Završetak reakcije je praćen pomoću HPLC. Nakon završetka je dodan MTBE da se istaloži spoj 4 i smjesa je ohlađena na 0 °C. Produkt je izoliran filtracijom, pran MTBE i sušen pri temperaturi ne višoj od 60°C i dobiven je spoj 4.
1. Otopi 1.00 kg spoja 3 u 1.7 kg TFA.
2. Ohladi reakcijsku smjesu na od -3 do 3 °C.
3. Dodaj reakcijskoj smjesi 0.4 kg trietilsilana. Održavaj temperaturu reakcijske smjese ispod 15 °C tijekom dodavanja.
4. Uzmi uzorak reakcijske smjese 30 minuta nakon dodatka trietilsilana i analiziraj pomoću HPLC da se utvrdiš je li pretvorba spoja 3 u spoj 4 završena.
5. Dodaj u reakcijsku smjesu 4.0 kg MTBE održavajući tijekom dodavanja temperaturu smjesa ispod 15 °C.
6. Ohladi smjesu na 0 °C i potresaj najmanje 30 min.
7. Izoliraj spoj 4 filtracijom i isperi reakcijsku posudi sa 1.6 kg MTBE.
8. Suši dobiveni spoj 4 u vakuumu pri < 60 °C.
Opaska: Čistoća spoja 4 se može poboljšati ponovnim miješanjem sa 4 volumena acetona. Smjesa je zagrijavana pri 40 °C tijekom 2 sata te je ohlađena na 18 do 25 °C tijekom 12 sati prije filtrirana i pranja dva puta s 1 volumenom acetona.
Primjer 10: Priprava spoja formule 6a.
[image]
Karbonildiimidazol i imidazol su pomiješani s bezvodnim tetrahidrofuranom, Toj smjesi je dodan spoj 4 pri čemu nastaje spoj 5a, a reakcija je praćena pomoću MPLC. U odvojenom reaktoru su pomiješani kalijev monoetil-malonata i tetrahidrofuran, te je dodan magnezijev klorid dok je temperatura održavana ispod 30 °C. Dobivena smjesa je zagrijavana pri 50 °C najmanje dva sata te je dodan spoj 5a. Reakcija je praćena pomoću HPLC. Kad je nastajanje spoja 5a završeno, smjesa je ohlađena na 18 do 25 °C i dodana je vodena otopina fosforne kiseline da prekine reakciju. Organska faza je prana vođenom otopinom natrijevog bisulfata, otopinom soli, otopinom kalijeva bikarbonata te otopinom soli te je filtrirana. Otapalo je zamijenjeno za bezvodni etanol. Dodana je voda i smjesa je ugrijana da se otope krutine, ohlađena na oko 40 °C, cijepljena spojem 6a i ohlađena na 0 do 5 °C. Produkt je filtriran, pran hladnim vodenim etanolom i sušen pri temperaturi ne višoj od 40 °C te je dobiven spoj 6a.
[image]
Postupak:
1. Dodaj 0.55 kg CDI i 0.042 kg imidazola u reaktor 1.
2. Dodaj 2.67 kg TMF u reaktor 1 i miješaj da nastane jednolična smjesa.
3. Dodaj 1.00 kg spoja 4 u reaktor 1 u obrocima da oslobađanje CO2 bode umjereno. Ovo dodavanje je egzotermno.
4. Dodaj 0.89 kg KEM u reaktor 2.
5. Dodaj 4.45 kg THF u reaktor 2 i miješaj da nastane jednolična smjesa.
6. Dodaj 0.44 kg MgCI2 u reaktor 2 (može biti dodan u obrocima da se ublaži egzotermnost),
7. Zagrijavaj sadržaj reaktora 2 pri 50 °C i miješaj pri toj temperaturi najmanje dva sata.
8. Prenesi sadržaj reaktora 1 u reaktor 2. Smjesa će postati privremeno gusta ako se prenosi vrlo brzo.
9. Miješaj sadržaj reaktora 2 najmanje 12 sata pri 50°C.
10. Ohladi smjesu do sobne temperature.
11. Prekini reakciju prenašanjem reakcijske smjese u 7.0 kg 28 mas. % vodene otopine H3PO4(2.3 kg 85 mas. % H3PO4 otopljeno u 4.7 kg H2O). Ovo dodavanje je egzotermno. Konačni pH vodenog sloja treba biti 1-2.
