一种4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法
技术领域
本发明涉及一种4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮,简称Lophocladine A(LA),最早从斐济海域采集的红藻中提取得到,细胞毒研究显示,化合物对NMDA受体有亲和力,而且是个δ-阿片受体拮抗剂,可作为潜在的天然镇痛药物,具有广泛的应用价值,但是从红藻等生物中提取相对来说较难且产量也有限。因此,目前大多是通过采用人工合成的方式进行。现有的人工合成4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的工艺主要有以下方法:
如现有的一种新颖的Lophoc ladine A(LA)的合成方法(Wannaporn Di sadee etal.,Tetrahedron Letters,2011,52,6142–6144)是以4-氯烟酸和苯乙腈为原料,经过取代、甲酯化、环化和氧化四步反应得到目标产品LA。虽然,该方法的总体收率较高,能够达到49.5%左右,但是,该方法用到大量的试剂,且部分毒性较大(如苯),因而不环保且成本较高。又如现有一种全合成Lophoc ladine A(LA)的方法(Matthias Lotter et al.Arch.,Pharm.Chem.Life Sc i.,2006,339,677-679),该方法是以4-苄基-吡啶-3-甲腈为原料,通过腙化、酸环化二步得到目标产品LA。该总收率为72%,且路线短,然而,该工艺的原料难得且昂贵,因而成本相对太高,不利于产业化生产。又如现有公开的另外一种Lophoc ladineA(LA)的合成方法(Ao Zhang et al.J.Comb.Chem.,2007,9,916-919),该方法以乙酰乙酸乙酯和氰代乙酰胺为原料,通过环合、氯化、脱氯、腙化、环合、溴代、Suzuki反应七步得到目标产物LA。此工艺原料易得,但是路线步骤太多,总收率太低(<20%)。因此,我们希望研究一种新的Lophoc ladine A的合成方法,使更有利于工业化生产。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的缺陷,提出一种4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法,该方法解决的问题是如何实现既能够简化工艺,又能够具有高收率的效果。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的,一种4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法,该方法包括以下步骤:
A、以式Ⅱ化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮为原料,使式Ⅱ化合物与氨水进行schiff碱反应使得到式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮;
B、在酸性条件下,使式Ⅲ化合物与亚硝酸盐进行重氮化反应,使得到重氮化后的中间产物,反应结束后,升温使重氮化后的中间产物转变成最终产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮;
本发明4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法,以式Ⅱ化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮为原料,使其与氨水 通过schiff碱反应得到式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮;式Ⅲ化合物再通过重氮化反应消去氨基得到目标产物LA,使本发明的方法能够采用较短的反应步骤,同时,所用到的试剂都是常见的、毒性较低的试剂,从而实现了既简化工艺,易操作,又能够实现收率高,成本低的效果,实现了更有利于工业化生产的要求。另外,本发明的起始原料可以通过以4-氯烟酸为原料,按照现有的工艺方法来合成式Ⅱ化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮即可(Feng Xu,etal.Journal of Chemical Research,2014,38,317-321.)。
在上述的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法中,所述schiff碱反应直接在氨水中即可反应,为了能够使反应更温和的进行,使反应更有利于操作。作为优选,步骤A中所述schiff碱反应在能够与水互溶的溶剂中进行。该类溶剂能够使反应在均相体系中进行,且能够溶解部分有机杂质,使得析出的产品纯度较高。作为进一步的优选,所述能够与水互溶的溶剂选自酰胺类溶剂(如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二乙基甲酰胺等、醇溶剂、醚类溶剂(乙醚、四氢呋喃、二氧六环等)等,作为更优选,所述能够与水互溶的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、C1-C4的醇溶剂、四氢呋喃和二氧六环中的一种或几种。溶剂的用量按照本领域化学反应过程中常规的用量即可,并没有特殊的限定。
在上述的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法中,作为优选,步骤A所述schiff碱反应具体为:
使式Ⅱ化合物与氨水先在0~30℃的条件下进行反应,然后,再升温至60~100℃的条件下进行反应,得到式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮。反应条件温和,易于操作。
