KR20130004393A - 인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유용한 인테그라제 억제 특성을 갖는 4-옥소퀴놀론 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있는 합성 방법 및 합성 중간체를 제공한다.
<색인어>
4-옥소퀴놀론 화합물, 인테그라제 억제 특성

Description

인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체 {PROCESS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING INTEGRASE INHIBITORS}
본 출원은 2006년 9월 12일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/844,020호 및 2007년 3월 7일에 출원된 미국 가특허 출원 제60/905,365호로부터 35 U.S.C. 119(e)하에 우선권을 청구한다.
본 발명은 국제 특허 출원 공보 제WO 2004/046115호 및 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/113508호에 보고된 4-옥소퀴놀론 화합물을 제조하는데 유용한 신규 합성 방법 및 합성 중간체에 관한 것이다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2004/046115호는 HIV 인테그라제 억제제로서 유용한 특정 4-옥소퀴놀론 화합물을 제공한다. 상기 화합물은 항-HIV 제제로 유용한 것으로 보고되어 있다.
국제 특허 출원 공보 제WO 2005/113508호는 이들 4-옥소퀴놀론 화합물 중 하나인, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀론-3-카르복실산의 특정 결정질 형태를 제공한다. 상기 특정 결정질 형태는 상기 화합물의 다른 물리적 형태와 비교하여 우수한 물리화학적 안정성을 갖는 것으로 보고되어 있다.
현재 국제 특허 출원 공보 제WO 2004/046115호 및 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/113508호에 보고된 4-옥소퀴놀론 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법이 요망되고 있다. 특히, 간단하게 또는 비용이 덜 들게 수행되거나, 증가된 수율을 제공하거나, 독성 또는 값비싼 시약의 사용을 제거한 신규 합성 방법이 요망되고 있다.
본 발명은 국제 특허 출원 공보 제WO 2004/046115호 및 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/113508호에 보고된 4-옥소퀴놀론 화합물을 제조하는데 유용한 신규 합성 방법 및 합성 중간체를 제공한다.
따라서, 일 실시양태에서 본 발명은 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pat00001
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 5a의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 5a>
Figure pat00002
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 상응하는 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure pat00003
<화학식 3>
Figure pat00004
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 8의 상응하는 화합물을 고리화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 9의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure pat00005
Figure pat00006
상기 식에서,
R은 C1-C6알킬이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 15의 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
Figure pat00007
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 15a의 화합물을 제공한다.
<화학식 15a>
Figure pat00008
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 16의 화합물을 제공한다.
Figure pat00009
또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 14의 상응하는 화합물을 하기 화학식 15의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 15의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
Figure pat00010
<화학식 15>
Figure pat00011
또한, 본 발명은 4-옥소퀴논 화합물의 제조에 유용한 본원에 개시된 다른 합성 방법 및 합성 중간체를 제공한다.
달리 기재되지 않는다면 다음의 정의가 사용된다: 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도이다. 알킬은 직쇄기와 분지쇄기를 모두 의미하지만, 프로필과 같은 개별 라디칼에 대한 언급은 직쇄 라디칼만을 포함하며, 이소프로필과 같은 분지쇄 이성질체가 구체적으로 언급된다.
당업자라면 키랄 중심을 갖는 화합물이 광학 활성 형태 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일부 화합물은 다형태성을 나타낼 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 화합물의 임의의 라세미, 광학-활성, 다형, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물의 제조 방법을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, (예를 들어, 재결정 기술에 의한 라세미 형태의 분해에 의해, 또는 광학-활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래프 분리에 의해) 광학 활성 형태를 제조하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다.
라디칼, 치환체 및 범위에 대해 하기에 열거된 특정 및 바람직한 값은 단지 예시를 위한 것이며, 라디칼 및 치환체에 대한 소정 범위내의 다른 소정의 값 또는 다른 값을 배제하지 않는다.
구체적으로, C1-C6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸 또는 헥실일 수 있다.
Ra에 대한 특정 값은 메틸이다.
Rb에 대한 특정 값은 메틸이다.
Rc에 대한 특정 값은 1-이미다졸릴이다.
R에 대한 특정 값은 에틸이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 2의 상응하는 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 2>
Figure pat00012
<화학식 3>
Figure pat00013
하기 예시된 바와 같이, 반응은 화합물 2를 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란)와 조합하고, 혼합물을 실온 미만으로 (예를 들어, 약 -20℃로) 냉각시킴으로써 용이하게 수행할 수 있다.
Figure pat00014
상기 혼합물을 제1 유기금속 시약 (예를 들어, 디알킬마그네슘, 디알킬아연, 알킬마그네슘 할라이드, 트리알킬알루미늄 또는 금속 수소화물 시약)으로 처리하여 카르복실레이트염을 형성할 수 있다. 예를 들어, 혼합물을 디부틸마그네슘 또는 부틸에틸마그네슘 약 0.5 당량, 또는 부틸에틸마그네슘-부탄올 부가물 약 1 당량으로 처리하여 화합물 A를 수득할 수 있다. 생성된 혼합물을 제2 유기금속 시약 (예를 들어, 알킬리튬 또는 알킬마그네슘 할라이드)과 조합하여 유기금속 화합물 (화합물 B1 또는 B2)을 형성할 수 있다. 전형적으로, 이것은 금속/할로겐 교환에 영향을 미치기 위하여 감소된 온도에서 수행한다. 예를 들어, 생성된 혼합물을 약 -50 ± 50℃에서 약 1.2 내지 2.2 당량의 알킬리튬 (예를 들어, 약 1.8 당량의 n-부틸리튬 또는 tert-부틸리튬)과 조합하여 유기-리튬 화합물 (화합물 B1)을 수득할 수 있다. 본 발명의 일 실시양태에서, 금속/할로겐 교환 반응을 약 -20 ± 20℃의 온도에서 수행할 수 있다. 금속/할로겐 교환 반응의 진행은 임의의 적합한 기술에 의해 (예를 들어, HPLC에 의해) 모니터링할 수 있다. 반응이 완결되었을 때, 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (약 1.3 당량)를 첨가할 수 있다. 첨가 반응의 진행을 임의의 적합한 기술에 의해 (예를 들어, HPLC에 의해) 모니터링할 수 있다. 화합물 3은 임의의 적합한 기술에 의해 (예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해) 단리할 수 있다. 이러한 방법은 임의의 오염 문제 및 다른 시약 (예를 들어, 팔라듐 시약과 같은 전이 금속)의 사용과 관련된 비용을 방지한다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 2의 화합물 또는 그의 염은 2,4-디메톡시벤조산을 브롬화시켜 제조한다. 반응은 표준 브롬화 조건을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에서, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염으로 전환시킨다.