12. Isperi organsku (gornju) fazu sa 1.2 kg 20 mas. % vodene otopine NaHSO4 (0.24 kg NaHSO4otopljeno u 0.96 kg H2O). Konačni pH vodenog sloja treba biti 1-2.
13. Isperi organsku (gornju) fazu sa 1.2 kg 20 mas. % vodene otopine NaCl (0.24 kg NaCl otopljeno u 0.96 kg H2O).
14. Isperi organsku (gornju) fazu sa 5.0 kg 10 mas. % vodene otopine KHCO3 (0.50 kg KHCO3otopljeno u 4.5 kg H2O). Konačni pH vodenog sloja treba biti 8-10.
15. Isperi organsku (gornju) fazu sa 1.2 kg 20 mas. % vodene otopine NaCl (0.24 kg NaCl otopljeno u 0.96 kg H2O). Konačni pH vodenog sloja treba biti 7-9.
16. Upari organsku fazu i zamijeni otapalo za EtOH.
17. Podesi koncentraciju unešenog na ~3.5 L/kg.
18. Dodaj 0.6 volumena vode.
19. Zagrijavaj pri 70- 80 °C dok ne nastane bistra otopina.
20. Ohladi do 40 °C i cijepi sa 0.1 mas. % spoja 6.
21. Ohladi polako do 5°C.
22. Održavaj najmanje 2 sata.
23. Filtriraj i isperi kolač od filriranja sa 1.35 kg EtOH/H2O volumnih udjela 50:50 (1.2 kg EtOH pomiješaj sa 1.5 kg H5O).
24. Osuši kolač od filtriranja na temperaturi nižoj od 50 °C.
Primjer 11: Priprava spoja formule 9a.
[image]
Spoj 6a je pomiješan s toluenom, NN-dimetilformamid-dimetilacetalom i ledenom octenom kiselinom te je zagrijavana pri 100 °C. Reakcija je praćena pomoću HPLC. Kad je završena tvorba spoja 7a, smjesa je ohlađena na 18 do 25 °C te je dodan (S)-(+)-valinol. Reakcija je praćena pomoću HPLC. Kad je dobiven spoj 8a, smjesa je uparena. Ostatak je pomiješan s dimetilformamidom, ka lijevim kloridom i NO-bis(trimetilsilil)acetamidom te je zagrijan van pri 100 °C. Reakcija je praćena pomoću HPLC. Kad je završena, smjesa je ohlađena i dodan je diklormetan. Dodana je vodena otopina klorovodične kiseline u desililat spoja 9a. Ta reakcija je praćena pomoću TLC. Kad je završena, organska faza je prana vodom, vodenom otopinom natrijeva bikarbonata i vodom. Otapalo je promijenjeno u acetonitril i smjesa je ugrijana. Smjesa je cijepljena i ohlađena da kristalizira spoj 9a. Produkt je filtriran i sušen na temperaturi ne višoj od 40°C i dobiven je spoj 9a.
[image]
1. Dodaj 1.00 kg spoj 6a u reaktor 1.
2. Dodaj 0.33 kg N,N-dimelilformamid-dimetil-acetala (1.1 ekviv), 0.001 kg ledene octene kiseline i 3.3 kg toluena u reaktor 1.
