CN112661698A

CN112661698A - 一种艾维雷韦的制备方法

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Publication number: CN112661698A
Application number: CN202110046164.8A
Authority: CN
Inventors: 艾林; 卞聪; 刘浚; 陈晓芳; 张建伟; 陈浩; 蒋国飞
Original assignee: Zhejiang Haisen Pharmaceutical Ltd By Share Ltd
Current assignee: Zhejiang Haisen Pharmaceutical Ltd By Share Ltd; Zhejiang Haisen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2021-01-14
Filing date: 2021-01-14
Publication date: 2021-04-16

Abstract

本发明提供了一种艾维雷韦的制备方法，属于药物制备技术领域。本发明以2,4‑二甲氧基苯甲酸为原料，依次经溴化反应、酰化反应、碳负离子反应、氨基取代加成消除反应、羟基保护反应、环化反应、Negishi偶联反应和脱保护基反应，制备得到艾维雷韦。采用本发明提供的方法制备艾维雷韦，原料价廉易得，工艺简单，总收率为30％。

Description

一种艾维雷韦的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种艾维雷韦的制备方法。

背景技术

艾维雷韦(Elvitegravir，商品名为Vitekta，结构如式1所示)是吉利德科学公司(Gilead Sciences)2005年从日本烟草公司(Japan Tobacco)获得许可，于2012年8月27日获美国FDA批准，2013年11月18日获欧盟批准，拥有除日本以外的全世界范围内销售权，用于治疗成人HIV感染的患者，是第二个获准在美上市的整合酶抑制剂。艾维雷韦是由酮-烯醇酸类化合物发展而来，与默克的雷特格韦(Raltegravir)有相同的作用机理，是首个喹诺酮类的抗艾滋病药物。

日本烟草公司最初公开的艾维雷韦合成方法(US7176220；EP1564210；WO2004046115)具体是以2,4-二氟苯甲酸为起始原料制备目标产物，该公司另外一项专利US8420821B2具体是以4-甲氧基-2-氟-苯甲酸为原料制备目标产物。但是这两种方法中羟基的保护均在合环之后，易产生副产物，增加后处理难度。

吉利德公司专利US7825252公开的艾维雷韦合成路线图如图1所示，该工艺称为2,4-二甲氧基苯甲酸合成工艺，具体是以2,4-二甲氧基苯甲酸为起始原料，经溴化和酯化生成甲酯(化合物3)，接着与3-氯-2-氟苯甲基溴化锌(化合物4)发生Negishi偶联得到化合物5，经水解得到化合物6，化合物6的羧基经氯化亚砜酰化生成化合物7，接着与乙基丙二酸钾反应转化为β-酮酸酯(化合物8)，再与DMF-二甲基缩醛(化合物9)反应生成苯甲酰丙烯酸酯(化合物10)，通过与L-缬氨醇反应得到烯胺(化合物11)，接着与叔丁基二甲基氯硅烷保护烯胺的羟基反应得到化合物12，之后在碳酸钾的作用下环合成喹诺酮衍生物(化合物13)，最后经氢氧化钠水解得到艾维雷韦，总收率为27.5％。该方法中环化时间久，且难以完全反应，导致收率较低。

吉利德公司专利WO2008033836A2以及专利WO2014022707A1也分别公开了艾维雷韦的合成方法，但均使用了丁基锂，限制了商业化的应用。

ZENTIVA公司专利CN201480038026.3公开的方法中，利用较便宜的原料经过2步合成2,4-二甲氧基苯乙酮，再经过8步合成艾维雷韦，总收率为16.60％，收率较低。

发明内容

本发明的目的在于提供一种艾维雷韦的制备方法，本发明提供的方法原料价廉易得，工艺简单，总收率为30％。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种艾维雷韦的制备方法，包括以下步骤：

将2,4-二甲氧基苯甲酸、溴化试剂和第一有机溶剂混合，进行溴化反应，得到化合物a；

将所述化合物a和氯化亚砜混合，在第一催化剂作用下进行酰化反应，得到化合物b；

将所述化合物b、3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯、第一缚酸剂和第二有机溶剂混合，进行碳负离子反应，得到化合物c；

