CN101437801A - 制备4-氧代喹啉化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开用作合成具有整合酶抑制活性的抗HIV药物的中间体；制备所述化合物的方法，和用这种合成中间体的制备抗HIV药物的方法。尤其是由通式(6)、(7－1)、(7－2)和(8)代表的化合物，在式(6)、(7－1)、(7－2)和(8)中，R代表氟原子或甲氧基；R1代表C1－C4烷基；R2代表羟基的保护基团；及X2表示卤原子。
Description
发明技术领域
【0001】
本发明涉及可用作具有整合酶抑制活性的抗HIV药物的合成中间体的化合物及其制备方法。另外，本发明还涉及使用合成的中间体制备抗HIV药物的方法等。
发明背景
【0002】
专利参考文献1公开了由式[II]代表的4-氧代喹啉化合物的制备方法
【0003】
【0004】
其中各符号同专利参考文献1中所述(在下文中有时缩写为化合物[II])，尤其是，以下制备方法为已知的。
【0005】
制备方法1-1(参见专利参考文献1：第67页)
【0006】
【0007】
该流程中各符号同专利参考文献1中所定义。
在专利参考文献2第64页中也描述了该制备方法(在专利参考文献2中也对流程中的各符号进行了定义)。
【0008】
制备方法1-2使用引入羟基保护基的化合物[9]的制备方法的实例(参见专利参考文献1：第71页)
【0009】
【0010】
该流程中各符号同专利参考文献1中所定义。
在专利参考文献2第68页中也有该制备方法的论述(在专利参考文献2中也定义了流程中的各符号)。
【0011】
制备方法2-1(参见专利参考文献1：第72页)
【0012】
【0013】
该流程中各符号同专利参考文献1中所定义。
在专利参考文献2第69页中也描述了该制备方法(在专利参考文献2中也对流程中的各符号进行了定义)。
【0014】
制备方法2-2制备方法的实例包括引入-除去羟基保护基的步骤(参见专利参考文献1：第74页)
【0015】
【0016】
该流程中各符号同专利参考文献1中所定义。
在专利参考文献2第72页中也描述了该制备方法(在专利参考文献2中也定义了流程中的各符号)。
【0017】
制备方法3(参见专利参考文献1：第76页)
【0018】
【0019】
该流程中各符号同专利参考文献1中所定义。
在专利参考文献2第74页中也有该制备方法的论述(在专利参考文献2中也定义了流程中的各符号)。
【0020】
制备方法4(参见专利参考文献1：第77页)
以下更具体地给出上述化合物[12]的制备方法的实例。
【0021】
【0022】
该流程中各符号同专利参考文献1中所定义。
【0023】
制备方法5(参见专利参考文献1：第79页)
【0024】
【0025】
该流程中各符号同专利参考文献1中所定义。
在专利参考文献2第78页中也有描述了该制备方法(在专利参考文献2中也定义了流程中的各符号)。
【0026】
上述制备方法1-1和制备方法2-1分别涉及对应于上述化合物[II]的化合物[1-2]和化合物[1-5]的制备方法。
在制备方法1-2、制备方法2-2和制备方法5中，给出了通过引入-除去羟基保护基的制备实例。
另外，制备方法3公开了4-氧代喹啉环形成后引入取代基的方法，制备方法4更具体地阐述了化合物[12]的制备方法。
【0027】
另外，专利参考文献1公开了尤其用作抗HIV药物的选自化合物[II]中的一种，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(在下文中有时缩写为化合物(10))及其制备方法。
尤其是，专利参考文献1中的实施例4-32阐述了以下制备实例。
另外，在专利参考文献1，实施例4-33，步骤1中公开了2，4-二氟-5-碘苯甲酸(其为一种原料)的制备。
【0028】
【0029】
其中NIS是N-碘代琥珀酰亚胺，Catalyst是催化剂，其它符号的定义同专利参考文献1。
在专利文献2第112页的对比实施例9中描述了该制备方法。
作为类似于该制备方法的制备方法，专利参考文献3在第23页实施例2-1中阐述了一种制备方法，其中羟基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基。另外，专利参考文献3第12页中的对比实施例1；第17页中的实施例1和第39页中的实施例2-4阐述了由其中羟基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基的化合物直接制备化合物(10)的方法。
【0030】
【0031】
另外，专利参考文献1第81页中的对比实施例1或专利参考文献2第80页中的实施例1公开了按相同方式，由2，3-二氯苄基氯可制备氯化2，3-二氯苄基锌，它是在上述步骤6中制备的3-氯-2-氟苄基溴化锌的类似物。
【0032】
【0033】
专利参考文献3公开了化合物(10)的制备方法。
尤其是，专利参考文献3在第28页实施例2-2中阐述了以下制备实例。
【0034】
【0035】
其中DBU是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯，Catalyst表示催化剂，其它符号的定义同专利文献3。
【0036】
虽然专利参考文献1、专利参考文献2和专利参考文献3公开了化合物(10)的制备方法，该参考文献具有以下方面。
·在最后步骤(烷氧基化，尤其甲氧基化)中，得到二聚物副产物，这取决于所用的碱。在该情况下，还需要除去副产物的步骤，由此导致收率大幅下降。
·当将在最后步骤(烷氧基化，尤其甲氧基化)中得到的氟化钠副产物在处理步骤中酸化时，产生对制备装置造成腐蚀的氢氟酸。因此，除去氟化钠的操作必不可少，该操作复杂。
·存在环合步骤中产生的氢氟酸对制备装置不利影响的关切，因此，该方法不具备适合工业化生产方法的满意水平。
·在加入化合物[IIb]的反应中，除去副产物相当复杂(因为烷基锌衍生物与钯催化剂一起使用，所以需要除去作为杂质的锌盐和钯盐的操作，该操作复杂)。
·在加入化合物[IIb]的反应的预备步骤中，必需多个操作以便用氯甲酸甲酯保护羟基，和在随后的步骤中使该基团脱保护，该操作复杂。
·用3-氯-2-氟苄基溴制备化合物[IIb]的步骤不利于工业化生产，因为该化合物显示出高度的扯裂性质。
包括这些步骤的上述制备方法与在工业化生产中待改善的多个方面有关，需要开发更好的制备化合物(10)的方法。
【0037】
另外，虽然非专利参考文献1阐述了以下4-氧代喹啉化合物等，但它未描述本发明的化合物(8)和(9)，而化合物(8)和(9)将在下文详细说明。
【0038】
【0039】
另外，专利参考文献4的实施例1(1c)阐述了下面的丙烯酸酯等，但未描述本发明的化合物(6)((6-A)和(6-B))及(7-1)，而化合物(6)((6-A)和(6-B))及(7-1)将在下文详细说明。
【0040】
【0041】
另外，专利参考文献5阐述了在形成4-氧代喹啉骨架的环合反应中，由以下丙烯酸酯等制备4-氧代喹啉骨架的实例。但是，它未描述由化合物(7-1)制备化合物(8)或由(6-B)制备化合物(7-2)等的方法，本发明的这些方法将在下文详细说明。
【0042】
【0043】
【专利参考文献1】WO 04/046115
【专利参考文献2】WO 05/113509
【专利参考文献3】WO 05/113508
【专利参考文献4】WO 03/043992(第195页，第10行)
【专利参考文献5】US 4695646(第15列，第40行)
【非专利参考文献1】Folia Microbiologica，vol.19，number 4，第281-291页，1974(第282页，图1)
发明内容
通过本发明解决的问题
【0044】
本发明的目的是提供用作具有整合酶抑制活性的抗HIV药物的合成中间体的化合物及其制备方法；和用该合成中间体制备抗HIV药物的方法。
解决问题的方法
【0045】
鉴于上述目的，本发明人进行了深入的研究，试图找到制备上述化合物[II]，尤其化合物(10)的改进制备方法；和发现式(6)、(7-1)、(7-2)和(8)代表的化合物(下文中有时分别缩写为化合物(6)、(7-1)、(7-2)和(8))可用作合成中间体，由此导致完成本发明。
【0046】
【0047】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团；及X2是卤原子。
【0048】
更尤其是，本发明如以下[1]-[71]、[A1]-[A26]和[B1]-[B30]中所示。
【0049】
[1]由式(7-1)代表的化合物：
【0050】
【0051】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团；及X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(7-1))，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0052】
【0053】
[2]由式(6-B)代表的化合物：
【0054】
【0055】
其中R1是C1-C4烷基及X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(6-B))，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0056】
【0057】
[3]由式(8)代表的化合物：
【0058】
【0059】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团；及X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(8)，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0060】
【0061】
【0062】
[4]由式(8)代表的化合物：
【0063】
【0064】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团及X2是卤原子，和由式(7-1)代表的化合物：
【0065】
【0066】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团及X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0067】
【0068】
[5]由式(8)代表的化合物：
【0069】
【0070】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团及X2是卤原子，和由式(6-B)代表的化合物：
【0071】
【0072】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0073】
【0074】
[6]由式(9)代表的化合物：
【0075】
【0076】
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团(下文中有时缩写为化合物(9)，和由式(8)代表的化合物：
【0077】
【0078】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0079】
【0080】
[7]由式(9)代表的化合物：
【0081】
【0082】
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
【0083】
【0084】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，和由式(7-1)代表的化合物：
【0085】
【0086】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0087】
【0088】
[8]由式(9)代表的化合物：
【0089】
【0090】
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
【0091】
【0092】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，和由式(6-B)代表的化合物：
【0093】
【0094】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0095】
【0096】
[9]由式(8)代表的化合物：
【0097】
【0098】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，和由式(3)代表的化合物：
【0099】
【0100】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(3))，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0101】
【0102】
[10]由式(8)代表的化合物：
【0103】
【0104】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-1)代表的化合物：
【0105】
【0106】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
【0107】
【0108】
其中X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(3-A))，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0109】
【0110】
[11]由式(8)代表的化合物：
【0111】
【0112】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
【0113】
【0114】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
【0115】
【0116】
其中X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(3-B))，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0117】
【0118】
[12]由式(8)代表的化合物：
【0119】
【0120】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(4)代表的化合物或其盐：
【0121】
【0122】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(4))，和由式(3)代表的化合物：
【0123】
【0124】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0125】
【0126】
【0127】
[13]由式(8)代表的化合物：
【0128】
【0129】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-1)代表的化合物：
【0130】
【0131】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
【0132】
【0133】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(4-A))，和由式(3-A)代表的化合物：
【0134】
【0135】
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0136】
【0137】
【0138】
[14]由式(8)代表的化合物：
【0139】
【0140】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
【0141】
【0142】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
【0143】
【0144】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(4-B))，和由式(3-B)代表的化合物：
【0145】
【0146】
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0147】
【0148】
[15]由式(8)代表的化合物：
【0149】
【0150】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(5)代表的化合物：
【0151】
【0152】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(5))，和由式(3)代表的化合物：
【0153】
【0154】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0155】
【0156】
【0157】
[16]由式(8)代表的化合物：
【0158】
【0159】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-1)代表的化合物：
【0160】
【0161】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物：
【0162】
【0163】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(5-A))，和由式(3-A)代表的化合物：
【0164】
【0165】
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0166】
【0167】
【0168】
[17]由式(8)代表的化合物：
【0169】
【0170】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
【0171】
【0172】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
【0173】
【0174】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(5-B))，和由式(3-B)代表的化合物：
【0175】
【0176】
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0177】
【0178】
[18]由式(9)代表的化合物：
【0179】
【0180】
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
【0181】
【0182】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6)代表的化合物：
【0183】
【0184】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(6))，由式(5)代表的化合物：
【0185】
【0186】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4)代表的化合物或其盐：
【0187】
【0188】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3)代表的化合物：
【0189】
【0190】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0191】
【0192】
【0193】
[19]由式(9)代表的化合物：