Figure pat00015
약 1 내지 5 수소화물 당량의 실란 환원제 (예를 들어, 페닐디메틸실란, 폴리메틸히드로실록산 또는 클로로디메틸실란 또는 트리알킬실란, 예컨대 트리에틸실란)를 적합한 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산, 트리플릭산(triflic acid) 또는 아세트산)과 조합한다. 반응은 약 1.2 내지 2.0 수소화물 당량의 트리에틸실란 및 약 5 내지 10 당량의 트리플루오로아세트산을 사용하여 용이하게 수행할 수 있다. 이 혼합물에 화합물 3 또는 그의 염을 첨가한다. 화합물 3 또는 그의 염은 감소된 온도, 예를 들어 약 0 ± 10℃에서 혼합물에 용이하게 첨가할 수 있다. 반응의 진행은 임의의 적합한 기술에 의해 (예를 들어, HPLC에 의해) 모니터링할 수 있다. 반응이 완결되었을 때, 화합물 4 또는 그의 염을 임의의 적합한 기술 (예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)을 사용하여 단리시킬 수 있다. 또한, 화합물 4 또는 그의 염은, 트리플루오로아세트산을 적합한 용매 중 화합물 3에 첨가한 후, 실란 환원제를 첨가하여 화합물 4를 제공함으로써 제조할 수 있다.
별법으로, 화합물 4 또는 그의 염은, 화합물 2로부터 상응하는 유기금속 화합물을 형성하고, 유기금속 화합물을 하기 화합물 11과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
Figure pat00016
상기 식에서,
Ry는 적합한 이탈기 (예를 들어, 트리플레이트, 메실레이트, 토실레이트 또는 브로실레이트 등)이다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 5'의 화합물 또는 그의 염으로 전환시킨다.
<화학식 5'>
Figure pat00017
상기 식에서,
Rc는 이탈기이다.
화합물 4의 카르복실산 관능기를 적합한 용매 (예를 들어, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란) 중 적합한 시약, 예를 들어 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 시아누르산 클로라이드 또는 1,1'-카르보닐디이미다졸로 처리하여 활성화 종, 예를 들어 산 클로라이드 또는 아실 이미다졸리드 (화합물 5')로 전환시킬 수 있다. 임의의 적합한 이탈기 Rc를 분자에 도입할 수 있되, 단 화학식 5'의 화합물은 이후에 화학식 6의 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 테트라히드로푸란 중 약 1 당량의 1,1'-카르보닐디이미다졸을 사용하여 용이하게 수행할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 5'의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 염으로 전환시킬 수 있다.
Figure pat00018
상기 식에서,
R은 C1-C6알킬이다.
예를 들어, 화학식 5'의 화합물을 적합한 용매 중 약 1 내지 5 당량의 모노알킬 말로네이트염 및 약 1 내지 5 당량의 마그네슘염과 조합할 수 있다. 용이하게, 화학식 5'의 화합물을 약 1.7 당량의 칼륨 모노에틸 말로네이트 및 약 1.5 당량의 마그네슘 클로라이드와 조합할 수 있다. 적합한 염기, 예를 들어 트리에틸아민 또는 이미다졸을 반응에 첨가할 수 있다. 반응은 승온 (예를 들어, 약 100 ± 50℃)에서 용이하게 수행할 수 있고, 임의의 적합한 기술에 의해 (예를 들어, HPLC에 의해) 완결을 모니터링할 수 있다. 반응이 완결되었을 때, 화합물 6을 임의의 적합한 기술 (예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)을 사용하여 단리시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 7의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure pat00019
상기 식에서,
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-C6알킬이고,
R은 C1-C6알킬이다.
화합물 6을 포르메이트기 공여체, 예컨대 디메틸포름아미드 디알킬 아세탈 (예를 들어, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈) 또는 트리알킬오르쏘포르메이트로 처리하여 활성화된 알킬리덴 유사체, 예컨대 화합물 7로 전환시킬 수 있다. 반응은 승온 (예를 들어, 약 100 ± 50℃)에서 수행할 수 있다. 이러한 반응은 산 촉매, 예를 들어 알칸산, 벤조산, 술폰산 또는 무기산의 첨가에 의해 촉진될 수 있다. 약 500 ppm 내지 1％의 아세트산을 용이하게 사용할 수 있다. 반응의 진행은 임의의 적합한 기술에 의해 (예를 들어, HPLC에 의해) 모니터링할 수 있다. 화합물 7을 단리시키거나, 직접 사용하여 하기 기재된 바와 같은 화학식 8의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다.
<화학식 8>
Figure pat00020
상기 식에서,
R은 C1-C6알킬이다.
화합물 7을 (S)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 (S-발리놀, 약 1.1 당량)과 조합하여 화합물 8을 제공할 수 있다. 반응의 진행은 임의의 적합한 기술에 의해 (예를 들어, HPLC에 의해) 모니터링할 수 있다. 화학식 8의 화합물을 단리시키거나, 직접 사용하여 하기 기재된 바와 같은 화학식 9의 화합물을 제조할 수 있다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 8의 상응하는 화합물을 고리화시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 9의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
<화학식 8>
Figure pat00021
<화학식 9>
Figure pat00022
상기 식에서,
R은 C1-C6알킬이다.
