TWI411602B - 製造整合酶抑制劑的方法及彼所用的中間物 - Google Patents

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Description

製造整合酶抑制劑的方法及彼所用的中間物 發明優先權
本案根據35 U.S.C.119(e)請求2006年9月12日申請之美國臨時專利申請案60/844,020及2007年3月7日申請之美國臨時專利申請案60/905,365的優先權。
本發明提供可用於製造具有有用的整合酶抑制性質的4－酮喹諾酮(quinolone)化合物之合成方法和合成中間物。
國際專利申請案WO 2004/046115提供一些可用作HIV整合酶抑制劑之4－酮喹諾酮(quinolone)化合物。該化合物已經報導可用作為抗－HIV劑。
國際專利申請案WO 2005/113508提供一種上述的4－酮喹諾酮化合物，6－(3－氯－2－氟苄基)－1－[(S)－1－羥甲基－2－甲基丙基]－7－甲氧基－4－酮－1,4－二氫喹諾酮－3－甲酸，的一些特殊晶型。所述之特殊晶型經報導具有優於該化合物的其他物理型之物理和化學安定性。
目前仍然需要可用於製造已揭示於國際專利申請案WO 2004/046115和國際專利申請案WO 2005/113508的4－酮喹諾酮化合物之改良方法。特別地，仍然需要較簡單或較便宜實施、或提供較高產率、或不必使用毒性或高成本試劑之新穎的合成方法。
 發明總論
本發明提供可用於製造已揭示於國際專利申請案WO 2004/046115和國際專利申請案WO 2005/113508的4－酮喹諾酮化合物之新穎的合成方法和合成中間物。
因此，於一體系中，本發明提供一種式3 所示化合物或其鹽：
於另一體系中，本發明提供一種式5a 所示化合物或其鹽：
於另一體系中，本發明提供一種製備式3 所示化合物或其鹽之方法： 該方法包括將式2 所示之對應的化合物或其鹽： 轉換成式3 所示化合物或其鹽。
於另一體系中，本發明提供一種製備式9 所示化合物之方法： 其中R是C1 －C6 烷基，該方法包括環化式8
於另一體系中，本發明提供一種式15 所示化合物或其鹽：
於另一體系中，本發明提供一種式15a 所示化合物：
於另一體系中，本發明提供一種式16 所示化合物：
於另一體系中，本發明提供一種製備式15 所示化合物或其鹽之方法： 該方法包括轉換式14 所示之對應的化合物： 成式15 所示化合物或其鹽。
本發明亦提供可用於製造4－酮醌化合物之文中所揭示的其他合成方法和合成中間物。
發明之詳細說明
除非特別指明，使用下列定義：鹵基是氟、氯、溴、或碘。烷基同時表示直鏈和支鏈基團，但當提及一特定的基團時，例如丙基，則只明確地涵蓋直鏈基團、支鏈基團異構物(例如異丙基)。
熟悉該項技術者將明白：具有掌性中心的化合物可以光學活性型和外消旋型形式存在及單離出。部份化合物可以多晶型存在。須明白的是本發明涵蓋製造文中所述化合物之所有外消旋型、光學活性型、多晶型、互變異構型或立體異構型、或其混合物，先前技藝已知如何製備光學活性型(例如，利用再結晶技術以解析外消旋型，由光學活性起始物合成，利用掌性合成，或使用掌性固定相進行層析分離)。
下列所示之基團、取代基和範圍之特定和較佳的值僅用於說明；並未排除其他定義的值或其他在該基團和取代基的定義範圍內的值。
明確地說，C1 －C6 烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、戊基、3－戊基、或己基。
Ra 之一特定的值是甲基。
Rb 之一特定的值是甲基。
Rc 之一特定的值是1－咪唑基。
R之一特定的值是乙基。
於一體系中，本發明提供一種製備式3 所示化合物或其鹽之方法： 該方法包括將式2 所示之對應的化合物或其鹽： 轉換成式3 所示化合物或其鹽。如下所述，此反應可便利地藉由混合化合物2 與極性非質子性溶劑(例如四氫呋喃)及冷卻混合物至低於室溫(例如，至約－20℃)而進行。
此混合物可經以第一有機金屬試劑(例如二烷基鎂、二烷基鋅、鹵化烷基鎂、三烷基鋁、或金屬氫化物試劑)處理以形成羧酸鹽。例如，該混合物可經以約0.5當量二丁基鎂或丁基乙基鎂，或約1當量丁基乙基鎂－丁醇加合物，處理以形成化合物A 。所得的混合物可與第二有機金屬試劑(例如烷基鋰或鹵化烷基鎂)混合而形成有機金屬化合物(化合物B1 或B2 )。典型地，此反應可在低溫下進行以產生金屬/鹵素交換作用。例如，所得的混合物可與約1.2－2.2當量烷基鋰(例如，約1.8當量正丁基鋰或第三丁基鋰)在約－50±50℃下混合而得到有機鋰化合物(化合物B1 )。於本發明之一體系中，金屬/鹵素交換反應可在約－20±20℃的溫度下進行。金屬/鹵素交換反應的進行可利用任何適當的技術加以監視(例如，利用HPLC)。在反應完成時，可加入3－氯－2－氟苯甲醛(約1.3.當量)。此加成反應的進行可利用任何適當的技術加以監視(例如，利用HPLC)。化合物3 可藉由使用任何適當的技術而單離出(例如，利用層析或結晶)。此方法避免任何與使用其他試劑(例如過渡金屬，例如鈀試劑)有關的污染問題及成本問題。
於本發明之一體系中，式2 所示化合物或其鹽係藉由溴化2,4－二甲氧基苯甲酸而製得。此反應可利用標準的溴化條件而進行。
於本發明之一體系中，式3 所示化合物或其鹽轉換成式4 所示化合物或其鹽：
約1至5氫陰離子當量之矽烷還原劑(例如苯基二甲基甲矽烷、聚甲基氫矽氧烷(polymethylhydrosiloxane)、或氯二甲基甲矽烷、或三烷基甲矽烷例如三乙基甲矽烷)與適當的酸(例如三氟乙酸、三氟甲磺酸或乙酸)混合。此反應可便利地藉由使用約1.2至2.0氫陰離子當量之三乙基甲矽烷和約5至10當量三氟乙酸而進行。於此混合物中加入化合物3 或其鹽。化合物3 或其鹽可便利地在低溫下(例如約0±10℃)加至混合物中。反應的進行可利用任何適當的技術加以監視(例如，利用HPLC)。在反應完成時，化合物4 或其鹽可藉由使用任何適當的技術而單離出(例如，利用層析或結晶)。化合物4 或其鹽之製備可亦藉由於適當的溶劑中將三氟乙酸加至化合物3 中及接著添加矽烷還原劑而得到化合物4 。
或者，化合物4 或其鹽可藉由由化合物2 形成對應的有機金屬化合物及令該有機金屬化合物與化合物11 反應而製得： 其中Ry 是適當的離去基(例如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、或對溴苯磺酸酯(brosylate)等)。
於本發明之另一體系中，式4 所示化合物或其鹽被轉換成式5’ 所示化合物或其鹽： 其中Rc 是離去基。化合物4 的羧酸官能基可藉由以適當的試劑(例如硫醯氯、草醯氯、氰尿醯氯或1,1’－羰基二咪唑)於適當的溶劑(例如甲苯或四氫呋喃)中處理而轉換成活性物質(例如醯氯或醯基咪唑)(化合物5’ )。可將任何適當的離去基Rc 加至分子內，而得到式5’ 所示化合物，而其可接著轉換成式6 所示化合物。此反應可便利地藉由使用約1當量1,1’－羰基二咪唑於四氫呋喃中而進行。