【0194】
【0195】
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
【0196】
【0197】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-1)代表的化合物：
【0198】
【0199】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-A)代表的化合物：
【0200】
【0201】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(6-A))，由式(5-A)代表的化合物：
【0202】
【0203】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
【0204】
【0205】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
【0206】
【0207】
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0208】
【0209】
【0210】
[20]由式(9)代表的化合物：
【0211】
【0212】
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
【0213】
【0214】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-2)代表的化合物：
【0215】
【0216】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(7-2))，由式(6-B)代表的化合物：
【0217】
【0218】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
【0219】
【0220】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
【0221】
【0222】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
【0223】
【0224】
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0225】
【0226】
[21]由式(9)代表的化合物：
【0227】
【0228】
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
【0229】
【0230】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6)代表的化合物：
【0231】
【0232】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5)代表的化合物：
【0233】
【0234】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4)代表的化合物或其盐：
【0235】
【0236】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3)代表的化合物：
【0237】
【0238】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，由式(2)代表的化合物或其盐：
【0239】
【0240】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(2))，和由式(1)代表的化合物或其盐：
【0241】
【0242】
其中R是氟原子或甲氧基(下文中有时缩写为化合物(1))，用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0243】
【0244】
[22]由式(9)代表的化合物：
【0245】
【0246】
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
【0247】
【0248】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-1)代表的化合物：
【0249】
【0250】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-A)代表的化合物：
【0251】
【0252】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物：
【0253】
【0254】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
【0255】
【0256】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
【0257】
【0258】
其中X2是卤原子，由式(2-A)代表的化合物或其盐：
【0259】
【0260】
其中X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(2-A))，和化合物(1-A)或其盐：
【0261】
【0262】
用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0263】
【0264】
[23]由式(9)代表的化合物：
【0265】
【0266】
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
【0267】
【0268】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-2)代表的化合物：
【0269】
【0270】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
【0271】
【0272】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
【0273】
【0274】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
【0275】
【0276】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(3-B)代表的化合物：
【0277】
【0278】
其中X2是卤原子，由式(2-B)代表的化合物或其盐：
【0279】
【0280】
其中X2是卤原子(下文中有时缩写为化合物(2-B))，和化合物(1-B)或其盐：
【0281】
【0282】
用于制备化合物(10)或其盐的用途。
【0283】
【0284】
[24]由式(7-1)代表的化合物：
【0285】
【0286】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0287】
【0288】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[25]由式(6-B)代表的化合物：
【0289】
【0290】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0291】
【0292】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[26]由式(3)代表的化合物：
【0293】
【0294】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0295】
【0296】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[27]由式(7-1)代表的化合物：
【0297】
【0298】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
【0299】
【0300】
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0301】
【0302】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[28]由式(6-B)代表的化合物：
【0303】
【0304】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
【0305】
【0306】
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0307】
【0308】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[29]由式(3)代表的化合物：
【0309】
【0310】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，和由式(4)代表的化合物或其盐：
【0311】
【0312】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0313】
【0314】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[30]由式(7-1)代表的化合物：
【0315】
【0316】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
【0317】
【0318】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
【0319】
【0320】
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0321】
【0322】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[31]由式(6-B)代表的化合物：
【0323】
【0324】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
【0325】
【0326】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
【0327】
【0328】
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0329】
【0330】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[32]由式(5)代表的化合物：
【0331】
【0332】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3)代表的化合物：
【0333】
【0334】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0335】
【0336】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
【0337】
[33]由式(7-1)代表的化合物：
【0338】
【0339】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物：
【0340】
【0341】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
【0342】
【0343】
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0344】
【0345】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[34]由式(6-B)代表的化合物：
【0346】
【0347】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
【0348】
【0349】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
【0350】
【0351】
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0352】
【0353】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[35]由式(6)代表的化合物：
【0354】
【0355】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5)代表的化合物：
【0356】
【0357】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4)代表的化合物或其盐：
【0358】
【0359】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3)代表的化合物：
【0360】
【0361】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0362】
【0363】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[36]由式(7-1)代表的化合物：
【0364】
【0365】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-A)代表的化合物：
【0366】
【0367】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物：
【0368】
【0369】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
【0370】
【0371】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
【0372】
【0373】
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0374】
【0375】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[37]由式(7-2)代表的化合物：
【0376】
【0377】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
【0378】
【0379】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
【0380】
【0381】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
【0382】
【0383】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
【0384】
【0385】
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0386】
【0387】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[38]由式(6)代表的化合物：
【0388】
【0389】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5)代表的化合物：
【0390】
【0391】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4)代表的化合物或其盐：
【0392】
【0393】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(3)代表的化合物：
【0394】
【0395】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，由式(2)代表的化合物或其盐：
【0396】
【0397】
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，和由式(1)代表的化合物或其盐：
【0398】
【0399】
其中R是氟原子或甲氧基，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0400】
【0401】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[39]由式(7-1)代表的化合物：
【0402】
【0403】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-A)代表的化合物：
【0404】
【0405】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物：
【0406】
【0407】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
【0408】
【0409】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
【0410】
【0411】
其中X2是卤原子，由式(2-A)代表的化合物或其盐：
【0412】
【0413】
其中X2是卤原子，和化合物(1-A)或其盐：
【0414】
【0415】
用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0416】
【0417】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[40]由式(7-2)代表的化合物：
【0418】
【0419】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
【0420】
【0421】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
【0422】
【0423】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
【0424】
【0425】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(3-B)代表的化合物：
【0426】
【0427】
其中X2是卤原子，由式(2-B)代表的化合物或其盐：
【0428】
【0429】
其中X2是卤原子，和化合物(1-B)或其盐：
【0430】
【0431】
用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
【0432】
【0433】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[41]由式(3-B)代表的化合物：
【0434】
【0435】
其中X2是卤原子，用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
【0436】
【0437】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
[42]由式(6-B)代表的化合物：
【0438】
【0439】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
【0440】
【0441】