将所述化合物c、L-缬氨醇和第三有机溶剂混合，进行氨基取代加成消除反应，得到化合物d；

将所述化合物d、羟基保护试剂、第二催化剂、第二缚酸剂和第四有机溶剂混合，进行羟基保护反应，得到化合物e；所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三甲基氯硅烷；

将所述化合物e、环化试剂和第五有机溶剂混合，进行环化反应，得到化合物f；所述环化试剂为N,O-双三甲硅基乙酰胺或碳酸钾；

将所述化合物f、3-氯-2-氟苄锌溴和第六有机溶剂混合，在第三催化剂作用下进行Negishi偶联反应，得到化合物g；

将所述化合物g、氢氧化钠、水和第七有机溶剂混合，进行脱保护基反应，得到艾维雷韦；

所述化合物a、化合物b、化合物c、化合物d、化合物e、化合物f和化合物g的结构式依次如下所示：

其中，R为叔丁基二甲基硅烷基、三乙基硅烷基或三甲基硅烷基。

优选地，所述溴化反应的温度为15～30℃，时间为0.5～2.5h。

优选地，所述酰化反应的温度为20～80℃，时间为10～120min。

优选地，所述碳负离子反应在体系回流条件下进行，所述碳负离子反应的时间为4～6h。

优选地，所述氨基取代加成消除反应的温度为20～30℃，的时间为10～35min。

优选地，所述羟基保护反应包括依次进行的第一阶段反应和第二阶段反应；所述第一阶段反应在冰盐浴条件下进行，所述第一阶段反应的时间为5～20min；所述第二阶段反应的温度为20～30℃，所述第二阶段反应的时间为3～4h。

优选地，所述环化反应的温度为90～110℃，时间为15～35min。

优选地，所述Negishi偶联反应的温度为60～70℃，时间为1.5～2.5h。

优选地，所述脱保护基反应的温度为60～70℃，时间为1.0～2.5h。

本发明提供了一种艾维雷韦的制备方法，包括以下步骤：将2,4-二甲氧基苯甲酸、溴化试剂和第一有机溶剂混合，进行溴化反应，得到化合物a；将所述化合物a和氯化亚砜混合，在第一催化剂作用下进行酰化反应，得到化合物b；将所述化合物b、3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯、第一缚酸剂和第二有机溶剂混合，进行碳负离子反应，得到化合物c；所述第一缚酸剂为二异丙基乙基胺或三乙胺；将所述化合物c、L-缬氨醇和第三有机溶剂混合，进行氨基取代加成消除反应，得到化合物d；将所述化合物d、羟基保护试剂和第四有机溶剂混合，进行羟基保护反应，得到化合物e；所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷；将所述化合物e、环化试剂和第五有机溶剂混合，进行环化反应，得到化合物f；所述环化试剂为N,O-双三甲硅基乙酰胺或碳酸钾；将所述化合物f、3-氯-2-氟苄锌溴和第六有机溶剂混合，在第三催化剂作用下进行Negishi偶联反应，得到化合物g；将所述化合物g、氢氧化钠、水和第七有机溶剂混合，进行脱保护基反应，得到艾维雷韦。

采用本发明提供的方法制备艾维雷韦，原料价廉易得，工艺简单，总收率为30％。

进一步地，本发明提供的方法具有反应条件温和、后处理简单的优点，适宜规模化生产。

附图说明

图1为专利US7825252公开的艾维雷韦合成路线图；

图2为本发明实施例中艾维雷韦合成路线图。

具体实施方式

本发明提供了一种艾维雷韦的制备方法，包括以下步骤：

将所述化合物d、羟基保护试剂、咪唑和第四有机溶剂混合，进行羟基保护反应，得到化合物e；所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷或三甲基氯硅烷；

在本发明中，若无特殊说明，所用原料均为本领域技术人员熟知的市售商品。

本发明将2,4-二甲氧基苯甲酸、溴化试剂和第一有机溶剂混合，进行溴化反应，得到化合物a。在本发明中，所述溴化试剂优选包括N-溴代琥珀酰亚胺、液溴或者溴化钾，更优选为液溴。在本发明中，所述2,4-二甲氧基苯甲酸和溴化试剂的摩尔比优选为1：(1～1.5)，更优选为1：1.1。在本发明中，所述第一有机溶剂优选包括乙酸、氯仿或乙腈，更优选为乙腈；所述第一有机溶剂与2,4-二甲氧基苯甲酸的用量比优选为(90～110)mL：0.055mol，更优选为100mL：0.055mol。