於本發明之另一體系中，式5’ 所示化合物或其鹽可轉換成式6 所示化合物或其鹽：
其中R是C1 －C6 烷基。例如，式5’ 所示化合物可與約1至5當量丙二酸單烷酯鹽和約1至5當量鎂鹽於適當的溶劑中混合。便利地，式5’ 所示化合物可與約1.7當量丙二酸單乙酯鉀和約1.5當量氯化鎂混合。可於反應中加入適當的鹼，例如三乙胺或咪唑。反應可便利地在高溫下進行(例如約100±50℃)，並利用任何適當的技術加以監視反應是否完全(例如，利用HPLC)。在反應完成時，化合物6 可藉由使用任何適當的技術而單離出(例如，利用層析或結晶)。
於本發明之另一體系中，式6 所示化合物或其鹽可轉換成式7 所示之對應的化合物： 其中Ra 和Rb 各自獨立地為C1 －C6 烷基；及R是C1 －C6 烷基。化合物6 可藉由以甲酸基供給劑(例如二甲基甲醯胺二烷醇縮醛(例如二甲基甲醯胺二甲醇縮醛)或原甲酸三烷酯)處理而轉換成活性的亞烷基類似物，例如化合物7。此反應可在高溫下進行(例如，約100±50℃)。此反應可藉由添加酸觸媒(例如烷酸、苯甲酸、磺酸或無機酸)而加快。可便利地使用約500 ppm至1%乙酸。反應的進行可利用任何適當的技術加以監視(例如，利用HPLC)。化合物7 可被單離出或可直接根據下文所述用於製備式8 所示化合物。
於本發明之另一體系中，式7 所示化合物可轉換成式8 所示之對應的化合物： 其中R是C1 －C6 烷基。化合物7 可與(S)－2－胺基－3－甲基－1－丁醇(S－纈胺醇，約1.1當量)混合而得化合物8 。反應的進行可利用任何適當的技術加以監視(例如，利用HPLC)。式8 所示化合物可被單離出或直接根據下文所述用於製備式9 所示化合物。
於另一體系中，本發明提供一種製備式9 所示化合物之方法： 其中R是C1 －C6 烷基，該方法包括環化式8 所示之對應的化合物：
化合物8 可藉由以矽烷化劑(例如N,O －二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺、N,O －二(三甲基甲矽烷基)三氟乙醯胺或六甲基二甲矽烷基胺)處理而環化成化合物9 。反應可於極性非質子性溶劑(例如二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、N－甲基吡咯烷酮或乙腈)中進行。可加入鹽(例如氯化鉀、氯化鋰、氯化鈉或氯化鎂)以加快反應。典型地，加入約0.5當量鹽(例如氯化鉀)。必要時，反應可於高溫下進行(例如約100±20℃的溫度)以得到合宜的反應時間。反應的進行可利用任何適當的技術加以監視(例如，利用HPLC)。在處理反應期間，可使用酸以水解因矽烷化劑與化合物8 的醇基團反應而形成之任何矽烷基醚。典型的酸包含無機酸、磺酸、或烷酸。一種可使用之特定的酸是鹽酸水溶液。水解完成時，化合物9 可藉由使用任何適當的方法而單離出(例如，利用層析或結晶)。於上述的轉換反應中，矽烷化劑暫時保護醇而隨後去除之。此反應免除了個別的保護和去保護步驟，因而增加轉換反應的效率。
於本發明之另一體系中，式9 所示化合物轉換成式10 所示化合物：
化合物9 可藉由以適當的鹼(例如氫氧化鉀、氫氧化鈉或氫氧化鋰)處理而轉換成化合物10 。例如，可便利地使用約1.3當量氫氧化鉀。此反應可於任何適當的溶劑(例如四氫呋喃、甲醇、乙醇或異丙醇、或其混合物)中進行。所述之溶劑亦可包含水。可便利地使用異丙醇和水的混合物。反應的進行可利用任何適當的技術加以監視(例如，利用HPLC)。開始時形成的羧酸鹽可藉由以酸(例如鹽酸或乙酸)處理而中和。例如，可便利地使用約1.5當量乙酸。中和之後，化合物10 可藉由使用任何適當的技術而單離出(例如，利用層析或結晶)。
於本發明之另一體系中，式10 所示化合物可藉由添加種晶至含式10 所示化合物的溶液中而結晶。國際專利申請案WO 2005/113508提供特定晶型之6－(3－氯－2－氟苄基)－1－[(S)－1－羥甲基－2－甲基丙基]－7－甲氧基－4－酮－1,4－二氫喹諾酮－3－甲酸。國際專利申請案WO 2005/113508之全部內容併入本文以供參考(特別參見文中第12－62頁)。該特定晶型於該文獻中經鑑識為晶型II和晶型III。根據X－射線粉末繞射儀所測，晶型II之X－射線粉末繞射圖案的特性繞射峰位於繞射角2θ(°)6.56、13.20、19.86、20.84、21.22、和25.22。根據X－射線粉末繞射儀所測，晶型III之X－射線粉末繞射圖案的特性繞射峰位於繞射角2θ(°)8.54、14.02、15.68、17.06、17.24、24.16、和25.74。國際專利申請案WO 2005/113508亦揭示如何製造外插開始溫度約162.1℃之6－(3－氯－2－氟苄基)－1－[(S)－1－羥甲基－2－甲基丙基]－7－甲氧基－4－酮－1,4－二氫喹諾酮－3－甲酸的晶型，以及如何製造晶體純度不低於約70%之種晶。因此，6－(3－氯－2－氟苄基)－1－[(S)－1－羥甲基－2－甲基丙基]－7－甲氧基－4－酮－1,4－二氫喹諾酮－3－甲酸之種晶可任意地根據國際專利申請案WO 2005/113508所述而製備。有利的是，下列反應圖1所述之方法提供化合物10之粗質混合物，而其可直接結晶而得到晶型III無須額外的純化(例如無須預先形成另一種多晶型(例如晶型II)，或無須預先純化一些其他的晶型)，參見下列實例6。
當文中所鑑定的化合物具有足夠的鹼性或酸性以形成安定的酸或鹼鹽時，本發明亦提供該化合物的鹽。該鹽可用作為中間物，例如，用於純化該化合物。有用的鹽的例子包含與酸形成之有機酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α－酮基戊二酸鹽、和α－甘油磷酸鹽。亦可形成適當的無機酸鹽，包含鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽、和碳酸鹽。
可利用先前技藝中習知的標準步驟而得到鹽，例如令足夠鹼性的化合物(例如胺)與適當的酸反應而得到陰離子。亦可製備，例如羧酸之鹼金屬(例如鈉、鉀、或鋰)或鹼土金屬(例如鈣或鎂)鹽。
本發明現將由下列非限制性實例加以說明。式10 所示之整合酶抑制劑可根據下列反應圖1所述而製備。
實例1：化合物3 之製備