其中X2是卤原子，用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
【0442】
【0443】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
[43]由式(6-B)代表的化合物：
【0444】
【0445】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
【0446】
【0447】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
【0448】
【0449】
其中X2是卤原子，用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
【0450】
【0451】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
[44]由式(6-B)代表的化合物：
【0452】
【0453】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
【0454】
【0455】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
【0456】
【0457】
其中X2是卤原子，用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
【0458】
【0459】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
[45]由式(6-B)代表的化合物：
【0460】
【0461】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
【0462】
【0463】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
【0464】
【0465】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
【0466】
【0467】
其中X2是卤原子，用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
【0468】
【0469】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
[46]由式(6-B)代表的化合物：
【0470】
【0471】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
【0472】
【0473】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
【0474】
【0475】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(3-B)代表的化合物：
【0476】
【0477】
其中X2是卤原子，由式(2-B)代表的化合物或其盐：
【0478】
【0479】
其中X2是卤原子，和化合物(1-B)或其盐：
【0480】
【0481】
用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
【0482】
【0483】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
[47]一种制备化合物(10)或其盐的方法，
【0484】
【0485】
该方法包括由式(7-1)代表的化合物：
【0486】
【0487】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[48]一种制备化合物(10)或其盐的方法，
【0488】
【0489】
该方法包括由式(6-B)代表的化合物：
【0490】
【0491】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，制备该化合物。
[49]一种制备化合物(10)或其盐的方法，
【0492】
【0493】
该方法包括由式(8)代表的化合物：
【0494】
【0495】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，制备该化合物。
[50]一种制备化合物(10)或其盐的方法，
【0496】
【0497】
该方法包括由式(8)代表的化合物制备由式(9)代表的化合物的步骤：
【0498】
【0499】
在式(9)中，R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，
【0500】
【0501】
在式(8)中，R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子；以及化合物(9)制备化合物(10)或其盐的步骤。
[51]上述[50]的制备方法，该方法还包括由式(7-1)代表的化合物：
【0502】
【0503】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，制备化合物(8)的步骤。
[52]上述[50]的制备方法，该方法还包括由式(6-B)代表的化合物制备由式(7-2)代表的化合物的步骤，
【0504】
【0505】
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
【0506】
【0507】
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，以及由化合物(7-2)制备化合物(8)的步骤。
[53]上述[51]的制备方法，该方法还包括由式(3-A)代表的化合物制备由式(4-A)代表的化合物或其盐的步骤，
【0508】
【0509】
在式(4-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
【0510】
【0511】
在式(3-A)中，X2是卤原子，由化合物(4-A)或其盐制备由式(5-A)代表的化合物的步骤；
【0512】
【0513】
在式(5-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由化合物(5-A)制备由式(6-A)代表的化合物的步骤；
【0514】
【0515】
在式(6-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，以及由化合物(6-A)制备化合物(7-1)的步骤。
[54]上述[53]的制备方法，该方法还包括由化合物(1-A)或其盐制备由式(2-A)代表的化合物或其盐的步骤，
【0516】
【0517】
在式(2-A)中，X2是卤原子，
【0518】
【0519】
以及由化合物(2-A)或其盐制备由式(3-A)代表的化合物的步骤，
【0520】
【0521】
在式(3-A)中，X2是卤原子。
[55]上述[52]的制备方法，该方法还包括由式(3-B)代表的化合物制备由式(4-B)代表的化合物或其盐的步骤，
【0522】
【0523】
在式(4-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
【0524】
【0525】
在式(3-B)中，X2是卤原子，由化合物(4-B)或其盐制备由式(5-B)代表的化合物的步骤；
【0526】
【0527】
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，以及由化合物(5-B)制备化合物(6-B)的步骤。
[56]上述[55]的制备方法，该方法还包括由化合物(1-B)或其盐制备由式(2-B)代表的化合物或其盐的步骤，
【0528】
【0529】
在式(2-B)中，X2是卤原子，
【0530】
【0531】
以及由化合物(2-B)或其盐制备由式(3-B)代表的化合物的步骤，
【0532】
【0533】
在式(3-B)中，X2是卤原子。
[57]一种制备由式(8)代表的化合物的方法：
【0534】
【0535】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，该方法包括由式(3)代表的化合物制备该化合物的步骤，
【0536】
【0537】
在式(3)中，R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子。
[58]一种制备由式(8)代表的化合物的方法：
【0538】
【0539】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，该方法包括由式(3-A)代表的化合物制备由式(4-A)代表的化合物或其盐的步骤，
【0540】
【0541】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
【0542】
【0543】
在式(3-A)中，X2是卤原子，
由化合物(4-A)或其盐制备由式(5-A)代表的化合物的步骤，
【0544】
【0545】
在式(5-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
由化合物(5-A)制备由式(6-A)代表的化合物的步骤，
【0546】
【0547】
在式(6-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
由化合物(6-A)制备由式(7-1)代表的化合物的步骤，
【0548】
【0549】
在式(7-1)中，R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，以及由化合物(7-1)制备化合物(8)的步骤。
[59]一种制备由式(8)代表的化合物的方法：
【0550】
【0551】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，该方法包括由式(3-B)代表的化合物制备由式(4-B)代表的化合物或其盐的步骤，
【0552】
【0553】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
【0554】
【0555】
在式(3-B)中，X2是卤原子，
由化合物(4-B)或其盐制备由式(5-B)代表的化合物的步骤，
【0556】
【0557】
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
由化合物(5-B)制备由式(6-B)代表的化合物的步骤，
【0558】
【0559】
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
由化合物(6-B)制备由式(7-2)代表的化合物的步骤，
【0560】
【0561】
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和
由化合物(7-2)制备化合物(8)的步骤。
[60]上述[58]的制备方法，该方法还包括由化合物(1-A)制备由式(2-A)代表的化合物或其盐的步骤，
【0562】
【0563】
其中X2是卤原子，
【0564】
【0565】
以及由化合物(2-A)或其盐制备由式(3-A)代表的化合物的步骤，
【0566】
【0567】
在式(3-A)中，X2是卤原子。
[61]上述[59]的制备方法，该方法还包括由化合物(1-B)或其盐制备由式(2-B)代表的化合物或其盐的步骤，
【0568】
【0569】
在式(2-B)中，X2是卤原子，
【0570】
【0571】
以及由化合物(2-B)或其盐制备由式(3-B)代表的化合物的步骤，
【0572】
【0573】
在式(3-B)中，X2是卤原子。
[62]一种制备由式(7-2)代表的化合物的方法：
【0574】
【0575】
其中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，该方法包括由式(3-B)代表的化合物制备该化合物，
【0576】
【0577】
在式(3-B)中，X2是卤原子。
[63]一种制备由式(7-2)代表的化合物的方法：
【0578】
【0579】
其中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，该方法包括由式(3-B)代表的化合物制备由式(4-B)代表的化合物或其盐的步骤，
【0580】
【0581】
在式(4-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
【0582】
【0583】
在式(3-B)中，X2是卤原子，
由化合物(4-B)或其盐制备由式(5-B)代表的化合物的步骤，
【0584】
【0585】
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
由化合物(5-B)制备由式(6-B)代表的化合物的步骤，
【0586】
【0587】
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和
由化合物(6-B)制备由式(7-2)代表的化合物的步骤，
【0588】
【0589】
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
[64]上述[63]的制备方法，该方法还包括由化合物(1-B)或其盐制备由式(2-B)代表的化合物或其盐的步骤，
【0590】
【0591】
在式(2-B)中，X2是卤原子，
【0592】
【0593】
以及由化合物(2-B)或其盐制备由式(3-B)代表的化合物的步骤，
【0594】
【0595】
在式(3-B)中，X2是卤原子。
[65]一种由式(3-B)代表的化合物：
【0596】
【0597】
其中X2是卤原子。
[66]一种由式(4)代表的化合物或其盐：
【0598】
【0599】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
[67]一种由式(5)代表的化合物：
【0600】
【0601】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
[68]一种由式(6)代表的化合物：
【0602】
【0603】
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
[69]一种由式(7-1)代表的化合物：
【0604】
【0605】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
[70]一种由式(7-2)代表的化合物：
【0606】
【0607】
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
[71]一种由式(8)代表的化合物：
【0608】
【0609】
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
【0610】
[A1]化合物(7-1)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[A2]化合物(7-1)和化合物(8)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[A3]化合物(7-1)、化合物(8)和化合物(9)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[A4]化合物(3-A)和化合物(7-1)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[A5]化合物(3-A)、化合物(7-1)和化合物(8)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[A6]化合物(3-A)、化合物(4-A)或其盐、化合物(7-1)和化合物(8)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[A7]化合物(3-A)、化合物(5-A)、化合物(7-1)和化合物(8)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[A8]化合物(3-A)、化合物(4-A)或其盐、化合物(5-A)、化合物(6-A)、化合物(7-1)、化合物(8)和化合物(9)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[A9]化合物(1-A)或其盐、化合物(2-A)或其盐、化合物(3-A)、化合物(4-A)或其盐、化合物(5-A)、化合物(6-A)、化合物(7-1)、化合物(8)和化合物(9)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[A10]化合物(3-A)用于制备化合物(8)的用途。
[A11]化合物(3-A)和化合物(7-1)用于制备化合物(8)的用途。
[A12]化合物(3-A)、化合物(4-A)或其盐和化合物(7-1)用于制备化合物(8)的用途。
[A13]化合物(3-A)、化合物(5-A)和化合物(7-1)用于制备化合物(8)的用途。
[A14]化合物(3-A)、化合物(4-A)或其盐、化合物(5-A)、化合物(6-A)和化合物(7-1)用于制备化合物(8)的用途。
[A15]化合物(1-A)或其盐、化合物(2-A)或其盐、化合物(3-A)、化合物(4-A)或其盐、化合物(5-A)、化合物(6-A)和化合物(7-1)用于制备化合物(8)的用途。
[A16]化合物(6-A)或化合物(7-1)。
[A17]上述[A16]中描述的化合物，所述化合物为
【0611】
在式(3-B)中，X2是卤原子。
【0612】
[A18]化合物(8)或化合物(9)。
[A19]上述[A18]中描述的化合物，所述化合物为
【0613】
【0612】
[A20]一种制备化合物(10)或其盐的方法，该方法包括由化合物(7-1)制备该化合物。
[A21]上述[A20]的制备方法，该方法包括由化合物(7-1)制备化合物(8)的步骤；由化合物(8)制备化合物(9)的步骤；以及由化合物(9)制备化合物(10)或其盐的步骤。
[A22]一种制备化合物(10)或其盐的方法，该方法包括由化合物(3-A)制备化合物(4-A)或其盐的步骤；由化合物(4-A)或其盐制备化合物(5-A)的步骤；由化合物(5-A)制备化合物(6-A)的步骤；由化合物(6-A)制备化合物(7-1)的步骤；由化合物(7-1)制备化合物(8)的步骤；由化合物(8)制备化合物(9)的步骤；以及由化合物(9)制备化合物(10)或其盐的步骤。
[A23]上述[A22]的制备方法，该方法还包括由化合物(1-A)或其盐制备化合物(2-A)或其盐的步骤；以及由化合物(2-A)或其盐制备化合物(3-A)的步骤。
[A24]一种制备化合物(8)的方法，该方法包括由化合物(3-A)制备该化合物。
[A25]一种制备化合物(8)的方法，该方法包括由化合物(3-A)制备化合物(4-A)或其盐的步骤；由化合物(4-A)或其盐制备化合物(5-A)的步骤；由化合物(5-A)制备化合物(6-A)的步骤；由化合物(6-A)制备化合物(7-1)的步骤；以及由化合物(7-1)制备化合物(8)的步骤。
[A26]上述[A25]中描述的制备方法，该方法还包括由化合物(1-A)或其盐制备化合物(2-A)或其盐的步骤；以及由化合物(2-A)或其盐制备化合物(3-A)的步骤。
【0615】
