CN101437785B - 制备4-氧代喹啉化合物的方法 - Google Patents

制备4-氧代喹啉化合物的方法 Download PDF

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CN101437785B CN200780016172.6A CN200780016172A CN101437785B CN 101437785 B CN101437785 B CN 101437785B CN 200780016172 A CN200780016172 A CN 200780016172A CN 101437785 B CN101437785 B CN 101437785B
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Abstract

本发明公开的是可用作具有整合酶抑制活性的抗HIV药物的合成中间体。其中还公开了制备这种化合物的方法，和制备其中使用这种合成中间体的抗HIV药物的方法。尤其公开了由以下通式(2’)代表的化合物或其盐。(2’)(在式中，R代表氟原子或甲氧基，R400代表氢原子或C1-C4烷基)。还特别公开了制备这种化合物的方法，和制备其中使用这种合成中间体的抗HIV药物的方法。

Description

制备4-氧代喹啉化合物的方法
发明技术领域
【0001】
本发明涉及可用作具有整合酶抑制活性的抗HIV药物的合成中间体的化合物及其制备方法。另外，本发明还涉及抗HIV药物的制备方法，该方法使用所述合成中间体等。
发明背景
【0002】
专利参考文献1公开了由式[III]代表的4-氧代喹啉化合物的制备方法
【0003】
Figure G2007800161726D00011
【0004】
其中各符号同专利参考文献1中所述(在下文中有时缩写为化合物[III])，尤其是，以下制备方法为已知的。
【0005】
制备方法1-1(参见专利参考文献1：第67页)
【0006】
Figure G2007800161726D00021
【0007】
该流程中各符号同专利参考文献1中所述。
在专利参考文献2第64页中也描述了该制备方法(在专利参考文献2中也说明了流程中的各符号)。
【0008】
制备方法1-2使用具有羟基保护基的化合物[9]的制备方法的实例(参见专利参考文献1：第71页)
【0009】
Figure G2007800161726D00031
【0010】
该流程中各符号同专利参考文献1中所述。
在专利参考文献2第68页中也有该制备方法的论述(在专利参考文献2中也说明了流程中的各符号)。
【0011】
制备方法2-1(参见专利参考文献1：第72页)
【0012】
Figure G2007800161726D00032
【0013】
该流程中各符号同专利参考文献1中所述。
在专利参考文献2第69页中也描述了该制备方法(在专利参考文献2中也说明了流程中的各符号)。
【0014】
制备方法2-2制备方法的实例包括引入-除去羟基保护基的步骤(参见专利参考文献1：第74页)
【0015】
Figure G2007800161726D00041
【0016】
该流程中各符号同专利参考文献1中所述。
在专利参考文献2第72页中也描述了该制备方法(在专利参考文献2中也说明了流程中的各符号)。
【0017】
制备方法3(参见专利参考文献1：第76页)
【0018】
Figure G2007800161726D00051
【0019】
该流程中各符号同专利参考文献1中所述。
在专利参考文献2第74页中也有该制备方法的论述(在专利参考文献2中也说明在流程中的各符号)。
【0020】
制备方法4(参见专利参考文献1：第77页)
以下更具体地给出上述化合物[12]的制备方法的实例。
【0021】
Figure G2007800161726D00052
【0022】
该流程中各符号同专利参考文献1中所述。
【0023】
制备方法5(参见专利参考文献1：第79页)
【0024】
Figure G2007800161726D00061
【0025】
该流程中各符号同专利参考文献1中所述。
在专利参考文献2第78页中也有描述了该制备方法(在专利参考文献2中也说明在流程中的各符号)。
【0026】
上述制备方法1-1和制备方法2-1分别涉及对应于上述化合物[III]的化合物[1-2]和化合物[1-5]的制备方法。
制备方法1-2、制备方法2-2和制备方法5给出了制备实例，它们包括引入-除去羟基保护基。
另外，制备方法3公开了4-氧代喹啉环形成后引入取代基的方法，制备方法4更具体地阐述了化合物[12]的制备方法。
【0027】
另外，专利参考文献1公开了尤其用作抗HIV药物的选自化合物[III]中的一种，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(在下文中有时缩写为化合物(10))及其制备方法。
尤其是，专利参考文献1中的实施例4-32阐述了以下制备实例。
另外，在专利参考文献1，实施例4-33，步骤1中公开了2，4-二氟-5-碘苯甲酸(原料)的制备。
【0028】
Figure G2007800161726D00071
【0029】
其中NIS是N-碘代琥珀酰亚胺，Catalyst是催化剂，其它符号的定义同专利参考文献1。
在专利文献2第112页的对比实施例9中描述了该制备方法。
作为类似于该制备方法的制备方法，专利参考文献3在第23页实施例2-1中阐述了一种制备方法，其中羟基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基。另外，专利参考文献3第12页中的对比实施例1；第17页中的实施例1和第39页中的实施例2-4阐述了由其中羟基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基的化合物直接制备化合物(10)的下示方法。
【0030】
Figure G2007800161726D00081
【0031】
另外，专利参考文献1第81页中的对比实施例1或专利参考文献2第80页中的实施例1公开了按相同方式，由2，3-二氯苄基氯可制备氯化2，3-二氯苄基锌，它是在上述步骤6中制备的3-氯-2-氟苄基溴化锌的类似物。
【0032】
Figure G2007800161726D00082
【0033】
专利参考文献3公开了化合物(10)的制备方法。
尤其是，专利参考文献3在第28页实施例2-2中阐述了以下制备实例。
【0034】
Figure G2007800161726D00091
【0035】
其中DBU是1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯，Catalyst是催化剂，其它符号的定义同专利文献3。
【0036】
虽然专利参考文献1、专利参考文献2和专利参考文献3公开了化合物(10)的制备方法，但此类方法包括以下方面。
·在最后步骤(烷氧基化，尤其甲氧基化)中，得到二聚物副产物，这取决于所用的碱。在该情况下，还需要除去副产物的步骤，由此导致收率大幅下降。
·当将在最后步骤(烷氧基化，尤其甲氧基化)中得到的氟化钠副产物在处理步骤中酸化时，产生的氢氟酸对制备装置造成腐蚀。因此，除去氟化钠的操作必不可少，该操作复杂。
·存在环合步骤中产生的氢氟酸对制备装置不利影响的关切，因此，该方法不具备适合工业化生产方法的满意水平。
·在加入化合物[IIb]的反应中，除去副产物相当复杂(因为烷基锌衍生物与钯催化剂一起使用，所以需要除去作为杂质的锌盐和钯盐的操作，该操作复杂)。
·在加入化合物[IIb]的反应的预备步骤中，必需多个操作以便用氯甲酸甲酯保护羟基，和在随后的步骤中使该基团脱保护，该操作复杂。
·用3-氯-2-氟苄基溴制备化合物[IIb]的步骤不利于工业化生产，因为该化合物显示出高度的扯裂性质。
包括这些步骤的上述制备方法与在工业化生产中待改善的多个方面有关，需要开发更好的制备化合物(10)的方法。
【0037】
另外，虽然非专利参考文献1阐述了以下苯甲酸化合物等，但它未提供本发明化合物(2’)的论述，以下将详细说明该化合物。
【0038】
Figure G2007800161726D00101
【0039】
另外，专利参考文献4阐述了形成4-氧代喹啉骨架的环合反应，它是由以下丙烯酸酯等形成4-氧代喹啉骨架的制备实例。但是，它未提供由化合物(7)制备化合物(9)或由(6-B)制备化合物(8)的方法的描述，本发明的这些方法将在下文详细说明。
【0040】
Figure G2007800161726D00102
【0041】
专利参考文献5(参见第11页，化合物2-12)阐述了以下作为光敏材料的苯甲酸化合物[A]和类似物。但是，它未提供在以下详细说明的本发明化合物(2’)的阐述。
【0042】
Figure G2007800161726D00111
【0043】
但是，非专利参考文献2阐述了以下苯甲酸化合物[B]等(参见流程2)。但是，它未提供在以下详细说明的本发明化合物(2’)的描述。
【0044】
Figure G2007800161726D00112
【0045】
另外，非专利参考文献3阐述了以下苯甲酸化合物[C]和[D]等(参见第3512页，化合物10和12)。但是，它未提供在以下详细说明的本发明化合物(2’)的描述。
【0046】
【0047】
【专利参考文献1】WO04/046115
【专利参考文献2】WO05/113509
【专利参考文献3】WO05/113508
【专利参考文献4】US4695646(第15列，第40行)
【专利参考文献5】JP-A-11-84556
【非专利参考文献1】Zhumal Organicheskoi Khimii，vol.6，number1，第68-71页，1970(第70页，3)
【非专利参考文献2】Synlett，vol，5，p.447-448，1996
【非专利参考文献3】Macromolecules，vol.28，p.3509-3515，1995
发明内容
通过本发明解决的问题
【0048】
本发明的目的是提供用作具有整合酶抑制活性的抗HIV药物的合成中间体的化合物及其制备方法；和用该合成中间体制备抗HIV药物的方法。
解决问题的方法
【0049】
鉴于上述目的，本发明人进行了发明研究，试图找到制备上述化合物[III]，尤其化合物(10)的改进制备方法；和发现式(2’)代表的化合物(下文中有时缩写为化合物(2’))或其盐可用作合成中间体，由此导致完成本发明。
【0050】
式(2’)：
Figure G2007800161726D00121
【0051】
其中R是氟原子或甲氧基，R400是氢原子或C1-C4烷基。
【0052】
更尤其是，本发明如以下[1]-[45]中所示。
【0053】
由式(2’)代表的化合物或其盐：
【0054】
Figure G2007800161726D00131
【0055】
其中R是氟原子或甲氧基，R400是氢原子或C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(2’))。
【0056】
上述化合物[1]或其盐，其中R是甲氧基。
【0057】
由式(8-1)代表的化合物：
【0058】
Figure G2007800161726D00132
【0059】
其中X100是卤原子(下文中有时缩写为化合物(8-1))，在制备由式(2’)代表的化合物或其盐中的用途：
【0060】
Figure G2007800161726D00141
【0061】
其中R为氟原子或甲氧基，R400为氢原子或C1-C4烷基。
【0062】
在金属原子M1的存在下，由式(8-1)代表的化合物：
【0063】
Figure G2007800161726D00142
【0064】
其中X100是卤原子，和由式(2-1)代表的化合物
【0065】
Figure G2007800161726D00143
【0066】
其中R为氟原子或甲氧基，R300为C1-C4烷基，X200是卤原子(下文中有时缩写为化合物(2-1))，在制备由式(2’)代表的化合物或其盐中的用途：
【0067】
【0068】
其中R是氟原子或甲氧基，R400为氢原子或C1-C4烷基。
【0069】
由式(2’)代表的化合物或其盐：
【0070】
Figure G2007800161726D00151
【0071】
其中R是氟原子或甲氧基，R400为氢原子或C1-C4烷基，在制备化合物(10)：
【0072】
Figure G2007800161726D00152
【0073】
或其盐中的用途。
【0074】
由式(8-1)代表的化合物：
【0075】
Figure G2007800161726D00153
【0076】
其中X100为卤原子，由式(2-1)代表的化合物：
【0077】
Figure G2007800161726D00161
【0078】
其中R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，X200是卤原子，和由式(2’)代表的化合物或其盐：
【0079】
Figure G2007800161726D00162
【0080】
其中R是氟原子或甲氧基，R400为氢原子或C1-C4烷基，在制备化合物(10)：
【0081】
Figure G2007800161726D00163
【0082】
或其盐中的用途。
【0083】
由式(2-2)代表的化合物：
【0084】
Figure G2007800161726D00171
【0085】
其中R为氟原子或甲氧基，和R300为C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(2-2))，由式(2-3)代表的化合物或其盐：
【0086】
Figure G2007800161726D00172
【0087】
其中R为氟原子或甲氧基(下文中有时缩写为化合物(2-3))，由式(3)代表的化合物：
【0088】
Figure G2007800161726D00173
【0089】
其中R为氟原子或甲氧基(下文中有时缩写为化合物(3))，
【0090】
由式(4)代表的化合物或其盐：
【0091】
Figure G2007800161726D00174
【0092】
其中R为氟原子或甲氧基，R100为C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(4))，由式(5)代表的化合物：
【0093】
【0094】
其中R为氟原子或甲氧基，R100为C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(5))，由式(6)代表的化合物：
【0095】
Figure G2007800161726D00182
【0096】
其中R为氟原子或甲氧基，R100为C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(6))，在制备化合物(10)：
【0097】
Figure G2007800161726D00183
【0098】
或其盐中的用途。
【0099】
由式(2-2-A)代表的化合物：
【0100】
【0101】
其中R300为C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(2-2-A))，化合物(2-3-A)或其盐：
【0102】
Figure G2007800161726D00192
【0103】
化合物(3-A)：
【0104】
Figure G2007800161726D00193
【0105】
由式(4-A)代表的化合物或其盐：
【0106】
Figure G2007800161726D00194
【0107】
其中R100是C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(4-A))，由式(5-A)代表的化合物：
【0108】
Figure G2007800161726D00201
【0109】
其中R100是C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(5-A))，由式(6-A)代表的化合物：
【0110】
Figure G2007800161726D00202
【0111】
其中R100是C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(6-A))，由式(7)代表的化合物：
【0112】
Figure G2007800161726D00203
【0113】
其中R100是C1-C4烷基，R200是羟基保护基(下文中有时缩写为化合物(7))，和由式(9)代表的化合物：
【0114】
Figure G2007800161726D00211
【0115】
其中R100是C1-C4烷基，R200是羟基保护基(下文中有时缩写为化合物(9))，在制备化合物(10)：
【0116】
【0117】
或其盐中的用途。
【0118】
由式(2-2-B)代表的化合物：
【0119】
Figure G2007800161726D00213
【0120】
其中R300是C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(2-2-B))，化合物(2-3-B)或其盐：
【0121】
Figure G2007800161726D00221
【0122】
化合物(3-B)：
【0123】
Figure G2007800161726D00222
【0124】
由式(4-B)代表的化合物或其盐：
【0125】
Figure G2007800161726D00223
【0126】
其中R100是C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(4-B))，由式(5-B)代表的化合物：
【0127】
Figure G2007800161726D00224
【0128】
其中R100是C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(5-B))，由式(6-B)代表的化合物：
【0129】
Figure G2007800161726D00231
【0130】
其中R100是C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(6-B))，和由式(8)代表的化合物：
【0131】
Figure G2007800161726D00232
【0132】
其中R100是C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(8))，在制备化合物(10)：
【0133】
Figure G2007800161726D00233
【0134】
或其盐中的用途。
【0135】
由式(1)代表的化合物或其盐：
【0136】
Figure G2007800161726D00241
【0137】
其中R是氟原子或甲氧基(下文中有时缩写为化合物(1))，由式(2)代表的化合物或其盐：
【0138】
Figure G2007800161726D00242
【0139】
其中R为氟原子或甲氧基，R200为卤原子(下文中有时缩写为化合物(2))，由式(2-1)代表的化合物：
【0140】
Figure G2007800161726D00243
【0141】
其中R为氟原子或甲氧基，R300为C1-C4烷基，X200是卤原子，由式(2-2)代表的化合物：
【0142】
【0143】
其中R为氟原子或甲氧基，R300为C1-C4烷基，由式(2-3)代表的化合物或其盐：
【0144】
Figure G2007800161726D00251
【0145】
其中R是氟原子或甲氧基，由式(3)代表的化合物：
【0146】
Figure G2007800161726D00252
【0147】
其中R是氟原子或甲氧基，
【0148】
由式(4)代表的化合物或其盐：
【0149】
Figure G2007800161726D00253
【0150】
其中R为氟原子或甲氧基，R100为C1-C4烷基，式(5)代表的化合物：
【0151】
Figure G2007800161726D00254
【0152】
其中R为氟原子或甲氧基，R100为C1-C4烷基，由式(6)代表的化合物：
【0153】
Figure G2007800161726D00261
【0154】
其中R为氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基，在制备化合物(10)：
【0155】
Figure G2007800161726D00262
【0156】
或其盐中的用途。
【0157】
化合物(1-A)或其盐：
【0158】
Figure G2007800161726D00263
【0159】
由式(2-A)代表的化合物或其盐：
【0160】
Figure G2007800161726D00264
【0161】
其中X200是卤原子(下文中有时缩写为化合物(2-A))，由式(2-1-A)代表的化合物：
【0162】
【0163】
其中R300是C1-C4烷基，X200是卤原子(下文中有时缩写为化合物(2-1-A))，由式(2-2-A)代表的化合物：
【0164】
Figure G2007800161726D00272
【0165】
其中R300是C1-C4烷基，化合物(2-3-A)或其盐：
【0166】
【0167】
化合物(3-A)：
【0168】
【0169】
由式(4-A)代表的化合物或其盐：
【0170】
Figure G2007800161726D00281
【0171】
其中R100是C1-C4烷基，由式(5-A)代表的化合物：
【0172】
Figure G2007800161726D00282
【0173】
其中R100是C1-C4烷基，由式(6-A)代表的化合物：
【0174】
Figure G2007800161726D00283
【0175】
其中R100是C1-C4烷基，由式(7)代表的化合物：
【0176】
Figure G2007800161726D00291
【0177】
其中R100是C1-C4烷基，R200是羟基保护基，和由式(9)代表的化合物：
【0178】
【0179】
其中R100是C1-C4烷基，R200是羟基保护基，在制备化合物(10)：
【0180】
Figure G2007800161726D00293
【0181】
或其盐中的用途。
【0182】
化合物(1-B)或其盐：
【0183】
Figure G2007800161726D00294
【0184】
由式(2-B)代表的化合物或其盐：
【0185】
Figure G2007800161726D00301
【0186】
其中X200是卤原子(下文中有时缩写为化合物(2-B))，由式(2-1-B)代表的化合物：
【0187】
Figure G2007800161726D00302
【0188】
其中R300是C1-C4烷基，X200是卤原子(下文中有时缩写为化合物(2-1-B))，由式(2-2-B)代表的化合物：
【0189】
【0190】
其中R300是C1-C4烷基，化合物(2-3-B)或其盐：
【0191】
Figure G2007800161726D0030093639QIETU
【0192】
化合物(3-B)：
【0193】
【0194】
由式(4-B)代表的化合物或其盐：
【0195】
【0196】
其中R100是C1-C4烷基，由式(5-B)代表的化合物：
【0197】
Figure G2007800161726D00313
【0198】
其中R100是C1-C4烷基，由式(6-B)代表的化合物：
【0199】
Figure G2007800161726D00314
【0200】
其中R100是C1-C4烷基，和由式(8)代表的化合物：
【0201】
Figure G2007800161726D00321
【0202】
其中R100是C1-C4烷基，在制备化合物(10)：
【0203】
【0204】
或其盐中的用途。
【0205】
制备由式(2’)代表的化合物或其盐的方法：
【0206】
【0207】
其中R为氟原子或甲氧基，R400是氢原子或C1-C4烷基，该方法包括在金属原子M1的存在下，使由式(8-1)代表的化合物：
【0208】
Figure G2007800161726D00331
【0209】
其中X100是卤原子，与由式(2-1)代表的化合物反应：
【0210】
Figure G2007800161726D00332
【0211】
其中R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，X200是卤原子。
【0212】
制备以下化合物(10)或其盐的方法，该方法包括由式(2’)代表的化合物或其盐制备化合物(10)或其盐：
【0213】
【0214】
【0215】
Figure G2007800161726D00333
【0216】
在式(2’)中，R是氟原子或甲氧基，R400是氢原子或C1-C4烷基。
【0217】
制备化合物(10)或其盐的方法：
【0218】
Figure G2007800161726D00341
【0219】
该方法包括由式(2-2-A)代表的化合物制备化合物(2-3-A)或其盐的步骤：
【0220】
Figure G2007800161726D00342
【0221】
【0222】
【0223】
其中R300是C1-C4烷基；由上述化合物(2-3-A)或其盐制备化合物(3-A)的步骤：
【0224】
Figure G2007800161726D00343
【0225】
由上述化合物(3-A)制备由式(4-A)代表的化合物或其盐的步骤：
【0226】
Figure G2007800161726D00351
【0227】
其中R100是C1-C4烷基；
由上述化合物(4-A)或其盐制备由式(5-A)代表的化合物的步骤：
【0228】
Figure G2007800161726D00352
【0229】
其中R100是C1-C4烷基；
由上述化合物(5-A)制备由式(6-A)代表的化合物的步骤：
【0230】
Figure G2007800161726D00353
【0231】
其中R100是C1-C4烷基；
由上述化合物(6-A)制备由式(7)代表的化合物的步骤：
【0232】
Figure G2007800161726D00361
【0233】
其中R100是C1-C4烷基，R200是羟基保护基；
由上述化合物(7)制备由式(9)代表的化合物的步骤：
【0234】