化合物2 (10 g)與192 mL THF混合並冷卻至－20℃。混合物依序經21 mL 1 M二丁基鎂於庚烷的溶液和19.2 mL 2.5 M正丁基鋰於己烷的溶液處理，且同時保持溫度在－20℃。添加3－氯－2－氟苯甲醛(7.3 g)，使混合物升溫至0℃。在此溫度下2小時後，於反應中添加55 mL 2 M鹽酸而使反應驟停。分層，以92 mL乙酸乙酯萃取有機相。合併的有機層經92 mL飽和氯化鈉水溶液沖洗。濃縮有機相，添加200 mL庚烷以沉澱產物。過濾淤漿及空氣吹乾產物，得化合物3 ：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 12.15(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.42(t，J ＝7.2 Hz，1H)，7.26(t，J ＝6.8 Hz，1H)，7.15(t，J ＝7.8 Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.09(d，J ＝4.7 Hz，1H)，5.90(d，J ＝4.9 Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)。
或者，化合物3可根據下列所述而製備。
化合物2 (20 g)與300 mL THF混合並冷卻至－20℃。混合物依序經75.93 g mL丁基乙基鎂－丁醇加合物(BEM－B)於庚烷的溶液和35.08 g 28 wt%第三丁基鋰於庚烷的溶液處理，且同時保持溫度在－20℃。添加3－氯－2－氟苯甲醛(15.80 g)，使混合物升溫至0℃。在此溫度下2小時後，於反應中添加2 M鹽酸而使反應驟停。分層，以乙酸乙酯萃取有機相。有機相經硫酸鈉乾燥，添加MTBE以沉澱產物。過濾淤漿及空氣吹乾產物，得化合物3 (18.00 g；產率69.1%)：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 12.15(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.42(t，J ＝7.2 Hz，1H)，7.26(t，J ＝6.8 Hz，1H)，7.15(t，J ＝7.8 Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.09(d，J ＝4.7 Hz，1H)，5.90(d，J ＝4.9 Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)。
化合物3亦可根據下列反應圖所述而製備。
化合物14 (10 g)與28 mL THF和9 mL二(二甲胺基乙基)醚混合，接著冷卻至0℃。添加氯化異丙基鎂(22.9 mL之2.07 M的THF溶液)，使混合物升溫至室溫歷時一夜。添加額外的氯化異丙基鎂(5 mL)以增進轉換率，接著添加3－氯－2－氟苯甲醛(4.4 mL)。在環溫下攪拌2小時後，添加38.6 g之14 wt%氯化異丙基鎂氯化鋰錯合物的THF溶液。在環溫下攪拌一夜後，於反應混合物中通入CO2 氣體。當轉換反應完成時，於反應中加入2 M鹽酸至pH<3以使反應驟停。分層，以乙酸乙酯萃取有機相。以飽和氯化鈉水溶液沖洗合併的有機層。濃縮有機相，添加MTBE以沉澱產物。過濾淤漿及空氣吹乾產物，得化合物3 ：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 12.15(br s，1H)，7.81(s，1H)，7.42(t，J ＝7.2 Hz，1H)，7.26(t，J ＝6.8 Hz，1H)，7.15(t，J ＝7.8 Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.09(d，J ＝4.7 Hz，1H)，5.90(d，J ＝4.9 Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)。
化合物3 亦可根據下列反應圖所述而製備。
實例2：化合物4 之製備
將三乙基甲矽烷(6.83 g)添加至已於冰浴中預冷的三氟乙酸(33.13 g)中。添加化合物3 (10 g)至保持溫度低於15℃的混合物中。攪拌2小時後，添加MTBE以沉澱產物。過濾淤漿及以額外的MTBE沖洗產物。乾燥後，單離出9.12 g化合物4 ：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 12.11(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.42－7.38(m，1H)，7.14－7.08(m，2H)，6.67(s，1H)，3.87－3.84(m，8H)。
或者，化合物4可根據下列所述而製備。
將三乙基甲矽烷(7.50 g)添加至已於冰浴中預冷的三氟乙酸(49.02 g)中。添加化合物3(14.65 g)至保持溫度低於15℃的混合物中。攪拌1小時後，添加由17.63 g乙酸鈉於147 mL甲醇所形成的溶液。加熱混合物至回流3小時，接著冷卻至0℃。過濾淤漿及以額外的甲醇沖洗產物。乾燥後，單離出12.3 g化合物4 (產率89.7%)：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 12.11(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.42－7.38(m，1H)，7.14－7.08(m，2H)，6.67(s，1H)，3.87－3.84(m，8H)。
實例3：化合物5a 之製備
咪唑(0.42 g)和1,1’－羰基二咪唑(5.49 g)在環溫下於30 mL THF中形成淤漿。一次添加化合物4 (10 g)，在環溫下攪拌混合物直到以HPLC測得反應完成。過濾所得的淤漿，及以MTBE沖洗固體。乾燥固體，得化合物5a ：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 7.99(s，1H)，7.52(s，1H)，7.41－7.38(m，1H)，7.30(s，1H)，7.12－7.08(m，2H)，7.04(s，1H)，6.81(s，1H)，3.91(s，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)。
實例4：化合物6a 之製備
咪唑(0.42 g)和1,1’－羰基二咪唑(5.49 g)在環溫下於30 mL THF中形成淤漿。一次添加化合物5a (10 g)，在環溫下攪拌混合物4小時以形成化合物5a 的淤漿。於另一燒瓶中，使8.91 g丙二酸單乙酯鉀於40 mL THF中形成淤漿。添加氯化鎂(4.40 g)，所得的淤漿升溫至55℃歷時90分鐘。將化合物5a 的淤漿轉移至氯化鎂/丙二酸單乙酯鉀的混合物中，並在55℃下攪拌一夜。接著使混合物冷卻至室溫，並逐滴加入80 mL 28 wt% H3 PO4 水溶液以使反應驟停。分層，有機相依序經NaHSO4 水溶液、KHCO3 水溶液和NaCl水溶液沖洗。濃縮有機相至油狀物，接著與乙醇共蒸發。所得的固體溶於30 mL乙醇和6 mL水中。冷卻以結晶化合物6a 。過濾單離出固體，以含水乙醇沖洗產物。乾燥後得化合物6a ：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 7.51(s，1H)，7.42－7.38(m，1H)，7.12－7.10(m，2H)，6.70(s，1H)，4.06(q，J ＝7.0 Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H)，1.15(t，J ＝7.0 Hz，3H)。