[B1]化合物(6-B)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B2]化合物(6-B)和化合物(7-2)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B3]化合物(6-B)和化合物(8)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B4]化合物(6-B)、化合物(7-2)、化合物(8)和化合物(9)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B5]化合物(3-B)和化合物(6-B)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B6]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其盐和化合物(6-B)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B7]化合物(3-B)、化合物(5-B)和化合物(6-B)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B8]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其盐、化合物(6-B)和化合物(7-2)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B9]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其盐、化合物(6-B)和化合物(8)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B10]化合物(3-B)、化合物(5-B)、化合物(6-B)和化合物(7-2)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B11]化合物(3-B)、化合物(5-B)、化合物(6-B)和化合物(8)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B12]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其盐、化合物(5-B)、化合物(6-B)、化合物(7-2)、化合物(8)和化合物(9)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B13]化合物(1-B)或其盐、化合物(2-B)或其盐、化合物(3-B)、化合物(4-B)或其盐、化合物(5-B)、化合物(6-B)、化合物(7-2)、化合物(8)和化合物(9)用于制备化合物(10)或其盐的用途。
[B14]化合物(3-B)用于制备化合物(7-2)的用途。
[B15]化合物(3-B)和化合物(6-B)用于制备化合物(7-2)的用途。
[B16]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其盐和化合物(6-B)用于制备化合物(7-2)的用途。
[B17]化合物(3-B)、化合物(5-B)和化合物(6-B)用于制备化合物(7-2)的用途。
[B18]化合物(3-B)、化合物(4-B)或其盐、化合物(5-B)和化合物(6-B)用于制备化合物(7-2)的用途。
[B19]化合物(1-B)或其盐、化合物(2-B)或其盐、化合物(3-B)、化合物(4-B)或其盐、化合物(5-B)和化合物(6-B)用于制备化合物(7-2)的用途。
[B20]化合物(6-B)。
[B21]上述[B20]的化合物，所述化合物为
【0616】
【0617】
[B22]化合物(7-2)。
[B23]上述[B22]的化合物，所述化合物为
【0618】
【0619】
[B24]一种制备化合物(10)或其盐的方法，该方法包括由化合物(6-B)制备该化合物。
[B25]上述[B24]的制备方法，该方法包括由化合物(6-B)制备化合物(7-2)的步骤；由化合物(7-2)制备化合物(8)的步骤；以及由化合物(8)制备化合物(9)的步骤；以及由化合物(9)制备化合物(10)或其盐的步骤。
[B26]一种制备化合物(10)或其盐的方法，该方法包括由化合物(3-B)制备化合物(4-B)或其盐的步骤；由化合物(4-B)或其盐制备化合物(5-B)的步骤；由化合物(5-B)制备化合物(6-B)的步骤；由化合物(6-B)制备化合物(7-2)的步骤；由化合物(7-2)制备化合物(8)的步骤；由化合物(8)制备化合物(9)的步骤；以及由化合物(9)制备化合物(10)或其盐的步骤。
[B27]上述[B26]的制备方法，该方法还包括由化合物(1-B)或其盐制备化合物(2-B)或其盐的步骤；由化合物(2-B)或其盐制备化合物(3-B)的步骤。
[B28]一种制备化合物(7-2)的方法，该方法包括由化合物(3-B)制备该化合物。
[B29]一种制备化合物(7-2)的方法，该方法包括由化合物(3-B)制备化合物(4-B)或其盐的步骤；由化合物(4-B)或其盐制备化合物(5-B)的步骤；由化合物(5-B)制备化合物(6-B)的步骤；以及由化合物(6-B)制备化合物(7-2)的步骤。
[B30]上述[B29]的制备方法，该方法还包括由化合物(1-B)或其盐制备化合物(2-B)或其盐的步骤；以及由化合物(2-B)或其盐制备化合物(3-B)的步骤。
发明效果
【0620】
本发明可提供用作具有整合酶抑制活性的抗HIV药物(化合物)的合成中间体的新化合物(6)、(7-1)、(7-2)和(8)，上述合成中间体的制备方法，以及使用合成的中间体制备抗HIV药物(化合物)(例如化合物(10)等)的方法。
【0621】
本发明可提供有高价值的工业化制备抗HIV药物(化合物)方法。例如，预先用具有甲氧基的中间体化合物作为制备抗HIV药物(化合物)的化合物(10)的合成中间体，避免了现有技术中因最后步骤(烷氧基化，尤其甲氧基化)所致收率下降和出现氟化钠副产物。另外，在环合步骤中使用化合物(6-A)和/或化合物(7-1)还避免产生氟化氢(HF)，氟化氢导致生产设备腐蚀，由此可克服现有技术中的问题(避免收率降低，生产设备腐蚀等)。
【0622】
另外，本发明还可提供上述合成中间体的制备方法。
因为上述合成中间体可克服现有技术在制备抗HIV药物(化合物)期间出现的上述问题，所以该合成中间体的制备方法还有工业化应用的高价值，意义重大。
在合成中间体中，化合物(7-2)和化合物(8)本身稳定，可耐受苛性条件和/或长期贮存。另外，由于在下一步骤中，其质量影响钯催化反应的进程，且其还与抗HIV药物(化合物)(例如化合物(10)等)的质量直接相关，它们是极其重要的中间体化合物。
【0623】
另外，本发明还用高度可分配的化合物(1)作原料。因此，本发明的制备方法可更经济地制备抗HIV药物(化合物)，因为可提高原料供应的稳定性。
实施发明的最佳模式
【0624】
发明详述
本发明中使用的术语和符号定义如下。
【0625】
“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-C4烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，特定实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
【0626】
“羟基保护基”表示本领域普通技术人员已知的常见羟基保护基，将其引入以防止羟基反应。其实例包括在John Wiley and Sons出版的有机合成的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)(1980)等中所述的保护基，其特定实例包括醚保护基例如四氢吡喃基、甲氧基甲基等；碳酸酯保护基如碳酸甲基酯、碳酸乙酯基等；硅保护基例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等和类似物。
【0627】
R是氟原子或甲氧基。
R1是“C1-C4烷基”，优选甲基或乙基。
R2是“羟基保护基”，优选硅保护基，更优选叔丁基二甲基甲硅烷基。
【0628】
X1是“卤原子”，优选氯原子或溴原子。
X2是“卤原子”，优选溴原子或碘原子，更优选溴原子。
【0629】
本发明使用的或制备的化合物(1)[化合物(1-A)和(1-B)]、化合物(2)[化合物(2-A)和(2-B)]、化合物(4)[化合物(4-A)和(4-B)]和化合物(10)可以为盐的形式。
【0630】
“盐”可以是任何无毒盐，只要它可由用于本发明的化合物形成，例如可通过与以下物质反应得到盐：无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等；有机酸例如草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸等；无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵等；有机碱例如甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺、胍、胆碱、辛可宁等；氨基酸例如赖氨酸、精氨酸、丙氨酸等和可列举的类似物。用于本发明的化合物还包括各化合物的含水产物、水合物和溶剂合物。
【0631】
另外，用于本发明的化合物可具有各种异构体。例如，当存在双键时，存在E形和Z形几何异构体。另外，还存在互变异构体。另外，当存在为异构体的旋光异构体时，各旋光异构体及其混合物也包括在本发明中。需要时，也可通过本领域已知方法旋光拆分这些异构体或制备这些异构体的纯异构体。
因此，本领域普通技术人员应理解所有这些异构体及其混合物均包括在本发明中。优选由各种异构体、副产物、代谢物和前药分离本发明化合物，并优选具有不低于90％，更优选不低于95％的纯度。
【0632】
以下说明本发明的制备方法的一个实例。但是，本发明不限于此。
【0633】
即使不存在制备方法的说明，本领域普通技术人员也能理解，可酌情通过将保护基引入官能团，在后处理期间除去保护基，在任何阶段转化为需要的官能团等方法进行有效制备。
【0634】
可通过典型方法应用各步骤反应后的后处理，其中通过酌情选择或使多种常规方法例如结晶、重结晶、蒸馏、分配、硅胶柱层析、制备HPLC等联合，进行分离和纯化。
在以下制备方法和本说明书中，除另有说明外，“室温”通常表示15℃-30℃。
除另有说明外，用于以下制备方法和本说明书中的溶剂量是可在反应系统中搅拌的量。
【0635】
在以下流程中示出由化合物(1)或其盐制备为抗HIV药物(化合物)的化合物(10)或其盐的方法。特别是，使用化合物(1-A)(其为其中R是甲氧基的化合物(1))的方法如以下流程1所示，使用化合物(1-B)(其为其中R是氟原子的化合物(1))的方法如以下流程2所示。
【0636】
流程1
【0637】
流程2
【0638】
在以上流程中，R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基，X1是卤原子，X2是卤原子，M是金属原子(如钠原子、钾原子等)。
式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)和(6)表示的化合物在各式中的R是甲氧基时，分别为化合物(1-A)、(2-A)、(3-A)、(4-A)、(5-A)和(6-A)，而当R是氟原子时，则分别为化合物(1-B)、(2-B)、(3-B)、(4-B)、(5-B)和(6-B)。
【0639】
步骤1
可通过在溶剂中使化合物(1)或其盐与卤化剂反应，制备化合物(2)或其盐。
【0640】
化合物(1)及其盐可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。
【0641】
卤化剂的实例包括溴化剂例如溴、N-溴代琥珀酰亚胺等；和碘化剂例如碘、N-碘琥珀酰亚胺等。优选溴化剂，更优选溴。
【0642】
卤化剂通常为1.0-2.0mol，优选1.0-1.2mol/1mol化合物(1)。
【0643】
另外，为处理游离卤素，反应结束后，还可加入亚硫酸盐(例如亚硫酸钠等)。
【0644】
所用的亚硫酸盐的量通常为0-1.1mol，优选0-0.3mol/1mol化合物(1)。
【0645】
溶剂的实例包括卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等；酸性溶剂例如三氟甲磺酸、硫酸、乙酸等或其混合溶剂等。优选酸性溶剂，尤其优选乙酸。
【0646】
反应温度(当R为甲氧基，即当化合物(2-A)或其盐由化合物(1-A)或其盐制备时)通常为0℃-50℃，优选15℃-30℃，而当R为氟原子，即当化合物(2-B)或其盐由化合物(1-B)或其盐制备时)反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-70℃。
【0647】
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-12小时。当R为甲氧基时，更优选反应时间为1小时-3小时，而当R为氟原子时，更优选反应时间为1小时-9小时。
【0648】
步骤2
根据本发明的方法，可通过使化合物(2)或其盐与氯化剂在有机溶剂中反应，得到化合物(3)。
【0649】
化合物(2)及其盐可以与上述步骤1相同的方式获得，而其中R是甲氧基的为化合物(2-A)及其盐的化合物可以是是市售获得的产物，或可按照已知技术另外合成。
【0650】
氯化剂的实例包括草酰氯、磷酰氯、亚硫酰氯等，优选亚硫酰氯。当用草酰氯或亚硫酰氯作氯化剂时，可加入催化剂(例如N，N-二甲基甲酰胺等)。
【0651】
氯化剂的用量通常为1.0-1.5mol，优选1.0-1.2mol/1mol化合物(2)。
【0652】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等或其混合溶剂和类似物。优选烃溶剂，更优选甲苯。
【0653】
反应温度通常为0℃-100℃，优选60℃-80℃，尤其优选70℃-80℃。
【0654】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-10小时，更优选1小时-5小时。
【0655】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0656】
步骤3
可通过在溶剂中，在碱和螯合剂的存在下，使式(3-1)代表的丙二酸一酯或其盐(下文中有时缩写为化合物(3-1))与化合物(3)反应，用酸处理得到的化合物，制备化合物(4)或其盐，其为β-酮酸酯。
【0657】
可按照与上述步骤2相同的方式得到化合物(3)。其中R是甲氧基的为化合物(3-A)的化合物可以是是市售获得的产物，或可按照已知技术另外合成。
【0658】
在化合物(3-1)中，优选用钠原子或钾原子作为金属原子M，更优选钾原子。
【0659】
化合物(3-1)可以是市售获得的产品，或可按照已知技术另外合成。特别优选它是丙二酸乙酯钾。
化合物(3-1)的用量通常为1-10mol，优选1.0-2.0mol/1mol化合物(3)。
【0660】
碱的实例包括有机碱例如三乙胺、N-甲基吗啉等，优选三乙胺。
【0661】
碱的用量通常为1-10mol，优选2.0-3.0mol/1mol化合物(3)。
【0662】
螯合剂的实例包括二价镁化合物(例如氯化镁)等，优选氯化镁。
【0663】
螯合剂的用量通常为1-10mol，优选2.0-3.0mol/1mol化合物(3)。
【0664】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等或其混合溶剂等。当R是甲氧基时，优选的溶剂是醚溶剂、酯溶剂或其混合溶剂，更优选四氢呋喃、乙酸乙酯或其混合溶剂。当R是氟原子时，优选的溶剂是醚溶剂、烃溶剂或其混合溶剂，更优选四氢呋喃、甲苯或其混合溶剂。
【0665】
反应温度通常为0℃-100℃。当R是甲氧基时，优选的反应温度是60℃-80℃，更优选70℃-80℃。当R是氟原子时，优选的反应温度是50℃-80℃，更优选60℃-80℃。
【0666】
反应时间通常为1小时-24小时，优选2小时-10小时，尤其优选2小时-5小时。
【0667】
酸的实例包括乙酸、盐酸、硫酸等，优选盐酸。
【0668】
酸的用量无特别限制。
【0669】
加入酸后的反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，更优选15℃-30℃。反应时间通常为0.5小时-10小时，优选0.5小时-5小时，更优选0.5小时-2小时。
【0670】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0671】
步骤4
可通过在溶剂中，使化合物(4)或其盐与由式(4-1)表示的化合物(下文中有时缩写为化合物(4-1))：N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，得到化合物(5)。
【0672】
可按照与上述步骤3相同的方式得到化合物(4)或其盐。
【0673】
化合物(4-1)可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。
【0674】
化合物(4-1)的用量通常为1-10mol，优选1.0-2mol，尤其优选1.0-1.5mol/1mol化合物(4)。
【0675】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等或其混合溶剂等，优选甲苯。
【0676】
反应温度通常为20℃-110℃。当R是甲氧基时，优选的反应温度是70℃-110℃，更优选90℃-100℃。当R是氟原子时，优选的反应温度是50℃-100℃，更优选70℃-90℃。
【0677】
当R是甲氧基时，反应时间通常为1小时-48小时，优选10小时-24小时，更优选15小时-24小时。当R是氟原子时，反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-8小时，更优选1小时-4小时。
【0678】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0679】
步骤5-1
可通过在溶剂中，使化合物(5)与由式(5-1)表示的化合物(下文中有时缩写为化合物(5-1))：L-缬氨醇(valinol)((S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇)反应，得到化合物(6)。
【0680】
化合物(5-1)可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。化合物(5-1)的旋光纯度不低于95％对映体过量，优选不低于97％对映体过量，更优选不低于99％对映体过量。
【0681】
化合物(5-1)的用量通常为1-10mol，优选1-2mol，尤其优选1.1-1.3mol/1mol化合物(5)。
【0682】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等或其混合溶剂等，优选甲苯。
【0683】
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，尤其优选0℃-30℃。
【0684】
反应时间通常为0.5小时-24小时，优选0.5小时-12小时，更优选0.5小时-3小时。
【0685】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0686】