本发明优选将2,4-二甲氧基苯甲酸溶解于第一有机溶剂中，得到2,4-二甲氧基苯甲酸溶液，之后将溴化试剂滴加至2,4-二甲氧基苯甲酸溶液中，进行溴化反应；本发明对所述滴加的速率没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可，具体的，如以液溴为溴化试剂，滴加速率以保持反应体系呈现淡红色(来自于液溴)，保证局部浓度不要过量即可。

在本发明中，所述溴化反应的温度优选为15～30℃，更优选为20℃；时间优选为0.5～2.5h，更优选为2h，所述溴化反应的时间是溴化试剂开始滴加至TLC监测完全反应的时间。本发明以2,4-二甲氧基苯甲酸为原料，经溴化反应得到化合物a，原料成本较低，且反应迅速。

所述溴化反应后，本发明优选将反应后所得产物体系倒入冰水混合物中，充分析晶后，过滤，所得固体物料用冰水混合物洗涤，之后再干燥，得到化合物a。在本发明中，所述冰水混合物中冰与水的质量比优选为1：1；所述干燥优选为真空干燥，所述真空干燥的温度优选为50℃。

得到化合物a后，本发明将所述化合物a和氯化亚砜混合，在第一催化剂作用下进行酰化反应，得到化合物b。在本发明中，所述氯化亚砜作为酰氯化试剂，同时还可以作为酰化反应的有机溶剂使用，此时不需要额外采用其它有机溶剂，这种情况下所述氯化亚砜与化合物a的摩尔比优选为(10～40)：1，更优选为20：1；当氯化亚砜仅作为酰氯化试剂使用时，优选还需要采用其它有机溶剂(记为第八有机溶剂)，这种情况下所述氯化亚砜与化合物a的摩尔比优选为(1～1.3)：1，更优选为(1.1～1.2)：1，所述第八有机溶剂优选为甲苯，所述第八有机溶剂与化合物a的用量比优选为(25～35)mL：19.3mmol，更优选为30mL：19.3mmol。在本发明中，所述第一催化剂优选为N,N-二甲基甲酰胺，所述N,N-二甲基甲酰胺与化合物a的用量比优选为(0.25～0.35)mL：19.3mmol，更优选为0.3mL：19.3mmol。

在本发明中，当所述酰化反应不需要额外采用第八有机溶剂时，优选在氮气保护条件下，将化合物a、第一催化剂和氯化亚砜混合进行酰化反应。在本发明中，当所述酰化反应额外采用第八有机溶剂时，优选在氮气保护条件下，将化合物a溶解于所述第八有机溶剂中，加入第一催化剂，在室温条件下滴加氯化亚砜，进行酰化反应；在本发明的实施例中，所述室温具体是指25℃；本发明对所述滴加的速率没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可。

在本发明中，所述酰化反应的温度优选为20～80℃，更优选为25～70℃；时间优选为10～120min，更优选为60min，当氯化亚砜以滴加方式加料时，所述酰化反应的时间是氯化亚砜开始滴加至TLC监测完全反应的时间；所述酰化反应优选在氮气保护条件下进行；所述酰化反应优选在搅拌条件下进行，所述搅拌的速率优选为100～1500rpm。本发明使用氯化亚砜作为酰化试剂，优选在上述温度和搅拌速率条件下进行酰化反应，反应时间短，且后处理简单，产物体系经浓缩后可直接用于下一步反应。

所述酰化反应后，本发明优选将反应后所得产物体系冷却后进行第一浓缩，将所得第一剩余物与第八有机溶剂混合，进行第二浓缩以充分去除氯化亚砜，所得第二剩余物(即含有化合物b)直接用于下一步反应。本发明对所述第一浓缩和第二浓缩没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的浓缩方法即可。

得到化合物b后，本发明将所述化合物b、3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯、第一缚酸剂和第二有机溶剂混合，进行碳负离子反应，得到化合物c。在本发明中，所述3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯与化合物a的摩尔比优选为(1～1.2)：1，更优选为1.1：1。在本发明中，所述第一缚酸剂优选包括二异丙基乙基胺或三乙胺，所述第一缚酸剂与3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯的摩尔比优选为(0.9～1.3)：1，更优选为(1.0～1.1)：1。在本发明中，所述第二有机溶剂优选包括甲苯或四氢呋喃；所述第二有机溶剂与与3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯的用量比优选为(50～70)mL：21.33mmol，更优选为60mL：21.33mmol。