3. Zagrijavaj smjesu pri -100 °C (nešto MeOH može destilirati tijekom te operacije).
4. Nakon 1 h reakcija bi prema HPLC trebala biti završena (očito zaostaje -2 % spoja 6a),1
5. Ohladi smjesa u reaktoru 1 na 18-25 °C.
6. Dodaj otopinu 0.29 kg (S)-(+)-valinola (1.1 ekviv) u 1.0 kg toluena u reaktor 1 i nastavi s miješanjem pri sobnoj temperaturi.
7. Nakon 1 h reakcija bi trebala biti završena prema HPLC (<1 % spoja 6a).
8. Upari sadržaj reaktora 1 na ~2 L/kg.
9. Dodaj 1.8 kg DMF, 0.09 kg kalijevog klorida (0.5 ekviv.) i 1.13 kg N,O-bistrimetilsilil-acetamida (2.2 ekviv.) u reaktori.
10. Zagrijavaj smjesu u reaktoru 1 pri -100 °C.
11. Reakcija bi trebala biti završena za ~1 h (zaostaje -5% spoja 8a).
12. Ohladi sadržaj reaktora 1 na 18-25°C.
13. Dodaj 10 kg DCM u reaktori.
14. Dodaj 2.0 kg 1 M vodene otopine HCl u reaktor 1 tijekom -15 minuta, održavajući temperaturu smjese < 35 °C.
15. Miješaj smjesu najmanje 10 minuta da destilira spoj 8a. Destilaciju prati pomoću TLC.2
16. Odijeli faze.
17. Ispari organsku fazu sa 4.0 kg vode.
18. Isperi organsku fazu sa 4.0 kg 5% vodene otopine natrijeva bikarbonata.
19. Isperi organsku fazu sa 4.0 kg vode.
20. Upari organsku fazu destilacijom na -1.5 L/kg spoja 6a.
21. Zamijeni otpalo za ACN destilacijom dobivene smjese. Podesi konačni volumen na -8 L/kg spoja 6a.
22. Zagrijavaj smjesu do refluksa da se otopi krutina.
23. Ohladi otopinu na 75 °C i cijepi sa spojem 9a.
24. Ohladi smjesu na 0 °C kroz najmanje 2 h i održavaj pri toj temperaturi najmanje 1 h.
25. Izoliraj spoj 9a filtracijom i vlažni kolač od filtracije isperi sa 1.6 kg hladnog ACN.
26. Osuši kolač od filtriranja pri <40 °C pod vakuumom.
Opaske:
1. Signal HPLC od zaostalog spoja 6a je pretjeran prema baznoj liniji zbog artefakta. HPLC u koraku pokazuje samo 2% spoja 6a u odnosu na spoj 5a. Eksperimenti pokazuju da se dodavanjem još reagensa i produljenjem vremena reakcije neće dalje smanjiti opažena razina spoja 6a.
2. TLC metoda:
Otapalo za eluiranje: 100% etil-acetat, sililirani spoj 9a: Rf: 0.85, spoj 9a Rf 0.50.
Primjer 12: Priprava spoja formule 10.
[image]
Spoj 9a je dodan u vodeni izopropilni alkohol i zagrijavan je pri 30 do 40°C. Dodana je vodena otopina kalijeva hidroksida i reakcija je praćena pomoću HPLC. Nakon završetka dodana je ledena octena kiselina i smjesa je zagrijavana pri 60 do 70°C. Otopina je vruća filtrirana i ohlađena na 55 do 65°C. Otopina je cijepljena (vidi Međunarodnu patentnu aplikaciju broj WO 2005/113508) i ohlađen na 0°C. Produkt je izoliran filtracijom, pran hladnim vodenim izopropilnim alkoholom i sušen pri temperaturi ne višoj od 50°C i dobiven je spoj 10.