步骤5-2
当R是甲氧基(即当化合物(5)为化合物(5-A))时，可通过在溶剂中使化合物(5-A)与为化合物(5-1)的化合物反应，直接得到化合物(7-1)，其中羟基被上述“羟基保护基”保护。
【0687】
可按已知技术独立地合成被羟基保护基保护的化合物(5-1)。被“羟基保护基”保护的化合物(5-1)的实例包括(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(三甲基硅烷氧基甲基)丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)丙胺、碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯和碳酸乙酯2-氨基-3-甲基丁酯。优选(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)丙胺或碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯，尤其优选(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺。
【0688】
被羟基保护基保护的化合物(5-1)的旋光纯度不低于95％对映体过量，优选不低于97％对映体过量，更优选不低于99％对映体过量。
【0689】
被羟基保护基保护的化合物(5-1)的用量通常为1-10mol，优选1-2mol，尤其优选1.1-1.3mol/1mol化合物(5-A)。
【0690】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等或其混合溶剂等，优选甲苯。
【0691】
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，尤其优选0℃-30℃。
【0692】
反应时间通常为0.5小时-24小时，优选0.5小时-12小时，更优选0.5小时-3小时。
【0693】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0694】
步骤6
在步骤6中，将保护基引入其中R为甲氧基的化合物(6)(即化合物(6-A))的羟基中，产生化合物(7-1)。可按常规方法，在溶剂中通过将保护基引入化合物(6-A)的羟基中，获得化合物(7-1)
【0695】
例如，当羟基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基时，可通过在溶剂中将碱和叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入化合物(6-A)，得到化合物(7-1)。
【0696】
叔丁基二甲基甲硅烷基氯的用量通常为1-10mol，优选1-2mol，尤其优选1-1.3mol/1mol化合物(6-A)。
【0697】
碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑等。优选咪唑。
碱的用量通常为1-10mol，优选1-2mol，尤其优选1-1.3mol/1mol化合物(6-A)。
【0698】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂类似物。优选醚溶剂、烃溶剂、其混合溶剂或类似物，更优选四氢呋喃、甲苯、其混合溶剂等。
【0699】
反应温度通常为0℃-100℃，优选15℃-70℃，更优选40℃-50℃。
【0700】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-10小时，更优选1小时-5小时。
【0701】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0702】
步骤7
可通过在溶剂中使化合物(7-1)经历环化反应，得到化合物(8)。可将碱和添加剂加入反应系统。
【0703】
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯等，优选碳酸钾。
【0704】
碱的用量通常为0.5-10mol，优选0.5-2mol，尤其优选0.5-1mol/1mol化合物(7-1)。
【0705】
添加剂的实例包括季铵盐例如溴化四正丁铵等；季磷鎓盐例如溴化四正丁基磷鎓等；冠醚例如18-冠-6等和类似物。优选季铵盐、季磷鎓盐或冠醚，更优选溴化四正丁基磷鎓。
【0706】
所用添加剂的量通常为0.05-10mol，优选0.05-2mol，尤其优选0.05-1.0mol/1mol化合物(7-1)。
【0707】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂和类似物，优选甲苯。
【0708】
反应温度通常为20℃-140℃，优选90℃-120℃，更优选100℃-110℃。
【0709】
反应时间通常为1小时-24小时，优选4小时-20小时，更优选8小时-16小时。
【0710】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行
【0711】
步骤6’
在步骤6’中，可通过使其中R是氟原子的化合物(6)(即化合物(6-B))经历环化反应，制备化合物(7-2)。可将碱和添加剂加入反应系统。
【0712】
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯等，优选碳酸钾。
【0713】
碱的用量通常为0.5-10mol，优选0.5-2mol，尤其优选0.5-1mol/1mol化合物(6-B)。
【0714】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或它们的混合溶剂和类似物，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
【0715】
反应温度通常为20℃-100℃，优选30℃-80℃，更优选30℃-60℃。
【0716】
反应时间通常为1小时-24小时，优选4小时-16小时，更优选4小时-12小时。
【0717】
可通过重结晶将得到的化合物(7-2)纯化。溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酮溶剂例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂和类似物，优选乙醇和水、甲苯的混合溶剂，或甲苯和庚烷的混合溶剂。
【0718】
步骤7’
可按常规方法，在溶剂中通过将保护基引入化合物(7-2)的羟基中，获得化合物(8)
【0719】
例如，当羟基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基时，可通过在溶剂中将碱和叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入化合物(7-2)，得到化合物(8)。
【0720】
叔丁基二甲基甲硅烷基氯的用量通常为1-10mol，优选1-2mol，尤其优选1-1.3mol/1mol化合物(7-2)。
【0721】
碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑等。优选咪唑。
碱的用量通常为1-10mol，优选1-2mol，尤其优选1-1.3mol/1mol化合物(7-2)。
【0722】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂类似物，更优选甲苯。
【0723】
反应温度通常为0℃-100℃，优选15℃-80℃，更优选50℃-80℃。
【0724】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-10小时，更优选1小时-5小时。
【0725】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0726】
为制备步骤5中描述的制备方法的化合物(8)，使其中化合物(5-1)的羟基被上述定义的“羟基保护基团”保护的化合物(而不是化合物(5-1))与化合物(5-B)以相同的方式反应，且使获得的为化合物(6-B)的化合物(其中羟基被上述定义的“羟基保护基团”保护)以与步骤6’相同的方式反应。
【0727】
可按已知技术合成被羟基保护基保护的化合物(5-1)。被羟基保护基保护的化合物(5-1)的实例包括(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(三甲基硅烷氧基甲基)丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)丙胺、碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯和碳酸乙酯2-氨基-3-甲基丁酯。优选(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)丙胺或碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯，尤其优选(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺。
【0728】
被羟基保护基保护的化合物(5-1)的旋光纯度不低于95％对映体过量，优选不低于97％对映体过量，更优选不低于99％对映体过量。
【0729】
被羟基保护基保护的化合物(5-1)的用量通常为1-10mol，优选1-2mol，尤其优选1.1-1.3mol/1mol化合物(5-B)。
【0730】
步骤8
可通过在溶剂中，在催化剂的存在下，在配体的存在下，使化合物(8)与由式(8-1)表示的化合物(下文中有时缩写为化合物(8-1))反应，得到化合物(9)。
【0731】
可按照参考实施例1和2或已知的技术可分别合成化合物(8-1)。
【0732】
特别地，可通过先在溶剂中使金属原子与卤化物和烷基甲硅烷基化合物反应，然后使反应混合物与取代的苄基卤化物的溶液反应，得到由式(8-1)代表的化合物(8-1)。
【0733】
取代的苄基卤化物的实例包括具有下式的化合物：
【0734】
【0735】
其中X是卤原子(如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子)。
【0736】
取代的苄基卤化物可以是市售获得的产物，或可按照已知技术另外合成。其优选为3-氯-2-氟苄基氯或3-氯-2-氟苄基溴。
【0737】
金属原子的实例包括锌原子等，优选金属锌。
【0738】
金属原子的用量通常为1-5mol，优选1-1.5mol/1mol取代的苄基卤化物。
【0739】
卤化物的实例包括1，2-二溴乙烷等，优选1，2-二溴乙烷。
【0740】
卤化物的用量为0.01-0.1mol，优选0.01-0.02mol/1mol取代的苄基卤化物。
【0741】
烷基甲硅烷基化合物的实例包括三甲基甲硅烷基氯等，优选三甲基甲硅烷基氯。
【0742】
烷基甲硅烷基化合物的用量为0.01-0.1mol，优选0.01-0.05mol/1mol取代的苄基卤化物。
【0743】
溶剂的实例包括醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)等；烃溶剂例如甲苯、己烷等。优选的溶剂实例包括醚溶剂，尤其优选THF。
【0744】
反应温度通常为0℃-100℃，尤其优选20℃-65℃。
【0745】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-12小时，尤其优选3小时-8小时。
【0746】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0747】
优选的化合物(8-1)的实例包括溴化3-氯-2-氟苄基锌或氯化3-氯-2-氟苄基锌，及其四氢呋喃的溶液。
【0748】
化合物(8-1)的用量通常为1-5mol，优选1-2mol/1mol化合物(8)。
【0749】
催化剂的实例包括钯催化剂例如
二(二亚苄基丙酮)合钯，
三(二亚苄基丙酮)合二钯，
二氯二(三苯基膦)合钯，
二氯二(苄腈)合钯，
二氯乙二胺钯、乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)合钯、二氯二(三苯基膦)合钯(II)，钯-碳等；镍催化剂等。当然，三(二亚苄基丙酮)合二钯是优选的。
【0750】
配体的实例包括三苯基膦、三(2-甲苯基)膦、三(2-呋喃基)膦等，优选三苯基膦。
【0751】
配体和催化剂的用量通常分别为0.01-0.1mol，优选0.02-0.07mol，尤其优选0.02-0.06mol/1mol化合物(8)。
【0752】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂类似物，优选醚溶剂、极性溶剂或其混合溶剂，更优选四氢呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮或其混合溶剂。
【0753】
反应温度通常为0℃-100℃，优选40℃-80℃，更优选50℃-70℃。
【0754】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-10小时，更优选2小时-6小时。
【0755】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0756】
当将所用的催化剂除去时，优选用碱例如氯化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二亚乙基三胺、乙二胺等，尤其优选氯化铵水溶液或乙二胺水溶液处理反应混合物。
【0757】
步骤9
可在溶剂中，在碱性条件(例如在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等存在下)或在酸性条件(例如在酸例如盐酸、硫酸的存在)下，通过使化合物(9)水解，得到化合物(10)或其盐。
【0758】
碱的用量通常为1-10mol，优选1-5mol，更优选1-2mol/1mol化合物(9)。
【0759】
酸的用量无特别限制。
【0760】
优选反应条件为碱性条件，更优选在氢氧化钠的存在下，尤其优选用氢氧化钠水溶液进行反应。
【0761】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂和类似物，优选异丙醇和水的混合溶剂。
【0762】
反应温度通常为0℃-150℃，优选15℃-100℃，尤其优选65℃-75℃。
【0763】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-12小时，更优选1小时-8小时。
【0764】
对于后处理，可通过活性碳或萃取操作处理，纯化化合物(10)。例如，当反应条件是碱性条件时，可进行活性碳处理，活性碳的用量无任何限制。另外，当盐酸或类似物用于萃取操作时，用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其优选1-2mol/1mol化合物(9)。
【0765】
用于萃取操作的溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酮溶剂例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、甲基异丙酮等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如乙腈等或其混合溶剂和类似物，优选甲苯、庚烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、甲基异丙基酮和茴香醚。当甲基异丙基酮用于除去不纯物如1，1’-双-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7，7’-二甲氧基-4，4’-1，4，1’，4’-四氢[6，6’]联喹啉基-3，3’-二羧酸、1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸等，上述不纯物等的量可减少至不超过相对于化合物(10)的0.2％，优选至0.1％-0.2％，更优选不超过0.1％。因此，庚烷和甲基异丙基酮是特别优选的。
【0766】
可通过重结晶将得到的化合物(10)纯化。溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酮溶剂例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂和类似物，优选乙醇和水的混合溶剂，及甲苯。
实施例
【0767】
以下具体说明具有整合酶抑制活性的可用作抗HIV药物的合成中间体的化合物及其制备方法，和用该合成中间体制备抗HIV药物的方法。本领域普通技术人员应该理解，本发明不限于这些实施例。
【0768】
参照实施例1
溴化3-氯2-氟代苄基锌的合成
【0769】
【0770】
在氩气氛下，将锌粉(3.18g)悬浮于四氢呋喃(8ml)，在60℃下，依次加入1，2-二溴乙烷(0.061g，0.32mol)和三甲基甲硅烷基氯(0.071g，0.65mol)，将混合物搅拌30min。在60℃下，将3-氯-2-氟代苄基氯(7.48g，32.5mol)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到以上制备的溶液中。加热下，将混合物再搅拌1小时，得到溴化3-氯2-氟代苄基锌的四氢呋喃溶液。
【0771】
参照实施例2
氯化3-氯-2-氟代苄基锌的合成
【0772】
【0773】
在氩气氛下，将锌粉(1.44g)悬浮于四氢呋喃(3.6ml)中，在60℃下，依次加入1，2-二溴乙烷(38mg)和三甲基甲硅烷基氯(43mg)，将混合物搅拌30min。在60℃下，将3-氯-2-氟代苄基氯(3.58g)的四氢呋喃(9ml)溶液滴加到以上制备的溶液中。加热下，将混合物再搅拌1小时，制备氯化3-氯2-氟代苄基锌的四氢呋喃溶液。
【0774】
(实施例1)
6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
步骤1
5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸的合成
【0755】
【0766】
将2，4-二甲氧基苯甲酸(30.0g)悬浮于乙酸(180ml)中。将溴(27.6g)/乙酸(60ml)溶液缓慢滴加到悬浮液中，滴加结束后，将混合物在25℃下搅拌2小时，经HPLC证实反应终止。将亚硫酸钠(2.10g)的水溶液和水(360ml)滴加到反应混合物中。滴加结束后，将混合物在25℃下搅拌1小时。将沉淀结晶过滤，用水(150ml)洗涤4次，真空干燥，得到5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸，为白色结晶(41.2g)(96％)。
【0777】
步骤2
5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰氯的合成
【0778】
【0779】