在上述的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法中,作为优选,步骤B中所述酸性条件选自在硫酸溶液、盐酸或冰醋酸存在的酸性条件。在酸性条件下有利于重氮化反应的进行,能够有效的形 成重氮化后中间产物。作为进一步的优选,所述硫酸溶液的质量百分数为20%~40%;所述盐酸的质量百分数为10%~35%。
在上述的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法中,作为优选,步骤B中所述亚硝酸盐选自亚硝酸钠或亚硝酸钾。通过加入亚硝酸盐目的是为了提供亚硝酸根离子使实现重氮化反应,且所用的原料易得,成本低,有利于工业化生产。
在上述的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法中,重氮化反应一般在低温条件下反应即可,且低温条件下也有利于重氮化遗中间产物的存在。作为优选,步骤B中所述重氮化反应的温度为-10℃~10℃。目的是为了使重氮化合物较稳定的存在,且使反应有利于向正方向进行,提高转化率。
在上述的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法中,作为优选,步骤B中所述重氮化反应在醇溶剂存在的条件下进行。目的是为了有利于产物的溶解,相当于使反应在非均相体系中进行,更有利于反应的进行,且同时还能够有效提高产物的纯度效果。作为进一步的优选,所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇和正丁醇中的一种或几种。
在上述的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法中,所述各原料的用量比例按照本领域常规的用量即可,并没有具体的限定,但为了使原料更有效的利用且减少成本,作为优选,步骤A中所述式Ⅱ化合物与氨水中氨的摩尔比是1:2~10,氨水的浓度一般在25wt%~28wt%,当然可以根据实际需要将氨水的浓度进行稀释成不同的浓度,如使氨水的浓度在15wt%以上同样可以用于本发明的反应过程,上述所述氨水中的氨是指根据氨水的浓度换算为纯氨的量后与式Ⅱ化合物之间的摩尔比;步骤B中所述式Ⅲ化合物与亚硝酸盐的摩尔比是1:1.1~5.0。
本发明的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法的反应方程式可以采用如下合成路线进行表示:
综上所述,本发明与现有技术相比,具有以下优点:
本发明的4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的制备方法,采用了的原料基本上只是氨水、亚硝酸盐、醋酸等常见溶剂,且反应条件要求低,易操作且工业化,因而成本较低,且只需两步反应即可合成本发明的产物,大大的简化了工艺,且最终得到的产物总体收率也较高,单步收率能够达到90%以上,总收率也能够达到80%以上。
具体实施方式
下面通过具体实施例,对本发明的技术方案作进一步具体的说明,但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
在100mL的三口瓶中,加入2.8g(12mmol)的原料式Ⅱ化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮,然后,再加入30mL的N,N-二甲基甲酰胺和60mL浓氨水(相当于70mmol的氨),然后在常温条件下进行反应3h,再加热升温至90℃进行回流反应6h,反应结束后,然后用旋转蒸发仪蒸至有少量液体时,加10mL水后减压过滤,得到2.5g黄色固体中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮,理论产量为2.8g,最终产率质量收率为89.3%。
然后取上述得到的中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.8g(3.4mmol)投入到另一100mL的三口瓶中,再加入20mL的正丁醇溶剂、30mL的冰醋酸和20mL的水,然后进 行降温,使温度降至0℃左右后,慢慢滴加亚硝酸钠水溶液(将1g(15mmol)的亚硝酸钠完全溶于水配制而成的亚硝酸钠水溶液),滴加过程中控制反应液的温度不得超过5℃,滴加完后,继续控制温度在0℃~5℃的条件下进行低温反应1h后得到重氮化后的中间产物,然后再升温至室温进行搅拌反应,使重氮化后的中间产物转化成式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮,即相当于使反应液的颜色不再变浅后反应结束,同时,使固体产物析出完全,然后,进行减压过滤得到白色固体产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.7g,产率为93.8%。
上述中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮相关测试结果如下:
其中熔点mp为:>300℃。
1H-NMR(d6-DMSO,500MHz)δ:10.71(s,1H),8.29(s,1H),7.20-7.37(m,5H,Ar-H),6.51(d,1H,J=7.5Hz),5.40(s,1H)。
MS(EI)m/z(%):237.1[M+,100]。
Anal.calcd for C14H11N3O:C,70.87;H,4.67;N,17.71;O,6.74;Found:C,70.91;H,4.64;N,17.69;O,6.75。
上述最终产物Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮相关测试结果如下:
其中熔点mp为:246℃~248℃。
1H-NMR(d6-DMSO,500MHz)δ:12.57(br s,1H),9.35(s,1H),9.05(d,J=4.1Hz,1H),7.61(d,J=4.1Hz,1H),7.23-7.53(m,6H)。
MS(EI)m/z(%):223.1[(M+H)+,100]。
Anal.calcd for C14H10N2O:C,75.66;H,4.54;N,12.60;O,7.20;Found:C,75.62;H,4.53;N,12.61;O,7.23。
实施例2
在100mL的三口瓶中,加入2.8g(12mmol)的原料式Ⅱ化合物 3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮,然后,再加入40mL的四氢呋喃溶剂和64mL浓氨水(相当于加入75mmol的氨),然后在30℃的条件下进行反应2.5h,再加热升温至80℃进行回流反应8h,反应结束后,然后用旋转蒸发仪蒸至有少量液体时,加10mL水后减压过滤,得到2.6g黄色固体中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮,理论产量为2.8g,最终产率质量收率为92.9%。
然后取上述得到的中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.8g(3.4mmol)投入到另一100mL的三口瓶中,再加入30mL的乙醇溶剂、50mL质量浓度为30%的盐酸水溶液,然后进行降温,使温度降至-10℃左右后,慢慢滴加亚硝酸钠水溶液(将1.2g(17mmol)的亚硝酸钠完全溶于水配制而成的亚硝酸钠水溶液),滴加过程中控制反应液的温度不得超过0℃,滴加完后,继续控制温度在-5℃~0℃的条件下进行低温反应2.0h后得到重氮化后的中间产物,然后再升温至20℃进行搅拌反应,使重氮化后的中间产物转化成式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮,即相当于使反应液的颜色不再变浅后反应结束,同时,使固体产物析出完全,然后,进行减压过滤得到白色固体产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.72g,质量收率为96.5%。
相应的中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮和最终产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的相应测试结果与实施例1的相应数据一致,这里不再赘述。
实施例3
在100mL的三口瓶中,加入2.8g(12mmol)的原料式Ⅱ化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮,然后,再加入40mL的二氧六环溶剂和浓氨水,浓氨水的加入量为使浓氨水中氨的用量达到24mmol,即相当于使式Ⅱ化合物:浓氨水中氨的摩尔比为1:2,然后在0℃的条件下进行反应3.5h,再加热升温至100℃ 进行回流反应6h,反应结束后,然后用旋转蒸发仪蒸至有少量液体时,加10mL水后减压过滤,得到2.55g黄色固体中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮,理论产量为2.8g,最终产率质量收率为91.1%。
然后取上述得到的中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.8g(3.4mmol)投入到另一100mL的三口瓶中,再加入40mL的丙醇溶剂、50mL质量浓度为40%的硫酸水溶液,然后进行降温,使温度降至10℃左右后,慢慢滴加亚硝酸钾水溶液(将1.45g(相当于17mmol)的亚硝酸钾完全溶于水配制而成的亚硝酸钾水溶液),滴加过程中控制反应液的温度不得超过10℃,滴加完后,继续控制温度在5℃~10℃的条件下进行低温反应1.0h后得到重氮化后的中间产物,然后再升温至25℃进行搅拌反应,使重氮化后的中间产物转化成式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮,即相当于使反应液的颜色不再变浅后反应结束,同时,使固体产物析出完全,然后,进行减压过滤得到白色固体产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.69g,质量收率为92.5%。
相应的中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮和最终产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的相应测试结果与实施例1的相应数据一致,这里不再赘述。
实施例4
在100mL的三口瓶中,加入2.8g(12mmol)的原料式Ⅱ化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮,然后,加入质量浓度为25wt%的浓氨水,当然也可以根据实际需要加入其它质量浓度的氨水,只要使体系中氨的加入量达到120mmol即可,即相当于使式Ⅱ化合物:浓氨水中氨的摩尔比为1:10,然后在15℃的条件下使式Ⅱ化合物直接与氨水先进行反应4.0h,然后,再加热升温至85℃进行回流反应5.0h,反应结束后,然后用旋转蒸发仪蒸 至有少量液体时,加10mL水后减压过滤,得到2.62g黄色固体中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮,理论产量为2.8g,最终产率质量收率为93.6%。