[image]
1. Dodaj 1.00 kg spoja 9a u reaktor 1.
2. Dodaj 4.7 kg izopropilnog alkohola i 4.0 kg vode u reaktor 1.
3. Dodaj 0.34 kg 45% vodene otopine KOH u reaktor 1.
4. Zagrijavaj smjesu u reaktoru 1 pri 30-40°C.
5. Nakon završetka hidrolize dodaj 0.19 kg ledene octene kiseline.
6. Zagrijavaj smjesu pri 60-70°C i filtriraj otopinu u reaktor 2.
7. Ohladi smjesu u reaktoru 2 na 55-65°C.
8. Cijepi sa spojem 10 (vidi Međunarodnu patentnu aplikaciju broj WO 2005/113508) sa smjesom 0.28 volumena izopropilni alkohol/voda 6:4.
9. Ohladi smjesu na 18-25°C tijekom najmanje 2 h i miješaj da nastane jednolična smjesa.
10. Ohladi smjesu na 0°C i miješaj najmanje 2 h.
11. Izoliraj spoj 10 filtracijom i isperi kolač od filtracije 3 puta smjesom izopropilni alkohol/voda (6:4).
12. Osuši izoliranu krutinu pri <50°C u vakuumu.
Primjer 13: Priprava spoja 15
[image]
Bisdimetilaminoetil-eter (2.84 g) je otopljen u 42 mL THF i ohlađen u ledenoj kupelji, polako je dodan izopropilmagnezijev klorid (8.9 mL 2 M otopine u THF) a zatim spoj 14 (5 g otopljeno u 5 mL THF). Smjesa je ostavljena da se ugrije do sobne temperature i miješana je preko noći. Zatim je dodan 2.1 mL 3-klor-2-fluorbenzaldehida. Nakon miješanja -1 h. smjesa ugašena dodatkom 2M HCI do pH ~7. Produkt je ekstrahiran u etil-acetat i organska faza je sušena iznad natrijevog sulfata. Otapalo je zamijenjeno heptanom da se istaloži produkt i dodana je smjesa heptan/MTBE (4:1) da nastane zamućenje. Nakon filtracije krutina je pomiješana s toluenom, filtrirana i sušena u vakuumu dajući spoj 15: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.47 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.21 (širok s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (širok s, 1H), 3.81 (s, 3H).
Primjer 14: Priprava spoja 15a
[image]
Spoj 14 (5 g), izopropilmagnezijev klorid (8.9 mL 2M otopine u THF) i THF (56 mL) su pomiješani pri sobnoj temperaturi te su zagrijavani pri 50 °C 5 sati. Nakon hlađenja do sobne temperature i miješanja preko noći, dokapano je 2.1 mL 3-klor-2-fluorbenzaldehida i nastaje suspenzija. Nakon miješanja preko noći, krutina je izolirana filtracijom i prana MT6E dajući spoj 15a.
Primjer 15: Priprava spoja 16
[image]
Trietilsilan (1,2 mL) je dodan u trifluoroctenu kiselinu (2.3 mL) koja je prethodno ohlađena u ledenoj kupelji. U smjesu je dodan je spoj 15 (1.466 g) održavajući temperaturu ispod 5 °C. Nakon miješanja 2 h dodan je led da se prekine reakcija. Produkt je ekstrahiran s DCM i organska faza je prana vodenom otopinom NaHCO3. Organska faza je sušena iznad Na2SO4 i uparena do suha. Produkt je čišćen kolonskom kromatografijom na silikagelu i dobiveno je 1.341 g spoja 16: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) δ 7.20 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.81 (s, 5H).
Sve publikacije, patentni i patentni dokumenti su ovdje ugrađeni citatom, kao i što su pojedinačno ugrađeni citatom. Izum je opisan s navodom različitih specifičnih preferiranih cjelina i tehnika. Međutim, valja razumjeti da se mogu provesti mnoge varijacije i modifikacije, a da se ostane u duhu i obujmu izuma.