本发明优选将酰化反应后所得第二剩余物溶于部分第二有机溶剂中，得到化合物b溶液；将3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯和二异丙基乙基胺溶于剩余第二有机溶剂中，将所得混合溶液滴加至化合物b溶液中，进行碳负离子反应；在本发明中，所述部分第二有机溶剂与剩余第二有机溶剂的体积比优选为1：1；本发明对所述滴加的速率没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可。

在本发明中，所述碳负离子反应优选在体系回流条件下进行；所述碳负离子反应的时间优选为4～6h，更优选为5h，所述碳负离子反应的时间以3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯和二异丙基乙基胺的混合溶液滴加完毕开始计。

所述碳负离子反应后，本发明将反应后所得产物体系与水混合，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取所得有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液浓缩，再经快速硅胶柱分离，得到化合物c。在本发明中，所述碳酸氢钠水溶液的浓度优选为10wt％；所述快速硅胶柱分离所用试剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为2：1。

得到化合物c后，本发明将所述化合物c、L-缬氨醇和第三有机溶剂混合，进行氨基取代加成消除反应，得到化合物d。在本发明中，所述L-缬氨醇与化合物c的摩尔比优选为(1～1.3)：1，更优选为1.1：1。在本发明中，所述第三有机溶剂优选包括甲醇、乙酸乙酯或四氢呋喃，更优选为四氢呋喃；所述第三有机溶剂与化合物c的用量比优选为(8～12)mL：4.9mmol，更优选为10mL：4.9mmol。

本发明对化合物c、L-缬氨醇和第三有机溶剂混合的方式没有特殊限定，直接将三者混合，保证混合均匀即可。

在本发明中，所述氨基取代加成消除反应的温度优选为20～30℃，具体可以在室温条件下进行所述氨基取代加成消除反应；所述氨基取代加成消除反应的时间优选为10～35min，更优选为30min。

所述氨基取代加成消除反应后，本发明优选将反应所得产物体系进行浓缩，即得到化合物d。

得到化合物d后，本发明将所述化合物d、羟基保护试剂、第二催化剂、第二缚酸剂和第四有机溶剂混合，进行羟基保护反应，得到化合物e；所述羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷或者三甲基氯硅烷。在本发明中，所述羟基保护试剂与化合物d的摩尔比优选为(1～2)：1。在本发明中，所述第二催化剂优选为咪唑或4-二甲氨基吡啶，所述第二缚酸剂优选为咪唑或三乙胺，即所述咪唑既可以作为第二催化剂，也可以作为第二缚酸剂；在本发明的实施例中，具体采用咪唑，所述咪唑与化合物d的摩尔比优选为(1.5～3)：1。在本发明中，所述第四有机溶剂优选为乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，更优选为四氢呋喃；所述第四有机溶剂与化合物d的用量比优选为(70～80)mL：3.9mmol，更优选为75mL：3.9mmol。

本发明优选在氮气保护条件下，将化合物d溶解于第四有机溶剂中，之后加入第二催化剂和第二缚酸剂，在冰盐浴(<0℃)条件下搅拌3～5min，之后分批加入羟基保护试剂，进行羟基保护反应；本发明对所述羟基保护试剂的加料次数以及每次的加料量没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的方法加料，保证体系温度不发生剧烈变化即可。

在本发明中，所述羟基保护反应优选包括依次进行的第一阶段反应和第二阶段反应，所述羟基保护反应优选在氮气保护条件下进行。在本发明中，所述第一阶段反应优选在冰盐浴条件下进行；所述第一阶段反应的时间优选为5～20min，更优选为15min，所述第一阶段反应的时间以羟基保护试剂加料完毕开始计；本发明优选在冰盐浴条件下进行第一阶段反应，有利于保证体系温度不发生剧烈变化。在本发明中，所述第二阶段反应的温度优选为20～30℃，具体可以在室温条件下进行所述第二阶段反应；所述第二阶段反应的时间优选为3～4h，更优选为3.5h。本发明通过对羟基进行保护，有利于减少后续环化反应时副产物的产生。