Figure G2007800161726D00362
【0235】
其中R100是C1-C4烷基，R200是羟基保护基；和由上述化合物(9)制备上述化合物(10)或其盐的步骤。
【0236】
制备上述化合物(15)的方法，该方法还包括由化合物(1-A)或其盐制备由式(2-A)代表的化合物或其盐的步骤：
【0237】
Figure G2007800161726D00363
【0238】
在式(2-A)中，X200是卤原子，
【0239】
【0240】
由上述化合物(2-A)或其盐制备由式(2-1-A)代表的化合物的步骤：
【0241】
Figure G2007800161726D00371
【0242】
其中R300是C1-C4烷基，X200是卤原子；和由上述化合物(2-1-A)制备由式(2-2-A)代表的化合物的步骤：
【0243】
Figure G2007800161726D00372
【0244】
其中R300是C1-C4烷基。
【0245】
制备化合物(10)或其盐的方法：
【0246】
Figure G2007800161726D00373
【0247】
该方法包括由式(2-2-B)代表的化合物制备化合物(2-3-B)或其盐的步骤：
【0248】
Figure G2007800161726D00381
【0249】
【0250】
【0251】
在式(2-3-B)中，R300是C1-C4烷基；
由上述化合物(2-3-B)或其盐制备化合物(3-B)的步骤；
【0252】
Figure G2007800161726D00382
【0253】由上述化合物(3-B)制备由式(4-B)代表的化合物或其盐的步骤：
【0254】
Figure G2007800161726D00383
【0255】
其中R100是C1-C4烷基；由上述化合物(4-B)或其盐制备由式(5-B)代表的化合物的步骤：
【0256】
Figure G2007800161726D00384
【0257】
其中R100是C1-C4烷基；由上述化合物(5-B)制备由式(6-B)代表的化合物的步骤：
【0258】
Figure G2007800161726D00391
【0259】
其中R100是C1-C4烷基；
由上述化合物(6-B)制备由式(8)代表的化合物的步骤：
【0260】
【0261】
其中R100是C1-C4烷基；和
由上述化合物(8)制备上述化合物(10)或其盐的步骤。
【0262】
上述[17]的制备方法，该方法还包括由化合物(1-B)或其盐制备由式(2-B)代表的化合物或其盐的步骤：
【0263】
【0264】
其中X200是卤原子，
【0265】
【0266】
由上述化合物(2-B)或其盐制备由式(2-1-B)代表的化合物的步骤：
【0267】
Figure G2007800161726D00401
【0268】
其中R300是C1-C4烷基，X200是卤原子；和由上述化合物(2-1-B)制备由式(2-2-B)代表的化合物的步骤：
【0269】
Figure G2007800161726D00402
【0270】
其中R300是C1-C4烷基。
【0271】
式(2-B)代表的化合物或其盐：
【0272】
Figure G2007800161726D00403
【0273】
其中X200是卤原子。
式(2-1)代表的化合物或其盐：
【0274】
【0275】
其中R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，X200是卤原子。
【0276】
式(3)代表的化合物：
【0277】
Figure G2007800161726D00412
【0278】
其中R是氟原子或甲氧基。
【0279】
由式(4)代表的化合物或其盐：
【0280】
Figure G2007800161726D00413
【0281】
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基。
【0282】
由式(4-1)代表的化合物或其盐：
【0283】
Figure G2007800161726D00421
【0284】
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(4-1))。
【0285】
由式(4-2-B)代表的化合物或其盐：
【0286】
Figure G2007800161726D00422
【0287】
其中R100是C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(4-2-B))。
【0288】
由式(4-1)代表的化合物或其盐：
【0289】
Figure G2007800161726D00423
【0290】
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基，在制备由式(4)代表的化合物或其盐中的用途，
【0291】
Figure G2007800161726D00431
【0292】
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基。
【0293】
由式(4-2-B)代表的化合物或其盐：
【0294】
Figure G2007800161726D00432
【0295】
其中R100是C1-C4烷基，在制备由式(4-B)代表的化合物或其盐中的用途：
【0296】
Figure G2007800161726D00433
【0297】
其中R100是C1-C4烷基。
【0298】
由式(3)代表的化合物：
【0299】
其中R是氟原子或甲氧基，和
【0300】
由式(4-1)代表的化合物或其盐：
【0301】
Figure G2007800161726D00441
【0302】
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基(下文中有时缩写为化合物(4-1))，在制备由式(4)代表的化合物或其盐中的用途：
【0303】
Figure G2007800161726D00442
【0304】
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基。
【0305】
化合物(3-B)：
【0306】
【0307】
和由式(4-2-B)代表的化合物或其盐：
【0308】
Figure G2007800161726D00451
【0309】
其中R100是C1-C4烷基，在制备由式(4-B)代表的化合物或其盐中的用途：
【0310】
Figure G2007800161726D00452
【0311】
其中R100是C1-C4烷基。
【0312】
由式(5)代表的化合物：
【0313】
Figure G2007800161726D00453
【0314】
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基。
【0315】
由式(6)代表的化合物：
【0316】
Figure G2007800161726D00461
【0317】
其中R是氟原子或甲氧基，R100是C1-C4烷基。
【0318】
由式(7)代表的化合物：
【0319】
Figure G2007800161726D00462
【0320】
其中R100是C1-C4烷基，R200是羟基保护基。
【0321】
由式(9)代表的化合物：
【0322】
Figure G2007800161726D00463
【0323】
其中R100是C1-C4烷基，R200是羟基保护基。
【0324】
由式(8)代表的化合物：
【0325】
【0326】
其中R100是C1-C4烷基。
【0327】
由式[I]代表的化合物或其盐：
【0328】
Figure G2007800161726D00472
【0329】
其中
RC1是氢原子或羧基保护基，
X1是卤原子，
R4和R6相同或不同，各自选自A基团：氰基、苯基、硝基、卤原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、-COORa1和-NRa2COORa3
其中Ra1和Ra2相同或不同，各自是氢原子、C1-4烷基或苄基，Ra3是C1-4烷基，
R5是氢原子或选自上述A基团的基团，
R4和R5任选和与它们连接的苯环结合在一起形成稠合环，
m为0、1、2或3，当m为2或3时，各R6可相同或不同，
R31是氢原子、氰基、羟基、氨基、硝基、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基，
R32和R33相同或不同，各自是(1)氢原子，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤原子，(5)被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基团，(6)被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的杂环基团(其中所述杂环基是饱和或不饱和环，除碳原子外，该环还含至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)，(7)被1-3个选自卤原子和B基团的取代基任选取代的C1-10烷基，所述B基团是：被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基、被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的杂环基(定义同上)、-ORa4、-SRa4、-NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-SO2NRa4Ra5、-CORa6、-NRa4CORa6、-SO2Ra6、-NRa4SO2Ra6、-COORa4和-NRa5COORa6，
其中Ra4和Ra5相同或不同，各自是氢原子、C1-4烷基、被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基，或被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的杂环基(定义同上)，Ra6是C1-4烷基、被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基，或被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的杂环基(定义同上)；
(8)-ORa7，(9)-SRa7，(10)-NRa7Ra8，(11)-NRa7CORa9，(12)-COORa10或(13)-N＝CH-NRa10Ra11，其中Ra7和Ra8相同或不同，各自是氢原子、选自上述B基团的基团，或被1-3个选自卤原子和上述B基团的取代基任选取代的C1-10烷基，Ra9是C1-4烷基，Ra10和Ra11相同或不同，各自是氢原子或C1-4烷基。
【0330】
上述[34]的化合物，其中[I]代表的化合物选自
5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸，
5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯和
5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸乙酯
或其盐。
【0331】
制备式[I]代表的化合物或其盐的方法：
【0332】
Figure G2007800161726D00491
【0333】
其中
RC1是氢原子或羧基保护基，
X1是卤原子，
R4和R6相同或不同，各自选自A基团：氰基、苯基、硝基、卤原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、-COORa1和-NRa2COORa3
其中Ra1和Ra2相同或不同，各自是氢原子、C1-4烷基或苄基，Ra3是C1-4烷基，
R5是氢原子或选自上述A基团的基团，
R4和R5任选和与它们连接的苯环结合在一起形成稠合环，
m为0、1、2或3，当m为2或3时，各R6可相同或不同，
R31是氢原子、氰基、羟基、氨基、硝基、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫烷基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基，
R32和R33相同或不同，各自是(1)氢原子，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤原子，(5)被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基团，(6)被1-5个取代基任选取代的杂环基团，所述取代基选自上述A基团(其中所述杂环基是饱和或不饱和环，该环除含碳原子外，还含至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)；(7)被1-3个选自卤原子和B基团的取代基任选取代的C1-10烷基，所述B基团是：被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基、被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的杂环基(定义同上)、-ORa4、-SRa4、-NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-SO2NRa4Ra5、-CORa6、-NRa4CORa6、-SO2Ra6、-NRa4SO2Ra6；-COORa4和-NRa5COORa6，
其中Ra4和Ra5相同或不同，各自是氢原子、C1-4烷基、被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基，或被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的杂环基(定义同上)，Ra6是C1-4烷基、被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基，或被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的杂环基(定义同上)；
(8)-ORa7，(9)-SRa7，(10)-NRa7Ra8，(11)-NRa7CORa9，(12)-COORa10或(13)-N＝CH-NRa10Ra11，
其中Ra7和Ra8相同或不同，各自是氢原子、选自上述B基团的基团，或被1-3个选自卤原子和上述B基团的取代基任选取代的C1-10烷基，Ra9是C1-4烷基，Ra10和Ra11相同或不同，各自是氢原子或C1-4烷基，
上面的式[I]化合物由[II]代表的化合物制备
【0334】
Figure G2007800161726D00501
【0335】
其中
R4和R6相同或不同，各自选自A基团：氰基、苯基、硝基、卤原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、-COORa1和-NRa2COORa3
其中Ra1和Ra2相同或不同，各自是氢原子、C1-4烷基或苄基，Ra3是C1-4烷基，
R5是氢原子或选自上述A基团的基团，
R4和R5任选和与它们连接的苯环结合在一起形成稠合环，
m为0、1、2或3，当m为2或3时，各R6可相同或不同，
X2是卤原子。
【0336】
制备上述[36]的方法，该方法包括在金属原子M1的存在下，使[II]代表的化合物
【0337】
Figure G2007800161726D00511
【0338】
其中各符号定义同上述[36]，与[IV]代表的化合物反应：
【0339】
Figure G2007800161726D00512
【0340】
其中X3是卤原子，其它符号定义同上述[36]。
【0341】
由式[I]代表的化合物制备由式[III]代表的化合物或其盐的方法：
【0344】
Figure G2007800161726D00521
【0342】
Figure G2007800161726D00522
【0343】
在式[III]中，R1是选自上述B基团的基团，或被1-3个取代基任选取代的C1-10烷基，所述取代基选自卤原子和上述B基团，其它符号定义同上，
【0345】
在式[I]中
RC1是氢原子或羧基保护基，
X1是卤原子，
R4和R6相同或不同，各自为选自A基团的基团：氰基、苯基、硝基、卤原子、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、-COORa1和-NRa2COORa3其中Ra1和Ra2相同或不同，各自是氢原子、C1-4烷基或苄基，Ra3是C1-4烷基，
R5是氢原子或选自上述A基团的基团，
R4和R5任选和与它们连接的苯环结合在一起形成稠合环，
m为0、1、2或3，当m为2或3时，各R6可相同或不同，
R31是氢原子、氰基、羟基、氨基、硝基、卤原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基，
R32和R33相同或不同，各自是(1)氢原子，(2)氰基，(3)硝基，(4)卤原子，(5)被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基，(6)被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的杂环基(其中所述杂环基是饱和或不饱和环，除碳原子外，该环还含至少一个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子)；(7)被1-3个选自卤原子和B基团的取代基任选取代的C1-10烷基，所述B基团是：被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基、被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的杂环基(定义同上)、-ORa4、-SRa4、-NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-SO2NRa4Ra5、-CORa6、-NRa4CORa6、-SO2Ra6、-NRa4SO2Ra6；-COORa4和-NRa5COORa6，
其中Ra4和Ra5相同或不同，各自是氢原子、C1-4烷基、被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基，或被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的杂环基(定义同上)，Ra6是C1-4烷基、被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基，或被1-5个选自上述A基团的取代基任选取代的杂环基(定义同上)；
(8)-ORa7，(9)-SRa7，(10)-NRa7Ra8，(11)-NRa7CORa9，(12)-COORa10或(13)-N＝CH-NRa10Ra11，
其中Ra7和Ra8相同或不同，各自是氢原子、选自上述B基团的基团，或被1-3个取代基任选取代的C1-10烷基，所述取代基选自卤原子和上述B基团；Ra9是C1-4烷基，Ra10和Ra11相同或不同，各自是氢原子或C1-4烷基。
【0346】
上述[38]的制备方法，该方法包括在金属原子M1的存在下，制备
[I]代表的化合物或其盐的步骤：
【0347】
【0348】
其中各符号定义同上述[38]，即通过使式[II]代表的化合物：
【0349】
【0350】
其中X2是卤原子，其它符号定义同上述[38]，与式[IV]代表的化合物反应：
【0351】
Figure G2007800161726D00543
【0352】
其中X3是卤原子，其它符号定义同上述[38]。
【0353】
上述[39]的制备方法，该方法还包括以下步骤中的至少一个步骤：
使式[I’]代表的化合物或其盐经历水解的步骤
【0354】
Figure G2007800161726D00551
【0355】
其中RC1’是羧基保护基，其它符号定义同上述[38]，以制备式[Ia]代表的化合物或其盐：
【0356】
Figure G2007800161726D00552
【0357】
其中各符号定义同上述[38]；
使上述式[Ia]代表的化合物或其盐与卤化剂反应，制备[Ib]代表的化合物的步骤：
【0358】
【0359】
其中X4是卤原子，其它符号定义同上述[38]；
在碱的存在下，使上述式[Ib]代表的化合物或其盐与式[XIIa]代表的化合物反应的步骤：
【0360】
【0361】
其中RC2是羧基保护基，以制备式[XI]代表的化合物或其盐：
【0362】
【0363】
其中其它符号定义同上述[38]；
使上述式[XI]代表的化合物或其盐经历脱乙酰化，以制备式[V]代表的化合物或其盐的步骤：
【0364】
Figure G2007800161726D00563
【0365】
其中各符号定义同上述[38]；
在碱和螯合剂的存在下，使上述式[Ib]代表的化合物或其盐与式[XIIb]代表的化合物反应的步骤：
【0366】
Figure G2007800161726D00564
【0367】
其中RC2是羧基保护基，M是金属原子M，用酸处理得到的化合物，制备式[V]代表的化合物或其盐：
【0368】
Figure G2007800161726D00571
【0369】
其中各符号定义同上述[38]；
使上述式[V]代表的化合物或其盐与式[XVII]代表的化合物反应的步骤：
【0370】
【0371】
其中RC5和RC6相同或不同，各自是C1-4烷基，或可与相邻氮原子一起形成5元-6元杂环，RC10和RC11相同或不同，各自是C1-4烷基，以制备式[VI]代表的化合物或其盐：
【0372】
Figure G2007800161726D00573
【0373】
其中各符号定义同上述[38]；
使上述式[VI]代表的化合物或其盐与式[XVI]代表的化合物反应的步骤：
R1-NH2    [XVI]
其中R1定义同上述[38]，以制备式[VII]代表的化合物或其盐：
【0374】
Figure G2007800161726D00581
【0375】
其中各符号定义同上述[38]；
使上述式[VII]代表的化合物经历环化反应，制备由式[VIII]代表的化合物或其盐的步骤：
【0376】
Figure G2007800161726D00582
【0377】
其中各符号定义同上述[38]；和
使上述式[VIII]代表的化合物或其盐经历水解，制备由式[III]代表的化合物或其盐的步骤：
【0378】
Figure G2007800161726D00583
【0379】
其中各符号定义同上述[38]。
【0380】
上述[40]的制备方法，该方法包括使式[I’]代表的化合物或其盐经历水解，制备上述式[Ia]代表的化合物或其盐；
使上述式[Ia]代表的化合物或其盐与卤化剂反应，制备上述式[Ib]代表的化合物或其盐的步骤；
在碱和螯合剂的存在下，使上述式[Ib]代表的化合物或其盐与上述式[XIIb]代表的化合物反应，用酸处理得到的化合物，制备上述式[V]代表的化合物或其盐；
使上述式[V]代表的化合物或其盐与上述式[XVII]代表的化合物反应，制备上述式[VI]代表的化合物或其盐的步骤；
使上述式[VI]代表的化合物或其盐与上述式[XVI]代表的化合物反应，制备上述式[VII]代表的化合物的步骤；
使上述式[VII]代表的化合物经历环化反应，制备由式[VIII]代表的化合物或其盐的步骤；和
使上述式[VIII]代表的化合物或其盐经历水解，制备由上述式[III]代表的化合物或其盐的步骤。
【0381】
上述[39]代表的化合物的制备方法，该方法还包括以下步骤中的至少一个步骤：
使式[I’]代表的化合物或其盐经历水解：
【0382】
【0383】
其中RC1’是羧基保护基，其它符号定义同上述[38]，制备式[Ia]代表的化合物或其盐的步骤：
【0384】
Figure G2007800161726D00601
【0385】
其中各符号定义同上述[38]；
使上述[Ia]代表的化合物或其盐与卤化剂反应，制备[Ib]代表的化合物或其盐的步骤：
【0386】
Figure G2007800161726D00602
【0387】
其中X4是卤原子，其它符号定义同上述[38]；
在碱的存在下，使上述[Ib]代表的化合物或其盐与式[XIV]代表的化合物反应的步骤：
【0388】
【0389】
其中RC7是C1-4烷基，RC8和RC9相同或不同，各自是C1-4烷基，或可与相邻氮原子一起形成5元-6元杂环，制备式[XIII]代表的化合物的步骤：
【0390】
Figure G2007800161726D00611
其中各符号定义同上述[38]；
使上述式[XIII]代表的化合物与式[XVI]代表的化合物反应的步骤：
R1-NH2     [XVI]
其中R1定义同上述[38]，制备式[IX]代表的化合物：
【0391】
【0392】
其中各符号定义同上述[38]；
使上述式[IX]代表的化合物经历环化反应，制备由式[XV]代表的化合物或其盐的步骤：
【0393】
【0394】
其中各符号定义同上述[38]；和
使上述式[XV]代表的化合物或其盐经历水解，制备由式[III]代表的化合物或其盐的步骤：
【0395】
【0396】
其中各符号定义同上述[38]。
【0397】
上述[42]的制备方法，该方法包括使上述式[I’]代表的化合物或其盐水解，制备由上述式[Ia]代表的化合物或其盐；
使上述式[Ia]代表的化合物或其盐与卤化剂反应，制备上述式[Ib]代表的化合物或其盐的步骤；
在碱的存在下，使上述式[Ib]代表的化合物或其盐与上述式[XIV]代表的化合物反应，制备上述式[XIII]代表的化合物的步骤；
使上述式[XIII]代表的化合物与上述式[XVI]代表的化合物反应，制备上述式[IX]代表的化合物的步骤；
使上述式[IX]代表的化合物经历环化反应，制备由上述式[XV]代表的化合物或其盐的步骤；和
使上述式[XV]代表的化合物或其盐水解，制备由上述式[III]代表的化合物或其盐的步骤。
【0398】
上述[36]或[38]的制备方法，其中由式[I]代表的化合物是5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸。