Claims (17)

1. Spoj, naznačen time da je odabran od spojeva formule 3 i 5a: [image] i njihovih soli.
2. Metoda priprave spoja formule 3: [image] ili njegove soli, naznačena time da obuhvaća pretvorbu odgovarajućeg spoja formule 2: [image] ili njegove soli u spoj formule 3 ili u njegovu sol, gdje je spoj formule 2 konvertiran u spoj formule 3 uvođenjem metala u spoj formule 2 čime nastaje organometalni spoj te reakcijom organometalnog spoja s 3-klor-2-fluorbenzaldehidom.
3. Metoda iz patentnog zahtjeva 2, naznačena time da organometalni spoj jest organolitijev spoj.
4. Metoda iz patentnog zahtjeva 3, naznačena time da je organolitijev spoj dobiven djelovanjem spoja formule 2 s dialkil-magenzijevim spojem nakon čega slijedi djelovanje s alkil-litijevim spojem.
5. Metoda iz patentnog zahtjeva 3, naznačena time da je organolitijev spoj dobiven djelovanjem spoja formule 2 s dibutil-magenzijem ili butil-etil-magnezijem nakon čega slijedi djelovanje s alkil-litijevim spojem.
6. Metoda iz patentnog zahtjeva 4 ili 5, naznačena time da alkil-litijev spoj jest n-butil-litij ili t-butil-litij.
7. Metoda iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 2-6, naznačena time da dalje obuhvaća pripravu spoja formule 2 ili njegove soli bromiranjem 2,4-dimetoksibenzojeve kiseline.
8. Metoda iz bilo kojeg od patentnih zahtjeva 2-7, naznačena time da dalje obuhvaća pretvorbu spoja formule 3 ili njegove soli u spoj formule 4: [image] ili njegovu sol; pretvorbom spoja formule 4 ili njegove soli u spoj formule 5a: [image] ili u njegovu sol; pretvorbom spoja formule 5a ili njegove soli u spoj formule 6: [image] ili njegovu sol, gdje R jest C1-C6 alkil; pretvorbom spoja formule 6 ili njegove soli u spoj formule 7: [image] gdje Ra i Rb svaki neovisno jest C1-C6 alkil; pretvorbom spoja formule 7 u spoj formule 8: [image] pretvorbom spoja formule 8 u spoj formule 9: [image] te pretvorbom spoja formule 9 u spoj formule 10: [image] gdje je: spoj formule 3 konvertiran u spoj formule 4 djelovanjem sa silanskim reducirajućim sredstvom u prisutnosti kiseline; spoj formule 4 konvertiran u spoj formule 5a djelovanjem s 1,1'-karbonildiimidazolom; spoj formule 5a konvertiran u spoj formule 6 djelovanjem s odgovarajućom monoalkil-malonatnom soli; spoj formule 6 konvertiran u spoj formule 7 djelovanjem s N,N-dimetilforrmamid dimetil-acetalom, spoj formule 7 konvertiran u spoj formule 8 djelovanjem sa (S)-2-amino-3-metil-1-butanolom; spoj formule 8 konvertiran u spoj formule 9 djelovanjem s kalijevim kloridom i N,O-bistrimetilsilil-acetamidom; te je spoj formule 9 konvertiran u spoj formule 10 djelovanjem s bazom.
9. Metoda priprave spoja formule 9: [image] gdje R jest C1-C6 alkil, naznačena time da obuhvaća ciklizaciju odgovarajućeg spoja formule 8: [image] pri čemu je spoj formule 8 kovertiran u spoj formule 9 djelovanjem s kalijevim kloridom i N,O-bistrimetilsilil-acetamidom.