或者，化合物6a 可根據下列所述而製備。
羰基二咪唑(10.99g)在環溫下於60 mL THF中形成淤漿。一次添加化合物4 (20 g)，在環溫下攪拌混合物30分鐘以形成化合物5a 的淤漿。於另一燒瓶中，使15.72 g丙二酸單乙酯鉀於100 mL THF中形成淤漿。添加氯化鎂(6.45 g)，所得的淤漿升溫至55℃歷時5小時。將化合物5a 的淤漿轉移至氯化鎂/丙二酸單乙酯鉀的混合物中，並在55℃下攪拌一夜。接著使混合物冷卻至室溫，並加入120 mL 28 wt% H3 PO4 水溶液以使反應驟停。分層，有機相依序經KHCO3 水溶液和NaCl水溶液沖洗。濃縮有機相至油狀物，接著與乙醇共蒸發。所得的固體溶於100 mL乙醇和12 mL水中。冷卻以結晶化合物6a 。過濾單離出固體，以含水乙醇沖洗產物。乾燥後得21.74 g化合物6a (產率89%)：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 7.51(s，1H)，7.42－7.38(m，1H)，7.12－7.10(m，2H)，6.70(s，1H)，4.06(q，J ＝7.0 Hz，2H)，3.89(s，8H)，3.81(s，2H)，1.15(t，J ＝7.0 Hz，3H)。
實例5：化合物9a 之製備
化合物6a (20 g)與6.6 g二甲基甲醯胺二甲醇縮醛、66 g甲苯和0.08 g冰醋酸一起攪拌。混合物升溫至90℃歷時4小時。接著混合物冷卻至環溫，添加5.8 g(S)－2－胺基－3－甲基－1－丁醇。混合物在環溫下攪拌1小時，之後濃縮至濃稠油狀物。加入二甲基甲醯胺(36 g)、氯化鉀(1.8 g)和二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(29.6 g)，混合物升溫至90℃歷時1小時。混合物冷卻至室溫，以200 g二氯甲烷稀釋。添加稀鹽酸(44 g，約1 N)，混合物在環溫下攪拌20分鐘。分層，有機相依序經水、碳酸氫鈉水溶液和水沖洗。將溶劑換成乙腈，並調整體積至160 mL。加熱混合物至清澈，略為冷卻，加入種晶，及冷卻以結晶化合物9a 。過濾單離出產物，並以額外的冰乙腈沖洗。真空乾燥得化合物9a ：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 8.61(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(t，J ＝7.4 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23－7.14(m，2H)，5.10(br s，1H)，4.62(br s，1H)，4.18(q，J ＝7.0 Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.96(s，3H)，3.92－3.84(m，1H)，3.78－3.75(m，1H)，2.28(br s，1H)，1.24(t，J ＝7.0 Hz，3H)，1.12(d，J ＝6.4 Hz，3H)，0.72(d，J ＝6.4 Hz，3H)。
或者，化合物9a 可根據下列所述而製備。
化合物6a (50 g)與17.5 g二甲基甲醯胺二甲醇縮醛、90 g DMF和0.2 g冰醋酸一起攪拌。混合物升溫至65℃歷時3小時。接著混合物冷卻至環溫，添加14.5 g(S)－2－胺基－3－甲基－1－丁醇和25 g甲苯。混合物在環溫下攪拌一夜，之後蒸餾濃縮。加入氯化鉀(4.5 g)和二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(80.2 g)，混合物升溫至90℃歷時2小時。混合物冷卻至室溫，以250 g二氯甲烷稀釋。添加稀鹽酸(~1 N，110 g)，混合物在環溫下攪拌30分鐘。分層，有機相依序經水、碳酸氫鈉水溶液和水沖洗。利用蒸餾將溶劑換成乙腈。加熱混合物至清澈，略為冷卻，加入種晶，及冷卻以結晶化合物9a 。過濾單離出產物，並以額外的冰乙腈沖洗。真空乾燥得48.7 g(產率81%)化合物9a ：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 8.61(s，1H)，7.86(s，1H)，7.45(t，J ＝7.4 Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.23－7.14(m，2H)，5.10(br s，1H)，4.62(br s，1H)，4.18(q，J ＝7.0 Hz，2H)，4.03(s，2H)，3.96(s，3H)，3.92－3.84(m，1H)，3.78－3.75(m，1H)，2.28(br s，1H)，1.24(t，J ＝7.0 Hz，3H)，1.12(d，J ＝6.4 Hz，3H)，0.72(d，J ＝6.4 Hz，3H)。
實例6：化合物10 之製備
化合物9a (6.02 g)於36 mL異丙醇和24 mL水中形成淤漿。添加氫氧化鉀水溶液(2.04 g之45 wt%溶液)，使混合物升溫至40℃。3小時後，添加1.13 g冰醋酸，將10 mg化合物10 種晶植入混合物中。混合物於冰浴中冷卻2小時，過濾單離出固體。以含水異丙醇沖洗濾塊，乾燥後得化合物10 ：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 15.42(s，1H)，8.87(s，1H)，8.02(s，1H)，7.48－7.45(m，2H)，7.23(t，J ＝6.8 Hz，1H)，7.17(t，J ＝7.8 Hz，1H)，5.18(br s，1H)，4.86(br s，1H)，4.10(s，2H)，4.02(s，3H)，3.97－3.96(m，1H)，3.79－3.76(m，1H)，2.36(br s，1H)，1.14(d，J＝6.3 Hz，3H)，0.71(d，J ＝6.3 Hz，3H)。
實例7：化合物13 之製備
上述的實例5所揭示之將化合物7a 轉換成化合物9a 的反應得到第二產物，吾人相信其是由於(S)－2－胺基－3－甲基－1－丁醇試劑中所存在的(S)－2－胺基－4－甲基－1－戊醇所造成。如下文所述，獨立合成化合物13 以確認第二產物的性質。