在氩气氛下，将5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸(40.0g)悬浮于甲苯溶液(DMF浓度：300ppm，200ml)中。在75℃下，将亚硫酰氯(21.9g)滴加到该该悬浮液中。在75℃下搅拌1小时后，经HPLC证实反应完成。将甲苯和过量亚硫酰氯减压蒸发。将甲苯(100ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再减压浓缩。将THF(100ml)加入获得的5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰氯中，该产物直接用于下一步。
【0780】
步骤3
3-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
【0781】
【0782】
在氮气氛下，向无水氯化镁(36.5g)和乙酸乙酯(200ml)的悬浮液中缓慢滴加入四氢呋喃(55.2g)。滴加完成后，将混合物在75℃下搅拌2小时，以溶解无水氯化镁。将该溶液滴加入丙二酸乙酯钾(52.1g)和三乙胺(46.5g)的乙酸乙酯(200ml)冰冷悬浮液中。滴加结束后，将悬浮液升温至70℃。在70℃下，向该悬浮液中缓慢滴加在实施例1步骤2中得到的5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰氯的四氢呋喃悬浮液。滴加结束后，将混合物在70℃下搅拌0.5小时，经HPLC证实反应完成。在冰冷却下，将2N盐酸(240ml)滴加到反应混合物中，将混合物在室温下搅拌1小时。将有机层分离，依次用水(200ml)洗涤、用5％碳酸氢钠(200ml)洗涤两次和用水(200ml)洗涤。洗涤后，将溶剂减压蒸发，将甲苯(200ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩，得到的白色固体3-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(52.8g)直接用于下一步。
【0783】
步骤4
2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的合成
【0784】
【0785】
在氮气氛下，将3-(5-溴-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(52.8g)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(44.6g)溶于甲苯。将该溶液在95℃下搅拌16小时，经HPLC证实反应完成。将反应混合物冷却至室温，得到2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液。将反应混合物直接用于下一步。
【0786】
步骤5
2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的合成
【0787】
【0788】
在氮气氛下，将L-缬氨醇(valinol)(20.6g)加入在实施例1步骤4中得到的2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯中。在室温下搅拌1小时后，经HPLC证实反应完成。将1mol/L盐酸(200ml)加入反应混合物中，搅拌后，将甲苯层分离。将甲苯层进一步依次用1mol/L盐酸(200ml)、水(200ml)、5％碳酸氢钠水溶液(200ml)和水(200ml)洗涤。洗涤后，将甲苯减压蒸发，将甲苯(200ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩，再将THF(200ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩，将THF(160ml)加入获得的浓缩的残留物中，得到2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的四氢呋喃溶液。该溶液直接用于下一步。
【0789】
步骤9
2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的合成
【0790】
【0791】
在氮气氛下，将在实施例1步骤5中得到的2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的四氢呋喃溶液加入咪唑(13.6g)中。在50-70℃下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯的50％甲苯溶液(50.1g)滴加到以上溶液中。滴加完成后，将混合物在50-70℃下搅拌2小时，反应经HPLC证实完成。将反应混合物冷却，加入1N-HCl(200ml)。加入后，将该混合物于室温下搅拌1小时，分离有机层。将有机层用1N-HCl(200ml)、5％ NaHCO3(200ml)、水(200ml)和10％盐水(200ml)顺序洗涤。洗涤后，将四氢呋喃减压蒸发，将甲苯(200ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩。再将乙醇(200ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩，得到粗品固体2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯。
将粗产物从乙醇(180ml)和水(360ml)的混合溶液中重结晶，得到2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯(70.6g，收率83％，按步骤1中得到的5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸计)。
【0792】
步骤7
6-溴-1-((S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
【0793】
【0794】
在氮气氛下，将2-(5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯(5.0g)加入甲苯(30ml)中，加入碳酸钾(1.24g)和溴化四正丁基磷鎓(1.52g)。在110℃下搅拌11小时后，经HPLC证实反应完成。将反应混合物冷却，加入四氢呋喃(40ml)和10％盐水(40ml)，分离甲苯层。甲苯层用10％盐水(40ml)洗涤两次。洗涤后，将甲苯减压蒸发，得到粗品6-溴-1-((S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。
将粗产物从甲苯(40ml)中重结晶，得到为纯化的结晶的6-溴-1-((S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(3.53g，收率75％)。
【0795】
步骤8
1-((S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基)-6-(3-氯-2-氟代苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
【0796】
【0797】
在氮气氛下，将三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(332mg)和三苯基膦(299mg)加入四氢呋喃(40ml)中，将混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，依次滴加入在实施例1步骤7中得到的6-溴-1-((S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(10.0g)/1-甲基-2-吡咯烷酮(80ml)溶液和29％溴化3-氯-2-氟代苄基锌的四氢呋喃溶液(26.2g)。滴加完成后，将混合物在65℃下搅拌3小时，经HPLC证实反应完成。将反应混合物冷却后，加入甲苯(50ml)和12.5％氯化铵水溶液(100ml)，将混合物充分搅拌，弃去水层。将有机层依次用25％氯化铵水溶液(50ml)洗涤、用2％乙二胺水溶液(50ml)洗涤两次和用10％氯化钠水溶液(50ml)洗涤。洗涤后，将溶剂减压蒸发。将异丙醇(50ml)加入到浓缩的残留物中，得到1-[(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的异丙醇溶液。该产物直接用于下一步。
【0798】
步骤9
6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸的合成
【0799】
【0800】
向在实施例1步骤8中得到的1-[(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的异丙醇溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(40ml)。于70℃下搅拌5小时后，经HPLC证实反应完成。冷却至室温后，将活性碳(Sirasagi A，1.0g)加入反应混合物中。搅拌后，将混合物通过纤维素粉末(KC FLOCK)过滤。将反应容器和滤器用异丙醇(10ml)/水(10ml)溶液洗涤，将洗液与滤液合并。将水(40ml)和庚烷(50ml)加入得到的滤液中，搅拌后，将有机层除去。将水层用庚烷(50ml)再次洗涤。将水层用冰冷却，在10℃下，加入甲基异丙基酮(100ml)，同时滴加浓盐酸(4.17g)。加入后，将混合物在室温下搅拌，弃去水层。将有机层用8.5％碳酸氢钠水溶液(50ml，两次)、氯化钠(2.5g)/0.5mol/L盐酸溶液和10％盐水(50ml)顺序洗涤。洗涤后，将溶剂减压蒸发，将甲苯(30ml)加入到浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩，得到粗品6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(9.46g)。将粗产物从甲苯(50ml)中重结晶，得到6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸，为纯化的白色结晶(7.26g，85％)。
将获得的纯6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(4.00g)从乙醇(30ml)/水(20ml)中重结晶，得到产物6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(3.74g，94％)。
【0801】
经鉴定，实施例1步骤9中得到的化合物为化合物(10)。
【0802】
【表1】
【0803】
各步骤中的标题化合物的性质数据如下。
【0804】
【表2】
【0805】
以下阐述用于上述实施例1的HPLC分析条件。
HPLC分析条件
【0806】
分析方法1(实施例1，步骤1、步骤2和步骤6)
分析条件
柱：AM-302 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(YMC)
柱温：40℃
流动相：流动相A：0.01％TFA(三氟乙酸)水溶液
流动相B：0.01％TFA乙腈溶液
梯度程序
【0807】
【表3】
【0808】
流速：1.0ml/min
检测：UV 220nm
分析时间：55min
【0809】
分析方法2(实施例1，步骤3、步骤4和步骤5)
分析条件
柱：AM-302 5μm(150mm×4.6mm i，d，YMC)
柱温：40℃
流动相：流动相A：0.01％TFA水溶液
流动相B：0.01％TFA乙腈溶液
梯度程序
【0810】
【表4】
【0811】
流速：1.0ml/min
检测：UV 220nm
分析时间：55min
【0812】
分析方法3(实施例1，步骤7)
分析条件
柱：Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc)
柱温：40℃
流动相：流动相A：0.01％TFA水溶液
流动相B：0.01％TFA乙腈溶液
梯度程序
【0813】
【表5】
【0814】
流速：1.0ml/min
检测：UV220nm
分析时间：55min
【0815】
分析方法4(实施例1，步骤9)
分析条件
柱：Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc)
柱温：40℃
流动相：流动相A：10mM磷酸盐缓冲液(pH6.9)
流动相B：乙腈(HPLC级)
梯度程序
【0816】
【表6】
【0817】
流速：1.0ml/min
检测：UV220nm
分析时间：55min
【0818】
分析方法5(实施例1，步骤8)
分析条件
柱：Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc)
柱温：40℃
流动相：流动相A：10mM磷酸盐缓冲液(pH6.9)
流动相B：乙腈(HPLC级)
梯度程序
【0819】
【表7】
【0820】
流速：1.0ml/min
检测：UV 220nm
分析时间：65min
【0821】
实施例2
6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸的合成
【0822】
步骤1
5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸的合成
【0823】
【0824】
使2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯(10.0g)悬浮于乙酸(80ml)。向该悬浮液中滴加入溴(20.7g)/乙酸(20ml)溶液。滴加完成后，于25℃搅拌该混合物3小时，再于60℃搅拌4小时，经HPLC证实反应完成。冷却至室温后，向该悬浮液中滴加入亚硫酸钠水溶液(9.63g)和水(100mL)。滴加完成后，将混合物于25℃搅拌2小时，再于冰冷却下搅拌2小时。过滤收集沉淀的结晶，用水(30ml)洗涤4次，真空干燥，得到5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸，为白色结晶(14.5g，99％)。
【0825】
步骤2
5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
【0826】
【0827】
在氮气氛下，将5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸(10.0g)悬浮于DMF/甲苯溶液(50ml)(DMF浓度；300ppm)中。于70℃下向该悬浮液中滴加入亚硫酰氯(5.73g)。于70℃搅拌两小时后，经HPLC证实反应完成。减压蒸发甲苯和过量的亚硫酰氯。向浓缩的残留物中加入甲苯(30mL)，将混合物再次减压浓缩。向获得的酰氯(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯)中加入甲苯(30ml)，该混合物直接用于下一步骤。
【0828】
步骤3
3-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
【0829】
【0830】
在氮气氛下，将丙二酸乙酯钾(13.7g)和三乙胺(12.2g)悬浮于四氢呋喃(100mL)中。另外，分批加入无水氯化镁(9.56g)，同时注意放热。在60℃下将该悬浮液搅拌1.5小时，向该悬浮液中缓慢滴加入在上述步骤2中获得的酰氯的甲苯悬浮液，滴加完成后，于60℃下将该混合物搅拌2小时。经HPLC证实反应完成。使该混合物冷却至室温。将甲苯(50mL)加入到反应混合物中，加入2N盐酸(60ml)。滴加后，于室温下搅拌该混合物1小时。分离有机层，依次用水(50ml)、5％碳酸氢钠(50ml，两次)和水(50ml)洗涤，洗涤后，减压蒸发溶剂，将甲苯(50ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩。向浓缩的残留物中加入甲苯(50ml)，得到的3-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的甲苯溶液可用于下一步骤。
【0831】
步骤4
2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的合成
【0832】
【0833】
在氮气氛下，向在上述步骤3中获得的3-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的甲苯溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(5.53g)，于80℃搅拌2小时后，经HPLC证实反应完成。使该混合物冷却至室温，得到3-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的甲苯溶液可用于下一步骤。得到2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液。该反应混合物直接用于下一步骤。
【0834】
步骤5
2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的合成
【0835】
【0836】
在氮气氛下，向在上述步骤4中制备的反应混合物中加入L-缬氨醇(4.56g)。于室温下搅拌1小时后，经HPLC证实反应完成。将水(50mL)加入反应混合物中，搅拌后分离甲苯层。将甲苯层依次用1mol/L盐酸(30mL，两次)、水(50ml)、5％碳酸氢钠水溶液(50ml)和10％盐水(50ml)洗涤。洗涤后，减压蒸发甲苯，将甲苯(50ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩。得到的2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯(19.5g)可直接用于下一步骤。
【0837】
步骤6(对应于流程2，步骤6’)
6-溴-7-甲氧基-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
【0838】
【0839】
使2-(5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯(19.5g)溶于DMF(50mL)中，加入碳酸钾(8.32g)。在45℃下搅拌8小时后，经HPLC证实反应完成。将甲苯(100mL)和5％盐水(100mL)加入反应混合物中，搅拌后，分离甲苯层。将甲苯层用10％盐水(100ml)洗涤3次。洗涤后，减压蒸发甲苯，将甲苯(50ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩。得到的粗品6-溴-7-甲氧基-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(17.4g)可直接用于下一步骤。
【0840】
步骤7(对应于流程2，步骤7’)
6-溴-1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
【0841】
【0842】
在氮气氛下，将在上述步骤6中获得的6-溴-7-甲氧基-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯和咪唑(3.55g)悬浮于THF(40ml)中。于65℃下，滴加入50％的叔丁基二甲基甲硅烷基氯的甲苯溶液(13.3g)。在65℃下搅拌1小时后，经HPLC证实反应完成。冷却后，将乙酸乙酯(80mL)和水(40mL)加入反应混合物中，分离有机层。将有机层用水(40mL)洗涤。用10％盐水(100ml)洗涤2次。洗涤后，减压蒸发溶剂，得到粗品6-溴-1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(20.55g)。将粗产物从甲苯(100ml)中重结晶，得到6-溴-1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，为白色结晶(14.8g，70％)。