10. Metoda iz patentnog zahtjeva 9, naznačena time da nadalje obuhvaća pretvorbu spoja formule 9 u spoj formule 10: [image]
11. Metoda iz patentnog zahtjeva 9 ili 10, naznačena time da nadalje obuhvaća pripravu spoja formule 8 pretvorbom spoja formule 4: [image] ili njegove soli u spoj formule 5' [image] gdje Rcjest izlazna skupina; pretvorbom spoja formule 5' u spoj formule 6: [image] ili njegovu sol, gdje R jest C1-C6 alkil; pretvorbom spoja formule 6 u spoj formule 7: [image] gdje Ra i Rb svaki neovisno jest C1-C6 alkil; te R jest C1-C6 alkil; te pretvorbom spoja formule 7 u spoj formule 8; pri čemu je spoj formule 4 konvertiran u spoj formule 5' djelovanjem s 1,1'-karbonildiimidazolom; spoj formule 5' konvertiran u spoj formule 6 djelovanjem s odgovarajućom monoalkil-malonatnom soli; spoj formule 6 konvertiran u spoj formule 7 djelovanjem s N,N-dimetilformamid dimetil-acetalom; te je spoj formule 7 konvertiran u spoj formule 8 djelovanjem sa (S)-2-amino-3-metil-1-butanolom.
12. Metoda iz patentnog zahtjeva 11, naznačena time da dalje obuhvaća pripravu spoja formule 4 ili njegove soli pretvorbom spoja formule 3: [image] ili njegove soli u spoj formule 4 djelovanjem spoja formule 3 ili njegove soli sa silanskim reducirajućim sredstvom u prisutnosti kiseline.
13. Metoda iz patentnog zahtjeva 11, naznačena time da nadalje obuhvaća pripravu spoja formule 4 ili njegove soli tvorbom organometalnog spoja iz spoja formule 2: [image] ili njegove soli te reakciju organometalnog spoja sa spojem 11: [image] gdje Ry jest pogodna izlazna skupina čime nastaje spoj formule 4 ili njegova sol.
14. Metoda iz patentnog zahtjeva 10 ili 11, naznačena time da nadalje obuhvaća kristalizaciju spoja formule 10 cijepljenjem otopine koja sadrži spoj formule 10 kristalima.
15. Metoda iz patentnog zahtjeva 14, naznačena time da difrakcijski spektar X-zraka praška kristala za cijepljenje pokazuje karakteristične difrakcijske signale pri sljedećim difrakcijskim kutevima 2Θ (°) od 6.56, 13.20, 19.86, 20.84, 21.22 i 25.22 mjereno difraktometrom X-zraka za prašak.
16. Metoda iz patentnog zahtjeva 14, naznačena time da difrakcijski spektar X-zraka praška kristala za cijepljenje pokazuje karakteristične difrakcijske signale pri sljedećim difrakcijskim kutevima 2Θ (°) od 8.54, 14.02, 5.68, 17.06, 17.24, 24.16 i 25.74 mjereno difraktometrom X-zraka za prašak.
17. Metoda priprave spoja formule 5a: [image] ili njegove soli, naznačena time da obuhvaća djelovanje spoja 4: [image] ili njegove soli s 1,1'-karbonildiimidazolom čime nastaje spoj formule 5a.
HRP20090213AA 2006-09-12 2009-04-09 Postupak i međuprodukti u pripravi inhibitora integraze HRP20090213B1 (hr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84402006P 2006-09-12 2006-09-12
US90536507P 2007-03-07 2007-03-07
PCT/US2007/078157 WO2008033836A2 (en) 2006-09-12 2007-09-11 Process and intermediates for preparing integrase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20090213A2 HRP20090213A2 (hr) 2009-06-30
HRP20090213B1 true HRP20090213B1 (hr) 2016-12-02

Family

ID=39092311

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20090213AA HRP20090213B1 (hr) 2006-09-12 2009-04-09 Postupak i međuprodukti u pripravi inhibitora integraze

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7825252B2 (hr)
EP (2) EP2069280B1 (hr)