根據與上述實例6之化合物10 的製備類似的步驟由化合物12 製備化合物13 。在所述之處理步驟後，將產物萃取至苯甲醚。除去溶劑後，單離出泡沫狀所欲產物：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 8.80(s，1H)，8.02(s，1H)，7.48－7.44(m，2H)，7.23(t，J ＝7.2 Hz，1H)，7.16(t，J ＝7.6 Hz，1H)，5.19(br s，1H)，4.09(s，2H)，4.00(s，3H)，3.77(br s，2H)，1.94－1.87(m，1H)，1.82－1.75(m，1H)，1.43(hept，J ＝6.4 Hz，1H)，0.89(d，J＝6.4 Hz，3H)，0.85(d，J ＝6.8 Hz，3H)。
中間化合物12 可根據下列所述而製備。
根據與上述化合物9a 的製備類似的步驟由化合物6a 製備化合物12 ，惟使用(S)－(＋)－2－胺基－4－甲基－1－戊醇以取代(S)－2－胺基－3－甲基－1－丁醇。在濃縮最終的乙腈溶液至乾燥後單離出泡沫狀所欲產物：1 H NMR(DMSO－d6 ，400 MHz)δ 8.54(s，1H)，7.86(s，1H)，7.46－7.43(m，1H)，7.25(s，1H)，7.22－7.14(m，2H)，4.97(br s，1H)，4.20－4.16(m，2H)，4.03(s，2H)，3.95(s，3H)，3.73(br s，2H)，1.83－1.82(m，1H)，1.72－1.69(m，1H)，1.43(hept，J ＝6.4 Hz，1H)，1.24(t，J ＝7.2 Hz，3H)，0.88(d，J ＝6.4 Hz，3H)，0.84(d，J ＝6.4 Hz，3H)。
根據國際專利申請案WO 2004/046115所述，化合物13 可用作為HIV整合酶抑制劑。因此，本發明亦提供化合物13 或其鹽，以及製備化合物13 或其鹽之方法。本發明亦提供包括化合物10 或其鹽和化合物13 或其鹽之組成物，以及包括化合物9a 或其鹽和化合物12 或其鹽之組成物。所述之組成物根據國際專利申請案WO 2004/046115所述可用於製備整合酶抑制劑。
或者，可根據下列作為範例之實例8－12所述，由化合物2 以1 kg起始物為基礎而製備化合物10 。
實例8：式3 所示化合物之製備
化合物2 與無水四氫呋喃混合，升溫以形成溶液或稀淤漿。混合物冷卻至－20至－30℃，加入於庚烷中的丁基乙基鎂。於另一反應器中，正丁基鋰於己烷中與冰(－20至－30℃)四氫呋喃混合。將化合物2 /丁基乙基鎂淤漿移至正丁基鋰溶液中，且同時保持混合物的溫度在－20至－30℃。利用HPLC監視鋰/鹵素交換反應是否完成。一旦反應完成，加入3－氯－2－氟苯甲醛於四氫呋喃所形成的溶液。1小時後，混合物升溫至0℃，利用HPLC監視反應是否完成。一旦反應完成，於反應中加入鹽酸水溶液至pH 1至3以使反應驟停。分層，水相經乙酸乙酯萃取二次。合併的有機相在18至25℃下經硫酸鈉乾燥。過濾除去硫酸鈉後，將溶劑換成MTBE，所得的淤漿冷卻至0℃。過濾單離出產物，以冰MTBE沖洗，在NMT 40℃下乾燥，得化合物3 。
1.將1.00 kg化合物2 和8.7 kg THF置入反應器(1)中。
2.加熱混合物至45－50℃以溶解所有的固體或直到形成無大量固體沉積在反應器底部之稀且均勻的淤漿。
3.冷卻反應器(1)的內容物至－20至－30℃。
4.將BuEtMg(15% w/w，於庚烷中)(~1.8 kg；0.6當量)置入反應器(1)中，且同時在添加期間維持反應混合物的溫度低於－20℃。
5.將2.6 kg THF置入另一反應器(2)中，並冷卻至－20至－30℃。
6.將n －BuLi(於己烷中)(1.9 kg，1.8當量)置入反應器(2)中，且同時在添加期間維持溫度低於－20℃。
7.將反應器(1)的內容物轉移至反應器(2)中，且同時在添加期間維持溫度低於－20℃。
8.將0.5 kg THF置入反應器(3)中，並冷卻至－20至－30℃。
9.以沖洗的方式，將反應器(3)的內容物轉移至反應器(1)中，接著轉移至反應器(2)中。
10.在合併反應器內容物後約15分鐘，自反應混合物取樣並以HPLC分析以決定鋰/鹵素交換反應是否完成。(典型地，殘留有1－8%化合物2 。當樣品中之化合物2 的量大於8%，則繼續反應至少30分鐘才置入額外的n －BuLi)。
11.於適當的容器中，混合0.79 kg醛和0.79 kg THF。
12.將容器的內容物置入反應器中。同時在添加期間維持反應混合物的溫度低於－20℃。
13.在－20℃下攪拌反應混合物1小時，接著升溫至0℃。
14.以2 M HCl(~3.8 kg)調整pH至pH 1－3以使反應混合物驟停。
15.分層。
16.以2.3 kg EtOAc萃取水相。
17.以2.3 kg EtOAc萃取水相。
18.丟棄水相。
19.合併有機相及以2 kg Na2 SO4 乾燥至少1小時。有機相的溫度在加入Na2 SO4 之前應為20－25℃。
20.過濾淤漿以除去Na2 SO4 。
21.真空蒸餾以濃縮合併的有機相至~1.5 L(應形成濃稠的淤漿)。
22.將2.8 kg甲基第三丁基醚(MTBE)置入淤漿中。
23.濃縮混合物至~1.5 L。
24.將2.8 kg MTBE置入淤漿中。
25.濃縮混合物至~1.5 L。
26.將1.9 kg MTBE置入淤漿中。
27.冷卻淤漿至~0℃，及過濾單離出化合物3。
28.以預冷卻至~0℃之1.9 kg MTBE沖洗蒸餾容器。
29.除去濾塊的液體直到得到粒狀固體。必要時，化合物3的純度可藉由再於6倍體積之85：15甲苯：HOAc中形成淤漿而加以改善。
30.在<40℃真空下乾燥濕濾塊。
實例9：式4 所示化合物之製備
化合物3 與三氟乙酸混合並攪拌以形成溶液。將溶液冷卻至－3至3℃，加入三乙基甲矽烷，且同時維持溫度在NMT 15℃。利用HPLC監視反應是否完成。一旦反應完成，添加MTBE以沉澱化合物4 ，使混合物冷卻至0℃。過濾單離出產物，以MTBE沖洗及在NMT 60℃下乾燥，得化合物4 。
1.將1.00 kg化合物3 溶於1.7 kg TFA中。2.冷卻反應混合物至－3至3℃。
3.將0.4 kg三乙基甲矽烷置入反應混合物中。在添加期間維持反應混合物的溫度低於15℃。
4.在添加三乙基甲矽烷後30分鐘自反應混合物取樣並以HPLC分析以確認化合物3轉換成化合物4 之反應已完成。
5.將4.0 kg MTBE置入反應混合物中，且同時在添加期間維持混合物的溫度低於15℃。
6.冷卻混合物至0℃，並攪拌至少30分鐘。
7.過濾單離出化合物4 ，及以1.6 kg MTBE沖洗反應容器。
8.在<60℃真空下乾燥所得的化合物4 。
備註：化合物4 的純度可藉由再於4倍體積的丙酮中形成淤漿而加以改善。使淤漿升溫至40℃歷時2小時，及並冷卻至18至25℃歷時12小時，接著過濾及以1體積份丙酮沖洗二次。
實例10：式6a 所示化合物之製備