上述[36]或[39]的制备方法，其中由式[II]代表的化合物是3-氯-2-氟代苄基氯。
发明效果
【0399】
本发明可提供新的用作具有整合酶抑制活性的抗HIV药物(化合物)的合成中间体化合物；该合成中间体的制备方法和用该合成中间体制备抗HIV药物(化合物)(例如化合物(10)和类似物)的方法。
【0400】
本发明可提供有高价值的工业化制备抗HIV药物(化合物)方法。例如，用具有甲氧基的中间体化合物(2’)[化合物(2-2)]：化合物(2-2-A)和化合物(2-2-B)和/或化合物(2-3)：化合物(2-3-A)和化合物(2-3-B)]作为制备抗HIV药物(化合物)的化合物(10)的合成中间体，避免了现有技术中因最后步骤(烷氧基化，尤其甲氧基化)所致收率下降和出现氟化钠副产物。另外，在环合步骤中使用化合物(2’)还避免产生氟化氢(HF)，氟化氢导致生产设备腐蚀，由此可克服现有技术中的问题(避免收率降低，生产设备腐蚀等)。
【0401】
另外，本发明还可提供上述合成中间体的制备方法。
因为上述合成中间体可克服现有技术在制备抗HIV药物(化合物)期间出现的上述问题，所以该合成中间体的制备方法还有工业化应用的高价值，意义重大。
在合成中间体中，化合物(2’)本身稳定，可耐受苛性条件和/或长期贮存。另外，当化合物(2’)的质量在初始制备阶段可控时，不仅可促进后续步骤中的质量管理而且还有助于抗HIV药物(化合物)(例如化合物(10)和类似物)的质量管理。因此，化合物(2’)是极其重要的中间体化合物。
【0402】
另外，本发明还用广泛流通的化合物(1)作原料。因此，本发明的制备方法可更经济地制备抗HIV药物(化合物)，因为可提高原料供应的稳定性。
实施发明的最佳模式
【0403】
发明详述
本发明中使用的术语和符号定义如下。
【0404】
“卤原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“C1-C4烷基”表示具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，特定实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
【0405】
“羟基保护基”表示本领域普通技术人员已知的常见羟基保护基，将其引入以防止羟基反应。其实例包括在John Wiley and Sons出版的有机合成的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)(1980)等中所述的保护基，其特定实例包括醚保护基例如四氢吡喃基、甲氧基甲基等；碳酸酯保护基如碳酸甲基酯、碳酸乙酯基等；硅保护基例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等和类似物。
【0406】
R是氟原子或甲氧基。
R100是“C1-C4烷基”，优选甲基或乙基，尤其优选乙基。
R200是“羟基保护基”，优选硅保护基，更优选叔丁基二甲基甲硅烷基。
R300是“C1-C4烷基”，优选甲基或乙基，尤其优选甲基。
R400是氢原子或“C1-C4烷基”，优选甲基或乙基，尤其优选甲基。
【0407】
X100是“卤原子”，优选氯原子或溴原子。
X200是“卤原子”，优选溴原子或碘原子，更优选溴原子。
“金属原子M”是碱金属原子，也包括一价离子。优选钠原子或钾原子，更优选钾原子。
“金属原子M1”是锌原子，优选金属锌。
【0408】
“由式[I]代表的化合物制备”和“由式[II]代表的化合物制备”的表述不仅表示由化合物[I]或化合物[II]直接得到的目标化合物，而且表示某些步骤可包括在该制备中。
“羧基保护基”是为避免羧基反应引入的取代基，其实例包括苄基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、对-硝基苄基、二苯基甲基、4-吡啶甲基、环己基等。
RC1的“羧基保护基”优选是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，更优选乙基。
RC2的“羧基保护基”优选是甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基，更优选乙基。
【0409】
“卤原子”是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，除另有说明外，优选氟原子、氯原子或溴原子。
R32、R33或R6(包括以下定义的R6’、R6”或R6”’)或A基团(定义如下)的“卤原子”尤其优选是氟原子或氯原子，R32的“卤原子”更优选是氯原子。
R31、R33、R6’或R6”’的“卤原子”和R32或R33的“被1-3个选自卤原子和B基团(定义如下)的取代基任选取代的C1-10烷基”中的“卤原子”更优选是氟原子。
R4的“卤原子”优选是氟原子或氯原子，更优选是氟原子。
R5的“卤原子”优选是氟原子或氯原子，更优选是氯原子。
X1的“卤原子”优选是氟原子。
X2的“卤原子”优选是氯原子或溴原子，更优选氯原子。
X3的“卤原子”优选是溴原子。
X4的“卤原子”优选是氯原子。
【0410】
“C1-C4烷基”代表具有1-4个碳原子的直链或支链烷基。具体实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
对于R31或Ra6的“C1-C4烷基”优选为甲基或乙基。
对于R4、R5或R6(包括以下定义的R6’、R6”或R6”’)或A基团(定义如下)的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基或异丙基，更优选为甲基。
对于Ra1或Ra2的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选为甲基。
对于Ra4或Ra5的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基或叔丁基。
对于Ra6的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基或叔丁基。
对于RC5或RC6的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选为甲基。RC5和RC6优选为相同的烷基。
对于R7的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选为乙基。
对于RC8或RC9的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选为甲基。RC8和RC9优选为相同的烷基。
对于RC10或RC11的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基、丙基或异丙基，更优选为甲基。RC10和RC11优选为相同的烷基。
【0411】
“卤代C1-C4烷基”是以上定义的“C1-C4烷基”，它被1-9个，优选1-3个以上定义的“卤原子”取代。
其实例包括2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、五氟乙基、2，2，2-三氟-1-三氟甲基乙基等。
R31、R4、R5或R6(包括以下定义的R6’、R6”或R6”’)或A基团(定义如下)的“卤代C1-4烷基”优选是三氟甲基。
【0412】
“C1-4烷氧基”是其中烷基部分是以上定义的“C1-4烷基”的烷氧基，尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
R31的“C1-4烷氧基”优选是甲氧基。
【0413】
“C1-4烷硫基”是其中烷基部分是以上定义的“C1-4烷基”的烷硫基，尤其是甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基或叔丁硫基。
R31的“C1-4烷硫基”优选是甲硫基。
【0414】
“卤代C1-4烷氧基”是卤代烷基氧基，其中卤代烷基部分是以上定义的“卤代C1-4烷基”。
特定实例包括2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3，3，3-三氟丙氧基、4，4，4-三氟丁氧基、五氟乙氧基、2，2，2-三氟-1-三氟甲基乙氧基等。
R31、R4、R5、R6、R6’、R6”或R6”’或A基团(定义如下)的“卤代C1-4烷氧基”优选是三氟甲氧基。
【0415】
“C3-10碳环基”是具有3-10个碳原子的饱和或不饱和环烃基团，它表示芳基、环烷基、环烯基或其稠合环。
“芳基”的实例包括“C6-10碳环基”，尤其苯基、萘基、并环戊二烯基、奥基(azulebyl)等，优选苯基和萘基，尤其优选苯基。
“环烷基”的实例包括C3-10环烷基，尤其环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、降冰片烷基等，优选环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“环烯基”的实例包括含至少1个，优选1或2个双键的C3-10环烯基，尤其是环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基(例如2，4-环己二烯-1-基，2，5-环己二烯-1-基等)、环庚烯基和环辛烯基等。
这些“芳基”、“环烷基”和“环烷基”缩合形成环的实例包括茚基、茚满基、1，4-二氢化萘基、1，2，3，4-四氢化萘基(例如1，2，3，4-四氢-2-萘基、5，6，7，8-四氢-2-萘基等)、全氢化萘基等。优选苯基和其它环的稠合环、茚基、茚满基、1，4-二氢化萘基、1，2，3，4-四氢化萘基等，尤其优选茚满基。
【0416】
“被1-5个选自A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基”是以上定义的被1-5个，优选1-3个选自以下定义的A基团的取代基任选取代的“C3-10碳环基”，该基团包括未被取代的“C3-10碳环基”。另外，取代基的位置无特别限制，只要是可取代的位置。
在本说明书中，术语“A基团”是由氰基、苯基、硝基、以上定义的“卤原子”、以上定义的“C1-4烷基”、以上定义的“卤代C1-4烷基”、以上定义的“卤代C1-4烷氧基”、-ORa1、-SRa1、-NRa1Ra2、-CONRa1Ra2、-SO2NRa1Ra2、-CORa3、-NRa1CORa3、-SO2Ra3、-NRa1SO2Ra3、-COORa1和-NRa2COORa3组成的基团，其中Ra1和Ra2相同或不同，各自是氢原子、以上定义的“C1-4烷基”或苄基，Ra3以上定义的“C1-4烷基”。
“ORa1”的实例包括羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
“SRa1”的实例包括巯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基等。
“-NRa1Ra2”的实例包括氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-苄基-N-甲基氨基等。
“-CONRa1Ra2”的实例包括氨基甲酰基、甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基、叔丁基氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基等。
“-SO2NRa1Ra2”的实例包括氨磺酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺酰基等。
“-CORa3”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等。
“-NRa1CORa3”的实例包括乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、新戊酰氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基等。
“-SO2Ra3”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基等。
“-NRa1SO2Ra3”的实例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、叔丁基磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基等。
“-COORa1”的实例包括羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“-NRa2COORa3”的实例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。
【0417】
A基团优选含氰基、苯基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲硫基、氨基、甲氨基、乙氨基、异丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-苄基-N-甲基氨基、氨基甲酰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、氨磺酰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、乙酰基、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、甲磺酰基、甲磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基、羧基、甲氧基羰基、羧基氨基和甲氧基羰基氨基。
A基团尤其优选含氰基、苯基、硝基、氟原子、氯原子、溴原子、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、氨基、甲氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基、N-苄基-N-甲基氨基、二甲基氨基羰基、甲基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、乙酰氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、甲磺酰基、N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基和羧基，更优选含氟原子和氯原子。
上述“C3-10碳环基”可具有的取代基的数目优选为1-3，当“C3-10碳环基”是苯基时，优选2位单取代、3位单取代、2，3位二取代、2，4位二取代、2，5位二取代、2，6位二取代、2，3，4位三取代、2，3，5位三取代和2，3，6位三取代，尤其优选2，3位二取代。
【0418】
“被1-5个选自A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基”的具体实例包括苯基、萘基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-溴苯基、4-氟苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-丙氧基苯基、3-丙氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、2-甲基氨磺酰苯基、3-甲基氨磺酰苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、2-(甲氨基)苯基、3-(甲氨基)苯基、2-(二甲氨基)苯基、3-(二甲氨基)苯基、2-(乙酰氨基)苯基、3-(乙酰氨基)苯基、2-联苯基、3-联苯基、2-(甲磺酰基)苯基、3-(甲磺酰基)苯基、2-氨磺酰基苯基、3-氨磺酰基苯基、2-(甲氨基磺酰基)苯基、3-(甲氨基磺酰基)苯基、2-(二甲氨基磺酰基)苯基、3-(二甲基氨基磺酰基)苯基、2-(二甲基磺酰基)苯基、2-(甲磺酰基氨基)苯基、3-(甲磺酰基氨基)苯基、2-氨基甲酰基苯基、3-氨基甲酰基苯基、2-(甲基氨基甲酰基)苯基、3-(甲基氨基甲酰基)苯基、2-(二甲基氨基甲酰基)苯基、3-(二甲基氨基甲酰基)苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二溴苯基、3，4-二溴苯基、2，4-二氟苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、2-氯-5-硝基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-3-(三氟甲基)苯基、2-氯-5-(三氟甲基)苯基、2-氯-3-羟基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-氯-5-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基氨磺酰苯基、2-氯-5-甲基氨磺酰苯基、2-氯-5-甲硫基苯基、2-氯-3-氨基苯基、2-氯-5-氨基苯基、2-氯-3-(甲氨基)苯基、2-氯-5-(甲氨基)苯基、2-氯-3-(二甲氨基)苯基、2-氯-5-(二甲氨基)苯基、2-氯-3-(乙酰氨基)苯基、2-氯-5-(乙酰氨基)苯基、2-氯-3-(甲磺酰基)苯基、2-氯-5-(甲磺酰基)苯基、2-氯-3-(甲磺酰基氨基)苯基、2-氯-5-(甲磺酰基氨基)苯基、2，3，4-三氟苯基、2-氯-3，4-二氟苯基、2-氯-3，5-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氯-4，5-二氟苯基、2-氯-4，6-二氟苯基、3-氯-2，4-二氟苯基、3-氯-2，5-二氟苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2，3-二氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯基、2-氯-3，5，6-三氟苯基、3-氯-2，4，5-三氟苯基、3-氯-2，4，6-三氟苯基、2，3-二氯-4，5，6-三氟苯基、3，5-二氯-3，4，6-三氟苯基、2，6-二氯-3，4，5-三氟苯基、全氟苯基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-羟基环丙基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基、4-茚满基(indanyl)、1H-茚-4-基等。
优选2-氯苯基、2-溴苯基、2-乙基苯基、2-三氟甲基苯基、2-羟基苯基、2-乙氧基苯基、2-(甲磺酰基)苯基、2-(二甲氨基磺酰基)苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-氯-5-甲硫基苯基、2-氯-5-(甲磺酰基)苯基、2-氯-3，6-二氟苯基和3-氯-2，6-二氟苯基。
更优选2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基和3-氯-2-氟苯基。
R1或B基团(定义如下)的“被1-5个选自A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基”优选是苯基、3，4-二氯苯基、2-联苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、2-羟基环丙基、2-羟基环丁基、3-羟基环丁基、2-羟基环戊基、3-羟基环戊基、2-羟基环己基、3-羟基环己基、4-羟基环己基，尤其优选苯基、3，4-二氯苯基、2-联苯基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，更优选苯基或环己基。
R32或R33的“被1-5个选自A基团的取代基任选取代的C3-10碳环基”优选是苯基或环己基。
【0419】
“杂环基”表示由除碳原子外还含至少1个，优选1-4个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子的饱和或不饱和(包括部分或完全不饱和)的5元或6元单环杂环，或杂环的稠合环，或选自苯、环戊烷和环己烷的C3-10碳环和杂环的稠合环衍生的基团(下文有时缩写为稠合杂环)。
“饱和5元或6元单环杂环基”的实例包括吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，3-氧杂硫杂戊环基(oxathiolanyl)、噁唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、二氧六环基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2，6-二氧代哌啶烷基等。优选吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。
“不饱和5元或6元单环杂环”的实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、1，2-二氢-2-氧代咪唑基、吡唑基、二唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、呋咱基、吡啶基、嘧啶基、3，4-二氢4-氧代嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、咪唑啉基、吡唑啉基、噁唑啉基(如2-噁唑啉基、3-噁唑啉基、4-噁唑啉基等)、异噁唑啉基、噻唑啉基、异噻唑啉基、吡喃基、2-氧代吡喃基、2-氧代-2，5-二氢呋喃基、1，1-二氧代-1H-异噻唑基等。优选吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、2-氧代-2，5-二氢呋喃基或1，1-二氧代-1H-异噻唑基。
“稠合的杂环基”的实例包括吲哚基(例如2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基等)、异吲哚基、1，3-二氢-1，3-二氧代异吲哚基、苯并呋喃基(如2-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基等)、吲唑基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基(例如2-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基等)、苯并噁唑基(例如2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基等)、苯并咪唑基(例如2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基等)、苯并噻唑基(例如2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基等)、中氮茚基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氢-2-氧代喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、肉啉基、酞嗪基、喹嗪基、嘌呤基、蝶啶基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、5，6，7，8-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、3，4-亚甲二氧基吡啶基、4，5-亚乙二氧基嘧啶基、色烯基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃(isochromanyl)等。
优选饱和或不饱和5元或6元单环杂环和苯环的稠合环，尤其吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基等。
【0420】
“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的杂环基”是被1-5个，优选1-3个选自以上定义的“A基团”的取代基任选取代的以上定义的“杂环基”，它包括未取代的“杂环基”。另外，取代的位置无特别限制，只要是可取代的位置。
“杂环基”优选是含1或2个杂原子的单环杂环，或是单环杂环与苯环的稠合环的杂环。
“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的杂环基”的实例包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4，5-二氯噻吩-3-基、2-氧代-2，5-二氢呋喃-3-基、1，1-二氧代-1H-异噻唑-5-基、4-甲基噻唑-5-基、咪唑基、2-咪唑基、3-咪唑基、4-咪唑基、吡唑基、2-噁唑基、3-异噁唑基、2-噻唑基、3-异噻唑基、2-吡啶基、3-氟吡啶-2-基、3-氯吡啶-2-基、3-氯-4-氟吡啶-2-基、3.5-二氯吡啶-2-基、3-吡啶基、2-氟吡啶-3-基、2-氯吡啶-3-基、2-氯-4-氟吡啶-3-基、2-氯-5-氟吡啶-3-基、2，5-二氯吡啶-3-基、2-氯-6-氟吡啶-3-基、2，6-二氯吡啶-3-基、4-吡啶基、2-氟吡啶-4-基、2-氯吡啶-4-基、2-氯-3-氟吡啶-4-基、2.3-二氟吡啶-4-基、2，3-二氯吡啶-4-基、2.5-二氯吡啶-4-基、2-氯-6-氟吡啶-4-基、2，6-二氯吡啶-4-基、2-氯-3，6-二氟吡啶-4-基、2-氯-3，5-二氟吡啶-4-基、2，3，6-三氟吡啶-4-基、2，3，5，6-四氟吡啶-4-基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、7-吲哚基、2-苯并呋喃基、4-苯并呋喃基、7-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、4-苯并噻吩基、7-苯并噻吩基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、2-苯并噁唑基、4-苯并噁唑基、7-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基、2-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、4-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、5-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基等。