【0843】
步骤8
1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
【0844】
【0845】
在氮气氛下，将三(二亚苄基丙酮)合二钯(O)(332mg)和三苯基膦(299mg)加入THF(40ml)中，将混合物于室温下搅拌1小时。于室温下，依次滴加入由上述步骤7获得的6-溴-1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(10.0g)/1-甲基-2-吡咯烷酮(80mL)溶液和29％ CFZB(溴化3-氯-2-氟苄基锌)/THF溶液(26.2g)。滴加后，将混合物在65℃下搅拌3小时，经HPLC证实反应完成。冷却后，将甲苯(50mL)和12.5％氯化铵水溶液(100mL)加入反应混合物中，充分搅拌后，弃取含水层。将有机层用25％氯化铵水溶液(50mL)、2％乙二胺水溶液(50mL，两次)和10％氯化钠水溶液(50mL)顺序洗涤。洗涤后，减压蒸发溶剂。向浓缩的残留物中加入异丙醇(50ml)，得到1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的异丙醇溶液，其直接用于下一步骤。
【0846】
步骤9
6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸的合成
【0847】
【0848】
向1-[(S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷基氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的异丙醇溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(40ml)。于70℃下搅拌5小时后，经HPLC证实反应完成。将反应混合物冷却至室温后，加入活性炭(Sirasagi A，1.0g)。搅拌后，将混合物通过纤维素粉末(KC FLOCK)过滤。将反应容器和滤器用异丙醇(10ml)/水(10ml)溶液洗涤，将洗液与滤液合并。将水(40ml)和庚烷(50ml)加入得到的滤液中，搅拌后，将有机层除去。将水层用庚烷(50ml)再次洗涤。将水层用冰冷却，在10℃下，滴加入浓盐酸(4.17g)和甲基异丙基酮(100ml)。加入后，将混合物在室温下搅拌，弃去水层。将有机层用8.5％碳酸氢钠水溶液(50ml，两次)、氯化钠(2.5g)/0.5mol/L盐酸(50ml)溶液和10％盐水(50ml)顺序洗涤。洗涤后，将溶剂减压蒸发，将甲苯(30ml)加入到浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩，得到粗品6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(9.46g)。将粗产物从甲苯(50ml)中重结晶，得到6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸，为纯化的白色结晶(7.26g，85％)。
将上述6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(4.00g)从乙醇(30ml)/水(20ml)中重结晶，得到产物6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(3.74g，94％)。
【0849】
实施例2的步骤9的化合物被鉴定为化合物(10)。
【0850】
【表8】
【0851】
各步骤中的标题化合物的性质数据如下。
【0852】
【表9】
【0853】
以下阐述用于上述实施例2的HPLC分析条件。
HPLC分析条件
【0854】
分析方法1(实施例2，步骤1-步骤6)
分析条件
柱：Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc)
柱温：40℃
流动相：流动相A：0.01％TFA(三氟乙酸)水溶液
流动相B：0.01％TFA乙腈溶液
梯度程序
【0855】
【表10】
【0856】
流速：1.0ml/min
检测：UV 220nm
分析时间：55min
【0857】
分析方法2(实施例2，步骤7和步骤9)
分析条件
柱：Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc)
柱温：40℃
流动相：流动相A：10mM磷酸盐缓冲液(pH6.9)
流动相B：乙腈(HPLC级)
梯度程序
【0858】
【表11】
【0859】
流速：1.0ml/min
检测：UV220nm
分析时间：55min
【0860】
分析方法3(实施例2，步骤8)
分析条件
柱：Inertsil ODS-80A 5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc)
柱温：40℃
流动相：流动相A：10mM磷酸盐缓冲液(pH6.9)
流动相B：乙腈(HPLC级)
梯度程序
【0861】
【表12】
【0862】
流速：1.0ml/min
检测：UV220nm
分析时间：65min
【0863】
本申请基于在日本提交的专利申请号2006-60274和2006-60297，其内容通过引用全文结合到本文中。
【工业适用性】
【0719】
本发明化合物(6)、(7-1)、(7-2)和(8)尤其可用作具有极高HIV整合酶抑制活性的化合物的合成中间体(参见例如WO2004/046115)。
另外，本发明还可提供制备具有HIV整合酶抑制活性的化合物的方法，该方法收率高。
另外，本发明方法还可用作工业化大规模合成方法，因为该方法不使用需要小心处理的高危和高毒试剂，且可在温和条件下进行。
Claims (71)
1.式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团，及X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
2.式(6-B)代表的化合物
其中R1是C1-C4烷基及X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
3.式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团，及X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
4.式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团及X2是卤原子，和由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团及X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
5.式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团及X2是卤原子，和由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
6.式(9)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，和由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
7.式(9)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，和由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
8.式(9)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，和由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
9.式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，和由式(3)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
10.式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
11.式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
12.式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(4)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
13.式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
14.由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
15.由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(5)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
16.由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
17.由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
18.由化合物(9)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
19.式(9)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-A)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
20.式(9)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-2)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备化合物(10)或其盐的用途
21.式(9)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(3)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，由式(2)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，和由式(1)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基，用于制备化合物(10)或其盐的用途
22.式(9)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-A)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
其中X2是卤原子，由式(2-A)代表的化合物或其盐：
其中X2是卤原子，和由式(1-A)代表的化合物或其盐：
用于制备化合物(10)或其盐的用途
23.式(9)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(7-2)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，由式(2-B)代表的化合物或其盐：
其中X2是卤原子，和化合物(1-B)或其盐：
用于制备化合物(10)或其盐的用途
24.式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
25.式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
26.式(3)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
27.式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
28.式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
29.式(3)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，和由式(4)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
30.式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
31.式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
32.式(5)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(3)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
33.式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
34.由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
35.由式(6)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
36.由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-A)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-A)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
37.由式(7-2)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
38.由式(6)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(3)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，由式(2)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子，和由式(1)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基，用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
39.由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，由式(6-A)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(3-A)代表的化合物：
其中X2是卤原子，由式(2-A)代表的化合物或其盐：
其中X2是卤原子，和化合物(1-A)或其盐：
用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
40.由式(7-2)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，由式(2-B)代表的化合物或其盐：
其中X2是卤原子，和化合物(1-B)或其盐：
用于制备由式(8)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
41.由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
42.由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
43.由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
44.由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
45.由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
46.由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(4-B)代表的化合物或其盐：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子，由式(2-B)代表的化合物或其盐：
其中X2是卤原子，和化合物(1-B)或其盐：
用于制备由式(7-2)代表的化合物的用途：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
47.一种制备化合物(10)或其盐的方法，
该方法包括由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
48.一种制备化合物(10)或其盐的方法，
该方法包括由式(6-B)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，制备该化合物。
49.一种制备化合物(10)或其盐的方法，
该方法包括由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，制备该化合物。
50.一种制备化合物(10)或其盐的方法，
该方法包括由式(8)代表的化合物制备由式(9)代表的化合物的步骤：
在式(9)中，R1是C1-C4烷基和R2是羟基保护基团，
在式(8)中，R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子；以及由式(9)代表的化合物制备化合物(10)或其盐的步骤。
51.权利要求50的制备方法，该方法还包括由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，制备由式(8)代表的化合物的步骤。
52.权利要求50的制备方法，该方法还包括由式(6-B)代表的化合物制备由式(7-2)代表的化合物的步骤，
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，以及由式(7-2)代表的化合物制备由式(8)代表的化合物的步骤。
53.权利要求51的制备方法，该方法还包括由式(3-A)代表的化合物制备由式(4-A)代表的化合物或其盐的步骤，
在式(4-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
在式(3-A)中，X2是卤原子，由式(4-A)代表的化合物或其盐制备由式(5-A)代表的化合物的步骤；
在式(5-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，由式(5-A)代表的化合物制备由式(6-A)代表的化合物的步骤；
在式(6-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，以及由式(6-A)代表的化合物制备由式(7-1)代表的化合物的步骤。