JP (2) JP5221544B2 (hr)
KR (2) KR101565169B1 (hr)
CN (4) CN105315154A (hr)
AP (1) AP3004A (hr)
AR (1) AR063710A1 (hr)
AU (1) AU2007296555B2 (hr)
BR (1) BRPI0716752A2 (hr)
CA (1) CA2661943C (hr)
EA (1) EA022099B1 (hr)
ES (1) ES2536923T3 (hr)
HK (3) HK1130466A1 (hr)
HR (1) HRP20090213B1 (hr)
IL (2) IL197527A (hr)
MX (1) MX2009002689A (hr)
NO (1) NO342907B1 (hr)
NZ (1) NZ575542A (hr)
PT (1) PT2069280E (hr)
SG (2) SG10201501782UA (hr)
TW (1) TWI411602B (hr)
WO (1) WO2008033836A2 (hr)
ZA (1) ZA200901576B (hr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK2662004A3 (sk) * 2002-11-20 2005-06-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz
EA201201496A1 (ru) * 2005-12-30 2013-07-30 Джилид Сайэнс, Инк. Способ ингибирования интегразы вич, способ улучшения фармакокинетики 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[(2s)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (варианты), набор, фармацевтическая композиция (варианты) и антиретровирусный агент (варианты)
AP2914A (en) 2006-03-06 2014-05-31 Japan Tobacco Inc Method for producing 4-oxoquinoline compound
WO2007102499A1 (ja) * 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
WO2008033836A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
NZ582089A (en) * 2007-06-29 2013-01-25 Gilead Sciences Inc Antiviral Combination of elvitegravir, lopinavir and optionally ritonavir
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
CN102603499A (zh) * 2012-03-01 2012-07-25 南京药石药物研发有限公司 1-溴-4-氟-5-异丙基-2-甲氧基苯的合成方法
CN102746143A (zh) * 2012-07-24 2012-10-24 上海灏翔生物科技有限公司 L-薄荷羧酸的一种高立体选择性合成方法
EP2880017B1 (en) * 2012-08-03 2016-10-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
CZ304983B6 (cs) * 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
CZ304984B6 (cs) 2012-10-12 2015-03-11 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru
DK3067358T3 (da) 2012-12-21 2019-11-04 Gilead Sciences Inc Polycykliske carbamoylpyridon-forbindelser og deres farmaceutiske anvendelse
CZ307255B6 (cs) * 2013-07-11 2018-05-02 Zentiva, K.S. Nový způsob přípravy elvitegraviru
PT3019503T (pt) 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences Inc Compostos carbamoílpiridona- policíclicos e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
NO2865735T3 (hr) 2013-07-12 2018-07-21
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
NO2717902T3 (hr) 2014-06-20 2018-06-23
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
KR20190057158A (ko) 2015-04-02 2019-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
CN112661698A (zh) * 2021-01-14 2021-04-16 浙江海森药业股份有限公司 一种艾维雷韦的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1564210A1 (en) * 2002-11-20 2005-08-17 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compounds and utilization thereof as hiv integrase inhibitors
WO2005112930A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents
WO2005113509A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
EP1992607A1 (en) * 2006-03-06 2008-11-19 Japan Tobacco, Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US93467A (en) * 1869-08-10 Improved machine for bending car-hooks
US36684A (en) * 1862-10-14 Improvement in tailors press-board holders
US93482A (en) * 1869-08-10 Improved roofing-composition
US999366A (en) * 1910-09-30 1911-08-01 John M Gilmore Device for the manufacture of dental crowns.