羰基二咪唑和咪唑與無水四氫呋喃混合。將化合物4 加至此混合物中以形成化合物5a ，利用HPLC監視反應是否完成。於另一反應器中，混合丙二酸單乙酯鉀鹽與四氫呋喃，接著加入無水氯化鎂，且同時維持溫度在NMT 30℃。使所得的淤漿升溫至50℃，維持在此溫度至少2小時，之後加入化合物5a 混合物。利用HPLC監視反應是否完成。一旦化合物5a 完全形成，將混合物冷卻至18至25℃，加至磷酸水溶液中以使反應驟停。有機相經硫酸氫鈉水溶液、鹽水、碳酸氫鉀水溶液和鹽水沖洗，之後進行精緻過濾。將溶劑換成無水乙醇。加入水，使混合物升溫以溶解固體，冷卻至約40℃，加入化合物6a 種晶，及冷卻至0至5℃。過濾出產物，以冰的含水乙醇沖洗，及在NMT 40℃下乾燥，得化合物6a 。
步驟 ：1.將0.55 kg CDI和0.042 kg咪唑置入反應器1中。
2.將2.67 kg THF置入反應器1中並攪拌以形成淤漿。
3.將1.00 kg化合物4 分批置入反應器1中以緩和CO2 逸氣。此添加作用是吸熱的。
4.將0.89 kg KEM置入反應器2中。
5.將4.45 kg THF置入反應器2中並攪拌以形成淤漿。
6.將0.44 kg MgCl2 置入反應器2中(可分批加入以緩和放熱作用)。
7.使反應器2的內容物升溫至2至50℃，在此溫度下攪拌至少2小時。
8.將反應器1的內容物轉移至反應器2。如果轉移太快的話，混合物將暫時變成濃稠。
9.在50℃下攪拌反應器2的內容物至少12小時。10.冷卻淤漿至環溫。
11.將反應混合物轉移至7.0 kg 28 wt% H3 PO4 水溶液(2.3 kg 85 wt% H3 PO4 溶於4.7 kg H2 O中)而使反應驟停。此添加作用是放熱的。水層的最終pH應為1－2。
12.以1.2 kg 20 wt% NaHSO4 水溶液(0.24 kg NaHSO4 溶於0.96 kg H2 O中)沖洗有機相(上層)。水層的最終pH應為1－2。
13.以1.2 kg 20 wt% NaCl水溶液(0.24 kg NaCl溶於0.96 kg H2 O中)沖洗有機相(上層)。
14.以5.0 kg 10 wt% KHCO3 水溶液(0.50 kg KHCO3 溶於4.5 kg H2 O中)沖洗有機相(上層)。水層的最終pH應為8－10。
15.以1.2 kg 20 wt% NaCl水溶液(0.24 kg NaCl溶於0.96 kg H2 O中)沖洗有機相(上層)。水層的最終pH應為7－9。
16.濃縮有機相，及將溶劑換成EtOH。
17.調整濃度至~3.5 L/kg進料。
18.置入0.6體積水。
19.升溫至70－80℃以形成澄清溶液。
20.冷卻至40℃，及加入0.1 wt%化合物6 種晶。
21.緩慢冷卻至5℃。
22.維持至少2小時。
23.過濾及以1.35 kg體積份之50：50 EtOH：H2 O(1.2 kg EtOH混合1.5 kg H2 O)沖洗濾塊二次。
24.在低於50℃下乾燥濾塊。
實例11：式9a 所示化合物之製備
化合物6a 與甲苯、N,N －二甲基甲醯胺二甲醇縮醛和冰醋酸混合，之後升溫至100℃。利用HPLC監視反應是否完成。一旦化合物7a 完全形成，將混合物冷卻至18至25℃，之後添加(S)－(＋)－纈胺醇。利用HPLC監視反應是否完成。一旦化合物8a 完全形成，濃縮混合物。殘餘物與二甲基甲醯胺、氯化鉀和N,O －二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺混合並升溫至100℃。利用HPLC監視反應是否完成。一旦反應完成，冷卻混合物，添加二氯甲烷。添加鹽酸水溶液以使化合物9a 脫矽化。利用TLC監視反應是否完成。一旦反應完成，以水、碳酸氫鈉水溶液和水沖洗有機相。將溶劑換成乙腈，使混合物升溫。於混合物中植入種晶，冷卻以結晶化合物9a 。過濾產物，以冰冷乙腈沖洗，及在NMT 40℃下乾燥，得化合物9a 。
1.將1.00 kg化合物6a 置入反應器1中。
2.將0.33 kgN,N －二甲基甲醯胺二甲醇縮醛(1.1當量)、0.001 kg冰醋酸和3.3 kg甲苯置入反應器1中。
3.使混合物升溫至~100℃(注意部份MeOH可能在此操作中蒸餾)。
4. 1小時後，應可由HPLC得知反應已完成(明顯地仍殘留~2%化合物6a )1 。
5.冷卻反應器1中之混合物至18－25℃。
6.將溶於1.0 kg甲苯的0.29 kg(S)－(＋)－纈胺醇(1.1當量)置入反應器1中並在環溫下繼續攪拌。
7. 1小時後，應可由HPLC得知反應已完成(<1%化合物6a )。
8.濃縮反應器1的內容物至~2 L/kg。
9.將1.8 kg DMF、0.09 kg氯化鉀(0.5當量)和1.13 kgN,O －二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺(2.2當量)置入反應器1。
10.使反應器1中之混合物升溫至~100℃。
11.反應應於~1小時內完成(殘留~5%化合物8a )。
12.冷卻反應器1的內容物至18－25℃。
13.將10 kg DCM置入反應器1中。
14.將2.0 kg 1 N HCl水溶液置入反應器1中歷時~15分鐘，且同時維持混合物的溫度<35℃。
15.攪拌混合物至少10分鐘以使化合物8a 脫矽化。利用TLC監視脫矽化反應的進行2 。
16.分層。
17.以4.0 kg水沖洗有機相。
18.以4.0 kg 5%碳酸氫鈉水溶液沖洗有機相。
19.以4.0 kg水沖洗有機相。
20.蒸餾濃縮有機相至~1.5 L/kg化合物6a 。
21.利用蒸餾將溶劑換成ACN直到形成淤漿。調整最終體積至~8 L/kg化合物6a 。
22.加熱混合物至回流以使固體再溶解。
23.冷卻溶液至75℃，及置入化合物9a 種晶。
24.冷卻混合物至0℃歷時至少2小時，並保持在此溫度至少1小時。
25.過濾單離出化合物9a ，並以1.6 kg冰ACN沖洗濕濾塊。
26.在<40℃真空下乾燥濕濾塊。
備註：1.殘留的化合物6a 的HPLC AN係藉由基線人為加工而放大。各步驟中之HPLC顯示相對於化合物8a 只有2%化合物6a 。實驗證明添加更多的試劑及延長反應時間典型地將不會減少所觀察到之化合物6a 的含量。
2. TLC法：洗提溶劑：100%乙酸乙酯，矽化的化合物9a Rf：0.85，化合物9a Rf：0.50。
實例12：式10 所示化合物之製備
化合物9a 與含水異丙醇混合並升溫至30至40℃。添加氫氧化鉀水溶液，利用HPLC監視反應是否完成。一旦反應完成，添加冰醋酸，使混合物升溫至60至70℃。熱過濾溶液及冷卻至55至65℃。於溶液中加入種晶(參見國際專利申請案WO 2005/113508)，冷卻至0℃。過濾單離出產物，以冰的含水異丙醇沖洗，及在NMT 50℃下乾燥，得化合物10 。
1.將1.00 kg化合物9a 置入反應器1中。
2.將4.7 kg異丙醇和4.0 kg水置入反應器1中。
