CN105254614A - 一种凡德他尼化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种凡德他尼化合物的合成方法,其使用化合物Ⅰ为起始原料,经缩合、硝化、氢化还原、加成、氧化、水解、加成反应,制得凡德他尼化合物。该合成方法起始物料简单廉价易得,相对于现有的先闭环再氯化最后氨化的路线,步骤减少,收率提高,反应过程易操作,制备周期较短,同时也避免了具有腐蚀性的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂的使用,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域,具体涉及一种凡德他尼化合物的合成方法。
背景技术
凡德他尼(Vandetanib)是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,属苯胺喹唑啉类化合物,被称“二代易瑞沙”,不仅作用于肿瘤细胞的EGFR、VEGFR和RET酪氨酸激酶,还可抑制其他酪氨酸激酶以及丝氨酸/苏氨酸激酶。凡德他尼是第一个批准的髓样甲状腺癌(medullarythyroidcancer)治疗药物,适用于治疗不能切除、局部晚期或转移的有症状或进展的髓样甲状腺癌。其化学名称为:4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉,化学结构式如下:
目前该化合物的合成方法如下:
阿斯利康美国专利US7173038公布了如下几种方法:
方法一:
方法二:
其中式A结构化合物合成方法如下:
专利WO97/32856、WO97/22596、WO98/13354、WO98/10987和WO01/32651、分别报道了以香草酸甲酯、或3,4-二羟基苯甲酸酯或3,4-二羟基苯甲醛等为原料,通过羟基的保护以及硝化、胺化、成环等常规步骤制得喹唑酮衍生物,该衍生物经氯化后,与4-溴-2-氟苯胺反应发生4-位取代反应,再通过7-位侧链转换制得凡德他尼。
专利WO2007/036713、WO2004/071397、WO2010/028254等报道的合成路线是以喹唑酮衍生物为原料,先将喹唑啉环上的的氮原子保护(PG3),然后脱除7-位羟基保护基(PG1),与侧链反应生成中间体6-甲氧基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮。该中间体氯化后,再与4-溴-2-氟苯胺反应,得到凡德他尼。
目前凡德他尼的合成方法尽管很多,但存在合成路线过于繁琐或生产成本高的问题。且喹唑啉母核的缩合是通过其氯代物来实现的,由于氯代反应必须涉及三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂,对环境有害。所以有必要寻求一种能简化工艺步骤、降低生产成本、减少环境污染和提高收率的新的凡德他尼的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种凡德他尼化合物的新合成方法,以解决现有技术中合成路线过于繁琐、生产成本高、对环境有害等问题。
本发明的技术方案如下:
一种凡德他尼化合物的新合成方法,该合成方法工艺相对简单、原料易得、操作可控,收率及纯度较高,且对环境友好,适合工业化生产。
合成路线如下:
具体地,该合成方法包括如下步骤:
步骤1):向反应瓶中加入化合物Ⅰ、碳酸钾、DMF控温反应,待温度稳定,加入化合物Ⅱ反应,反应完毕,经后处理得化合物Ⅲ;
步骤2):化合物Ⅲ溶解在醋酸中,搅拌,向反应瓶中缓慢加入HNO3和H2SO4的混合物,升温并控制温度反应,反应完毕,经后处理得化合物Ⅳ;
步骤3):将化合物Ⅳ、10%钯碳、乙酸乙酯加入加氢反应釜中,氮气置换,通入氢气,控制温度反应,反应完毕,经后处理得化合物Ⅴ;
步骤4):将化合物Ⅴ、异丙醇、化合物Ⅵ、无水三氯化铝加入反应瓶中,充氮保护,升温并控制温度进行反应,反应完毕,经后处理得化合物Ⅶ;