R1或B基团(定义如下)的“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的杂环基”优选是吗啉基、4-甲基噻唑-5-基、咪唑基、2-吡啶基或2-苯并噻吩基。
R32或R33的“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的杂环基”优选是吡咯烷基。
【0421】
“被选自卤原子和B基团(定义如下)的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”是被选自以上定义的“卤原子”和以下定义的“B基团”的取代基任选取代的C1-10烷基，它可以是未取代的烷基。烷基部分是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，尤其是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、叔戊基、己基、异己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、庚基、异庚基、1-甲基己基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、1，3，3-三甲基丁基、1-乙基戊基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、2-乙基-1-甲基丁基、1-丙基丁基、1-乙基-2，2-甲基丙基、1-异丙基-2-甲基丙基、1-异丙基-1-甲基丙基、1，1-二乙基丙基、1，1，2，2-四甲基丙基、1-异丙基丁基、1-乙基-1-甲基丁基、辛基、壬基、癸基等，优选具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，尤其优选具有1-6个碳原子的支链烷基。另外，取代的位置无特别限制，只要是可取代的位置。
【0422】
“B基团”是含以下基团的基团：“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的以上定义的C3-10碳环基”、“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的以上定义的杂环基”、-ORa4、-SRa4、-NRa4Ra5、-CONRa4Ra5、-SO2NRa4Ra5、-CORa6、-NRa4CORa6、-SO2Ra6、-NRa4SO2Ra6、-COORa4和-NRa5COORa6，
其中Ra4和Ra5相同或不同，各自是氢原子、以上定义的“C1-4烷基”、以上定义的“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的C3-10碳环基”，或以上定义的“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的杂环基”，Ra6是以上定义的“C1-4烷基”、以上定义的“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的C3-10碳环基”，或以上定义的“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的杂环基”。
【0423】
“-ORa4”的实例包括羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
“-SRa4”的实例包括巯基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基等。
“-NRa4Ra5”的实例包括氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲氨基、N-甲基-N-丙氨基、N-异丙基-N-甲氨基、N-苄基-N-甲氨基等。
“-CONRa4Ra5”的实例包括氨基甲酰基、甲氨基羰基、乙氨基羰基、丙氨基羰基、异丙氨基羰基、叔丁氨基羰基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、N-甲基-N-乙氨基羰基等。
“-SO2NRa4Ra5”的实例包括氨磺酰基、甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基、叔丁基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙氨基磺酰基等。
“-CORa6”的实例包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基等。
“-NRa4CORa6”的实例包括乙酰氨基、丙酰氨基、丁酰氨基、异丁酰氨基、新戊酰氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基等。
“SO2Ra6”的实例包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、叔丁磺酰基等。
“-NRa4SO2Ra”的实例包括甲磺酰基氨基、乙磺酰基氨基、丙磺酰基氨基、异丙磺酰基氨基、叔丁磺酰基氨基、N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基等。
“-COORs4”的实例包括羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“-NRs5COORa6”的实例包括甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基等。
【0424】
上述“被选自卤原子和上述B基团的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、2-乙基丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、叔戊基、己基、异己基、1-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、庚基、异庚基、1-甲基己基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、1，2，2-三甲基丁基、1，2，3-三甲基丁基、1，3，3-三甲基丁基、1-乙基戊基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、2-乙基-1-甲基丁基、1-丙基丁基、1-乙基-2，2-二甲基丙基、1-异丙基-2-甲基丙基、1-异丙基-1-甲基丙基、1，1-二乙基丙基、1，1，2，2-四甲基丙基、1-异丙基丁基、1-乙基-1-甲基丁基、辛基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基、氯乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3-氟丙基、2-氯丙基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、1-(羟甲基)丙基、3-羟基丙基、2-羟基丁基、4-羟基丁基、2-羟基戊基、5-羟基戊基、2，3-二羟基丙基、2，3-二羟基丁基、2-羟基-1-(羟甲基)乙基、2-羟基-2-甲基丙基、1-(羟甲基)丁基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丁基、2-羟基-1-苯基乙基、2-羟基-2-苯基乙基、1-(羟甲基)-2-苯基乙基、1-(羟甲基)-3-甲基丁基、2-乙基-1-(羟甲基)丁基、3-羟基-1-甲基丙基、1，1-二甲基-3-羟基丙基、1，2-二甲基-3-羟基丙基、1-异丙基-3-羟基丙基、2，2-二甲基-1-(2-羟乙基)丙基、1-乙基-3-羟基丙基、2-羟基-1-异丙基丙基、1-乙基-1-(羟甲基)丙基、1，1-二甲基-2-羟基丙基、1，2-二甲基-2-羟基丙基、1-乙基-2-羟基丙基、4-羟基-1-甲基丁基、2-乙基-1-(羟甲基)-2-甲基丁基、3，3-二甲基-1-(羟甲基)丁基、1-(羟甲基)戊基、4-甲基-1-(羟甲基)戊基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基、2-(甲硫基)乙基、2-氨基乙基、2-(二甲基氨基)乙基、羧甲基、2-羧基乙基、2-羧基丙基、3-羧基丙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、甲氨基羰基甲基、二甲氨基羰基甲基、2-(苯基氨基羰基)乙基、2-氧代丙基、甲磺酰基甲基、2-(甲磺酰基)乙基、氨磺酰甲基、甲氨基磺酰基甲基、二甲氨基磺酰基甲基、叔丁氨基磺酰基甲基、2-(乙酰氨基)乙基、2-(甲磺酰基氨基)乙基、2-(乙氧基羰基氨基)乙基、苄基、苯乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、2-联苯基甲基、3，4-二氯苄基、2-羟基-2-苯乙基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环己基乙基、1-环己基-2-羟乙基、1-环己基甲基-2-羟乙基、苯基氨基羰基甲基、2-吡啶-2-基乙基、2-咪唑-1-基乙基、苯并噻吩-2-基甲基、2-苯并噻吩-2-基乙基、2-吗啉代乙基、2-(4-甲基噻唑啉-5-基)乙基、1-羧基乙基、1-氨基甲酰基乙基、1-羧基-2-甲基丙基、1-氨基甲酰基-2-甲基丙基、2-羟基-1-(羟甲基)丙基、1-(羟甲基)-2-巯基乙基、1-(羟甲基)-3-(甲硫基)丙基、2-羧基-1-(羟甲基)乙基、2-氨基甲酰基-1-(羟甲基)乙基、2-(吲哚-3-基)-1-(羟甲基)乙基、2-(咪唑-4-基)-1-(羟甲基)乙基、2-(4-羟基苯基)-1-(羟甲基)乙基、3-氨基甲酰基-1-(羟甲基)丙基、5-氨基-1-(羟甲基)戊基等。
R1的“被选自卤原子和上述B基团的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1，1-二甲基乙基、1-(羟甲基)丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基、2，3-二羟基丙基、2-羟基-1-(羟甲基)乙基、2-羟基-2-甲基丙基、1-(羟甲基)丁基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丁基、2-羟基-1-苯基乙基、2-羟基-2-苯基乙基、1-(羟甲基)-2-苯基乙基、1-(羟甲基)-3-甲基丁基、2-甲氧基乙基、甲硫基甲基、2-(甲硫基)乙基、2-氨基乙基、2-(二甲氨基)乙基、羧甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、甲氨基羰基甲基、二甲基氨基羰基甲基、2-(苯基氨基羰基)乙基、2-氧代丙基、甲磺酰基甲基、2-(甲磺酰基)乙基、氨磺酰甲基、甲氨基磺酰基甲基、二甲氨基磺酰基甲基、叔丁氨基磺酰基甲基、2-(乙酰氨基)乙基、2-(甲磺酰基氨基)乙基、2-(乙氧基羰基氨基)乙基、苄基、苯乙基、3-苯丙基、4-苯丁基、2-联苯基甲基、3，4-二氯苄基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环己基-2-羟基乙基、1-环己基甲基-2-羟基乙基、2-吡啶-2-基乙基、2-咪唑-1-基乙基、苯并噻吩-2-基甲基、2-吗啉代乙基或2-(4-甲基噻唑啉-5-基)乙基，尤其优选1位支链烷基和/或被羟基取代等烷基，尤其2-羟基-1-甲基乙基、2-羟基-1-(羟甲基)乙基、1-(羟甲基)-2-甲基丙基、1-(羟甲基)-2，2-二甲基丙基、1-(羟甲基)-2-甲基丁基或1-(羟甲基)-2-苯基乙基。当尤其优选的取代基是旋光型时，更优选S型。
R1的“被选自卤原子和上述B基团的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”最优选是1-(羟甲基)-2-苯基乙基，更优选S型。
R32或R33的“被选自卤原子和上述B基团的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”优选是甲基、乙基或三氟甲基。
Ra7或Ra8的“被选自卤原子和上述B基团的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、2-羟基乙基、3-羟基丙基或环己基甲基，更优选甲基、乙基或异丙基，尤其优选甲基。
【0425】
由R4和R5与它们连接的苯环一起任选形成的“稠合环”的实例包括萘-1-基等。
【0426】
由Rc5和Rc6与相邻氮原子一起任选形成的“5元或6元杂环”具有上述“杂环基”、含氮原子的饱和5元或6元单环杂环，尤其包括吡咯烷、哌啶等。
【0427】
由Rc8和Rc9与相邻氮原子一起任选形成的“5元或6元杂环”具有上述“杂环基”、含氮原子的饱和5元或6元单环杂环，尤其包括吡咯烷、哌啶等。
【0428】
m是0、1、2、3，当m是2或3时，各R6可相同或不同。
【0429】
由下式代表的基团：
【0430】
Figure G2007800161726D00801
【0431】
其中R4、R5、R6和m定义同上，优选由下式代表的基团：
【0432】
Figure G2007800161726D00802
【0433】
其中R6’、R6”和R6”’相同或不同，各自是氢原子(即当m为0时)或选自和以上定义的“A基团”的基团，R4和R5定义同上。
【0434】
R4优选是苯基、以上定义的“卤原子”、以上定义的“C1-4烷基”、以上定义的“卤代C1-4烷氧基”、以上定义的“ORa1”、以上定义的“-NRa1Ra2”、以上定义的“-SO2NRa1Ra2”、以上定义的“-NRa1CORa3”、以上定义的“-SO2Ra3”、以上定义的“-NRa1SO2Ra3”或以上定义的“-COORa1”，更优选“卤原子”、“C1-4烷基”、“卤代C1-4烷氧基”、“-ORa1”或“-NRa1Ra2”，尤其优选“卤原子”。
R5优选是氢原子、氰基、硝基、以上定义的“卤原子”、以上定义的“C1-4烷基”、以上定义的“卤代C1-4烷基”、以上定义的“-ORa1”、以上定义的“-SRa1”、以上定义的“-NRa1Ra2”、以上定义的“-CONRa1Ra2”、以上定义的“-SO2NRa1Ra2”或以上定义的“-NRa1CORa3”，更优选氢原子、“卤原子”或“C1-4烷基”，尤其优选“卤原子”。
R6优选是以上定义的“卤原子”、以上定义的“C1-4烷基”、以上定义的“-ORa1”、
以上定义的“-SRa1”或以上定义的“-SO2Ra3”，更优选“卤原子”。
R6’和R6”’优选相同或不同，各自是氢原子或以上定义的“卤原子”。
R6”优选是“氢原子”、以上定义的“卤原子”、以上定义的“C1-4烷基”、以上定义的“ORa1”、以上定义的“SRa1”或以上定义的“SO2Ra3”，更优选氢原子、“卤原子”、“C1-4烷基”或“SRa1”，更优选氢原子。
【0435】
上述取代的苯基的优选的实例包括2-氯苯基、2-溴苯基、2-乙基苯基、2-羟基苯基、2-乙氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-5-(甲磺酰基)苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、3-氯-2，4-二氟苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-(甲氨基)苯基、2-(二甲氨基)苯基、2-(二乙氨基)苯基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)苯基、2-(N-异丙基-N-甲基氨基)苯基、2-(N-苄基-N-甲基氨基)苯基、2-(N-乙酰基-N-甲基氨基)苯基、2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)苯基、2-羧基苯基、2-联苯基、2-(甲磺酰基)苯基、2-氯-5-甲硫基苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-(甲氨基磺酰基)苯基和2-(二甲氨基磺酰基)苯基。
优选2-氯苯基、2-溴苯基、2-乙基苯基、2-羟基苯基、2-乙氧基苯基、2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-6-氟苯基、3-氯-2-氟苯基、5-溴-2-氯苯基、2-氯-5-甲基苯基、2-氯-5-羟基苯基、2-氯-5-(甲磺酰基)苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-3-甲氧基苯基、2-三氟甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-氯-5-甲硫基苯基和2-(二甲氨基磺酰基)苯基。
更优选2，3-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2-氯-3-氟苯基或3-氯-2-氟苯基。
【0436】
优选的R1的实例包括以上定义的“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的C3-10碳环基”、以上定义的“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的杂环基”、以上定义的“-ORa4”(尤其优选甲氧基)、以上定义的“-NRa4Ra5”(尤其优选氨基、甲氨基、乙氨基和二甲氨基)、以上定义的“-NRa4Ra6”(尤其优选乙酰氨基)、以上定义的“-NRa4SO2Ra6”(尤其优选甲磺酰基氨基和N-甲基-N-(甲磺酰基)氨基)、以上定义的“NRa5COORa6”(尤其优选甲氧基羰基氨基)和以上定义的“被选自卤原子和上述B基团的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”，更优选“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的C3-10碳环基”和“被选自卤原子和上述B基团的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”，还更优选“被选自卤原子和以上定义的B基团的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”。
优选的R31的实例包括氢原子、氰基、羟基、以上定义的“卤原子”和以上定义的“C1-4烷氧基”，更优选氢原子、氰基、“卤原子”和“C1-4烷氧基”，还更优选氢原子、氰基和“C1-4烷氧基”，尤其优选氢原子。
优选的R32的实例包括氢原子、氰基、以上定义的“卤原子”、“被选自A基团的1-5个取代基任选取代的杂环基”、“被选自卤原子和上述B基团的1-3个取代基任选取代的以上定义的C1-10烷基”、以上定义的“ORa7”、以上定义的“SRa7”、以上定义的“-NRa7Ra8”、以上定义的“-COORa10”和以上定义的“-N＝CH-NRa10Ra11”，更优选氢原子、“ORa7”、“SRa7”和“-NRa7Ra8”，还更优选氢原子和“ORa7”，尤其优选“ORa7”。
作为R32的另一个实施方案，优选以上定义的“卤原子”、以上定义的“被选自卤原子和上述B基团的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”或以上定义的“ORa7”，更优选“ORa7”，其中Ra7优选是以上定义的“被选自卤原子和上述B基团的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”。
作为R33，优选是氢原子、以上定义的“被选自卤原子和上述B基团的1-3个取代基任选取代的C1-10烷基”、以上定义的“ORa7”或以上定义的“-NRa7Ra8”，更优选氢原子、“ORa7”或“-NRa7Ra8”，还更优选氢原子或“ORa7”，尤其优选氢原子。
R32和R33中的一个优选是氢原子，另一个优选是以上定义的“ORa7”。
优选R31是氢原子，R32或R33不是氢原子。
RC1优选是以上定义的“羧基保护基”。尤其，是羧基保护基的RC1是RC1’。
RC5和RC6相同或不同，各自优选是以上定义的“C1-4烷基”，更优选相同的C1-4烷基。
RC7、RC8和RC9相同或不同，各自优选是以上定义的“C1-4烷基”，优选相同的C1-4烷基。
【0437】
化合物[I]尤其优选是5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸，5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯或5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸乙酯。
【0438】
化合物[II]尤其优选是3-氯-2-氟代苄基氯。
【0439】
将使用的或在本发明中制备的化合物(1)[化合物(1-A)和(1-B)]、化合物(2)[化合物(2-A)和(2-B)]、化合物(2-3)[化合物(2-3-A)和(2-3-B)]、化合物(4)[化合物(4-A)和(4-B)]、化合物(4-1)[化合物(4-1-A)和(4-1-B)]、化合物(4-2)[化合物(4-2-A)和(4-2-B)]、化合物(10)、化合物[I]等可以是药学上可接受盐(在本说明书中有时简称为盐)。
【0440】
“盐”可以是任何无毒盐，只要它可由用于本发明的化合物形成，例如可通过与以下物质反应得到盐：无机酸例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸等；有机酸例如草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乳酸、苹果酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、三氟乙酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、甲磺酸、苯磺酸等；无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵等；有机碱例如甲胺、二乙胺、三乙胺、三乙醇胺、乙二胺、三(羟甲基)甲胺、胍、胆碱、辛可宁等；氨基酸例如赖氨酸、精氨酸、丙氨酸等和可列举的类似物。优选，可通过与以下物质反应得到盐：无机酸例如盐酸、硫酸、氢溴酸等；有机酸例如草酸、丙二酸、柠檬酸、富马酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸等；无机碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铵等；有机碱例如甲胺、二乙胺、三乙胺、三(羟甲基)甲胺等和可列举的类似物。用于本发明的化合物还包括各化合物的含水产物、水合物和溶剂合物。
【0441】
另外，用于本发明的化合物可具有各种异构体。例如，当存在双键时，存在E形和Z形几何异构体。另外，还存在互变异构体。另外，当存在为异构体的旋光异构体时，各旋光异构体及其混合物也包括在本发明中。需要时，也可通过本领域已知方法旋光拆分这些异构体或制备这些异构体的纯异构体。
因此，本领域普通技术人员应理解所有这些异构体及其混合物均包括在本发明中。优选由各种异构体、副产物、代谢物和前药分离本发明化合物，并优选具有不低于90％，更优选不低于95％的纯度。
【0442】
以下说明本发明的制备方法的一个实例。但是，本发明不限于此。
【0443】
即使不存在制备方法的说明，本领域普通技术人员也能理解，可酌情通过将保护基引入官能团，在后处理期间除去保护基，在任何阶段转化为需要的官能团等方法进行有效制备。
【0444】
可通过典型方法应用各步骤反应后的后处理，其中通过酌情选择或使多种常规方法例如结晶、重结晶、蒸馏、分配、硅胶柱层析、制备HPLC等联合，进行分离和纯化。
在以下制备方法和本说明书中，除另有说明外，“室温”通常表示15℃-30℃。
除另有说明外，用于以下制备方法和本说明书中的溶剂量是可在反应系统中搅拌的量。
【0445】
在由(1)、(2)、(2-1)、(2-2)、(2-3)、(3)、(4-1)、(4-2)、(4)、(5)和(6)代表的化合物中，当R是甲氧基时，它们分别是化合物(1-A)、(2-A)、(2-1-A)、(2-2-A)、(2-3-A)、(3-A)、(4-1-A)、(4-2-A)、(4-A)、(5-A)和(6-A)，而当R是氟原子时，它们分别是化合物(1-B)、(2-B)、(2-1-B)、(2-2-B)、(2-3-B)、(3-B)、(4-1-B)、(4-2-B)、(4-B)、(5-B)和(6-B)。
【0446】
在以下流程中示出由化合物(1)或其盐制备为抗HIV药物(化合物)的化合物(10)或其盐的方法。尤其示出使用化合物(1-A)的方法，化合物(1-A)是其中R是甲氧基的化合物(1)。
【0447】
【0448】
在以上流程中，R100是C1-C4烷基，R200是羟基保护基，R300是C1-C4烷基，X100是卤原子，X200是卤原子，M是金属原子M。
【0449】
步骤1
可通过在溶剂中使化合物(1-A)或其盐与卤化剂反应，制备化合物(2-A)或其盐。
【0450】
化合物(1-A)及其盐可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。
【0451】
卤化剂的实例包括溴化剂例如溴、N-溴代琥珀酰亚胺等；和碘化剂例如碘、N-碘琥珀酰亚胺等。优选溴化剂，更优选溴。
【0452】
卤化剂通常为1.0-2.0mol，优选1.0-1.2mol/l mol化合物(1-A)。
【0453】
另外，为处理游离卤素，反应结束后，还可加入亚硫酸盐(例如亚硫酸钠等)。
【0454】
所用的亚硫酸盐的量通常为0-1.1mol，优选0-0.3mol/l mol化合物(1-A)。