화합물 8을 실릴화 시약 (예를 들어, N,O-비스(트리메틸실릴)아세트아미드, N,0-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 또는 헥사메틸디실라잔)으로 처리함으로써 고리화시켜 화합물 9를 제공할 수 있다. 반응은 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리디논 또는 아세토니트릴) 중에서 수행할 수 있다. 염 (예를 들어, 염화칼륨, 염화리튬, 염화나트륨 또는 염화마그네슘)을 첨가하여 반응을 촉진시킬 수 있다. 전형적으로, 약 0.5 당량의 염, 예컨대 염화칼륨을 첨가한다. 반응을 필요할 경우 승온 (예를 들어, 약 100 ± 20℃의 온도)에서 수행하여 용이한 반응 시간을 얻을 수 있다. 반응의 진행은 임의의 적합한 기술에 의해 (예를 들어, HPLC에 의해) 모니터링할 수 있다. 후처리 동안, 산을 사용하여, 실릴화 시약과 화합물 8의 알코올 부분의 반응으로 인해 형성된 임의의 실릴 에테르를 가수분해시킬 수 있다. 전형적인 산으로는 무기산, 술폰산 또는 알칸산을 들 수 있다. 사용될 수 있는 하나의 특정 산은 수성 염산이다. 가수분해가 완결되었을 때, 화합물 9를 임의의 적합한 방법에 의해 (예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화에 의해) 단리시킬 수 있다. 상기 전환에서, 실릴화 시약은 일시적으로 알코올을 보호하고, 이후에 제거된다. 이것은 분리 보호 및 탈보호 단계에 대한 필요성을 제거하여 전환의 효율을 증가시킨다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물로 전환시킨다.
Figure pat00023
화합물 9를 적합한 염기 (예를 들어, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬)로 처리하여 화합물 10으로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 약 1.3 당량의 수산화칼륨을 용이하게 사용할 수 있다. 이러한 반응은 임의의 적합한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올 또는 이들의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 또한, 용매는 물을 포함할 수 있다. 이소프로판올과 물의 혼합물을 용이하게 사용할 수 있다. 반응의 진행은 임의의 적합한 기술에 의해 (예를 들어, HPLC에 의해) 모니터링할 수 있다. 초기에 형성된 카르복실레이트염을 산 (예를 들어, 염산 또는 아세트산)으로 처리하여 중화시킬 수 있다. 예를 들어, 약 1.5 당량의 아세트산을 용이하게 사용할 수 있다. 중화 후, 화합물 10을 임의의 적합한 기술 (예를 들어, 크로마토그래피 또는 결정화)을 사용하여 단리시킬 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 시드(seed) 결정을 화학식 10의 화합물을 포함하는 용액에 첨가함으로써 화학식 10의 화합물을 결정화시킬 수 있다. 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/113508호는 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀론-3-카르복실산의 특정 결정질 형태를 제공한다. 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/113508호의 전문은 본원에 참고로 포함된다 (특히, 상기 공보의 12 내지 62 페이지 참조). 상기 특정 결정질 형태는 상기 공보에서 결정 형태 II 및 결정 형태 III으로 식별된다. 결정 형태 II는 X선 분말 회절계로 측정시 6.56, 13.20, 19.86, 20.84, 21.22 및 25.22의 회절각 2θ(°)에서 특징적인 회절 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 결정 형태 III은 X선 분말 회절계에서 측정시 8.54, 14.02, 15.68, 17.06, 17.24, 24.16 및 25.74의 회절각 2θ(°)에서 특징적인 회절 피크를 갖는 X선 분말 회절 패턴을 갖는다. 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/113508호에는 또한 약 162.1℃의 외삽 개시 온도(extrapolated onset temperature)를 갖는 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀론-3-카르복실산의 결정질 형태의 제조 방법 뿐만 아니라, 약 70％ 이상의 결정 순도를 갖는 시드 결정의 제조 방법이 기재되어 있다. 따라서, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-1-[(S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로필]-7-메톡시-4-옥소-1,4-디히드로퀴놀론-3-카르복실산의 시드 결정은 임의로 국제 특허 출원 공보 제WO 2005/113508호에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 유리하게는, 하기 반응식 1에 예시된 방법이, 추가의 정제없이 (예를 들어, 또다른 다형체, 예컨대 결정 형태 II의 예비 형성없이 또는 일부 다른 형태의 예비 정제없이) 직접 결정화되어 결정 형태 III을 제공할 수 있는 화합물 10의 조 혼합물을 제공한다 (하기 실시예 6 참조).
본원에서 확인된 화합물이 안정한 산 또는 염기 염을 형성하기에 충분한 염기성 또는 산성일 경우, 본 발명은 또한 이러한 화합물의 염을 제공한다. 이러한 염은, 예를 들어 이러한 화합물을 정제하기 위한 중간체로서 유용할 수 있다. 유용한 염의 예로는 산과 함께 형성된 유기산 부가염, 예를 들어 토실레이트, 메탄술포네이트, 아세테이트, 시트레이트, 말로네이트, 타르타레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, α-케토글루타레이트 및 α-글리세로포스페이트를 들 수 있다. 히드로클로라이드, 술페이트, 니트레이트, 비카르보네이트 및 카르보네이트염을 비롯한 적합한 무기염 또한 형성될 수 있다.
염은 당업계에 널리 공지되어 있는 표준 절차를 사용하여, 예를 들어 아민과 같은 충분한 염기성의 화합물과 적합한 산을 반응시켜 음이온을 제공하는 것에 의해 수득할 수 있다. 예를 들어, 카르복실산의 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘) 염 또한 제조될 수 있다.
본 발명은 이제 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시될 것이다. 화학식 10의 인테그라제 억제제는 하기 반응식 1에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pat00024
본 발명에 따라 특정 4-옥소퀴놀론 화합물을 제조하기 위한 개선된 신규 합성 방법을 제공함으로써, 상기 목적 화합물을 간단하게 또는 적은 비용으로 제조하거나, 이 화합물을 증가된 수율로 얻거나, 그러한 화합물을 독성 또는 값비싼 시약의 사용 없이 제공할 수 있는 이점을 달성한다.
실시예 1: 화합물 3의 제조
화합물 2 (10 g)를 THF 192 mL와 조합하고 -20℃로 냉각시켰다. 온도를 -20℃에서 유지시키면서 혼합물을 헵탄 중 1 M 디부틸마그네슘 용액 21 mL 및 헥산 중 2.5 M n-부틸리튬 용액 19.2 mL로 연속적으로 처리하였다. 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (7.3 g)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 이 온도에서 2시간 후 2 M 염산 55 mL를 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 에틸 아세테이트 92 mL로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨 92 mL로 세척하였다. 유기상을 농축하고, 헵탄 200 mL를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 여과하고, 생성물을 공기 건조시켜 화합물 3을 수득하였다.
Figure pat00025
별법으로, 화합물 3을 다음과 같이 제조할 수 있다.