所述羟基保护反应后，本发明优选将反应后所得产物体系进行减压蒸馏以去除第四有机溶剂，将所得剩余物与水混合，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水洗涤，洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到化合物e。

得到化合物e后，本发明将所述化合物e、环化试剂和第五有机溶剂混合，进行环化反应，得到化合物f；所述环化试剂为N,O-双三甲硅基乙酰胺或碳酸钾。在本发明中，所述环化试剂为N,O-双三甲硅基乙酰胺或碳酸钾，优选为N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)；采用上述环化试剂有利于缩短反应时间。在本发明中，所述环化试剂与化合物e的摩尔比优选为(60～70)：1，更优选为64：1。在本发明中，所述第五有机溶剂优选包括甲苯或N,N-二甲基甲酰胺，更优选为N,N-二甲基甲酰胺；所述第五有机溶剂与化合物e的用量比优选为(4.5～5.5)mL：1.5mmol，更优选为4mL：1.5mmol。

本发明优选在氮气保护条件下，将化合物e溶解于第五有机溶剂中，之后加入环化试剂，进行环化反应。

在本发明中，所述环化反应的温度优选为90～110℃，更优选为100℃；所述环化反应的时间优选为15～35min，更优选为30min；所述环化反应优选在氮气保护条件下进行。

所述环化反应完成后，本发明优选将反应后所得产物体系加水稀释，有类白色固体生成，室温条件下搅拌充分析出固体，过滤，得到的固体物料为化合物f。

得到化合物f后，本发明将所述化合物f、3-氯-2-氟苄锌溴和第六有机溶剂混合，在第三催化剂作用下进行Negishi偶联反应，得到化合物g。在本发明中，所述3-氯-2-氟苄锌溴与化合物f的摩尔比优选为(1.5～2)：1，所述3-氯-2-氟苄锌溴与第六有机溶剂的用量比优选为(0.6～0.8)mmol：1mL，更优选为0.7mmol：1mL。在本发明中，所述3-氯-2-氟苄锌溴的制备方法优选包括以下步骤：

将锌粉、3-氯-2-氟苄溴与第九有机溶剂混合，在第三催化剂作用下进行格氏反应，得到3-氯-2-氟苄锌溴。

在本发明中，所述锌粉与3-氯-2-氟苄溴的摩尔比优选为(2～3)：1，更优选为(2.6～2.8)：1。在本发明中，所述第九有机溶剂优选为四氢呋喃，所述第九有机溶剂与3-氯-2-氟苄溴的用量比优选为(1.5～2.5)mL：0.28mmol，更优选为2mL：0.28mmol。在本发明中，所述第三催化剂优选为1,2-二溴乙烷和三甲基氯硅烷，所述1,2-二溴乙烷、三甲基氯硅烷与3-氯-2-氟苄溴的用量比优选为2μL：2μL：0.28mmol。

本发明优选在氮气保护条件下，将锌粉与部分第九有机溶剂混合，加热至60～70℃，加入第三催化剂，得到第一料液；将3-氯-2-氟苄溴与剩余第九有机溶剂混合，得到第二料液；向所述第一料液中滴加第二料液，进行格氏反应。在本发明中，所述部分第九有机溶剂与剩余第九有机溶剂的体积比优选为1：1；本发明对所述滴加的速率没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可。

在本发明中，所述格氏反应的温度优选为60～70℃，更优选为65℃；所述格氏反应的时间优选为50～70min，更优选为60min，所述格氏反应的时间以所述第二料液滴加完毕开始计；所述格氏反应优选在氮气保护条件下进行。

在本发明中，所述格氏反应后得到乳白色3-氯-2-氟苄锌溴溶液，无需进行其它后处理，直接将所述3-氯-2-氟苄锌溴溶液用于制备化合物g，即将所述化合物f、3-氯-2-氟苄锌溴溶液和第六有机溶剂混合，在第三催化剂作用下进行Negishi偶联反应，得到化合物g。在本发明中，所述第六有机溶剂优选为四氢呋喃，或者为四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮的混合物，所述四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮与化合物f的用量比优选为(1～3)mL：(0.3～0.5)mL：0.19mmol，更优选为2mL：0.4mL：0.19mmol。在本发明中，所述第三催化剂优选为钯催化剂-配体催化体系，其中，钯催化剂优选为三(二亚苄基丙酮)二钯或双(二亚苄基丙酮)钯，配体优选为三苯基膦或三-(2-呋喃基)膦；所述钯催化剂、配体和化合物f的摩尔比优选为0.05：0.14：0.19。