DE3501247A1 (de) * 1985-01-16 1986-07-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminoacrylsaeure-derivate
WO2002048113A1 (en) 2000-12-14 2002-06-20 The Procter & Gamble Company Cyclization process step in the making of quinolones and naphthyridines
TW200300349A (en) * 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
US20050104233A1 (en) * 2002-05-31 2005-05-19 Shinji Kato Method of substituent introduction through halogen-metal exchange reaction
US6803469B2 (en) 2002-08-05 2004-10-12 The Procter & Gamble Company Process for preparing quinolone antibiotic intermediates
TW200409759A (en) 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
CN100375742C (zh) * 2002-11-20 2008-03-19 日本烟草产业株式会社 4-氧代喹啉化合物及其用途
EP1582524B1 (en) 2004-04-02 2008-08-13 Ludwig Maximilians Universität Method of preparing organomagnesium compounds
EP1582523A1 (en) 2004-04-02 2005-10-05 Ludwig-Maximilians-Universität München Method of preparing organomagnesium compounds
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2007063869A1 (ja) 2005-11-30 2007-06-07 Japan Tobacco Inc. 高純度キノロン化合物の製造方法
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
TW200811153A (en) * 2006-06-23 2008-03-01 Japan Tobacco Inc 6-(heterocyclyl-substituted benzyl)-4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
WO2008033836A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
NZ582089A (en) 2007-06-29 2013-01-25 Gilead Sciences Inc Antiviral Combination of elvitegravir, lopinavir and optionally ritonavir
AR067183A1 (es) 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1564210A1 (en) * 2002-11-20 2005-08-17 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compounds and utilization thereof as hiv integrase inhibitors
WO2005113509A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
WO2005112930A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-01 Japan Tobacco Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-hiv agents
EP1992607A1 (en) * 2006-03-06 2008-11-19 Japan Tobacco, Inc. Method for producing 4-oxoquinoline compound

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008033836A3 (en) 2008-05-22
TWI411602B (zh) 2013-10-11
KR101555089B1 (ko) 2015-09-22
IL220311A0 (en) 2012-07-31
ES2536923T3 (es) 2015-05-29
US8324244B2 (en) 2012-12-04
SG10201501782UA (en) 2015-05-28
TW200821283A (en) 2008-05-16
CA2661943C (en) 2015-11-03
HK1130466A1 (en) 2009-12-31
EP2644587A3 (en) 2013-10-23
MX2009002689A (es) 2009-03-26
EP2069280B1 (en) 2015-03-25
US7825252B2 (en) 2010-11-02
ZA200901576B (en) 2010-02-24
US8796459B2 (en) 2014-08-05
AP3004A (en) 2014-10-31
CN105315154A (zh) 2016-02-10
WO2008033836A2 (en) 2008-03-20
NO342907B1 (no) 2018-08-27
AU2007296555A1 (en) 2008-03-20
PT2069280E (pt) 2015-06-08
IL220311A (en) 2014-02-27
HRP20090213A2 (hr) 2009-06-30
HK1223370A1 (zh) 2017-07-28
EA022099B1 (ru) 2015-11-30
EP2069280A2 (en) 2009-06-17
EA200900441A1 (ru) 2009-06-30
AU2007296555B2 (en) 2012-07-12
CN102766098A (zh) 2012-11-07
IL197527A0 (en) 2009-12-24
JP5221544B2 (ja) 2013-06-26
US20110160458A1 (en) 2011-06-30
HK1221454A1 (zh) 2017-06-02
KR20090059153A (ko) 2009-06-10
NO20091415L (no) 2009-06-11
KR20130004393A (ko) 2013-01-09
US20080125594A1 (en) 2008-05-29
CA2661943A1 (en) 2008-03-20
CN102766098B (zh) 2016-03-30
SG174787A1 (en) 2011-10-28
AR063710A1 (es) 2009-02-11
CN101516819A (zh) 2009-08-26
IL197527A (en) 2013-08-29
CN101516819B (zh) 2013-10-16
JP2013047248A (ja) 2013-03-07
BRPI0716752A2 (pt) 2013-09-17
AP2009004831A0 (en) 2009-04-30
US20130116437A1 (en) 2013-05-09
NZ575542A (en) 2012-03-30
CN105503721A (zh) 2016-04-20
JP2010503694A (ja) 2010-02-04
KR101565169B1 (ko) 2015-11-02
EP2644587A2 (en) 2013-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20090213B1 (hr) Postupak i međuprodukti u pripravi inhibitora integraze
CA2698245C (en) Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
UA101946C2 (uk) Спосіб та інтермедіати для одержання інгібіторів інтегрази

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20180828

Year of fee payment: 12

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20190911