화합물 2 (20 g)를 THF 300 mL와 조합하고, -20℃로 냉각시켰다. 온도를 -20℃에서 유지시키는 동안 혼합물을 헵탄 중 부틸에틸마그네슘-부탄올 부가물 (BEM-B) 75.93 g mL 및 헵탄 중 28 중량％ t-부틸리튬 용액 35.08 g으로 연속적으로 처리하였다. 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (15.80 g)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 가온시켰다. 이 온도에서 2시간 후, 2 M 염산을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 생성물을 MTBE의 첨가에 의해 침전시켰다. 슬러리를 여과하고, 생성물을 공기 건조시켜 화합물 3을 수득하였다 (18.0O g; 수율 69.1％).
Figure pat00026
또한, 화합물 3을 하기 반응식에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pat00027
화합물 14 (10 g)를 THF 28 mL 및 비스디메틸아미노에틸 에테르 9 mL와 조합한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2.07 M 용액 22.9 mL)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온으로 가온시켰다. 추가의 이소프로필마그네슘 클로라이드 (5 mL)를 첨가하여 전환을 개선시킨 후, 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 (4.4 mL)를 첨가하였다. 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후, 이소프로필마그네슘 클로라이드 염화리튬 착물의 14 중량％ THF 용액 38.6 g을 첨가하였다. 주위 온도에서 밤새 교반한 후, CO2 기체를 반응 혼합물에 버블링시켰다. 전환이 완결되었을 때, 2 M 염산을 사용하여 반응을 pH 3 미만으로 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 염화나트륨으로 세척하였다. 유기상을 농축하고, 생성물을 MTBE의 첨가에 의해 침전시켰다. 슬러리를 여과하고, 생성물을 공기 건조시켜 화합물 3을 수득하였다.
Figure pat00028
또한, 화합물 3을 하기 반응식에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pat00029
실시예 2: 화합물 4의 제조
트리에틸실란 (6.83 g)을 빙조에서 미리 냉각시킨 트리플루오로아세트산 (33.13 g)에 첨가하였다. 온도를 15℃ 미만으로 유지시키면서 화합물 3 (10 g)을 혼합물에 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, MTBE를 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 슬러리를 여과하고, 생성물을 추가의 MTBE로 세척하였다. 건조시킨 후, 화합물 4 9.12 g을 단리시켰다.
Figure pat00030
별법으로, 화합물 4를 다음과 같이 제조할 수 있다.
트리에틸실란 (7.50 g)을 빙조에서 미리 냉각시킨 트리플루오로아세트산 (49.02 g)에 첨가하였다. 온도를 15℃ 미만으로 유지시키면서 화합물 3 (14.65 g)을 혼합물에 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 메탄올 147 mL 중 아세트산나트륨 17.63 g의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 3시간 동안 환류시킨 후, 0℃로 냉각시켰다. 슬러리를 여과하고, 생성물을 추가의 메탄올로 세척하였다. 건조 후, 12.3 g의 화합물 4 (수율 89.7％)를 단리시켰다.
Figure pat00031
실시예 3: 화합물 5a의 제조
주위 온도에서 이미다졸 (0.42 g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5.49 g)을 THF 30 mL에 슬러리화시켰다. 화합물 4 (10 g)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 반응이 HPLC에 의해 완결될 때까지 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 고체를 MTBE로 세척하였다. 고체를 건조시켜 화합물 5a를 수득하였다.
Figure pat00032
실시예 4: 화합물 6a의 제조
주위 온도에서 이미다졸 (0.42 g) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (5.49 g)을 THF 30 mL에 슬러리화시켰다. 화합물 5a (10 g)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반하여 화합물 5a의 슬러리를 형성하였다. 별도의 플라스크에서, 칼륨 모노에틸 말로네이트 8.91 g을 THF 40 mL에 슬러리화시켰다. 염화마그네슘 (4.40 g)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 55℃로 90분 동안 가온시켰다. 화합물 5a의 슬러리를 염화마그네슘/칼륨 모노에틸 말로네이트 혼합물에 넣고, 55℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 28 중량％ 수성 H3PO4 80 mL를 적가하여 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 수성 NaHSO4, KHCO3 및 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 오일로 농축한 후, 에탄올과 동시증착(coevaporation)시켰다. 생성된 고체를 에탄올 30 mL 및 물 6 mL에 용해시켰다. 화합물 6a를 냉각에 의해 결정화시켰다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 생성물을 수성 에탄올로 세척하였다. 건조 후, 화합물 6a를 수득하였다.
Figure pat00033
별법으로, 화합물 6a를 다음과 같이 제조할 수 있다.
주위 온도에서 카르보닐디이미다졸 (10.99 g)을 THF 60 mL에 슬러리화시켰다. 화합물 4 (20 g)를 한번에 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하여 화합물 5a의 슬러리를 형성하였다. 별도의 플라스크에서 칼륨 모노에틸 말로네이트 15.72 g을 THF 100 mL에 슬러리화시켰다. 염화마그네슘 (6.45 g)을 첨가하고, 생성된 슬러리를 55℃로 5시간 동안 가온시켰다. 화합물 5a의 슬러리를 염화마그네슘/칼륨 모노에틸 말로네이트 혼합물에 넣고, 55℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 28 중량％ 수성 H3PO4 120 mL로 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 유기상을 수성 KHCO3 및 NaCl 용액으로 연속적으로 세척하였다. 유기상을 오일로 농축한 후, 에탄올과 동시증착시켰다. 생성된 고체를 에탄올 100 mL 및 물 12 mL에 용해시켰다. 화합물 6a를 냉각에 의해 결정화시켰다. 고체를 여과에 의해 단리시키고, 생성물을 수성 에탄올로 세척하였다. 건조 후, 화합물 6a 21.74 g (수율 89％)을 수득하였다.
Figure pat00034
실시예 5: 화합물 9a의 제조
화합물 6a (20 g)를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 6.6 g, 톨루엔 66 g 및 빙초산 0.08 g과 함께 교반하였다. 혼합물을 90℃로 4시간 동안 가온시켰다. 그 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, (S)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 5.8 g을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 진한 오일로 농축하였다. 디메틸포름아미드 (36 g), 염화칼륨 (1.8 g) 및 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (29.6 g)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 1시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 200 g으로 희석하였다. 묽은 염산 (44 g, 약 1 N)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 20분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물, 수성 중탄산나트륨 및 물로 연속적으로 세척하였다. 용매를 아세토니트릴로 교환하고, 부피를 160 mL로 조정하였다. 혼합물을 가열하여 투명하게 하고, 약간 냉각시키고, 시딩하고, 냉각시켜 화합물 9a를 결정화하였다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 추가의 냉 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 건조시켜 화합물 9a를 수득하였다.