步骤5):将化合物Ⅶ、甲酸加入反应瓶中,升温至回流,反应结束,经后处理得化合物Ⅷ;
步骤6):将化合物Ⅷ、三氟乙酸、二氯甲烷加入反应瓶中,反应结束,经后处理得化合物Ⅸ;
步骤7):将化合物Ⅸ、甲醛、甲酸加入反应瓶中,加热,控制温度反应,反应结束经后处理得凡德他尼;
优选地,该合成方法步骤如下:
步骤1):向反应瓶中加入化合物Ⅰ、碳酸钾、DMF控温反应,待温度稳定,加入化合物Ⅱ,升温,控制温度反应,反应结束将反应液加入20倍水中,析出固体,抽滤干燥得3;
步骤2):化合物Ⅲ溶解在醋酸中,搅拌,向反应瓶中缓慢加入HNO3和H2SO4的混合物,升温并控制温度反应,反应完毕,冷却至室温,加入10倍水中,冷却后,加入20%氢氧化钠水溶液调pH至中性,搅拌3-5小时,抽滤干燥得化合物Ⅳ;
步骤3):将化合物Ⅳ、10%钯碳、乙酸乙酯加入加氢反应釜中,氮气置换,通入氢气,控制温度反应,过滤,2倍乙酸乙酯洗涤,减压蒸馏至剩余三分之一液体,降温15-20℃搅拌2小时,抽滤干燥得化合物Ⅴ;
步骤4):将化合物Ⅴ、异丙醇、化合物Ⅵ、无水三氯化铝加入反应瓶中,充氮保护,升温并控制温度进行反应,反应完毕,冷却至室温,加入10%硫酸水溶液,搅拌1小时,抽滤,水洗,乙醇洗,干燥得化合物Ⅶ;
步骤5):将化合物Ⅶ、甲酸加入反应瓶中,升温至回流,反应结束,放至室温,加入2倍水,搅拌1小时,加入20%氢氧化钠水溶液调pH至中性,抽滤,干燥得化合物Ⅷ;
步骤6):将化合物Ⅷ、三氟乙酸、二氯甲烷加入反应瓶中,反应结束,加入30倍的水中,析出固体,抽滤,水打浆一次,固体用10倍甲醇溶解,用氨水调pH至8-9,抽滤,水洗,干燥得化合物Ⅸ;
步骤7):将化合物Ⅸ、甲醛、甲酸加入反应瓶中,加热,控制温度反应,反应结束减压蒸馏出溶剂,加入5倍体积热水搅拌1小时,加入20%氢氧化钠水溶液调pH至10-14,加入5倍二氯甲烷,搅拌1小时抽滤,收集滤液减压浓缩至干,加入10倍正己烷和乙酸乙酯的混合液搅拌2小时抽滤干燥得凡德他尼。
优选地,步骤1)中所述化合物Ⅰ、碳酸钾与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.2:1-2,化合物Ⅰ与DMF的质量体积比为1:10-15,所述反应温度为80-110℃,反应时间为5-10小时。
优选地,步骤2)中所述化合物Ⅲ、HNO3与H2SO4的摩尔比为1:1-2:3-6,所述混合物滴加时间控制在0.5-1小时内;所述反应温度为0-20℃,反应时间为1-3小时。
优选地,步骤3)中所述化合物Ⅳ与10%钯碳的质量比为1:0.2,化合物Ⅳ与乙酸乙酯的质量体积比为1:5;所述通入氢气为反应釜内压力为0.4-0.6Mpa,反应温度为40-60℃,反应时间为4-6小时。
优选地,步骤4)中所述化合物Ⅴ与异丙醇的质量体积比为1:10-15,化合物Ⅴ与无水三氯化铝的摩尔比为1:5,化合物Ⅴ与化合物Ⅵ的摩尔比为1:1-2;所述反应温度为150-200℃,反应时间8-10小时。
优选地,步骤5)中所述化合物Ⅶ与甲酸的质量体积比为1:10;所述反应时间为9-11小时。
优选地,步骤6)中所述化合物Ⅷ与三氟乙酸的质量体积比为1:2.2,反应时间为0.5-2小时。
优选地,步骤7)中所述化合物Ⅸ与甲醛的摩尔比为1:1.6,化合物Ⅸ与甲酸的质量体积比为1:5,所述反应温度为90-110℃,反应时间为4-6小时,所述混合液中正己烷与乙酸乙酯的体积比为1:1。
本发明的质量体积比的单位为g/ml。
本发明给出的凡德他尼的合成方法,具有的有益效果为:
(1)起始原料化合物Ⅰ市场易得,降低了生产成本;
(2)相对于现有的先闭环再氯化最后氨化的路线,减少了工艺步骤,提高了收率,且反应过程易操作,制备周期短;
(3)无需氯代反应,避免了具有腐蚀性的三氯化磷、五氯化磷、二氯亚砜、光气或三氯氧磷等氯化剂的使用,适合工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容,下面结合具体实施例来做进一步的说明,但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1:凡德他尼的制备