【0455】
溶剂的实例包括卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等；酸性溶剂例如三氟甲磺酸、硫酸、乙酸等或其混合溶剂等。优选酸性溶剂，尤其优选乙酸。
【0456】
反应温度通常为0℃-50℃，优选15℃-30℃。
【0457】
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-12小时，更优选1小时-3小时。
【0458】
步骤2
可通过在酸性条件下，使式(2-A)代表的化合物或其盐在有机溶剂中经历羧基保护反应，得到化合物(2-1-A)。
【0459】
化合物(2-A)及其盐可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。
作为羧基保护反应的一个实例，以下说明酯化反应。但是，本领域普通技术人员可以理解羧基保护反应不限于此。
酸的实例包括三氟甲磺酸、乙酸、硫酸、浓硫酸等，优选硫酸。
使用的酸当量数为0-1.0，优选0.2-0.8/l当量化合物(2-A)或其盐。
反应温度通常为0℃-100℃，优选30℃-80℃，尤其优选60℃-70℃。
反应时间通常为1小时-48小时，优选6小时-12小时。
溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、支链丁醇等，优选甲醇和乙醇。
【0460】
步骤3
可在溶剂中，在催化剂的存在下，酌情在配体的存在下，通过使化合物(2-1-A)与式(8-1’)代表的化合物反应，得到化合物(2-2-A)：
【0461】
Figure G2007800161726D00871
【0462】
在式(8-1’)中，X100是卤原子，M1是金属原子(例如锌原子等(下文中有时缩写为化合物(8-1’))。
【0463】
可按照对比实施例1、2或已知技术另外合成化合物(8-1’)。可按照与上述步骤2相同的方式得到化合物(2-1-A)。
【0464】
尤其，可通过先在溶剂中使金属原子M1与卤化物和烷基甲硅烷基化合物反应，然后使反应混合物与化合物(8-1)溶液反应，得到式(8-1’)代表的化合物。
【0465】
化合物(8-1)可以是市售化合物，或可按照已知技术另外合成。优选它为3-氯-2-氟代苄基氯或3-氯-2-氟代苄基溴。
【0466】
金属原子M1通常为1-5mol，优选1-1.5mol/l mol化合物(8-1)。
【0467】
卤化物的实例包括1，2-二溴乙烷等，优选1，2-二溴乙烷。
【0468】
卤化物的用量为0.01-0.1mol，优选0.01-0.02mol/l mol化合物(8-1)。
【0469】
烷基甲硅烷基化合物的实例包括三甲基甲硅烷基氯等，优选三甲基甲硅烷基氯。
【0470】
烷基甲硅烷基化合物的用量为0.01-0.1mol，优选0.01-0.02mol/l mol化合物(8-1)。
【0471】
溶剂的实例包括醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)等；烃溶剂例如甲苯、己烷等和类似物。优选的溶剂的实例包括醚溶剂，尤其优选THF。
【0472】
反应温度通常为0℃-100℃，尤其优选20℃-65℃。
【0473】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-12小时，尤其优选3小时-8小时。
【0474】
特别优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氩气氛下进行。
【0475】
优选化合物(8-1’)是溴化3-氯-2-氟代苄基锌、氯化3-氯-2-氟代苄基锌或其四氢呋喃溶液。
【0476】
化合物(8-1’)用量通常为1-5mol，优选1-2mol/l mol化合物(2-1-A)。
【0477】
催化剂的实例包括钯催化剂例如
二(二亚苄基丙酮)合钯，
三(二亚苄基丙酮)合二钯，
二氯二(三苯基膦)合钯，
二氯二(苄腈)合钯，
二氯乙二胺钯、乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)合钯、二氯二(三苯基膦)合钯(II)，钯-碳等；镍催化剂等，优选三(二亚苄基丙酮)合二钯。
【0478】
配体的实例包括三苯基膦、三(2-甲苯基)膦、三(2-呋喃基)膦等，优选三苯基膦。
【0479】
配体和催化剂的用量通常分别为0.01-0.1mol，优选0.02-0.07mol，尤其优选0.02-0.06mol/l mol化合物(2-1-A)。
【0480】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈或其混合溶剂等。优选醚溶剂、极性溶剂或其混合溶剂，更优选四氢呋喃、1-甲基-2-吡咯烷酮或其混合溶剂。
【0481】
反应温度通常为0℃-100℃，优选40℃-80℃，尤其优选50℃-70℃。
【0482】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-10小时，尤其优选2小时-6小时。
【0483】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氩气氛下进行。
【0484】
当将所用的催化剂除去时，优选用碱例如氯化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二亚乙基三胺、乙二胺等，尤其优选氯化铵水溶液或乙二胺水溶液处理反应混合物。
【0485】
步骤4
可在溶剂中，在碱性条件(例如在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的存在下)或在酸性条件(例如在酸例如盐酸、硫酸等的存在)下，使化合物(2-2-A)水解，得到化合物(2-3-A)或其盐。
【0486】
可按照与上述步骤2相同的方式得到化合物(2-2-A)。
【0487】
碱的用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其优选1-2mol/lmol化合物(2-2-A)。
【0488】
酸的用量无特别限制。
【0489】
优选反应条件是碱性条件，更优选在氢氧化钠的存在下，尤其优选用氢氧化钠水溶液进行反应。
【0490】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂等。优选异丙醇和水的混合溶剂。
【0491】
反应温度通常为0℃-100℃，优选15℃-100℃，尤其优选50℃-70℃。
【0492】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-12小时，尤其优选1小时-8小时。
【0493】
对于后处理，可用活性碳处理将化合物(2-3-A)纯化。例如，当反应条件是碱性条件时，对活性碳进行处理时的用量无任何限制。
【0494】
步骤5
可按照常规方法，通过在溶剂中使化合物(2-3-A)或其盐与氯化剂反应，得到化合物(3-A)。
【0495】
可按照与上述步骤4相同的方式得到化合物(2-3-A)或其盐。
【0496】
氯化剂的实例包括草酰氯、磷酰氯、亚硫酰氯等，优选亚硫酰氯。当用草酰氯或亚硫酰氯作氯化剂时，可加入催化剂(例如N，N-二甲基甲酰胺等)。
【0497】
氯化剂的用量通常为1.0-1.5mol，优选1.0-1.2mol/l mol化合物(2-3-A)或其盐。
【0498】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等或其混合溶剂和类似物。优选烃溶剂，更优选甲苯。
【0499】
反应温度通常为0℃-100℃，优选60℃-80℃，尤其优选70℃-80℃。
【0500】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-10小时，更优选1小时-5小时。
【0501】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0502】
步骤6
可通过在溶剂中，在碱和螯合剂的存在下，使式(3-1)代表的丙二酸一酯或其盐(下文中有时缩写为化合物(3-1))与化合物(3-A)反应，用酸处理得到的化合物，制备化合物(4-A)或其盐，其为β-酮酸酯。
【0503】
可按照与上述步骤5相同的方式得到化合物(3-A)。
【0504】
在化合物(3-1)中，M是金属原子M。
【0505】
化合物(3-1)可以是市售获得的产品，或可按照已知技术另外合成。特别优选它是丙二酸乙酯钾。
【0506】
化合物(3-1)的用量通常为1-10mol，优选1.0-2.0mol/l mol化合物(3-A)。
【0507】
碱的实例包括有机碱例如三乙胺、N-甲基吗啉等，优选三乙胺。
【0508】
碱的用量通常为1-10mol，优选2.0-3.0mol/l mol化合物(3-A)。
【0509】
螯合剂的实例包括二价镁化合物(例如氯化镁)等，优选氯化镁。
【0510】
螯合剂的用量通常为1-10mol，优选2.0-3.0mol/l mol化合物(3-A)。
【0511】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等或其混合溶剂等。优选醚溶剂、酯溶剂或其混合溶剂，更优选四氢呋喃、乙酸乙酯或其混合溶剂。
【0512】
反应温度通常为0℃-100℃，优选60℃-80℃，尤其优选70℃-80℃。
【0513】
反应时间通常为1小时-24小时，优选2小时-10小时，尤其优选2小时-5小时。
【0514】
酸的实例包括乙酸、盐酸、硫酸等，优选盐酸。
【0515】
酸的用量无特别限制。
【0516】
加入酸后的反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，更优选15℃-30℃。反应时间通常为0.5小时-10小时，优选0.5小时-5小时，更优选0.5小时-2小时。
【0517】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0518】
在以下流程中列出由化合物(3-A)制备化合物(4-A)或其盐的方法。
步骤6
Figure G2007800161726D00941
【0519】
其中R100是C1-C4烷基，RC2为羧基保护基。
【0520】
步骤6是通过使化合物(3-A)与化合物(3-1)反应，用酸处理得到的化合物，通过化合物(4-1-A)或其盐制备化合物(4-A)或其盐的详细的步骤。
可在溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物(3-A)与由式[XIIa]代表的β-酮酸酯化合物反应，得到化合物(4-2-A)或其盐(步骤6-1)。
【0521】
Figure G2007800161726D00951
【0522】
其中RC2为羧基保护基。
用于步骤6-1的碱的实例包括镁化合物(例如氯化镁等)、氧化钡等，优选氧化钡。碱的用量通常为1-10mol，优选1-2mol/l mol化合物(3-A)。
用于步骤6-1的溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、TFH等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等；水或其混合溶剂和类似物。优选甲苯和水或乙醇的混合溶剂，更优选甲苯和水的混合溶剂。
【0523】
化合物[XIIa]可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。尤其优选它是乙酰乙酸乙酯。
化合物[XIIa]的用量通常为1-10mol，优选1-2mol/l mol化合物(3-A)。
步骤6-1的反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，尤其优选0℃-30℃。
【0524】
另外，可在溶剂中，在碱性条件(例如在碱例如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、氢氧化锂等的存在下)或在酸性条件(例如在酸例如盐酸、硫酸或乙酸等的存在)下，通过使化合物(4-2-A)或其盐经历脱乙酰化反应，得到化合物(4-A)或其盐(步骤6-2)。
步骤6-2的碱的用量通常为1-10mol，优选2-4mol，尤其优选3mol/l mol化合物(4-2-A)。
步骤6-2的酸的用量无特别限制。
步骤6-2的反应条件优选为碱性条件，尤其优选在乙酸钠的存在下。
用于步骤6-2的溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂例如乙腈等；水或其混合溶剂等，优选乙醇和水的混合溶剂。
步骤6-2的反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，尤其优选0℃-30℃。
步骤6-2的反应时间通常为20小时-120小时，优选24小时-100小时。
在上述步骤6-1后可继续进行步骤6-2，无需对上述步骤6-1中得到的化合物(4-2-A)或其盐进行分离处理。
在该情况下，反应条件优选为碱性条件，优选反应在乙酸钠的存在下进行。
碱的用量通常为1-10mol，优选2-4mol，尤其3mol/l mol化合物(3-A)。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，尤其优选0℃-30℃。
反应时间通常为20小时-120小时，优选24小时-100小时。
【0525】
步骤7
可通过在溶剂中，使化合物(4-A)或其盐与化合物(9-1)：N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，得到化合物(5-A)。
【0526】
可按照与上述步骤6相同的方式得到化合物(4-A)或其盐。
【0527】
化合物(9-1)可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。
【0528】
化合物(9-1)的用量通常为1-10mol，优选1.0-2mol，尤其优选1.0-1.5mol/l mol化合物(4-A)或其盐。
【0529】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等或其混合溶剂等，优选甲苯。
【0530】
反应温度通常为20℃-110℃，优选70℃-110℃，尤其优选90℃-100℃。
【0531】
反应时间通常为1小时-48小时，优选10小时-24小时，更优选15小时-24小时。
【0532】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0533】
步骤8
可通过在溶剂中，使化合物(5-A)与化合物(5-1)：L-缬氨醇(valinol)((S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇)反应，得到化合物(6-A)。
【0534】
步骤8-1
可按照与上述步骤7相同的方式得到化合物(5-A)。
化合物(5-1)可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。化合物(5-1)的旋光纯度不低于95％对映体过量，优选不低于97％对映体过量，更优选不低于99％对映体过量。
【0535】
化合物(5-1)的用量通常为1-10mol，优选1-2mol，尤其优选1.1-1.3mol/l mol化合物(5-A)。
【0536】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等或其混合溶剂等，优选甲苯。
【0537】
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，尤其优选0℃-30℃。
【0538】
反应时间通常为0.5小时-24小时，优选0.5小时-12小时，更优选0.5小时-3小时。
【0539】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0540】
步骤8-2
可通过在溶剂中使化合物(5-A)与化合物(5-1)反应，直接得到化合物(7)，其中羟基被上述“羟基保护基”保护。
【0541】
可按已知技术合成被羟基保护基保护的化合物(5-1)。被羟基保护基保护的化合物(5-1)的实例包括(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(三甲基硅烷氧基甲基)丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)丙胺、碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯和碳酸乙酯2-氨基-3-甲基丁酯。优选(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺、(S)-2-甲基-1-(四氢吡喃-2-基氧基甲基)丙胺或碳酸甲酯2-氨基-3-甲基丁酯，尤其优选(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙胺。
【0542】
被羟基保护基保护的化合物(5-1)的旋光纯度不低于95％对映体过量，优选不低于97％对映体过量，更优选不低于99％对映体过量。
【0543】
被羟基保护基保护的化合物(5-1)的用量通常为1-10mol，优选1-2mol，尤其优选1.1-1.3mol/l mol化合物(5-A)。
【0544】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈等或其混合溶剂等，优选甲苯。
【0545】
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，尤其优选0℃-30℃。
【0546】
反应时间通常为0.5小时-24小时，优选0.5小时-12小时，更优选0.5小时-3小时。
【0547】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0548】
步骤9
可按常规方法，在溶剂中将保护基引入化合物(6-A)的羟基，得到化合物(7)。
可按照与上述步骤8-1相同的方式得到化合物(6-A)。
【0549】
例如，当羟基保护基是叔丁基二甲基甲硅烷基时，可通过在溶剂中将碱和叔丁基二甲基甲硅烷基氯加入化合物(6-A)，得到化合物(7)。
【0550】
叔丁基二甲基甲硅烷基氯的用量通常为1-10mol，优选1-2mol，尤其优选1-1.3mol/l mol化合物(6-A)。
【0551】
碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑等。优选咪唑。
碱的用量通常为1-10mol，优选1-2mol，尤其优选1-1.3mol/l mol化合物(6-A)。
【0552】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂类似物。优选醚溶剂、烃溶剂、其混合溶剂或类似物，更优选四氢呋喃、甲苯、其混合溶剂等。
【0553】
反应温度通常为0℃-100℃，优选15℃-70℃，更优选40℃-50℃。
【0554】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-10小时，更优选1小时-5小时。
【0555】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0556】
步骤10
可通过在溶剂中使化合物(7)经历环化反应，得到化合物(9)。可将碱和添加剂加入反应系统。
可按照与上述步骤9或上述步骤8-2相同的方式得到化合物(7)。
【0557】
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一烯等，优选碳酸钾。
【0558】
碱的用量通常为0.5-10mol，优选0.5-2mol，尤其优选0.5-1mol/lmol化合物(7)。
【0559】
添加剂的实例包括季铵盐例如溴化四正丁铵等；季磷鎓盐例如溴化四正丁基磷鎓等；冠醚例如18-冠-6等和类似物。优选季铵盐、季磷鎓盐或冠醚，更优选溴化四正丁基磷鎓。
【0560】
所用添加剂的量通常为0.05-10mol，优选0.05-2mol，尤其优选0.5-1.0mol/l mol化合物(7)。
【0561】
可在反应进行期间加入添加剂。
【0562】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂和类似物，优选甲苯。
【0563】
反应温度通常为20℃-140℃，优选80℃-120℃，更优选100℃-120℃。
【0564】
反应时间通常为1小时-48小时，优选4小时-36小时，更优选8小时-24小时。
【0565】
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行
【0566】
步骤11
可在溶剂中，在碱性条件(例如在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等存在下)或在酸性条件(例如在酸例如盐酸、硫酸等的存在)下，通过使化合物(9)水解，得到化合物(10)或其盐。
【0567】
碱的用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其优选1-2mol/l mol化合物(9)。
【0568】
酸的用量无特别限制。
【0569】
优选反应条件为碱性条件，更优选在氢氧化钠的存在下，尤其优选用氢氧化钠水溶液进行反应。
【0570】
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂和类似物，优选异丙醇和水的混合溶剂。
【0571】
反应温度通常为0℃-150℃，优选15℃-100℃，更优选65℃-75℃。
【0572】
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-12小时，更优选1小时-8小时。
【0573】
对于后处理，可通过活性碳或萃取操作处理，纯化化合物(10)。例如，当反应条件是碱性条件时，可进行活性碳处理，活性碳的用量无任何限制。另外，当盐酸或类似物用于萃取操作时，用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其优选1-2mol/l mol化合物(9)。
【0574】
用于萃取操作的溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酮溶剂例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、甲基异丙酮等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；极性溶剂例如乙腈等或其混合溶剂和类似物，优选甲苯、庚烷、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮、甲基异丙酮和茴香醚。
【0575】
也可用化合物(1-B)制备作为抗HIV药物(化合物)的化合物(10)或其盐，化合物(1-B)是其中R是氟原子的化合物(1)。
【0576】
Figure G2007800161726D01041
Figure G2007800161726D01042
Figure G2007800161726D01043
【0577】
在上述流程中，R100是C1-C4烷基，R300是C1-C4烷基，X100是卤原子，X200是卤原子，M是金属原子M，RC2是羧基保护基。
【0578】
可按照与上述步骤1相同的方式，通过使化合物(1-B)或其盐与卤化剂反应，得到化合物(2-B)或其盐。化合物(1-B)或其盐可以是市售产物，或可按已知技术另外合成。
可按照与上述步骤2相同的方式，通过使化合物(2-B)或其盐经历羧基保护反应，得到化合物(2-1-B)。
可按照与上述步骤3相同的方式，通过使化合物(2-1-B)与化合物(8-1’)反应，得到化合物(2-2-B)。
可按照与上述步骤4相同的方式，通过使化合物(2-2-B)水解，得到化合物(2-3-B)或其盐。
可按照与上述步骤5相同的方式，通过使化合物(2-3-B)或其盐与氯化剂反应，得到化合物(3-B)。
可按照与上述步骤6相同的方式，通过使化合物(3-B)与化合物(3-1)反应，用酸处理得到的化合物，通过化合物(4-1-B)或其盐得到化合物(4-B)或其盐。
或者，可按照与上述步骤6-1和步骤6-2相同的方式，在溶剂中，使化合物(3-B)与式[XIIa]反应，使得到的化合物(4-2-B)经历脱乙酰化反应，得到化合物(4-B)或其盐。
【0579】
可按照与上述步骤7相同的方式，通过使化合物(4-B)或其盐与化合物(9-1)反应，得到化合物(5-B)。
可按照与上述步骤8-1相同的方式，通过使化合物(5-B)与化合物(5-1)反应，得到化合物(6-B)。
【0580】
步骤12
可通过在溶剂中使化合物(6-B)经历环化反应，得到化合物(8)(步骤12)。
可酌情将碱加入反应系统。
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯等，优选碳酸钾。
碱的用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其优选1-2mol/l mol化合物(6-B)。
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶剂和类似物，优选N，N-二甲基甲酰胺。
反应温度通常为室温-150℃，优选50℃-100℃或60℃-110℃。
反应时间通常为1小时-24小时，优选5小时-12小时，尤其优选8小时-10小时。
【0581】
步骤13
可通过在溶剂中，在碱性条件(例如在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的存在下)或在酸性条件(例如在酸例如盐酸、硫酸等的存在)下，使化合物(8)水解，得到化合物(10)。
碱的用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其优选1-2mol/l mol化合物(8)。
酸的用量无特别限制。
优选反应条件为碱性条件，特别优选反应在氢氧化钠的存在下进行。
溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等；水或其混合溶剂和类似物；优选乙醇和水的混合溶剂。
反应温度优选为0℃-100℃，更优选40℃-60℃。
反应时间优选为0.5小时-12小时，优选0.5小时-3小时。
在后处理中，反应混合物的pH优选为3-5。
【0582】
可通过重结晶将得到的化合物(10)纯化。溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯、己烷、庚烷等；酯溶剂例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；酮溶剂例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、茴香醚等；醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜、乙腈、水等或其混合溶剂和类似物，优选乙醇和水和甲苯的混合溶剂。
【0583】
以下所示为化合物[I]的制备方法和由化合物[I]制备化合物[III]的方法。
制备方法-1
以下流程中所示为特征在于在金属原子M1的存在下使化合物[II]与化合物[IV]反应的化合物[I]或其盐的制备方法。
【0584】
【0585】
其中M1是金属原子例如锌等，各符号定义同上。
步骤I
可通过先在溶剂中使金属原子与卤化物和烷基甲硅烷基化合物反应，然后使反应混合物与化合物[II]溶液反应，得到由式[IIa]代表的化合物(下文中有时缩写为化合物[IIa])。
化合物[II]可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。尤其优选它是3-氯-2-氟代苄基氯。
金属原子M1的用量通常为1-5mol，优选1-1.5mol/l mol化合物[II]。
卤化物的实例包括1，2-二溴乙烷等，优选1，2-二溴乙烷。
卤化物的用量为0.01-0.1mol，优选0.01-0.02mol/l mol化合物[II]。
烷基甲硅烷基化合物的实例包括三甲基甲硅烷基氯等，优选三甲基甲硅烷基氯。
烷基甲硅烷基化合物用量为0.01-0.1mol，优选0.01-0.02mol/lmol化合物[II]。
溶剂的实例包括醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃(THF)等；烃溶剂例如甲苯、己烷等。优选的溶剂的实例包括醚溶剂，尤其优选THF。
溶剂用量通常为1-20ml，优选2-5ml/l g卤化物。
反应温度通常为0℃-100℃，尤其优选20℃-65℃。
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-12小时，尤其优选3小时-8小时。
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
【0586】
步骤II
可通过在醇溶剂中，在酸性条件，使式[X]代表的化合物(下文中有时缩写为化合物[X])经历羧基保护反应(例如酯化反应)，使得到的化合物与卤化剂反应，得到化合物[IV]。
【0587】
可按照本领域普通技术人员已知方法进行羧基保护基反应。
以下说明作为羧基保护基反应的一个实例的酯化反应。但是，本领域普通技术人员可以理解羧基保护基反应不限于此。
【0588】
(酯化反应)
化合物[X]可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。
酸的实例包括三氟甲磺酸、乙酸、硫酸、浓硫酸等，优选硫酸。
相对于化合物[X]，所用的酸的当量数为0.1-1.0，优选0.2-0.3。
反应温度通常为0℃-100℃，优选30℃-80℃，尤其优选60℃-70℃。
反应时间通常为1小时-48小时，优选6小时-12小时。
【0589】
(卤化)
卤化剂的实例包括溴、碘、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等，优选溴。
卤化剂的用量通常为1-5mol，优选1-3mol/l mol化合物[X]。
另外，为处理游离卤素，可酌情加入亚硫酸盐(例如亚硫酸钠等)。
亚硫酸盐的用量通常为1-5mol，优选1-2mol/l mol化合物[X]。
溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等和类似物。优选醇溶剂，尤其优选甲醇。
溶剂的用量通常为1-20ml，优选10-12ml/l g化合物[X]。
反应温度通常为0℃-100℃，优选20℃-50℃。
反应时间通常为1小时-48小时，优选1小时-12小时，尤其优选1-5小时。
【0590】
步骤III
可在溶剂中，在催化剂的存在下，酌情在配体的存在下，通过使化合物[IIa]与化合物[IV]反应，得到化合物[I]或其盐。
化合物[IIa]的用量通常为1-5mol，优选1-2mol/l mol化合物[IV]。
催化剂的实例包括钯催化剂例如
二(二亚苄基丙酮)合钯，
三(二亚苄基丙酮)合二钯，
二氯二(三苯基膦)合钯，
二氯二(苄腈)合钯，
二氯乙二胺钯、乙酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)合钯、二氯二(三苯基膦)合钯(II)，钯-碳等；镍催化剂等，优选三(二亚苄基丙酮)合二钯。
配体的实例包括三苯基膦、三(2-甲苯基)膦、三(2-呋喃基)膦等，优选三苯基膦。
配体和催化剂的用量通常分别为0.01-0.1mol，优选0.02-0.07mol，尤其优选0.02-0.06mol/l mol化合物(IV)。
溶剂的实例包括醚溶剂例如1，4-二氧六环、1，3-二氧戊环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；极性溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等和类似物，优选1-甲基-2-吡咯烷酮。
溶剂的用量通常为1-20ml，优选10-15ml/l g化合物[IV]。
反应温度通常为室温-100℃，优选70℃-90℃。
反应时间通常为1小时-24小时，优选1小时-6小时。
优选反应在氩气或氮气氛下，尤其优选在氮气氛下进行。
当将所用的催化剂除去时，优选用碱例如氯化铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、二亚乙基三胺、乙二胺等，尤其优选氯化铵水溶液或乙二胺水溶液处理反应混合物。
碱的用量无特别限制，只要可除去所用的催化剂。
【0591】
制备方法-2
在以下流程中示出由化合物[I]或其盐通过β-酮酸酯化合物[V]制备化合物[III]或其盐的方法。用化合物[I’]作原料，化合物[I’]是其中RC1是羧基保护基的化合物[I]。当RC1是氢原子时，用化合物[Ia]作原料。
【0592】
Figure G2007800161726D01111
Figure G2007800161726D01112
Figure G2007800161726D01113
【0593】
其中RC1’是羧基保护基，RC2是羧基保护基，RC5和RC6相同或不同，各自是C1-4烷基，或和相邻氮原子一起任选形成5元或6元杂环，RC10和RC11相同或不同，各自是C1-4烷基，X4是卤原子，M是金属原子M，其它符号定义同上。
【0594】
步骤IV
可在溶剂中，在碱性条件(例如在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等存在下)或在酸性条件(例如在酸例如盐酸、硫酸的存在)下，通过使化合物[I’]或其盐水解，得到化合物[Ia]或其盐。化合物[Ia]的盐定义同本发明化合物的“药学上可接受的盐”的上述定义。
溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；极性溶剂例如1-甲基-2-吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等；水或其混合溶剂和类似物，优选1-甲基-2-吡咯烷酮和水的混合溶剂。
碱的用量通常为1-10mol，优选1-2mol/l mol化合物[I’]。
酸的用量无特别限制。
优选反应条件为碱性条件，更优选在氢氧化钠的存在下，尤其优选用氢氧化钠水溶液进行反应。
反应温度通常为室温-100℃，优选室温-40℃。
反应时间通常为1小时-24小时，优选3小时-5小时。
【0595】
步骤V
可按照常规方法，通过在溶剂中使化合物[Ia]或其盐与卤化剂反应，得到化合物[Ib]或其盐。化合物[Ib]的盐定义同本发明化合物的“药学上可接受的盐”的上述定义。
氯化剂的实例包括磷酰氯、草酰氯、亚硫酰氯等，优选亚硫酰氯。
氯化剂的用量通常为1-10mol，优选l-2mol/l mol化合物[Ia]。
当用亚硫酰氯作氯化剂时，可酌情加入碱(例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)等)。
碱的用量无特别的限制。
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；乙酸乙酯等，优选甲苯。
反应温度通常为室温-100℃，优选50℃-100℃，尤其优选70℃-90℃。
反应时间通常为1小时-10小时，优选1小时-3小时。
【0596】
步骤VI-1
可在溶剂中，在碱的存在下，通过使化合物[Ib]或其盐和β-酮酸酯化合物[XIIa]反应，得到化合物[XI]或其盐，它是β-二酮酸酯。化合物[XI]的盐定义同本发明化合物的“药学上可接受的盐”的上述定义。
碱(配体)的实例包括镁化合物(例如氯化镁等)或氧化钡等。
优选氧化钡作为碱。
碱的用量通常为1-10mol，优选1-2mol/l mol化合物[Ib]。
溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等；水或其混合溶剂和类似物。优选甲苯和水或乙醇的混合溶剂，更优选甲苯和水的混合溶剂。
【0597】
化合物[XIIa]可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。尤其优选它是乙酰乙酸乙酯。
化合物[XIIa]的用量通常为1-10mol，优选1-2mol/l mol化合物[Ib]。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，尤其优选0℃-30℃。
【0598】
步骤VI-2
可在溶剂中，在碱和螯合剂的存在下，通过使化合物[Ib]或其盐与丙二酸单酯化合物[XIIb]反应，用酸处理得到的化合物，得到化合物[V]或其盐，它是β-二酮酸酯。化合物[V]的盐定义同本发明化合物的“药学上可接受的盐”的上述定义。
在化合物[XIIb]中，M是金属原子M。
化合物[XIIb]可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。尤其优选它是丙二酸乙酯钾。
化合物[XIIb]的用量通常为1-10mol，优选2-4mol/l mol化合物[Ib]。
碱的实例包括三乙胺等，优选三乙胺。
碱的用量通常为1-10mol，优选2-4mol/l mol化合物[Ib]。
螯合剂的实例包括镁化合物例如氯化镁(II)等，优选氯化镁(II)。
螯合剂的用量通常为1-10mol，优选2-4mol/l mol化合物[Ib]。
溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等和类似物。优选醚溶剂，更优选THF。
酸的实例包括乙酸、盐酸、硫酸等，优选盐酸。
酸的用量无特别限制。
反应温度通常为室温-100℃，优选60℃-80℃。
反应时间通常为1小时-12小时，优选3小时-8小时。
【0599】
步骤VII
可在溶剂中，在碱性条件(例如在碱例如乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、氢氧化锂等的存在下)或在酸性条件(例如在酸例如盐酸、硫酸或乙酸等的存在)下，通过使化合物[XI]或其盐经历脱乙酰化反应，得到化合物[V]或其盐。
碱的用量通常为1-10mol，优选2-4mol，尤其优选3mol/l mol化合物[XI]。
酸的用量无特别限制。
优选反应条件为碱性条件，尤其优选在乙酸钠的存在下进行反应。
溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂例如乙腈等；水或其混合溶剂和类似物。
优选溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，尤其优选0℃-30℃。
反应时间通常为20小时-120小时，优选24小时-100小时。
在上述步骤VI-1后可继续进行步骤VII，无需对上述步骤VI-1中得到的化合物[XI]进行分离处理。
在该情况下，反应条件优选为碱性条件，尤其优选反应在乙酸钠的存在下进行。
碱的用量通常为1-10mol，优选2-4mol，尤其优选3mol/l mol化合物[Ib]。
反应温度通常为0℃-100℃，优选0℃-50℃，尤其优选0℃-30℃。
反应时间通常为20小时-120小时，优选24小时-100小时。
【0600】
步骤VIII
可通过在溶剂中使化合物[VI]或其盐与化合物[XVII]反应，得到化合物[VI]。化合物[VI]的盐定义同本发明化合物的“药学上可接受的盐”的上述定义。
化合物[XVII]可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。优选它是N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇。
化合物[XVII]的用量通常为1-20mol，优选1-10mol，尤其优选1-2mol/l mol化合物[V]。
溶剂的实例包括醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；烃溶剂例如甲苯、己烷等和类似物，优选甲苯。
反应温度通常为20℃-100℃，优选75℃-90℃。
反应时间优选为1小时-24小时，优选3小时-5小时。
【0601】
步骤IX
可通过在溶剂中使化合物[VI]或其盐与化合物[XVI]反应，得到化合物[VII]。
化合物[XVI]可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。尤其优选它是(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇。
化合物[XVI]的用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其1-2mol/lmol化合物[VI]。
可酌情将碱加入反应系统。
碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾等。
碱的用量无特别限制。
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶剂和类似物，优选甲苯。
反应温度通常为室温-100℃，优选室温-70℃，尤其优选室温-50℃。
反应时间优选为1小时-12小时，优选1小时-8小时，尤其优选1.5小时-5小时。
反应后的反应系统的pH优选为7-8。
【0602】
步骤X
可通过在溶剂中使化合物[VII]经历环化反应，得到化合物[VIII]或其盐。化合物[VIII]的盐定义同本发明化合物的“药学上可接受的盐”的上述定义。
可酌情将碱加入反应系统。
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯等，优选碳酸钾。
碱的用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其优选1-2mol/l mol化合物(VII)。
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶剂和类似物，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
反应温度通常为室温-150℃，优选50℃-100℃或60℃-110℃。
反应时间通常为1小时-24小时，优选5小时-12小时，尤其优选8小时-10小时。
【0603】
步骤XI
可通过在溶剂中，在碱性条件(例如在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的存在下)或在酸性条件(例如在酸例如盐酸、硫酸等的存在)下，使化合物[VIII]或其盐水解，得到化合物[III]或其盐。化合物[III]的盐定义同本发明化合物的“药学上可接受的盐”的上述定义。
碱的用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其优选1-2mol/l mol化合物[VIII]。
酸的用量无特别限制。
反应条件优选为碱性条件，尤其优选在氢氧化钠的存在下进行反应。
溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等；水或其混合溶剂等；优选乙醇和水的混合溶剂。
反应温度优选为0℃-100℃，更优选40℃-60℃。
反应时间优选为0.5小时-12小时，优选0.5小时-3小时。
在后处理中，反应混合物的pH优选为3-5。
【0604】
制备方法-3
用在制备方法-2中得到的化合物[Ib]或其盐，通过化合物[VIII](其为3-氨基丙烯酸酯衍生物)制备化合物[III]或其盐的方法在以下流程中列出。
【0605】
Figure G2007800161726D01181
Figure G2007800161726D01191
【0606】
其中RC7是C1-4烷基，RC8和RC9相同或不同，各自是C1-4烷基，或和相邻氮原子一起任选形成5元或6元杂环，其它符号定义同上。
【0607】
步骤XII
可在溶剂中，在碱的存在下，通过使在制备方法-2的步骤V中得到的化合物[Ib]或其盐与化合物[XIV]反应，得到化合物[XIII]。
化合物[XIV]可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。尤其优选它是3-二甲基氨基丙烯酸乙酯。
化合物[XIV]的用量通常为1-10mol，优选1-3mol，尤其优选1-2mol/l mol化合物[Ib]。
碱的实例包括三乙胺、N，N-二异丙胺、碳酸钾、吡啶等，优选N，N-二异丙胺。
碱的用量无特别限制。
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；极性溶剂例如乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶剂和类似物，优选甲苯。
反应温度通常为室温-100℃，更优选70℃-80℃。
反应时间通常为1小时-12小时，优选6小时-12小时。
【0608】
步骤XIII(与制备方法-2的步骤IX相似)
可通过在溶剂中使化合物[XIII]与化合物[XVI]反应，得到化合物[IX]。
化合物[VXI]可以是市售产物，或可按照已知技术另外合成。尤其优选它是(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇。
化合物[XVI]的用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其优选1-2mol/l mol化合物[XIII]。
可酌情将碱加入反应系统。
碱的实例包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾等。
碱的用量无特别限制。
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、THF等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶剂和类似物，优选甲苯。
反应温度优选为室温-100℃，优选室温-70℃，尤其优选室温-50℃。
反应时间通常为1小时-12小时，优选1小时-8小时，尤其优选1.5小时-5小时。
反应后，反应系统的pH优选为7-8。
【0609】
步骤XIV(与制备方法-2的步骤X相似)
可通过在溶剂中使化合物[IX]经历环化反应，得到化合物[XV]或其盐。化合物[XV]的盐定义同本发明化合物的“药学上可接受的盐”的上述定义。
可酌情将碱加入反应系统。
碱的实例包括碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾，1，8-二氮杂双环[5，4，0]-7-十一碳烯等，优选碳酸钾。
碱的用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其优选1-2mol/l mol化合物(IX)。
溶剂的实例包括烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等；乙酸乙酯或其混合溶剂和类似物，优选N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。
反应温度通常为室温-150℃，优选50℃-100℃或60℃-110℃。
反应时间通常为1小时-24小时，优选5小时-12小时，尤其优选8小时-10小时。
【0610】
步骤XV(与制备方法-2的步骤XI相似)
可通过在溶剂中，在碱性条件(例如在碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等的存在下)或在酸性条件(例如在酸例如盐酸、硫酸等的存在)下，使化合物[XV]或其盐水解，得到化合物[III]或其盐。
碱的用量通常为1-10mol，优选1-5mol，尤其优选1-2mol/l mol化合物[XV]。
酸的用量无特别限制。
优选反应条件为碱性条件，尤其优选在氢氧化钠的存在下进行反应。
溶剂的实例包括醇溶剂例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等；烃溶剂例如甲苯、己烷、二甲苯等；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯甲烷等；醚溶剂例如1，4-二氧六环、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等；极性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜、乙腈等；水或其混合溶剂和类似物；优选乙醇和水的混合溶剂。
反应温度优选为0℃-100℃，更优选40℃-60℃。
反应时间优选为0.5小时-12小时，优选0.5小时-3小时。
在后处理中，反应混合物的pH优选为3-5。
【实施例】
【0611】
以下具体说明具有整合酶抑制活性的可用作抗HIV药物的合成中间体的化合物及其制备方法，和用该合成中间体制备抗HIV药物的方法。本领域普通技术人员可以理解，本发明不限于这些实施例。
【0612】
参照实施例1
溴化3-氯2-氟代苄基锌的合成
【0613】
Figure G2007800161726D01221
【0614】
在氩气氛下，将锌粉(3.18g)悬浮于四氢呋喃(8ml)，在60℃下，依次加入1，2-二溴乙烷(0.061g，0.3mol)和三甲基甲硅烷基氯(0.071g，0.65mol)，将混合物搅拌30min。在60℃下，将3-氯-2-氟代苄基氯(7.48g，32.5mol)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到以上制备的溶液中。加热下，将混合物再搅拌1小时，得到溴化3-氯2-氟代苄基锌的四氢呋喃溶液。
【0615】
参照实施例2
氯化3-氯-2-氟代苄基锌的合成
【0616】
Figure G2007800161726D01222
【0617】
在氩气氛下，将锌粉(1.44g)悬浮于四氢呋喃(3.6ml)中，在60℃下，依次加入1，2-二溴乙烷(38mg)和三甲基甲硅烷基氯(43mg)，将混合物搅拌30min。在60℃下，将3-氯-2-氟代苄基氯(3.58g)的四氢呋喃(9ml)溶液滴加到以上制备的溶液中。加热下，将混合物再搅拌1小时，制备氯化3-氯2-氟代苄基锌的四氢呋喃溶液。
【0618】
(实施例1)
步骤1
5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸的合成
【0619】
Figure G2007800161726D01231
【0620】
将2，4-二甲氧基苯甲酸(30.0g)悬浮于乙酸(180ml)中。将溴(27.6g)/乙酸(60ml)溶液缓慢滴加到悬浮液中，滴加结束后，将混合物在25℃下搅拌2小时，经HPLC证实反应终止。将亚硫酸钠(2.10g)和水(360ml)的水溶液滴加到反应混合物中。滴加结束后，将混合物在25℃下搅拌1小时。将沉淀结晶过滤，用水(150ml)洗涤4次，真空干燥，得到5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸，为白色结晶(41.2g)(96％)。
【0621】
步骤2
5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成
【0622】
Figure G2007800161726D01232
【0623】
将5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸(10.0g)和浓硫酸(2.4g)加入甲醇(80ml)中。在70℃下反应5小时后，经HPLC证实反应完成。将反应混合物冷却，用2mol/L氢氧化钠水溶液调至pH7，加入乙酸乙酯(50ml)。将混合物中的有机溶剂减压蒸发。向浓缩的残留物中加入乙酸乙酯(50ml)，将混合物再减压浓缩。向浓缩的残留物中加入乙酸乙酯(70ml)，将混合物搅拌，分配。将得到的有机层依次用水(50ml)、5％碳酸氢钠(50ml)和水(50ml)洗涤。洗涤后，将乙酸乙酯减压蒸发，得到5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(9.4g)(90％)。
【0624】
步骤3
5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯的合成
【0625】
Figure G2007800161726D01241
【0626】