Figure pat00035
별법으로, 화합물 9a를 다음과 같이 제조할 수 있다.
화합물 6a (50 g)를 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 17.5 g, DMF 90 g 및 빙초산 0.2 g과 함께 교반하였다. 혼합물을 65℃로 3시간 동안 가온시켰다. 그 후, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, (S)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 14.5 g 및 톨루엔 25 g을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 후, 증류에 의해 농축하였다. 염화칼륨 (4.5 g) 및 비스(트리메틸실릴)아세트아미드 (80.2 g)를 첨가하고, 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 250 g으로 희석하였다. 묽은 염산 (약 1 N 110 g)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 유기상을 물, 수성 중탄산나트륨 및 물로 연속적으로 세척하였다. 용매를 증류에 의해 아세토니트릴로 교환하였다. 혼합물을 가열하여 투명하게 하고, 약간 냉각시키고, 시딩하고, 냉각시켜 화합물 9a를 결정화하였다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 추가의 냉 아세토니트릴로 세척하였다. 진공 건조시켜 화합물 9a 48.7 g (수율 81％)을 수득하였다.
Figure pat00036
실시예 6: 화합물 10의 제조
화합물 9a (6.02 g)를 이소프로판올 36 mL 및 물 24 mL에 슬러리화시켰다. 수성 수산화칼륨 (45 중량％ 용액 2.04 g)을 첨가하고, 혼합물을 40℃로 가온시켰다. 3시간 후에 빙초산 1.13 g을 첨가하고, 혼합물을 화합물 10 10 mg으로 시딩하였다. 혼합물을 빙조에서 2시간 동안 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 단리시켰다. 케이크를 수성 이소프로판올로 세척하고, 건조시켜 화합물 10을 수득하였다.
Figure pat00037
실시예 7: 화합물 13의 제조
화합물 7a를 상기 실시예 5에 기재된 화합물 9a로 전환시켜 제2 생성물을 제조하였으며, 이는 (S)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 시약 중 (S)-2-아미노-4-메틸-1-펜탄올의 존재로 인한 것으로 생각되었다. 하기 예시된 바와 같이, 화합물 13의 독립적인 합성을 수행하여 제2 생성물의 정체를 확인하였다.
Figure pat00038
상기 실시예 6의 화합물 10의 제조와 유사한 절차를 사용하여 화합물 12로부터 화합물 13을 제조하였다. 기재된 후처리 후, 생성물을 아니솔로 추출하였다. 용매 제거 후 목적 생성물을 발포체로서 단리시켰다.
Figure pat00039
중간체 화합물 12를 다음과 같이 제조하였다.
a. (S)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올 대신 (S)-(+)-2-아미노-4-메틸-1-펜탄올을 사용한 것을 제외하고는, 화합물 9a의 제조와 유사한 절차를 사용하여 화합물 6a로부터 화합물 12를 제조하였다. 목적 생성물을 최종 아세토니트릴 용액을 농축시켜 건조물로 만든 후, 발포체로서 단리시켰다.
Figure pat00040
화합물 13은 국제 특허 출원 공보 제WO 2004/046115호에 기재된 바와 같은 HIV 인테그라제 억제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 화합물 13 또는 그의 염 뿐만 아니라, 화합물 13 또는 그의 염의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화합물 10 또는 그의 염 및 화합물 13 또는 그의 염을 포함하는 조성물 뿐만 아니라, 화합물 9a 또는 그의 염 및 화합물 12 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 국제 특허 출원 공보 제WO 2004/046115호에 기재된 인테그라제 억제제의 제조에 유용하다.
별법으로, 출발 물질 1 kg을 기초로 하는 하기 예시적인 실시예 8 내지 12에 기재된 바와 같이 화합물 2로부터 화합물 10을 제조할 수 있다.
실시예 8: 화학식 3의 화합물의 제조
Figure pat00041
화합물 2를 무수 테트라히드로푸란과 조합하고, 가온시켜 용액 또는 묽은 슬러리를 형성하였다. 혼합물을 -20 내지 -30℃로 냉각시키고, 헵탄 중 부틸에틸마그네슘을 첨가하엿다. 별도의 반응기에서, 헥산 중 n-부틸리튬을 냉 (-20 내지 -30℃) 테트라히드로푸란과 조합하였다. 혼합물을 -20 내지 -30℃에서 유지시키면서 화합물 2/부틸에틸마그네슘 슬러리를 n-부틸리튬 용액에 넣었다. 리튬/할로겐 교환 반응의 완결을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 완결되면, 테트라히드로푸란 중 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드의 용액을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 0℃로 가온시키고, HPLC에 의해 반응의 완결을 모니터링하였다. 완결되면, 반응을 수성 염산으로 pH 1 내지 3으로 켄칭시켰다. 상을 분리하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 18 내지 25℃에서 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과에 의해 황산나트륨을 제거한 후, 용매를 MTBE로 교환하고, 생성된 슬러리를 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 냉 MTBE로 세척하고, NMT 40℃에서 건조시켜 화합물 3을 수득하였다.
Figure pat00042
1. 반응기 (1)에 화합물 2 1.00 kg 및 THF 8.7 kg을 충전하였다.
2. 혼합물을 45 내지 50℃로 가열하여 모든 고체를 용해시키거나, 또는 반응기 바닥에 무거운 고체가 남아있지 않은 묽은 균일한 슬러리가 형성될 때까지 가열하였다.
3. 반응기 (1)의 함유물을 -20 내지 -30℃로 냉각시켰다.
4. BuEtMg (헵탄 중 15％ w/w) (약 1.8 kg; 0.6 당량)를 반응기 (1)에 충전시키며, 이 때 반응 혼합물의 온도는 첨가 동안 -20℃ 미만으로 유지시켰다.
5. 별도의 반응기 (2)에서 THF 2.6 kg을 충전시키고, -20 내지 -30℃로 냉각시켰다.