本发明优选将第三催化剂与四氢呋喃混合，得到催化剂料液；将化合物f、N-甲基吡咯烷酮和3-氯-2-氟苄锌溴溶液混合，得到原料溶液；将所述原料溶液滴加至所述催化剂料液中，进行Negishi偶联反应。本发明对所述滴加的速率没有特殊限定，采用本领域技术人员熟知的滴加速率即可。

在本发明中，所述Negishi偶联反应的温度优选为60～70℃，更优选为65℃；所述Negishi偶联反应的时间优选为1.5～2.5h，更优选为2h，所述Negishi偶联反应的时间以所述原料溶液滴加完毕开始计；所述Negishi偶联反应优选在氮气保护条件下进行。在本发明中，Negishi偶联反应过程中，由于羟基和羧基均被保护，在第三催化剂催化作用下，使用3-氯-2-氟苄锌溴进行偶合，产率较高。

所述Negishi偶联反应后，本发明优选向反应后所得产物体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，依次用水与饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液进行浓缩，之后过硅胶柱纯化，得到浅黄色固体，即为化合物g；所述硅胶柱纯化所用试剂优选为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比优选为1：1。

得到化合物g后，本发明将所述化合物g、氢氧化钠、水和第七有机溶剂混合，进行脱保护基反应，得到艾维雷韦。本发明优选将化合物g、氢氧化钠水溶液和第七有机溶剂混合，进行脱保护基反应。在本发明中，所述氢氧化钠水溶液的浓度优选为1mol/L，所述氢氧化钠水溶液与化合物g的用量比优选为(0.4～0.6)mL：0.08mmol，更优选为0.5mL：0.08mmol。在本发明中，所述第七有机溶剂优选包括甲醇或异丙醇，更优选为异丙醇；所述第七有机溶剂与化合物g的用量比优选为(0.4～0.6)mL：0.08mmol，更优选为0.5mL：0.08mmol。

在本发明中，所述脱保护基反应的温度优选为60～70℃，更优选为65℃；所述脱保护基反应的时间优选为1.0～2.5h，更优选为2h。

所述脱保护基反应后，本发明优选在冰浴条件下，采用浓度为1mol/L的HCl将反应后所得产物体系的pH值调节至2.8～3.2，采用乙酸乙酯萃取，依次用水与饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液进行浓缩，之后过硅胶柱纯化，得到目标物艾维雷韦；所述硅胶柱纯化所用试剂优选为二氯甲烷和甲醇的混合物，所述二氯甲烷和甲醇的体积比优选为50：1。

下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

图2为本发明实施例中艾维雷韦的合成路线图，下面结合图2以及实施例对本发明中艾维雷韦的制备方法进行说明。

实施例1

制备2,4-二甲氧基-5-溴-苯甲酸(化合物a)，反应式如下所示：

将液溴(9.67g，0.0605mol)滴加至2,4-二甲氧基苯甲酸(10g，0.055mol)的乙腈(100mL)溶液中，于20℃搅拌反应2h，TLC监测反应完全；将反应后所得产物体系倒入冰水混合物(40g冰与40mL水混合得到)中，充分析晶后，过滤，所得固体物料用冰水混合物(冰与水的质量比为1：1)洗涤，之后在50℃真空干燥，得到化合物a，产量为13.88g，产率为97％。

ESI-MS(m/z):261.0；¹H NMR(400MHz,DMSO)δ7.86(s,1H),6.79(s,1H),3.95(s,3H),3.88(s,3H)。

实施例2

制备化合物c，反应式如下所示：

干燥氮气保护条件下，将2,4-二甲氧基-5-溴-苯甲酸(5g，19.3mmol)加至甲苯(30mL)中，加入催化剂DMF(0.3mL)，室温(25℃)条件下滴加氯化亚砜(2.53g，21.33mmol)，在70℃、800rpm搅拌反应1h，TLC监测反应完全；将反应后所得产物体系冷却后进行第一浓缩，将所得第一剩余物与甲苯(30mL)混合，进行第二浓缩以充分去除氯化亚砜，所得第二剩余物直接用于下一步反应。