在氮气氛下，将三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(318mg)和三苯基膦(286mg)加入THF(40ml)中，将混合物在室温下搅拌1小时。在室温下，依次滴加入在上述步骤2中得到的5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(5.0g)/1-甲基-2-吡咯烷酮(40ml)和29％溴化3-氯-2-氟代苄基锌的四氢呋喃溶液(23.4g)。滴加后，将混合物在65℃下搅拌2小时，经HPLC证实反应完成。将反应混合物冷却后，加入甲苯(75ml)和12.5％氯化铵水溶液(50ml)，将混合物充分搅拌，弃去水层。将有机层依次用25％氯化铵水溶液(25ml)洗涤、用2％乙二胺水溶液(25ml)洗涤两次和用10％盐水(25ml)洗涤三次。洗涤后，将溶剂减压蒸发，得到5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯(6.81g)。该产物直接用于下一步。
【0627】
步骤4
5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酸的合成
【0628】
Figure G2007800161726D01251
【0629】
将5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯溶于异丙醇(20ml)，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(30ml)。将混合物70℃下搅拌3小时，经HPLC证实反应完成。将反应混合物冷却至室温后，加入活性碳(Sirasagi A)(1.0g)。搅拌后，将混合物用纤维素粉末(KC FLOCK)过滤。将反应容器和滤器用异丙醇(5ml)/水(5ml)溶液洗涤，将洗液与滤液合并。将水(20ml)和己烷(20ml)加入得到的滤液中，搅拌后，将有机层除去。将水层用己烷(20ml)再次洗涤。将水层用冰冷却，在10℃下，加入甲基异丙酮(50ml)，同时滴加2mol/L盐酸溶液(10ml)。加入后，将混合物在室温下搅拌，弃去水层。将有机层用10％盐水(20ml)洗涤两次。洗涤后，将溶剂减压蒸发，得到5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酸(4.8g)，收率81％，按步骤2中得到的5-溴-2，4-二甲氧基苯甲酸甲酯计)。
【0630】
步骤5
5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酰氯的合成
【0631】
Figure G2007800161726D01252
【0632】
在氮气氛下，将5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酸(4.7g)溶于DMF/甲苯溶液(25ml)(DMF浓度：300ppm)。在75℃下，将亚硫酰氯(2.1g)滴加到该溶液中。在75℃下搅拌1小时后，经HPLC证实反应完成。将甲苯和过量亚硫酰氯减压蒸发。将甲苯(20ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再减压浓缩，得到5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酰氯(5.07g)。将THF(15ml)加入其中，得到酰氯(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酰氯)的THF悬浮液，将其直接用于下一步。
【0633】
步骤6
3-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
【0634】
Figure G2007800161726D01261
【0635】
在氮气氛下，将THF(5.23g)缓慢滴加到无水氯化镁(3.45g)的乙酸乙酯(30ml)悬浮液中。滴加结束后，将混合物在75℃下搅拌2小时，使无水氯化镁溶解。将溶液滴加到丙二酸乙酯钾(4.94g)和三乙胺(4.40g)的乙酸乙酯(20ml)冰冷悬浮液中。滴加结束后，将悬浮液升温至70℃。在70℃下，向该悬浮液中缓慢滴加在上述步骤5中得到的酰氯的THF悬浮液。滴加结束后，将混合物在70℃下搅拌0.5小时，经HPLC证实反应完成。在冰冷却下，将2N盐酸(30ml)滴加到反应混合物中，将混合物在室温下搅拌0.5小时。将有机层分离，依次用水(25ml)洗涤、用5％碳酸氢钠(25ml)洗涤两次和用水(25ml)洗涤。洗涤后，将溶剂减压蒸发，将甲苯(25ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩，得到3-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(5.52g)。
【0636】
步骤7
2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的合成
【0637】
Figure G2007800161726D01271
【0638】
在氮气氛下，将3-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(2.76g)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(1.36g)溶于甲苯。将该溶液在95℃下搅拌10小时，经HPLC证实反应完成。将反应混合物冷却至室温，得到2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液。将反应混合物直接用于下一步。
【0639】
步骤8
2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的合成
【0640】
Figure G2007800161726D01281
【0641】
在氮气氛下，将L-缬氨醇(valinol)(1.05g)加入在上述步骤7中得到的反应混合物中。在室温下搅拌3小时后，经HPLC证实反应完成。将1mol/L盐酸(15ml)加入反应混合物中，搅拌后，将甲苯层分离。将甲苯层进一步依次用1mol/L盐酸(15ml)、水(15ml)、5％碳酸氢钠水溶液(15ml)和水(15ml)洗涤。洗涤后，将甲苯减压蒸发，将甲苯(10ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩，得到2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯(3.48g)。反应混合物直接用于下一步。
【0642】
步骤9
2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯的合成
【0643】
Figure G2007800161726D01282
【0644】
在氮气氛下，将在上述步骤8中得到的2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯和咪唑(646mg)加入THF(9.4ml)中。在50-70℃下，将叔丁基二甲基甲硅烷基氯的50％甲苯溶液(2.39g)滴加到以上溶液中。滴加完成后，将混合物在50-70℃下搅拌3小时，反应经HPLC证实完成。将反应混合物冷却，加入THF(19ml)和10％盐水(24ml)，搅拌后，将混合物分配。将有机层用10％盐水(24ml)洗涤两次。洗涤后，将THF减压蒸发，将甲苯(21ml)加入浓缩的残留物中，将混合物再次减压浓缩，得到粗产物。通过柱层析(乙酸乙酯/己烷(1v/2v))使其纯化，得到2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-(叔丁基二甲基-硅烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯(3.62g，收率79.7％，按步骤4中得到的5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酸计)，为黄色油状物。
【0645】
步骤10
1-[(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的合成
【0646】
Figure G2007800161726D01291
【0647】
在氮气氛下，将2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2，4-二甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙氨基)丙烯酸乙酯(2.0g)加入甲苯(12ml)，加入碳酸钾(444mg)和溴化四正丁基磷鎓(1.09g)。在110℃下搅拌22小时后，依次加入溴化四正丁基磷鎓(0.55g)和碳酸钾(44mg)，经HPLC证实反应终止。将反应混合物冷却，然后冷却至室温，加入THF(16ml)和10％盐水(16ml)。将混合物搅拌并分离。有机层用10％盐水(16ml)洗涤两次。洗涤后，将THF减压蒸发，得到粗1-[(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯，为固体。通过柱层析(乙酸乙酯/己烷(2v/3v))使其纯化，得到1-[(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(937mg，收率49.6％)，为黄-白色固体。
【0648】
步骤11
6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的合成
【0649】
Figure G2007800161726D01301
【0650】
将1-[(S)-1-(叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)-2-甲基丙基]-6-(3-氯-2-氟代苄基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(900mg)加入异丙醇(3.6ml)中，加入1N氢氧化钠(3.6ml)。在70℃下搅拌3小时后，经HPLC证实反应完成。将反应混合物冷却，冷却至室温。加入正庚烷(5ml)，搅拌后，将混合物分离。将水层用正庚烷(5ml)洗涤，将35％盐酸(400mg)加入水层，加入甲基·异丙基酮(10ml)，搅拌后，将混合物分离。将有机层依次用8.5％碳酸氢钠水溶液(5ml)(3次)、含氯化钠(250mg)的0.5N盐酸(5ml)和10％盐水(5ml)洗涤。洗涤后，将甲基·异丙基酮减压蒸发，得到6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-[(S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(680mg，收率99.3％)，为黄-白色固体。
经鉴定，实施例1，步骤11中得到的化合物为化合物(10)。
【0651】
各步骤中的标题化合物的性质数据如下。
【0652】
【表1】
Figure G2007800161726D01311
【0653】
【表2】
Figure G2007800161726D01321
【0654】
以下阐述用于上述实施例1的HPLC分析条件。
HPLC分析条件
分析方法1(实施例1，步骤1-步骤3)
分析条件
柱：AM-3025μm(150mm×4.6mm i，d，)(YMC)
柱温：40℃
流动相：流动相A：0.01％TFA(三氟乙酸)水溶液
流动相B：0.01％TFA乙腈溶液梯度程序
【0655】
【表3】
Figure G2007800161726D01331
【0656】
流速：1.0ml/min
检测：UV220nm
分析时间：55min
【0657】
分析方法2(实施例1，步骤4-步骤8)
分析条件
柱：Inertsil ODS-80A5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc)
柱温：40℃
流动相：流动相A：0.01％TFA水溶液
流动相B：0.01％TFA乙腈溶液梯度程序
【0658】
【表4】
Figure G2007800161726D01332
【0659】
流速：1.0ml/min
检测：UV220nm
分析时间：55min
【0660】
分析方法3(实施例1，步骤9-步骤11)
分析条件
柱：Inertsil ODS-80A5μm(150mm×4.6mm i，d，)(GL Sciences Inc)
柱温：40℃
流动相：流动相A：0.01％TFA水溶液
流动相B：0.01％TFA乙腈溶液梯度程序
【0661】
【表5】
Figure G2007800161726D01341
【0662】
流速：1.0ml/min
检测：UV220nm
分析时间：65min
【0663】
然后，具体说明可用作具有整合酶抑制活性的抗HIV药物的合成中间体的式[I]代表的本发明化合物及其制备方法，和用合成中间体制备抗HIV药物的方法。但是，本发明不限于这些实施例。
【0664】
(实施例2)
步骤1
溴化3-氯-2-氟代苄基锌的合成
【0665】
Figure G2007800161726D01351
【0666】
在氩气氛下，将锌粉(3.18g)悬浮于四氢呋喃(8ml)中，在60℃下，依次加入1，2-二溴乙烷(0.061g，0.32mol)和三甲基甲硅烷基氯(0.071g，0.65mol)，将混合物搅拌30min。在60℃下，将3-氯-2-氟代苄基溴(7.48g，32.5mol)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加到以上制备的溶液中。加热下，将混合物再搅拌1小时，得到溴化3-氯-2-氟代苄基锌的四氢呋喃溶液。
步骤II
5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
【0667】
Figure G2007800161726D01352
【0668】
在冰冷却下搅拌，将浓硫酸(14ml)滴加到甲醇(840ml)。然后，加入2-氟-4-甲氧基苯甲酸(70.0g)，将混合物在65℃下搅拌14小时。将反应混合物冷却后，在冰冷却下搅拌，向其中滴加溴(152g)。滴加结束后，让混合物升温至室温，搅拌20小时。依次加入水(840ml)和亚硫酸钠(71.9g)。加入后，再将混合物搅拌2小时，过滤收集沉淀的结晶。将结晶沉淀用水(210ml)洗涤两次，溶于甲苯(560ml)。将该甲苯溶液依次用5％碳酸氢钠水溶液(280ml)和水(280ml，两次)洗涤。将有机层减压浓缩，将1-甲基-2-吡咯烷烷酮(700ml)加入残留物，使其溶解，得到5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯溶液。
经HPLC鉴定，该化合物为标题化合物。
HPLC条件：
柱：Inertsil ODS-80A(4.6mm×150mm i，d，)(GL Sciences Inc)
流动相A：0.01％TFA水溶液
流动相B：0.01％TFA-MeCN溶液
流速：1ml/min
柱温：40℃
分析时间：35min
梯度
 
时间(min) 0 10 20 35 36 45
流动相A 70 50 20 20 70 终止
流动相B 30 50 80 80 30 终止
【0669】
步骤III
5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯的合成
【0670】
【0671】
在氮气氛、室温、搅拌下，依次将三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(6.63g)和三苯基膦(5.98g)加入1-甲基-2-吡咯烷酮(350ml)中，将混合物搅拌1小时。依次滴加由实施例2，步骤II制备的5-溴-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯的1-甲基-2-吡咯烷酮溶液和由实施例2，步骤I制备的溴化3-氯-2-氟苄基锌的四氢呋喃溶液。滴加后，将混合物在85℃下搅拌2小时，冷却。向反应混合物中加入甲苯(560ml)和12.5％氯化铵水溶液(980ml)，搅拌混合物。将有机层依次用25％氯化铵水溶液(490ml)、2％乙二胺溶液(490ml，两次)和10％盐水(490ml，两次)洗涤。洗涤后，将溶剂减压浓缩。将乙酸乙酯(105ml)和庚烷(420ml)加入残留物中，以使结晶，得到5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯(106.8g，收率79.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)(δ)ppm：3.79(s，3H)，3.86(s，3H)，3.96(s，2H)，7.03(d，1H，J＝12.8Hz)，7.14(m，2H)，7.45(m，1H)，7.64(d，1H，J＝8.1Hz).MS(ESI)：M+327
【0672】
(实施例3)
6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸的合成
【0673】
步骤IV
5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸的合成
【0674】
【0675】
在室温、搅拌下，将在实施例2，步骤III中得到的5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸甲酯(100g)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(500ml)，滴加由8N-氢氧化钠水溶液(54.7ml)和水(192.6ml)制备的2.5％V/W碱水溶液。滴加后，将混合物搅拌3.5小时，在室温下，搅拌下，通过滴加2N-盐酸(240ml)将溶液酸化。将结晶沉淀搅拌2小时，过滤收集。将滤液用50％甲醇水溶液(100ml)洗涤，在70℃环境温度下干燥，得到5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸(89.4g，收率93.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)(δ)ppm：3.85(s，3H)，3.94(s，2H)，6.98(d，1H，J＝12.8Hz)，7.15(m，2H)，7.44(m，1H)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，12.8(s，1H).
MS(ESI)：M+313
【0676】
步骤V
5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
【0677】
Figure G2007800161726D01381
【0678】
将在步骤IV中得到的5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸(10g)悬浮于甲苯(50ml)中，在65-75℃下滴加亚硫酰氯(4.56g)。滴加后，将混合物搅拌1小时，减压浓缩。将甲苯(30ml)加入残留物，将混合物再次减压浓缩。将残留物溶于甲苯(30ml)，得到5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液。经HPLC鉴定，该化合物为标题化合物。
HPLC条件：除用10％二乙胺-MeCN溶液作流动相B外，其余与上述实施例2，步骤II中的HPLC条件相同。由此，测得标题化合物的二乙酰胺形式。
【0679】
步骤VI-2
3-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
【0680】
Figure G2007800161726D01391
【0681】
在室温、搅拌下，依次将三乙胺(9.71g)和氯化镁(7.61g)加入丙二酸乙酯钾(10.8g)的四氢呋喃悬浮液中。在60-70℃下搅拌1.5小时后，滴加在步骤V中制备的5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液，将混合物再搅拌30min。冷却后，将甲苯(50ml)和2N盐酸(60ml)加入反应混合物，将混合物搅拌1小时。将有机层依次用水(50ml)、5％碳酸氢钠(50ml，两次)洗涤，再用水(50ml)洗涤，将有机层减压浓缩。将甲苯(50ml)加入残留物中，将混合物减压浓缩，将残留物溶于甲苯(50ml)，得到3-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的甲苯溶液。经HPLC鉴定，其为标题化合物。HPLC条件：除用10％二乙胺-MeCN溶液作流动相B外，其余与上述实施例2，步骤II中的HPLC条件相同。由此，测得标题化合物的二乙酰胺形式。
【0682】
步骤VIII
2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的合成
【0683】
Figure G2007800161726D01392
【0684】
在75-85℃、搅拌下，向在步骤VI-2中制备的3-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的甲苯溶液中滴加N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(5.08g)，将混合物搅拌3小时。冷却后，得到2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液。经HPLC鉴定，该化合物为标题化合物。HPLC条件：与上述实施例2，步骤II中的HPLC条件相同。
【0685】
步骤IX
2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的合成
【0686】
Figure G2007800161726D01401
【0687】
在室温、搅拌下，向在步骤VIII中制备的2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液中加入(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(3.96g)。搅拌30min后，加入1N盐酸(60ml)，将混合物再搅拌1小时。将有机层分离，依次用水(60ml)、5％碳酸氢钠(60ml)和水(60ml)洗涤。将有机层减压浓缩，将N，N-二甲基甲酰胺(40ml)加入残留物中，将混合物再次减压浓缩。将残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(50ml)，得到2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液。经HPLC鉴定，该化合物为标题化合物。
HPLC条件：与上述实施例2，步骤II中的HPLC条件相同。
【0688】
步骤X
6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸乙酯的合成
【0689】
Figure G2007800161726D01411
【0690】
在室温、搅拌下，向在步骤IX中制备的2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入无水碳酸钾(4.86g)。在95-105℃下搅拌6小时后，在65-75℃下，依次滴加N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和水(50ml)，使其结晶。搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，再搅拌1小时。再加入水(20ml)，搅拌1小时后，将混合物过滤，将残留物依次用50％N，N-二甲基甲酰胺水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤，真空干燥，得到6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸乙酯(13.5g)。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)(δ)ppm：0.74(d，2H，J＝6.6Hz)，1.14(d，2H，J＝6.6Hz)，1.26(t，3H，J＝7.2Hz)，2.29(m，1H)，3.78(m，1H)，3.94(m，1H)，3.98(s，3H)，4.04(s，2H)，4.20(q，2H，J＝7.0Hz)，4.63(m，1H)，5.11(s，1H)，7.21(m，3H)，7.47(m，1H)，7.88(s，1H)，8.62(s，1H).
MS(ESI)：M+476
【0691】
步骤XI
6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸的合成
【0692】
Figure G2007800161726D01421
【0693】
将6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸乙酯(5.0g)悬浮于乙醇(30ml)中，在室温、搅拌下，滴加由8N-氢氧化钠水溶液(30ml)和水(5.53g)制备的1.5％V/W碱水溶液。在45-55℃下搅拌30min后，将混合物冷却，在室温、搅拌下，滴加2N盐酸(7.88ml)。然后，加入标题化合物的晶种(5mg)，将混合物再搅拌1小时。过滤后，将残留物用60％乙醇(10ml)洗涤，真空干燥，得到6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(4.34g，收率92.9％)，熔点为166℃。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)(δ)ppm：0.73(d，2H，J＝6.6Hz)，1.16(d，2H，J＝6.2Hz)，2.48(m，1H)，3.78(m，1H)，3.98(m，1H)，4.03(s，3H)，4.11(s，2H)，4.87(m，1H)，5.19(s，1H)，7.22(m，2H)，7.48(m，2H)，8.04(s，1H)，8.88(s，1H).