6. 반응기 (2)에 n-BuLi (헥산 중) (1.9 kg, 1.8 당량)를 충전하였으며, 이 때 첨가 동안 온도는 -20℃ 미만으로 유지시켰다.
7. 반응기 (1)의 함유물을 반응기 (2)로 옮겼으며, 이 때 첨가 동안 온도는 -20℃ 미만으로 유지시켰다.
8. 반응기 (3)에 THF 0.5 kg을 충전시키고, -20 내지 -30℃로 냉각시켰다.
9. 반응기 (3)의 함유물을 반응기 (1)로 옮긴 후, 반응기 (2)로 세척물로서 옮겼다.
10. 반응기 함유물을 조합한 지 약 15분 후에 반응 혼합물을 샘플링하고, HPLC에 의해 분석하여 리튬/할로겐 교환의 완결을 측정하였다. (전형적으로 화합물 2의 1 내지 8％가 남아있었다. 화합물 2의 양이 8％를 초과할 경우, 적어도 30분 후에 반응을 다시 샘플링한 후, 추가의 n-BuLi를 충전시켰다.)
11. 적합한 용기에서 알데히드 0.79 kg 및 THF 0.79 kg을 조합하였다.
12. 용기의 함유물을 반응기에 충전시켰다. 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도를 -20℃ 미만으로 유지시켰다.
13. -20℃에서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반 한 후 0℃로 가온시켰다.
14. 2 M HCl (약 3.8 kg)을 사용하여 pH를 1 내지 3으로 조정함으로써 반응 혼합물을 켄칭시켰다.
15. 상을 분리하였다.
16. 수성상을 EtOAc 2.3 kg으로 추출하였다.
17. 수성상을 EtOAc 2.3 kg으로 추출하였다.
18. 수성상을 제거하였다.
19. 유기상을 조합하고, Na2SO4 2 kg을 사용하여 적어도 1시간 동안 건조시켰다. 유기상의 온도는 Na2SO4 첨가 전에 20 내지 25℃이어햐 한다.
20. 슬러리를 여과하여 Na2SO4를 제거하였다.
21. 합한 유기상을 진공 증류에 의해 약 1.5 L로 농축하였다 (진한 슬러리를 형성해야 함).
22. 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) 2.8 kg을 슬러리에 충전시켰다.
23. 혼합물을 약 1.5 L로 농축하였다.
24. MTBE 2.8 kg을 슬러리에 충전시켰다.
25. 혼합물을 약 1.5 L로 농축하였다.
26. MTBE 1.9 kg을 슬러리에 충전시켰다.
27. 슬러리를 약 0℃로 냉각시키고, 화합물 3을 여과에 의해 단리시켰다.
28. 약 0℃로 미리 냉각시킨 MTBE 1.9 kg으로 증류 용기를 세척하였다.
29. 과립형 고체가 수득될 때까지 케이크를 용액 제거 하였다. 화합물 3의 순도는 필요할 경우 톨루엔:HOAc (85:15) 6 부피에서 재슬러리화에 의해 개선될 수 있다.
30. 습윤 케이크를 진공하에 40℃ 미만에서 건조시켰다.
실시예 9: 화학식 4의 화합물의 제조
Figure pat00043
화합물 3을 트리플루오로아세트산과 조합하고, 교반하여 용액을 형성하였다. 용액을 -3 내지 3℃로 냉각시키고, 온도를 NMT 15℃에서 유지시키는 동안 트리에틸실란을 첨가하였다. 반응의 완결을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 완결되면, MTBE를 첨가하여 화합물 4를 침전시키고, 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, MTBE로 세척하고, NMT 60℃에서 건조시켜 화합물 4를 수득하였다.
Figure pat00044
1. 화합물 3 1.00 kg을 TFA 1.7 kg에 용해시켰다.
2. 반응 혼합물을 -3 내지 3℃로 냉각시켰다.
3. 트리에틸실란 0.4 kg을 반응 혼합물에 충전시켰다. 이렇게 첨가하는 동안 반응 혼합물의 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다.
4. 트리에틸실란을 첨가한 지 30분 후에 반응 혼합물을 샘플링하고, HPLC에 의해 분석하여 화합물 3의 화합물 4로의 전환이 완결되었는지를 확인하였다.
5. MTBE 4.0 kg을 반응 혼합물에 충전하였으며, 첨가하는 동안 혼합물의 온도는 15℃ 미만으로 유지시켰다.
6. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 적어도 30분 동안 교반하였다.
7. 화합물 4를 여과에 의해 단리시키고, 반응 용기를 MTBE 1.6 kg으로 세척하였다.
8. 수득된 화합물 4를 진공하에 60℃ 미만에서 건조시켰다.
주: 화합물 4의 순도는 아세톤 4 부피에 재슬러리화하여 개선시킬 수 있다. 슬러리를 40℃로 2시간 동안 가온시키고 18 내지 25℃로 12시간 동안 냉각시킨 후, 여과하고, 아세톤 1 부피 부분 2개로 세척하였다.
실시예 10. 화학식 6a의 화합물의 제조
Figure pat00045
카르보닐디이미다졸 및 이미다졸을 무수 테트라히드로푸란과 조합하였다. 화합물 4를 상기 혼합물에 첨가하여 화합물 5a를 형성하고, 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 별도의 반응기에서 칼륨 모노에틸말로네이트를 테트라히드로푸란과 조합한 후, 온도를 NMT 30℃로 유지시키면서 무수 염화마그네슘을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 50℃로 가온시키고, 적어도 2시간 동안 유지시킨 후, 화합물 5a 혼합물을 첨가하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 화합물 5a의 형성이 완결되면, 혼합물을 18 내지 25℃로 냉각시키고, 수성 인산에 첨가하여 켄칭시켰다. 유기상을 수성 중황산나트륨, 염수, 중탄산칼륨 및 염수 용액으로 세척한 후, 연마 여과(polish filter)하였다. 용매를 무수 에탄올로 교환하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 가온시켜 고체를 용해시키고, 약 40℃로 냉각시키고, 화합물 6a로 시딩하고, 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 냉 수성 에탄올로 세척하고, NMT 40℃에서 건조시켜 화합물 6a를 수득하였다.