54.权利要求53的制备方法，该方法还包括由化合物(1-A)或其盐制备由式(2-A)代表的化合物或其盐的步骤，
在式(2-A)中，X2是卤原子，
以及由式(2-A)代表的化合物或其盐制备式(3-A)代表的化合物的步骤，
在式(3-A)中，X2是卤原子。
55.权利要求52的制备方法，该方法还包括由式(3-B)代表的化合物制备由式(4-B)代表的化合物或其盐的步骤，
在式(4-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
在式(3-B)中，X2是卤原子，由化合物(4-B)或其盐制备由式(5-B)代表的化合物的步骤；
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，以及由式(5-B)代表的化合物制备由式(6-B)代表的化合物的步骤。
56.权利要求55的制备方法，该方法还包括由化合物(1-B)或其盐制备由式(2-B)代表的化合物或其盐的步骤，
在式(2-B)中，X2是卤原子，
以及由式(2-B)代表的化合物或其盐制备式(3-B)代表的化合物的步骤，
在式(3-B)中，X2是卤原子。
57.一种制备由式(8)代表的化合物的方法：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，该方法包括由式(3)代表的化合物制备该化合物的步骤，
在式(3)中，R是氟原子或甲氧基和X2是卤原子。
58.一种制备由式(8)代表的化合物的方法：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，该方法包括由式(3-A)代表的化合物制备由式(4-A)代表的化合物或其盐的步骤，
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
在式(3-A)中，X2是卤原子，
由式(4-A)代表的化合物或其盐制备由式(5-A)代表的化合物的步骤，
在式(5-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
由式(5-A)代表的化合物制备由式(6-A)代表的化合物的步骤，
在式(6-A)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
由式(6-A)代表的化合物制备由式(7-1)代表的化合物的步骤，
在式(7-1)中，R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，以及由式(7-1)代表的化合物制备由式(8)代表的化合物的步骤。
59.一种制备由式(8)代表的化合物的方法：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子，该方法包括由式(3-B)代表的化合物制备由式(4-B)代表的化合物或其盐的步骤，
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
在式(3-B)中，X2是卤原子，
由式(4-B)代表的化合物或其盐制备由式(5-B)代表的化合物的步骤，
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
由式(5-B)代表的化合物制备由式(6-B)代表的化合物的步骤，
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
由式(6-B)代表的化合物制备由式(7-2)代表的化合物的步骤，
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和
由式(7-2)代表的化合物制备由式(8)代表的化合物的步骤。
60.权利要求58的制备方法，该方法还包括由化合物(1-A)或其盐制备由式(2-A)代表的化合物或其盐的步骤，
其中X2是卤原子，
以及由式(2-A)代表的化合物或其盐制备由式(3-A)代表的化合物的步骤，
在式(3-A)中，X2是卤原子。
61.权利要求59的制备方法，该方法还包括由化合物(1-B)或其盐制备由式(2-B)代表的化合物或其盐的步骤，
在式(2-B)中，X2是卤原子，
以及由式(2-B)代表的化合物或其盐制备由式(3-B)代表的化合物的步骤，
在式(3-B)中，X2是卤原子。
62.一种制备由式(7-2)代表的化合物的方法：
其中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，该方法包括由式(3-B)代表的化合物制备该化合物，
在式(3-B)中，X2是卤原子。
63.一种制备由式(7-2)代表的化合物的方法：
其中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，该方法包括由式(3-B)代表的化合物制备由式(4-B)代表的化合物或其盐的步骤，
在式(4-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
在式(3-B)中，X2是卤原子，
由式(4-B)代表的化合物或其盐制备由式(5-B)代表的化合物的步骤，
在式(5-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，
由式(5-B)代表的化合物或其盐制备由式(6-B)代表的化合物的步骤，
在式(6-B)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子，和
由式(6-B)代表的化合物制备由式(7-2)代表的化合物的步骤，
在式(7-2)中，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
64.权利要求63的制备方法，该方法还包括由化合物(1-B)或其盐制备由式(2-B)代表的化合物或其盐的步骤，
在式(2-B)中，X2是卤原子，
以及由式(2-B)代表的化合物或其盐制备式(3-B)代表的化合物的步骤，
在式(3-B)中，X2是卤原子。
65.一种由式(3-B)代表的化合物：
其中X2是卤原子。
66.一种由式(4)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
67.一种由式(5)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
68.一种由式(6)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
69.一种由式(7-1)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
70.一种由式(7-2)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基和X2是卤原子。
71.一种由式(8)代表的化合物：
其中R1是C1-C4烷基，R2是羟基保护基团和X2是卤原子。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105315203A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种v型埃替拉韦晶体及其制备方法 |
| CN105377818A (zh) * | 2013-07-11 | 2016-03-02 | 赞蒂瓦有限合伙公司 | 用于制备埃替拉韦的新方法 |
| CN112661698A (zh) * | 2021-01-14 | 2021-04-16 | 浙江海森药业股份有限公司 | 一种艾维雷韦的制备方法 |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200401663T1 (tr) | 2002-11-20 | 2005-04-21 | Japan Tobacco Inc. | 4-oksokuinolin bileşiği ve bunun HIV integraz inhibitörü olarak kullanımı. |
| ES2531190T3 (es) * | 2006-03-06 | 2015-03-11 | Japan Tobacco Inc | Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina |
| KR101565169B1 (ko) | 2006-09-12 | 2015-11-02 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체 |
| AR068403A1 (es) | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
| WO2011004389A2 (en) * | 2009-06-18 | 2011-01-13 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of elvitegravir |
| EP2620428B1 (en) * | 2010-09-24 | 2019-05-22 | Wave Life Sciences Ltd. | Asymmetric auxiliary group |
| KR20150040340A (ko) | 2012-08-03 | 2015-04-14 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 인테그라아제 저해제 제조를 위한 방법 및 중간체 |
| CZ304983B6 (cs) * | 2012-10-12 | 2015-03-11 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
| CZ304984B6 (cs) | 2012-10-12 | 2015-03-11 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy elvitegraviru |
| CN111303152B (zh) | 2012-12-21 | 2023-04-11 | 吉利德科学公司 | 多环-氨基甲酰基吡啶酮化合物及其药物用途 |
| NO2865735T3 (zh) | 2013-07-12 | 2018-07-21 | ||
| DK3019503T3 (da) | 2013-07-12 | 2017-11-20 | Gilead Sciences Inc | Polycykliske-carbamoylpyridon-forbindelser og anvendelse deraf til behandling af hiv-infektioner |
| TWI744723B (zh) | 2014-06-20 | 2021-11-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成 |
| TW201613936A (en) | 2014-06-20 | 2016-04-16 | Gilead Sciences Inc | Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide |
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| TWI695003B (zh) | 2014-12-23 | 2020-06-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途 |
| EP3466490B1 (en) | 2015-04-02 | 2020-10-21 | Gilead Sciences, Inc. | Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use |
| JP7402696B2 (ja) * | 2017-06-21 | 2023-12-21 | ウェイブ ライフ サイエンシズ リミテッド | 合成のための化合物、組成物、及び方法 |
| EP3684755A4 (en) | 2017-09-18 | 2022-03-02 | Wave Life Sciences Ltd. | OLIGONUCLEOTIDE PREPARATION TECHNOLOGIES |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3472859A (en) | 1966-11-01 | 1969-10-14 | Sterling Drug Inc | 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters |
| DE3501247A1 (de) | 1985-01-16 | 1986-07-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Aminoacrylsaeure-derivate |
| US5591744A (en) | 1987-04-16 | 1997-01-07 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Benzoheterocyclic compounds |
| EP0319906A3 (en) | 1987-12-11 | 1990-05-02 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them |
| US4920120A (en) | 1988-01-25 | 1990-04-24 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3934082A1 (de) | 1989-10-12 | 1991-04-18 | Bayer Ag | Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel |
| DE4015299A1 (de) | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-(het)-aroyl-acrylsaeurederivaten |
| CN1147248A (zh) | 1994-04-28 | 1997-04-09 | 山之内制药株式会社 | N-(3-吡咯烷基)苯甲酰胺衍生物 |
| US5989451A (en) | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Queen's University At Kingston | Compounds and methods for doping liquid crystal hosts |
| JPH1184556A (ja) | 1997-09-08 | 1999-03-26 | Konica Corp | ハロゲン化銀乳剤、該乳剤を用いる感光材料の処理方法及び撮影方法 |
| GB9807903D0 (en) | 1998-04-14 | 1998-06-10 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6248739B1 (en) | 1999-01-08 | 2001-06-19 | Pharmacia & Upjohn Company | Quinolinecarboxamides as antiviral agents |
| PE20011349A1 (es) | 2000-06-16 | 2002-01-19 | Upjohn Co | 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales |
| US6559145B2 (en) | 2000-07-12 | 2003-05-06 | Pharmacia & Upjohn Company | Heterocycle carboxamides as antiviral agents |
| PL207394B1 (pl) | 2000-12-14 | 2010-12-31 | Procter & Gamble | Sposób wytwarzania chinolonów i naftyrydyn |
| TW200300349A (en) | 2001-11-19 | 2003-06-01 | Sankyo Co | A 4-oxoqinoline derivative |
| TR200401663T1 (tr) | 2002-11-20 | 2005-04-21 | Japan Tobacco Inc. | 4-oksokuinolin bileşiği ve bunun HIV integraz inhibitörü olarak kullanımı. |
| WO2005113509A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-12-01 | Japan Tobacco Inc. | Novel 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor |
| MY134672A (en) | 2004-05-20 | 2007-12-31 | Japan Tobacco Inc | Stable crystal of 4-oxoquinoline compound |
| ES2531190T3 (es) | 2006-03-06 | 2015-03-11 | Japan Tobacco Inc | Método para producir un compuesto de 4-oxoquinolina |
| KR101565169B1 (ko) * | 2006-09-12 | 2015-11-02 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체 |
| AR068403A1 (es) | 2007-09-11 | 2009-11-18 | Gilead Sciences Inc | Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa |
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2013
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105377818A (zh) * | 2013-07-11 | 2016-03-02 | 赞蒂瓦有限合伙公司 | 用于制备埃替拉韦的新方法 |
| CN105377818B (zh) * | 2013-07-11 | 2018-03-30 | 赞蒂瓦有限合伙公司 | 用于制备埃替拉韦的新方法 |
| CN105315203A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-02-10 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 一种v型埃替拉韦晶体及其制备方法 |
| CN112661698A (zh) * | 2021-01-14 | 2021-04-16 | 浙江海森药业股份有限公司 | 一种艾维雷韦的制备方法 |
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