MS(ESI)：M+448
【0694】
6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸的合成
【0695】
Figure G2007800161726D01422
【0696】
在110-120℃下，将在步骤XI中得到的6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(8g)溶于乙酸异丁酯(40ml)，冷却至室温后，加入标题化合物的晶种(8mg)。在室温下搅拌5小时后，过滤收集沉淀的结晶，用乙酸异丁酯(8ml)洗涤，真空干燥，得到6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(6.99g，收率87.4％)。
【0697】
(实施例4)
步骤V
5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的合成
【0698】
Figure G2007800161726D01431
【0699】
在室温、搅拌下，将5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酸(10g)悬浮于甲苯(50ml)中，在65-75℃下，滴加亚硫酰氯(4.57g)，将混合物搅拌1.5小时。冷却后，将溶剂减压浓缩，将甲苯(50ml)加入残留物中，将混合物再次减压浓缩。将残留物溶于甲苯(20ml)，得到5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液。经HPLC鉴定，该化合物为标题化合物。
HPLC条件：除用10％二乙胺-MeCN溶液作流动相B外，其余与上述实施例2，步骤II中的HPLC条件相同。由此，测得标题化合物的二乙酰胺形式。
【0700】
步骤VI-1
2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-氧代丁酸乙酯的合成
【0701】
【0702】
在水冷却下，搅拌下，将氧化钡(6.54g)加入水(0.69g)和甲苯(100ml)的混合溶液中，将混合物搅拌2小时。然后，在水冷却下，加入乙酰乙酸乙酯(4.99g)的甲苯(5ml)溶液，将混合物搅拌2小时。在冰冷却下，搅拌下，再次加入按照与实施例3或4，步骤V相同方式得到的5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液(20ml)。搅拌1小时后，滴加0.5N盐酸(100ml)，将混合物再搅拌2小时。将有机层分离，用20％盐水(50ml)洗涤3次，减压浓缩。将乙醇(100ml)加入残留物中，将混合物再次减压浓缩。将残留物溶于乙醇(100ml)，得到2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-氧代丁酸乙酯的乙醇溶液。经HPLC鉴定，该化合物为标题化合物。
HPLC条件：除用10％二乙胺-MeCN溶液作流动相B外，其余与上述实施例2，步骤II中的HPLC条件相同。因此，测得标题化合物的二乙酰胺形式。
【0703】
步骤VII
3-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的合成
【0704】
Figure G2007800161726D01442
【0705】
在室温、搅拌下，向在步骤VI-1中制备的2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-氧代丁酸乙酯的乙醇溶液中依次加入水(5ml)和乙酸钠(7.87g)，将混合物搅拌4天。将水(20ml)加入70℃的反应悬浮液中，确认溶解后，将混合物冷却至室温后，加入标题化合物的晶种(10mg)，搅拌1小时后，再次加入水(75ml)，将混合物搅拌4小时。过滤收集沉淀的结晶，用50％乙醇(20ml)洗涤，真空干燥，得到3-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯(10.3g，收率84.5％)。经HPLC鉴定，该化合物为标题化合物。
HPLC条件：与上述实施例2，步骤II中的HPLC条件相同。
【0706】
(实施例5)
步骤XII
2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的合成
【0707】
Figure G2007800161726D01451
【0708】
在氮气氛下，将3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(1.0g)和N，N-二异丙胺(1.07g)溶于甲苯(6.0ml)，在75℃下，滴加按照与实施例3或4，步骤V相同方式得到的5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯的甲苯溶液。滴加后，将混合物搅拌6小时，再加热回流5小时。冷却后，得到2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液。经HPLC鉴定，该化合物为标题化合物。
HPLC条件：与上述实施例2，步骤II中的HPLC条件相同。
【0709】
步骤XIII
2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的合成
【0710】
Figure G2007800161726D01461
【0711】
在室温、搅拌下，向在步骤XII中制备的2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的甲苯溶液中加入(S)-2-氨基-3-甲基丁-1-醇(3.96g)。搅拌30min后，加入1N盐酸(60ml)，将混合物再搅拌1小时。将有机层分离，依次用水(60ml)、5％碳酸氢钠(60ml)和水(60ml)洗涤。将有机层减压浓缩。将N，N-二甲基甲酰胺(40ml)加入残留物中，将混合物再次减压浓缩。将残留物溶于N，N-二甲基甲酰胺(60ml)，得到2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液。经HPLC鉴定，该化合物为标题化合物。
HPLC条件：与上述实施例2，步骤II中的HPLC条件相同。
【0712】
步骤XIV
6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸乙酯的合成
【0713】
【0714】
在室温、搅拌下，向在步骤IX或步骤III中制备的2-(5-(3-氯-2-氟代苄基)-2-氟-4-甲氧基苯甲酰基)-3-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基氨基)丙烯酸乙酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入无水碳酸钾(4.86g)。在95-105℃下搅拌6小时后，在65-75℃下，依次滴加N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和水(50ml)，使其结晶。搅拌1小时后，将混合物冷却至室温，再搅拌1小时。再加入水(20ml)，搅拌1小时后，将混合物过滤，将残留物依次用50％N，N-二甲基甲酰胺水溶液(20ml)和水(20ml)洗涤，真空干燥，得到6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸乙酯(13.5g)。
【0715】
步骤XV
6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸的合成
【0716】
Figure G2007800161726D01471
【0717】
在室温、搅拌下，将6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸乙酯(5.0g)溶于乙醇(30ml)，滴加由8N-氢氧化钠水溶液(30ml)和水(5.53ml)制备的1.5％V/W碱水溶液。在45-50℃下搅拌30min后，将混合物冷却，在室温下，搅拌下，滴加2N盐酸(7.88ml)。然后加入晶种，将混合物再搅拌1小时。将混合物过滤，将残留物用60％乙醇(10ml)洗涤，真空干燥，得到6-(3-氯-2-氟代苄基)-1-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉)-3-羧酸(4.23g，收率89.8％)。
【0718】
本申请基于在日本提交的专利申请号2006-60277和2006-60298，其通过引用全文结合到本文中。
【工业适用性】
【0719】
本发明化合物(2’)尤其可用作具有极高HIV整合酶抑制活性的化合物的合成中间体(参见例如WO2004/046115)。
另外，本发明还可提供制备具有HIV整合酶抑制活性的化合物的方法，该方法收率高。
另外，本发明方法还可用作工业化大规模合成方法，因为该方法不使用需要小心处理的高危和高毒试剂，且可在温和条件下进行。

Claims (41)

1.式(2’)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700011
其中R是氟原子或甲氧基，及R400为氢原子或C1-C4烷基。
2.权利要求1的化合物或其盐，其为式(2-3)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700012
其中R是氟原子或甲氧基。
3.权利要求2的化合物或其盐，其为式(2-3-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700013
4.权利要求2的化合物或其盐，其为式(2-3-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700014
5.权利要求1的化合物或其盐，其为式(2-2)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700021
其中R是氟原子或甲氧基，及R300是C1-C4烷基。
6.权利要求5的化合物或其盐，其为式(2-2-A)代表的化合物：
其中R300是C1-C4烷基。
7.权利要求5的化合物或其盐，其为式(2-2-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700023
其中R300是C1-C4烷基。
8.式(2-2)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700024
其中R是氟原子或甲氧基，及R300是C1-C4烷基，
式(2-3)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700025
其中R是氟原子或甲氧基，
式(3)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，
式(4)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700032
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，
式(5)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，和
式(6)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700034
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，
在制备化合物(10)或其盐中的用途：
Figure FSB00000968133700041
9.权利要求8的用途，所述用途还包括使用式(7)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700042
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羟基保护基，和
式(9)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700043
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羟基保护基，
其中式(2-2)代表的化合物为式(2-2-A)代表的化合物：
其中R300是C1-C4烷基，
式(2-3)代表的化合物为化合物(2-3-A)或其盐：
式(3)代表的化合物为化合物(3-A)：
Figure FSB00000968133700052
式(4)代表的化合物为式(4-A)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700053
其中R100是C1-C4烷基，
式(5)代表的化合物为式(5-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700054
其中R100是C1-C4烷基，和
式(6)代表的化合物为式(6-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700055
其中R100是C1-C4烷基。
10.权利要求8的用途，所述用途还包括式(8)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700061
其中R100是C1-C4烷基，
其中式(2-2)代表的化合物为式(2-2-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700062
其中R300是C1-C4烷基，
式(2-3)代表的化合物为化合物(2-3-B)或其盐：
式(3)代表的化合物为化合物(3-B)：
Figure FSB00000968133700064
式(4)代表的化合物为式(4-B)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700065
其中R100是C1-C4烷基，
式(5)代表的化合物为式(5-B)代表的化合物：
其中R100是C1-C4烷基，和
式(6)代表的化合物为式(6-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700072
其中R100是C1-C4烷基。
11.权利要求8的用途，所述用途还包括使用式(1)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700073
其中R是氟原子或甲氧基，
式(2)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700074
其中R是氟原子或甲氧基，及X200是卤原子，和
式(2-1)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700075
其中R是氟原子或甲氧基，R300是C1-C4烷基，及X200是卤原子。
12.权利要求8的用途，所述用途还包括使用化合物(1-A)或其盐：
式(2-A)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700082
其中X200是卤原子，
式(2-1-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700083
其中R300是C1-C4烷基，和X200是卤原子，
式(7)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700084
其中R100是C1-C4烷基，和R200是羟基保护基，和
式(9)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700085
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羟基保护基，
其中式(2-2)代表的化合物为式(2-2-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700091
其中R300是C1-C4烷基，
式(2-3)代表的化合物为化合物(2-3-A)或其盐：
式(3)代表的化合物为化合物(3-A)：
Figure FSB00000968133700093
式(4)代表的化合物为式(4-A)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700094
其中R100是C1-C4烷基，
式(5)代表的化合物为式(5-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700095
其中R100是C1-C4烷基，和
式(6)代表的化合物为式(6-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700101
其中R100是C1-C4烷基。
13.权利要求8的用途，所述用途还包括使用化合物(1-B)或其盐：
式(2-B)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700103
其中X200是卤原子，
式(2-1-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700104
其中R300是C1-C4烷基，和X200是卤原子，和
式(8)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700105
其中R100是C1-C4烷基，
其中式(2-2)代表的化合物为式(2-2-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700111
其中R300是C1-C4烷基，
式(2-3)代表的化合物为化合物(2-3-B)或其盐：
Figure FSB00000968133700112
式(3)代表的化合物为化合物(3-B)：
Figure FSB00000968133700113
式(4)代表的化合物为式(4-B)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700114
其中R100是C1-C4烷基，
式(5)代表的化合物为式(5-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700115
其中R100是C1-C4烷基，和
式(6)代表的化合物为式(6-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700121
其中R100是C1-C4烷基。
14.制备式(9)代表的化合物的方法：
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羟基保护基，
该方法包括由式(2-2-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700123
其中R300是C1-C4烷基，制备式(2-3-A)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700124
由上述式(2-3-A)代表的化合物或其盐制备式(3-A)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700125
由上述式(3-A)代表的化合物制备由式(4-A)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700131
其中R100是C1-C4烷基；
由上述式(4-A)代表的化合物或其盐制备式(5-A)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700132
其中R100是C1-C4烷基；
由上述式(5-A)代表的化合物制备式(6-A)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700133
其中R100是C1-C4烷基；
由上述式(6-A)代表的化合物制备式(7)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700134
其中R100是C1-C4烷基，和R200是羟基保护基；和
由上述式(7)代表的化合物制备式(9)代表的化合物的步骤：
其中R100是C1-C4烷基，和R200是羟基保护基。
15.制备式(8)代表的化合物的方法：
其中R100是C1-C4烷基，
该方法包括由式(2-2-B)代表的化合物
Figure FSB00000968133700143
其中R300是C1-C4烷基，制备式(2-3-B)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700144
由上述式(2-3-B)代表的化合物或其盐制备由式(3-B)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700145
由上述式(3-B)代表的化合物制备式(4-B)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700151
其中R100是C1-C4烷基；
由上述式(4-B)代表的化合物或其盐制备式(5-B)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700152
其中R100是C1-C4烷基；
由上述式(5-B)代表的化合物制备式(6-B)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700153
其中R100是C1-C4烷基；和
由上述式(6-B)代表的化合物制备式(8)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700154
其中R100是C1-C4烷基。
16.制备化合物(10)或其盐的方法：
所述方法包括由式(2-2)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，及R300是C1-C4烷基，制备式(2-3)代表的化合物或其盐的步骤：
其中R是氟原子或甲氧基，
由上述式(2-3)代表的化合物或其盐制备式(3)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700164
其中R是氟原子或甲氧基，
由上述式(3)代表的化合物制备式(4)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700165
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，
由上述式(4)代表的化合物或其盐制备式(5)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700171
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，和
由上述式(5)代表的化合物制备式(6)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700172
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，
其中式(2-2)代表的化合物是式(2-2-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700173
其中R300是C1-C4烷基，
式(2-3)代表的化合物是化合物(2-3-A)或其盐：
Figure FSB00000968133700174
式(3)代表的化合物是化合物(3-A)：
Figure FSB00000968133700181
式(4)代表的化合物是式(4-A)代表的化合物或其盐：
其中R100是C1-C4烷基，
式(5)代表的化合物是式(5-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700183
其中R100是C1-C4烷基，和
式(6)代表的化合物是式(6-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700184
其中R100是C1-C4烷基，该方法还包括由上述式(6-A)代表的化合物制备式(7)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700191
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羟基保护基，
由上述式(7)代表的化合物制备式(9)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700192
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羟基保护基；和
由上述式(9)代表的化合物制备上述化合物(10)或其盐的步骤。
17.制备化合物(10)或其盐的方法：
Figure FSB00000968133700193
所述方法包括由式(2-2)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，及R300是C1-C4烷基，制备式(2-3)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700201
其中R是氟原子或甲氧基，
由上述式(2-3)代表的化合物或其盐制备式(3)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700202
其中R是氟原子或甲氧基，
由上述式(3)代表的化合物制备式(4)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700203
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，
由上述式(4)代表的化合物或其盐制备式(5)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700204
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，和
由上述式(5)代表的化合物制备式(6)代表的化合物的步骤：
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，
其中式(2-2)代表的化合物是式(2-2-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700212
其中R300是C1-C4烷基，
式(2-3)代表的化合物是化合物(2-3-A)或其盐：
Figure FSB00000968133700213
式(3)代表的化合物是化合物(3-A)：
式(4)代表的化合物是式(4-A)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700215
其中R100是C1-C4烷基，
式(5)代表的化合物是式(5-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700221
其中R100是C1-C4烷基，和
式(6)代表的化合物是式(6-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700222
其中R100是C1-C4烷基，
该方法还包括由化合物(1-A)或其盐制备式(2-A)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700223
在式(2-A)中，X200是卤原子，
由上述式(2-A)代表的化合物或其盐制备式(2-1-A)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700224
其中R300是C1-C4烷基，和X200是卤原子，
由上述式(2-1-A)代表的化合物制备式(2-2-A)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700231
其中R300是C1-C4烷基
由上述式(6-A)代表的化合物制备式(7)代表的化合物的步骤：
其中R100是C1-C4烷基，和R200是羟基保护基；
由上述式(7)代表的化合物制备式(9)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700233
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羟基保护基；和
由上述式(9)代表的化合物制备上述化合物(10)或其盐的步骤。
18.制备化合物(10)或其盐的方法：
Figure FSB00000968133700234
所述方法包括由式(2-2)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700241
其中R是氟原子或甲氧基，及R300是C1-C4烷基，制备式(2-3)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700242
其中R是氟原子或甲氧基，
由上述式(2-3)代表的化合物或其盐制备式(3)代表的化合物的步骤：
其中R是氟原子或甲氧基，
由上述式(3)代表的化合物制备式(4)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700244
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，
由上述式(4)代表的化合物或其盐制备式(5)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700245
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，和
由上述式(5)代表的化合物制备式(6)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700251
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，
其中式(2-2)代表的化合物是式(2-2-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700252
其中R300是C1-C4烷基，
式(2-3)代表的化合物是化合物(2-3-B)或其盐：
式(3)代表的化合物是化合物(3-B)：
Figure FSB00000968133700254
式(4)代表的化合物是式(4-B)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700255
其中R100是C1-C4烷基，
式(5)代表的化合物是式(5-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700261
其中R100是C1-C4烷基，和
式(6)代表的化合物是式(6-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700262
其中R100是C1-C4烷基，
该方法还包括由上述式(6-B)代表的化合物制备式(8)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700263
其中R100是C1-C4烷基，和
由上述式(8)代表的化合物制备上述化合物(10)或其盐的步骤。
19.制备化合物(10)或其盐的方法：
Figure FSB00000968133700264
所述方法包括由式(2-2)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700271
其中R是氟原子或甲氧基，及R300是C1-C4烷基，制备式(2-3)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700272
其中R是氟原子或甲氧基，
由上述式(2-3)代表的化合物或其盐制备式(3)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700273
其中R是氟原子或甲氧基，
由上述式(3)代表的化合物制备式(4)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700274
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，
由上述式(4)代表的化合物或其盐制备式(5)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700281
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，和
由上述式(5)代表的化合物制备式(6)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700282
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基，
其中式(2-2)代表的化合物为式(2-2-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700283
其中R300是C1-C4烷基，
式(2-3)代表的化合物为化合物(2-3-B)或其盐：
Figure FSB00000968133700284
式(3)代表的化合物为化合物(3-B)：
Figure FSB00000968133700285
式(4)代表的化合物为式(4-B)代表的化合物或其盐：
其中R100是C1-C4烷基，
式(5)代表的化合物为式(5-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700292
其中R100是C1-C4烷基，和
式(6)代表的化合物为式(6-B)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700293
其中R100是C1-C4烷基，
该方法还包括由化合物(1-B)或其盐制备式(2-B)代表的化合物或其盐的步骤：
Figure FSB00000968133700294
在式(2-B)中，X200是卤原子；
由上述式(2-B)代表的化合物制备式(2-1-B)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700301
其中R300是C1-C4烷基，和X200是卤原子；
由上述式(2-1-B)代表的化合物制备式(2-2-B)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700302
其中R300是C1-C4烷基，
由上述式(6-B)代表的化合物制备式(8)代表的化合物的步骤：
Figure FSB00000968133700303
其中R100是C1-C4烷基；和
由上述式(8)代表的化合物制备上述化合物(10)或其盐的步骤。
20.式(3)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基。
21.权利要求20的化合物，其为化合物(3-A)：
Figure FSB00000968133700305
22.权利要求20的化合物，其为化合物(3-B)：
Figure FSB00000968133700311
23.式(4)代表的化合物或其盐：
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基。
24.权利要求23的化合物，其为下式代表的化合物
Figure FSB00000968133700313
25.权利要求23的化合物，其为下式代表的化合物
Figure FSB00000968133700314
26.权利要求23的化合物，其为式(4-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700315
其中R100是C1-C4烷基，
或其盐。
27.式(4-1)代表的化合物或其盐：
Figure FSB00000968133700321
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基。
28.式(5)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基。
29.权利要求28的化合物，其为下式代表的化合物：
Figure FSB00000968133700323
30.权利要求28的化合物，其为下式代表的化合物：
Figure FSB00000968133700324
31.权利要求28的化合物，其为式(5-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700325
其中R100是C1-C4烷基。
32.式(6)代表的化合物：
其中R是氟原子或甲氧基，及R100是C1-C4烷基。
33.权利要求32的化合物，其为下式代表的化合物：
Figure FSB00000968133700332
34.权利要求32的化合物，其为下式代表的化合物：
Figure FSB00000968133700333
35.权利要求32的化合物，其为式(6-A)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700334
其中R100是C1-C4烷基。
36.式(7)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700341
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羟基保护基。
37.权利要求36的化合物，其为下式代表的化合物：
Figure FSB00000968133700342
38.式(9)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700343
其中R100是C1-C4烷基，及R200是羟基保护基。
39.权利要求38的化合物，其为下式代表的化合物：
Figure FSB00000968133700344
40.式(8)代表的化合物：
Figure FSB00000968133700351
其中R100是C1-C4烷基。
41.权利要求40的化合物，其为下式代表的化合物：
Figure FSB00000968133700352
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