将所述第二剩余物与干燥甲苯(30mL)混合，滴加3-(N,N-二甲氨基)丙烯酸乙酯(3.05g，21.33mmol)和二异丙基乙基胺(2.99g，23.16mmol)的甲苯(30mL)溶液，滴毕在回流条件下反应5h，TLC监测反应完全；将反应后所得产物体系与水(50mL)混合，采用乙酸乙酯(50mL*2)进行萃取，萃取所得有机相用10wt％碳酸氢钠水溶液(50mL*2)洗涤，洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液浓缩，再经快速硅胶柱分离(所用试剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为2：1)，得到化合物c，产量为4.4g，产率为61.0％。

ESI-MS(m/z):386.1[M+H]⁺；¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ7.49(s,1H),7.44(s,1H),6.69(s,1H),3.92(s,3H),3.86(q,J＝6.8Hz,1H),3.75(s,3H),3.30–2.53(s,6H),0.92(t,J＝7.2Hz,3H)。

实施例3

制备化合物d，反应式如下所示：

将化合物c(1.882g，4.9mmol)、THF(10mL)和L-缬氨醇(556mg，5.39mmol)混合，室温条件下反应30min，TLC监测反应完全；将所得产物体系进行浓缩，得到化合物d，产量为1.979g，产率为90.90％。

ESI-MS(m/z):466.2[M+Na]⁺；¹H-NMR(500MHz,DMSO)δ10.71(t,J＝11.3Hz,1H),7.95(dd,J＝27.7,17.2Hz,1H),7.29(d,J＝15.2Hz,1H),6.69(d,J＝8.4Hz,1H),5.00(d,J＝21.1Hz,1H),3.91(s,4H),3.88(d,J＝5.5Hz,3H),3.74(s,4H),3.55(d,J＝19.7Hz,3H),3.25(s,1H),1.90(s,1H),1.04–0.78(m,12H)。

实施例4

制备化合物e，反应式如下所示：

向盛有化合物d(1.707g，3.9mmol)的干燥氮气保护的圆底烧瓶中加入超干四氢呋喃(75mL)，全部溶解后加入咪唑(398.3mg，5.85mmol)，在冰盐浴(温度为-5℃)条件下搅拌5min，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷(TBDMSCl)(764.2mg，5.07mmol)，在冰盐浴条件下反应15min，之后移至室温条件下反应3.5h，TLC监测反应完全；将所得产物体系进行减压蒸馏以去除四氢呋喃，将所得剩余物与水(150mL)混合，采用乙酸乙酯(90mL*2)进行萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水(90mL)洗涤，洗涤后经无水硫酸钠干燥，过滤，将所得滤液进行减压浓缩，得到化合物e，产量为1.99g，产率为91.33％。

ESI-MS(m/z):558.3[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,DMSO)δ10.66(t,J＝12.0Hz,1H),7.97(d,J＝14.0Hz,1H),7.24(s,1H),6.68(s,1H),3.90(s,3H),3.87(s,2H),3.79–3.69(m,4H),3.68–3.59(m,1H),3.30(m,1H),1.92(m,1H),1.00–0.88(m,9H),0.85(s,9H),0.02(d,J＝9.0Hz,6H)。

实施例5

制备化合物f，反应式如下所示：

向盛有化合物e(836mg，1.5mmol)的干燥氮气保护的圆底烧瓶中加入超干DMF(5mL)，全部溶解后加入N,O-双三甲硅基乙酰胺(BSA，912mg，0.096mol)，100℃条件下反应0.5h；将所得产物体系加水(10mL)稀释，有类白色固体生成，室温条件下搅拌充分析出固体，过滤，得到的固体物料为化合物f，产量为787mg，产率为99.62％。

ESI-MS(m/z):548.3[M+Na]⁺；¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.61(s,1H),8.35(s,1H),7.38(s,1H),4.76(d,J＝6.5Hz,1H),4.31–4.13(m,2H),4.04(m,4H),3.88(d,J＝11.0Hz,1H),2.36(m,1H),1.26(t,J＝6.0Hz,3H),1.16(d,J＝5.0Hz,3H),0.77(d,J＝5.0Hz,3H),0.74(s,9H),-0.07(d,J＝3.5Hz,6H)。