3.將0.34 kg 45% KOH水溶液置入反應器1中。
4.使反應器1中的混合物升溫至30－40℃。
5.當水解反應完成時添加0.19 kg冰醋酸。
6.使混合物升溫至60－70℃及精緻過濾溶液至反應器2中。
7.冷卻反應器2中的混合物至55－65℃。
8.將化合物10 以於0.28體積之6：4異丙醇：水中形成的淤漿之形式加入以植入種晶(參見國際專利申請案WO 2005/113508)。
9.冷卻混合物至18－25℃歷時至少2小時並攪拌以形成淤漿。
10.冷卻混合物至0℃並攪拌至少2小時。
11.過濾單離出化合物10 ，並以3 x 1S冰異丙醇：水(6：4)溶液沖洗濾塊。
12.在<50℃真空下乾燥單離出的固體。
實例13：化合物15 之製備
雙(二甲胺基乙基)醚(2.84 g)溶於42 mL THF中並於冰浴中冷卻。依序緩緩地加入氯化異丙基鎂(8.9 mL之2 M的THF溶液)以及化合物14 (5 g溶於5 mL THF中)。混合物升溫至環溫並攪拌一夜。接著，添加2.1 mL 3－氯－2－氟苯甲醛。攪拌~1小時後，加入2 N HCl至pH~7以使混合物驟停。產物經乙酸乙酯萃取，以硫酸鈉乾燥有機相。將溶劑換成庚烷以沉澱出產物，添加庚烷：MTBE(4：1)的混合物以形成淤漿。過濾後，使固體於甲苯中形成淤漿，過濾及真空乾燥，得化合物15 ：1 H NMR(CD3 CN，400 MHz)δ 7.47(s，1H)，7.41－7.35(m，2H)，7.15(t，J ＝7.4 Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.21(br s，1H)，3.90(s，3H)，3.87(br s，1H)，3.81(s，3H)。
實例14：化合物15a 之製備
化合物14 (5 g)、氯化異丙基鎂(8.9 mL 2 M的THF溶液)和THF(56 mL)在環溫下混合，接著升溫至50℃歷時~5小時。冷卻至環溫及攪拌一夜後，逐滴加入2.1 mL 3－氯－2－氟苯甲醛以形成淤漿。攪拌一夜後，過濾單離出固體並以MTBE沖洗之，得化合物15a 。
實例15：化合物16 之製備
將三乙基甲矽烷(1.2 mL)加至已於冰浴中預冷的三氟乙酸(2.3 mL)中。將化合物15(1.466 g)加至保持在低於5℃的溫度下之混合物中。攪拌~2小時後，添加冰以使反應驟停。以DCM萃取產物，並以NaHCO3 水溶液沖洗有機相。以Na2 SO4 乾燥有機相，及濃縮至乾燥。利用矽膠管柱層析純化產物，得1.341 g化合物16 ：1 H NMR(CDCl3 ，400 MHz)δ 7.20(t，J ＝7.0 Hz，1H)，6.99－6.91(m，3H)，6.46(s，1H)，3.91(s，3H)，3.81(s，5H)。
所有公開案、專利和專利文件均併入本文以供參考，如同其係個別地併入文中以供參考。本發明已經藉由各種特定和較佳體系和技術而加以說明。然而，須明白的是可在本發明的精神和範圍內進行多種變化和改良。

Claims (66)

  1. 一種如式3 所示化合物， 或其鹽。
  2. 一種如式5a 所示化合物， 或其鹽。
  3. 一種製備如式3 所示化合物或其鹽之方法， 該方法包括將式2 所示之對應的化合物或其鹽： 轉換成式3 所示化合物或其鹽。
  4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中經由金屬化式2 所示化合物而得到有機金屬化合物，及令該有機金屬 化合物與3-氯-2-氟苯甲醛接觸而將式2 所示化合物轉換成式3 所示化合物。
  5. 如申請專利範圍第4項之方法，其中該有機金屬化合物是有機鋰化合物。
  6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該有機鋰化合物係藉由令式2 所示化合物經二烷基鎂化合物處理及繼之以烷基鋰化合物處理而製得。
  7. 如申請專利範圍第5項之方法，其中該有機鋰化合物係藉由令式2 所示化合物經二丁基鎂或丁基乙基鎂處理及繼之以烷基鋰化合物處理而製得。
  8. 如申請專利範圍第6或7項之方法，其中該烷基鋰化合物是正丁基鋰或第三丁基鋰。
  9. 如申請專利範圍第6項之方法，其中式2 所示化合物係經二烷基鎂化合物處理，及繼之以烷基鋰化合物在-50±50℃的溫度下處理。
  10. 如申請專利範圍第6項之方法，其中式2 所示化合物係經二烷基鎂化合物處理，及繼之以烷基鋰化合物在-20±20℃的溫度下處理。
  11. 如申請專利範圍第3項之方法，其另外包括藉由溴化2,4-二甲氧基苯甲酸而製造式2 所示化合物或其鹽。
  12. 如申請專利範圍第11項之方法，其中該2,4-二甲氧基苯甲酸係藉由以溴在酸的存在下處理而被溴化。
  13. 一種製備如式4 所示化合物或其鹽之方法， 該方法包括將式3 所示之對應的化合物或其鹽： 轉換成式4 所示化合物或其鹽。
  14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中式3 所示化合物係藉由以矽烷還原劑在酸的存在下處理而轉換成式4 所示化合物。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該矽烷還原劑是三乙基甲矽烷，及該酸是三氟乙酸。
  16. 如申請專利範圍第13至15項中任一項之方法，其另外包括轉換式4 所示化合物或其鹽成如式5’ 所示化合物或其鹽： 其中Rc 是離去基。
  17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中Rc 是鹵基或1-咪唑基。
  18. 如申請專利範圍第16項之方法，其中式5’ 所示化合物是式5a 所示化合物：
  19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中式4 所示化合物係藉由以1,1’-羰基二咪唑處理而轉換成式5a 所示化合物。
  20. 如申請專利範圍第16項之方法，其另外包括轉換式5’ 所示化合物或其鹽成如式6 所示化合物或其鹽： 其中R是C1 -C6 烷基。
  21. 如申請專利範圍第20項之方法，其中式5’ 所示化合物係藉由以對應的丙二酸單烷酯鹽處理而轉換成式6 所示化合物。
  22. 如申請專利範圍第20項之方法，其中R是乙基。
  23. 如申請專利範圍第22項之方法，其中式5’ 所示化合物係藉由以丙二酸單乙酯鉀鹽處理而轉換成式6 所示化合物。
  24. 如申請專利範圍第20項之方法，其另外包括轉 換式6 所示化合物或其鹽成式7 所示化合物： 其中Ra 和Rb 各自獨立地為C1 -C6 烷基。
  25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中式6 所示化合物係藉由以N,N-二甲基甲醯胺二甲醇縮醛處理而轉換成式7 所示化合物。