然后取上述得到的中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.8g(3.4mmol)投入到另一100mL的三口瓶中,再加入40mL的丙醇溶剂、60mL质量浓度为20%的硫酸水溶液,然后进行降温,使温度降至-5℃左右后,慢慢滴加亚硝酸钾水溶液(将1.2g(相当于13.6mmol)的亚硝酸钾完全溶于水配制而成的亚硝酸钾水溶液),滴加过程中控制反应液的温度不得超过0℃,滴加完后,继续控制温度在-5℃~0℃的条件下进行低温反应2.0h后得到重氮化后的中间产物,然后再升温至35℃进行搅拌反应,使重氮化后的中间产物转化成式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮,即相当于使反应液的颜色不再变浅后反应结束,同时,使固体产物析出完全,然后,进行减压过滤得到白色固体产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.70g,质量收率为93.8%。
相应的中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮和最终产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的相应测试结果与实施例1的相应数据一致,这里不再赘述。
实施例5
在100mL的三口瓶中,加入2.8g(12mmol)的原料式Ⅱ化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮,然后,再加入30mL的甲醇溶剂和质量浓度为28wt%的浓氨水,浓氨水的加入量为使氨的用量达到60mmol,相当于使式Ⅱ化合物:浓氨水中氨的摩尔比为1:5,然后在15℃的条件下进行反应2.0h后,再加热升温至60℃进行回流反应6h,反应结束后,然后用旋转蒸发仪蒸至有少量液体时,加10mL水后减压过滤,得到2.59g黄色固体中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮,理论产量为 2.8g,最终产率质量收率为92.5%。
然后取上述得到的中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.8g(3.4mmol)投入到另一100mL的三口瓶中,再加入40mL的甲醇溶剂、50mL冰醋酸和20mL的水,然后进行降温,使温度降至0℃左右后,慢慢滴加亚硝酸钠水溶液(将0.25g(相当于3.6mmol)的亚硝酸钠完全溶于水配制而成的亚硝酸钠水溶液),滴加过程中控制反应液的温度不得超过5℃,滴加完后,继续控制温度在0℃~5℃的条件下进行低温反应1.5h后得到重氮化后的中间产物,然后再升温至室温进行搅拌反应,使重氮化后的中间产物转化成式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮,即相当于使反应液的颜色不再变浅后反应结束,同时,使固体产物析出完全,然后,进行减压过滤得到白色固体产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.71g,质量收率为95.1%。
相应的中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮和最终产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的相应测试结果与实施例1的相应数据一致,这里不再赘述。
实施例6
在100mL的三口瓶中,加入2.8g(12mmol)的原料式Ⅱ化合物3-氨基-4-苯基-1H-吡喃[3,4-c]吡啶-1-酮,然后,再加入30mL的正丁醇溶剂和质量浓度为28wt%的浓氨水,浓氨水的加入量为使氨的用量达到48mmol,相当于使式Ⅱ化合物:浓氨水中氨的摩尔比为1:4,然后在10℃的条件下进行反应2.0h后,再加热升温至85℃进行回流反应5h,反应结束后,然后用旋转蒸发仪蒸至有少量液体时,加10mL水后减压过滤,得到2.63g黄色固体中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮,理论产量为2.8g,最终产率质量收率为93.9%。
然后取上述得到的中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.8g(3.4mmol)投入到另一100mL的三口瓶中, 再加入40mL的甲醇溶剂、100mL质量浓度为10%的盐酸水溶液,然后进行降温,使温度降至-5℃左右后,慢慢滴加亚硝酸钠水溶液(将1.0g(相当于14mmol)的亚硝酸钠完全溶于水配制而成的亚硝酸钠水溶液),滴加过程中控制反应液的温度不得超过-2℃,滴加完后,继续控制温度在-5℃~5℃的条件下进行低温反应2.0h后得到重氮化后的中间产物,然后再升温至室温进行搅拌反应,使重氮化后的中间产物转化成式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮,即相当于使反应液的颜色不再变浅后反应结束,同时,使固体产物析出完全,然后,进行减压过滤得到白色固体产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮0.68g,质量收率为91.1%。
相应的中间产物式Ⅲ化合物3-氨基-4-苯-2,7-萘啶-1(2H)-酮和最终产物式Ⅰ化合物4-苯基-2,7-萘啶-1(2H)-酮的相应测试结果与实施例1的相应数据一致,这里不再赘述。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代,但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例,但是对本领域熟练技术人员来说,只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。