实施例6

制备化合物g，反应式如下所示：

氮气保护下，将锌粉(25mg，0.762mmol)加至干燥THF(1mL)中，加热至65℃，加入1,2-二溴乙烷(2μL)和三甲基氯硅烷(2μL)作为催化剂，搅拌15min，滴加3-氯-2-氟苄溴(65mg，0.28mmol)的THF(1mL)溶液，滴毕后65℃条件下反应1h，制得乳白色3-氯-2-氟苄锌溴溶液；

氮气保护下，向干燥THF(2mL)中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(43.5mg，0.05mmol)和三苯基膦(37.3mg，0.14mmol)，室温搅拌0.5h，得到催化剂料液；用0.4mL超干N-甲基吡咯烷酮溶解化合物f(100mg，0.19mmol)，并加入制得的3-氯-2-氟苄锌溴溶液，得到原料溶液；室温条件下，将所述原料溶液滴加至催化剂料液中，滴毕后65℃条件下反应2h，TLC监测反应完全，向反应后所得产物体系中加入饱和氯化铵溶液淬灭，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，依次用水与饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液进行浓缩，之后过硅胶柱纯化(所用试剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为1：1)，得到浅黄色固体，即为化合物g，产量为78mg，产率为69.64％。

ESI-MS(m/z):590.2530[M+H]⁺；¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),7.88(s,1H),7.47(t,J＝7.0Hz,1H),7.28(s,1H),7.19(m,2H),4.72(s,1H),4.19(m,2H),4.04(m,3H),3.97(s,3H),3.86(d,J＝10.5Hz,1H),2.36(s,1H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H),1.16(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(d,J＝6.5Hz,3H),0.72(s,9H),-0.08(d,J＝3.5Hz,6H)。

实施例7

制备目标物艾维雷韦，反应式如下所示：

将化合物g(50mg，0.08mmol)、0.5mL异丙醇和0.5mL浓度为1mol/L的氢氧化钠水溶液混合，加热至65℃反应2h；在冰浴条件下，采用浓度为1mol/L的HCl将反应后所得产物体系的pH值调节至3.0，采用乙酸乙酯萃取，依次用水与饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液进行浓缩，之后过硅胶柱纯化(所用试剂为二氯甲烷和甲醇的混合物，所述二氯甲烷和甲醇的体积比为50：1)，得到目标物艾维雷韦，产量为33mg，产率为87.8％。

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ8.88(s,1H),8.04(s,1H),7.53–7.41(m,2H),7.25(t,J＝6.5Hz,1H),7.18(t,J＝8.0Hz,1H),5.19(s,1H),4.88(s,1H),4.11(s,2H),4.07–3.93(m,4H),3.79(d,J＝9.0Hz,1H),2.38(s,1H),1.16(d,J＝6.0Hz,3H),0.73(d,J＝6.0Hz,3H).¹³CNMR(400MHz,DMSO)δ176.72,166.8,162.4,157.4,154.9,145.9,142.9,130.7(d,J＝15.2Hz,1C),129.4,128.6(d,J＝60.4Hz,1C),128.2,126.9,125.8(d,J＝17.6Hz,1C),120.1(d,J＝70.8Hz,1C),119.4,107.8,98.6,66.8,60.6,57.3,29.7,28.9,19.5。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims

1.一种艾维雷韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溴化反应的温度为15～30℃，时间为0.5～2.5h。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酰化反应的温度为20～80℃，时间为10～120min。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碳负离子反应在体系回流条件下进行，所述碳负离子反应的时间为4～6h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基取代加成消除反应的温度为20～30℃，的时间为10～35min。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述羟基保护反应包括依次进行的第一阶段反应和第二阶段反应；所述第一阶段反应在冰盐浴条件下进行，所述第一阶段反应的时间为5～20min；所述第二阶段反应的温度为20～30℃，所述第二阶段反应的时间为3～4h。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述环化反应的温度为90～110℃，时间为15～35min。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述Negishi偶联反应的温度为60～70℃，时间为1.5～2.5h。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述脱保护基反应的温度为60～70℃，时间为1.0～2.5h。