Figure pat00046
절차:
1. CDI 0.55 kg 및 이미다졸 0.042 kg을 반응기 1에 충전시켰다.
2. THF 2.67 kg을 반응기 1에 충전시키고 교반하여 슬러리를 형성하였다.
3. 화합물 4 1.00 kg을 반응기 1에 조금씩 나누어 충전시켜 CO2 오프가스를 완화시켰다. 이러한 첨가는 흡열성이었다.
4. KEM 0.89 kg을 반응기 2에 충전시켰다.
5. THF 4.45 kg을 반응기 2에 충전시키고, 교반하여 슬러리를 형성하였다.
6. MgCl2 0.44 kg을 반응기 2에 충전시켰다 (이를 조금씩 나누어 첨가하여 발열을 완화시킬 수 있다).
7. 반응기 2의 함유물을 50℃로 가온시키고, 이 온도에서 적어도 2시간 동안 교반하였다.
8. 반응기 1의 함유물을 반응기 2로 옮겼다. 혼합물을 매우 급속하게 옮길 경우, 혼합물이 일시적으로 농후해졌다.
9. 반응기 2의 함유물을 적어도 12시간 동안 50℃에서 교반하였다.
10. 슬러리를 주위 온도로 냉각시켰다.
11. 반응 혼합물을 28 중량％ 수성 H3PO4 7.0 kg (H2O 4.7 kg에 용해된 85 중량％ H3PO4 2.3 kg)에 넣어 반응을 켄칭시켰다. 이러한 첨가는 발열성이었다. 수성층의 최종 pH는 1 내지 2이어야 한다.
12. 유기 (상부) 상을 20 중량％ 수성 NaHSO4 1.2 kg (H2O 0.96 kg에 용해된 NaHSO4 0.24 kg)으로 세척하였다. 수성층의 최종 pH는 1 내지 2이어야 한다.
13. 유기 (상부) 상을 20 중량％ 수성 NaCl 1.2 kg (H2O 0.96 kg에 용해된 NaCl 0.24 kg)으로 세척하였다.
14. 유기 (상부) 상을 10 중량％ 수성 KHCO3 5.0 kg (H2O 4.5 kg에 용해된 KHCO3 0.50 kg)으로 세척하였다. 수성층의 최종 pH는 8 내지 10이어야 한다.
15. 유기 (상부) 상을 20 중량％ 수성 NaCl 1.2 kg (H2O 0.96 kg에 용해된 NaCl 0.24 kg)으로 세척하였다. 수성층의 최종 pH는 7 내지 9이어야 한다.
16. 유기상을 농축하고, 용매를 EtOH로 교환하였다.
17. 농도를 약 3.5 L/kg(투입량)으로 조정하였다.
18. 물 0.6 부피를 충전시켰다.
19. 70 내지 80℃로 가온시켜 맑은 용액을 형성하였다.
20. 40℃로 냉각시키고, 0.1 중량％ 화합물 6으로 시딩하였다.
21. 5℃로 천천히 냉각시켰다.
22. 적어도 2시간 동안 유지시켰다.
23. 여과하고, 케이크를 50:50의 EtOH:H2O (H2O 1.5 kg과 조합된 EtOH 1.2 kg) 1.35 kg 부피 부분 2개로 세척하였다.
24. 케이크를 50℃ 미만에서 건조시켰다.
실시예 11: 화학식 9a의 화합물의 제조
Figure pat00047
화합물 6a를 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 빙초산과 조합한 후, 100℃로 가온시켰다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 화합물 7a의 형성이 완결되면, 혼합물을 18 내지 25℃로 냉각시킨 후, (S)-(+)-발리놀을 첨가하였다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 화합물 8a의 형성이 완결되면, 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 디메틸포름아미드, 염화칼륨 및 N,O-비스트리메틸실릴 아세트아미드와 조합하고, 100℃로 가온시켰다. 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 완결되면, 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성 염산을 첨가하여 화합물 9a를 탈실릴화시켰다. 이러한 반응을 TLC에 의해 모니터링하였다. 완결되면, 유기상을 물, 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하였다. 용매를 아세토니트릴로 교환하고, 혼합물을 가온시켰다. 혼합물을 시딩하고, 냉각시켜 화합물 9a를 결정화하였다. 생성물을 여과하고, 냉 아세토니트릴로 세척하고, NMT 40℃에서 건조시켜 화합물 9a를 수득하였다.
Figure pat00048
1. 반응기 1에 화합물 6a 1.00 kg을 충전시켰다.
2. N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (1.1 당량) 0.33 kg, 빙초산 0.001 kg 및 톨루엔 3.3 kg을 반응기 1에 충전시켰다.
3. 혼합물을 약 100℃로 가온시켰다 (이 작업 동안 일부 MeOH가 증발될 수 있다는 것을 주의한다).
4. 1시간 후에 반응이 HPLC에 의해 완결되어야 한다 (약 2％의 화합물 6a가 명백하게 남아있음)1.
5. 반응기 1에서 혼합물을 18 내지 25℃로 냉각시켰다.
6. 톨루엔 1.0 kg에 용해시킨 (S)-(+)-발리놀 (1.1 당량) 0.29 kg을 반응기 1에 충전시키고, 주위 온도에서 교반을 계속하였다.
7. 1시간 후에 반응이 HPLC에 의해 완결되어야 한다 (1％ 미만의 화합물 6a).
8. 반응기 1의 함유물을 약 2 L/kg으로 농축하였다.
9. DMF 1.8 kg, 염화칼륨 (0.5 당량) 0.09 kg 및 N,O-비스트리메틸실릴 아세트아미드 (2.2 당량) 1.13 kg을 반응기 1에 충전시켰다.
10. 반응기 1에서 혼합물을 약 100℃로 가온시켰다.
11. 반응을 약 1시간내에 완결시켜야 한다 (약 5％의 화합물 8a가 남아있음).
12. 반응기 1의 함유물을 18 내지 25℃로 냉각시켰다.
13. DCM 10 kg을 반응기 1에 충전시켰다.
14. 1 N 수성 HCl 2.0 kg을 반응기 1에 약 15분에 걸쳐 충전시켰으며, 이 때 혼합물의 온도는 35℃ 미만으로 유지시켰다.
15. 적어도 10분 동안 혼합물을 교반하여 화합물 8a를 탈실릴화시켰다. 탈실릴화의 진행을 TLC에 의해 모니터링하였다.2
16. 상을 분리하였다.