  26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中該N,N-二甲基甲醯胺二甲醇縮醛的處理是在乙酸的存在下在100±50℃的溫度下進行。
  27. 如申請專利範圍第24項之方法，其另外包括轉換式7 所示化合物成式8 所示化合物：
  28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中式7 所示化合物而係藉由以(S )-2-胺基-3-甲基-1-丁醇處理而轉換成式8 所示化合物。
  29. 如申請專利範圍第27項之方法，其另外包括轉換式8 所示化合物成式9 所示化合物：
  30. 如申請專利範圍第29項之方法，其中式8 所示化合物係藉由以氯化鉀和N ,O -二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺處理而轉換成式9 所示化合物。
  31. 如申請專利範圍第29項之方法，其另外包括轉換式9 所示化合物成式10 所示化合物：
  32. 如申請專利範圍第31項之方法，其中式9 所示化合物係藉由以鹼處理而轉換成式10 所示化合物。
  33. 如申請專利範圍第32項之方法，其中式9 所示化合物係藉由以氫氧化鉀水溶液於含水異丙醇中處理而轉換成式10 所示化合物。
  34. 一種製備如式9 所示化合物之方法， 其中R是C1 -C6 烷基，該方法包括環化式8 所示之對應的化合物：
  35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中式8 所示化合物係藉由以氯化鉀和N ,O -二(三甲基甲矽烷基)乙醯胺處理而環化。
  36. 如申請專利範圍第34或35項之方法，其另外包括轉換式9 所示化合物成式10 所示化合物：
  37. 如申請專利範圍第36項之方法，其中式9 所示化合物係藉由以鹼處理而轉換成式10 所示化合物。
  38. 如申請專利範圍第37項之方法，其中式9 所示化合物係藉由以氫氧化鉀水溶液於含水異丙醇中處理而轉換成式10 所示化合物。
  39. 如申請專利範圍第34項之方法，其另外包括藉由轉換式7 所示之對應的化合物成式8 所示化合物而製造式8 所示化合物： 其中Ra 和Rb 各自獨立地為C1 -C6 烷基；及R是C1 -C6 烷基。
  40. 如申請專利範圍第39項之方法，其中式7 所示化合物係藉由以(S)-2-胺基-3-甲基-1-丁醇處理而轉換成式8 所示化合物。
  41. 如申請專利範圍第39項之方法，其另外包括藉由轉換式6 所示之對應的化合物或其鹽成式7 所示化合物而製造式7 所示化合物： 其中R是C1 -C6 烷基。
  42. 如申請專利範圍第41項之方法，其中式6 所示化合物係藉由以N,N-二甲基甲醯胺二甲醇縮醛處理而轉換成式7 所示化合物。
  43. 如申請專利範圍第42項之方法，其中該N,N-二甲基甲醯胺二甲醇縮醛的處理係在乙酸的存在下在100±50℃的溫度下進行。
  44. 如申請專利範圍第41至43項中任一項之方法，其另外包括藉由轉換式5’ 所示化合物成式6 所示化合物而 製造式6 所示化合物： 其中Rc 是離去基。
  45. 如申請專利範圍第44項之方法，其中式5’ 所示化合物係藉由以對應的丙二酸單烷酯鹽處理而轉換成式6 所示化合物。
  46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中該丙二酸單烷酯鹽是丙二酸單乙酯鹽。
  47. 如申請專利範圍第45項之方法，其中式5’ 所示化合物係藉由以丙二酸單乙酯鉀鹽處理而轉換成式6 所示化合物。
  48. 如申請專利範圍第44項之方法，其另外包括藉由轉換式4 所示化合物或其鹽成式5’ 所示化合物而製造式5’ 所示化合物：
  49. 如申請專利範圍第48項之方法，其中式5’ 所示化合物是式5a 所示化合物： 及其中式4 所示化合物或其鹽係藉由以1,1’-羰基二咪唑處理而轉換成式5a 所示化合物。
  50. 如申請專利範圍第48項之方法，其另外包括藉由轉換式3 所示化合物或其鹽成式4 所示化合物而製造式4 所示化合物或其鹽：
  51. 如申請專利範圍第50項之方法，其中式3 所示化合物或其鹽係藉由在酸的存在下以矽烷還原劑處理而轉換成式4 所示化合物或其鹽。
  52. 如申請專利範圍第51項之方法，其中該矽烷還原劑是三乙基甲矽烷，及該酸是三氟乙酸。
  53. 如申請專利範圍第48項之方法，其中式4 所示化合物或其鹽係藉由下列方法製得：由式2 所示化合物或其鹽形成有機金屬化合物： 及令該有機金屬化合物與化合物11 反應而得式4 所示化 合物： 其中Ry 是適合的離去基。
  54. 如申請專利範圍第53項之方法，其中Ry 是三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、或對溴苯磺酸酯(brosylate)。
  55. 如申請專利範圍第31項之方法，其另外包括藉由添加種晶至一包括式10 所示化合物的溶液中而結晶式10 所示化合物。
  56. 如申請專利範圍第55項之方法，其中根據X-射線粉末繞射儀所測，該種晶之X-射線粉末繞射圖案的特性繞射峰位於繞射角2θ(°)6.56、13.20、19.86、20.84、21.22、和25.22。
  57. 如申請專利範圍第55項之方法，其中根據X-射線粉末繞射儀所測，該種晶之X-射線粉末繞射圖案的特性繞射峰位於繞射角2θ(°)8.54、14.02、15.68、17.06、17.24、24.16、和25.74。
  58. 如申請專利範圍第55項之方法，其中該種晶之外插開始溫度為162.1±5.0℃。
  59. 如申請專利範圍第55項之方法，其中該種晶之晶體純度是不低於約70%。
  60. 如申請專利範圍第31項之方法，其另外包括製備包含式10 所示化合物之藥學調合物或單位劑型。
  61. 如申請專利範圍第31項之方法，其另外包括製備包含式10 所示化合物和使用該化合物於治療的用法說明之套組。
  62. 一種製備如式2 所示化合物的鹽之方法， 該方法包括以有機金屬試劑處理式2 所示化合物。
  63. 如申請專利範圍第62項之方法，其中該有機金屬試劑是二烷基鎂、二烷基鋅、鹵化烷基鎂、三烷基鋁、或金屬氫化物試劑。
  64. 如申請專利範圍第63項之方法，其中該有機金屬試劑是二丁基鎂或丁基乙基鎂。
  65. 如申請專利範圍第63項之方法，其中該有機金屬試劑是丁基乙基鎂-丁醇加合物。
  66. 一種製備有機鋰化合物之方法，該方法包括以烷基鋰試劑處理如申請專利範圍第62至65項中任一項所提及的鹽。
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