17. 유기상을 물 4.0 kg으로 세척하였다.
18. 유기상을 5％ 수성 중탄산나트륨 4.0 kg으로 세척하였다.
19. 유기상을 물 4.0 kg으로 세척하였다.
20. 유기상을 증류에 의해 약 1.5 L/kg의 화합물 6a로 농축하였다.
21. 슬러리가 형성될 때까지 증류에 의해 용매를 ACN으로 교환하였다. 최종 부피를 약 8 L/kg의 화합물 6a로 조정하였다.
22. 혼합물을 가열하여 환류시켜 고체를 재용해시켰다.
23. 용액을 75℃로 냉각시키고, 화합물 9a 시드를 충전시켰다.
24. 혼합물을 적어도 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시키고, 이 온도에서 적어도 1시간 동안 유지시켰다.
25. 화합물 9a를 여과에 의해 단리시키고, 습윤 케이크를 냉 ACN 1.6 kg으로 세척하였다.
26, 습윤 케이크를 진공하에 40℃ 미만에서 건조시켰다.
주:
1. 남아있는 화합물 6a의 HPLC AN을 기선의 인위적 결과에 의해 강조하였다. 단계에서 HPLC는 화합물 8a에 비해 단지 2％의 화합물 6a를 나타내었다. 실험은 더 많은 시약을 첨가하고 반응 시간을 연장시키는 것이 전형적으로 화합물 6a의 관찰된 수준을 더 감소시키지 않을 것이라는 것을 증명하였다.
2. TLC 방법:
용리 용매: 100％ 에틸 아세테이트,
실릴화된 화합물 9a Rf: 0.85, 화합물 9a Rf: 0.50.
실시예 12: 화학식 10의 화합물의 제조
Figure pat00049
화합물 9a를 수성 이소프로필 알코올과 조합하고, 30 내지 40℃로 가온시켰다. 수성 수산화칼륨을 첨가하고, 반응을 HPLC에 의해 모니터링하였다. 완결되면, 빙초산을 첨가하고, 혼합물을 60 내지 70℃로 가온시켰다. 용액을 가열 여과시키고, 55 내지 65℃로 냉각시켰다. 용액을 시딩하고 (국제 특허 출원 공보 제WO2005/113508호 참조), 0℃로 냉각시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리시키고, 냉 수성 이소프로필 알코올로 세척하고 NMT 50℃에서 건조시켜 화합물 10을 수득하였다.
Figure pat00050
1. 화합물 9a 1.00 kg을 반응기 1에 충전시켰다.
2. 이소프로필 알코올 4.7 kg 및 물 4.0 kg을 반응기 1에 충전시켰다.
3. 45％ 수성 KOH 0.34 kg을 반응기 1에 충전시켰다.
4. 반응기 1에서 혼합물을 30 내지 40℃로 가온시켰다.
5. 가수분해가 완결되었을 때 빙초산 0.19 kg을 첨가하였다.
6. 혼합물을 60 내지 70℃로 가온시키고, 용액을 반응기 2로 연마 여과하였다.
7. 반응기 2에서 혼합물을 55 내지 65℃로 냉각시켰다.
8. 6:4의 이소프로필 알코올:물의 0.28 부피 중 슬러리로서 화합물 10 (국제 특허 출원 공보 제WO2005/113508호 참조)으로 시딩하였다.
9. 혼합물을 적어도 2시간에 걸쳐 18 내지 25℃로 냉각시키고, 교반하여 슬러리를 형성하였다.
10. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 적어도 2시간 동안 교반하였다.
11. 화합물 10을 여과에 의해 단리시키고, 케이크를 3 x 1S 냉 이소프로필 알코올:물 (6:4) 용액으로 세척하였다.
12. 단리된 고체를 50℃ 미만에서 진공하에 건조시켰다.
실시예 13: 화합물 15의 제조
Figure pat00051
비스디메틸아미노에틸 에테르 (2.84 g)를 THF 42 mL에 용해시키고, 빙조에서 냉각시켰다. 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M 용액 8.9 mL)를 첨가한 후, 화합물 14 (THF 5 mL에 용해된 5 g)를 천천히 순서대로 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 그 다음, 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 2.1 mL를 첨가하였다. 약 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 2 N HCl을 이용하여 pH 약 7로 켄칭시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 헵탄으로 교환하여 생성물을 침전시키고, 헵탄:MTBE (4:1)의 혼합물을 첨가하여 슬러리를 형성하였다. 여과 후, 고체를 톨루엔에 슬러리화시키고, 여과하고, 진공 건조시켜 화합물 15를 수득하였다.
Figure pat00052
실시예 14: 화합물 15a의 제조
Figure pat00053
화합물 14 (5 g), 이소프로필마그네슘 클로라이드 (THF 중 2 M 용액 8.9 mL) 및 THF (56 mL)를 주위 온도에서 조합한 후, 50℃로 약 5시간 동안 가온시켰다. 주위 온도로 냉각시키고 밤새 교반한 후, 3-클로로-2-플루오로벤즈알데히드 2.1 mL를 적가하여 슬러리를 형성하였다. 밤새 교반한 후, 고체를 여과에 의해 단리시키고, MTBE로 세척하여 화합물 15a를 수득하였다.
실시예 15: 화합물 16의 제조
Figure pat00054
트리에틸실란 (1.2 mL)을 빙조에서 미리 냉각시킨 트리플루오로아세트산 (2.3 mL)에 첨가하였다. 화합물 15 (1.466 g)를 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 혼합물에 첨가하였다. 약 2시간 동안 교반한 후, 얼음을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 수성 NaHCO3로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축하여 건조물로 만들었다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 16 1.341 g을 수득하였다.
Figure pat00055
모든 공보, 특허 및 특허 문헌이 참고로 개별적으로 포함된 것처럼 본원에 참고로 포함된다. 본 발명은 다양한 특정 및 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 취지 및 범위내에서 다수의 변화 및 변경이 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다.

Claims (1)

  1. 화학식 9의 화합물을 제조하기 위한 화학식 8의 화합물의 용도.
    <화학식 8>
    Figure pat00056

    <화학식 9>
    Figure pat00057
KR1020127031758A 2006-09-12 2007-09-11 인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체 KR101555089B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84402006P 2006-09-12 2006-09-12
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