步骤1):向反应瓶中加入化合物Ⅰ45.0g(300mmol),碳酸钾49.7g(360mmol)、DMF450ml,控温15℃搅拌30分钟左右,溶液溶清,加入化合物Ⅱ110.9g(300mmol),升温至80℃反应10小时,反应结束将反应液加入20倍水中,析出固体,抽滤干燥得化合物Ⅲ98.9g,收率95.2%,纯度99.62%(HPLC);
步骤2):化合物Ⅲ90.1g(260mmol)溶解在醋酸300ml中,搅拌,向反应瓶中缓慢加入68%的HNO317.0ml和98%的H2SO455.7ml的混合物,在0.5小时内加完,0℃反应1小时,反应结束,冷却至室温。加入冰水冷却,20%氢氧化钠水溶液调pH至中性,搅拌5小时,抽滤干燥得化合物Ⅳ95.8g,收率94.1%,纯度99.71%(HPLC);
步骤3):将化合物Ⅳ90.0g(230mmol)、10%钯碳18.0g、乙酸乙酯450ml加入加氢反应釜中,氮气置换,通入氢气至压力0.6Mpa,40℃反应6小时,过滤,2倍乙酸乙酯洗涤,减压蒸馏至剩余三分之一液体,降温15℃搅拌2小时抽滤干燥得化合物Ⅴ77.1g,收率92.8%,纯度99.35%(HPLC);
步骤4):将化合物Ⅴ72.3g(200mmol)、异丙醇720ml、化合物Ⅵ38.0g(200mmol)、无水三氯化铝133.3g(1000mmol)加入反应瓶中,充氮保护,升温至150℃反应10小时,停止加热,冷却至室温,加入10%硫酸水溶液,搅拌1小时,抽滤,水洗,乙醇洗,干燥得化合物Ⅶ101.8g,收率92.1%,纯度99.23%(HPLC);
步骤5):将化合物Ⅶ99.5g(180mmol)、甲酸995ml加入反应瓶中,升温至回流,反应10小时,反应结束,放置至室温,加入2倍水,搅拌1小时,加入20%氢氧化钠水溶液调pH至中性,抽滤,干燥得化合物Ⅷ95.1g,收率94.2%,纯度99.51%(HPLC);
步骤6):将化合物Ⅷ89.8g(160mmol)、200ml三氟乙酸、200ml二氯甲烷加入反应瓶中,室温反应0.5小时,反应结束,加入30倍的水中,析出固体,抽滤,水打浆一次,固体用10倍甲醇溶解,用氨水调pH至9,抽滤,水洗,干燥得化合物Ⅸ67.8g,收率91.9%,纯度99.47%(HPLC);
步骤7):将化合物Ⅸ60.0g(130mmol)、17.0g37%甲醛溶液300ml甲酸加入反应瓶中,加热至90℃反应6小时,反应结束减压蒸馏出溶剂,加入5倍体积热水搅拌1小时,加入20%氢氧化钠水溶液调pH至10,加入5倍二氯甲烷,搅拌1小时抽滤,收集滤液减压浓缩至干,加入10倍正己烷和乙酸乙酯的混合液(1:1)搅拌2小时抽滤干燥得凡德他尼58.8g,收率95.2%,纯度99.39%(HPLC)。
实施例2:凡德他尼的制备
步骤1):向反应瓶中加入化合物Ⅰ45.0g(300mmol),碳酸钾49.7g(360mmol)、DMF675ml,控温15℃搅拌30分钟左右,溶液溶清,加入化合物Ⅱ221.7g(600mmol),升温至100℃反应5小时,反应结束将反应液加入20倍水中,析出固体,抽滤干燥得化合物Ⅲ101.1g,收率97.3%,纯度99.62%(HPLC);
步骤2):化合物Ⅲ90.1g(260mmol)溶解在醋酸300ml中,搅拌,向反应瓶中缓慢加入68%的HNO334.0ml和98%的H2SO4111.4ml的混合物,在1小时内加完,20℃反应2小时,反应结束,冷却至室温。加入冰水冷却,20%氢氧化钠水溶液调pH至中性,搅拌3小时,抽滤干燥得化合物Ⅳ98.8g,收率97.1%,纯度99.69%(HPLC);
步骤3):将化合物Ⅳ90.0g(230mmol)、10%钯碳18.0g、乙酸乙酯450ml加入加氢反应釜中,氮气置换,通入氢气至压力0.4Mpa,60℃反应4小时,过滤,2倍乙酸乙酯洗涤,减压蒸馏至剩余三分之一液体,降温20℃搅拌2小时抽滤干燥得化合物Ⅴ79.1g,收率95.2%,纯度99.51%(HPLC);
步骤4):将化合物Ⅴ72.3g(200mmol)、异丙醇1100ml、化合物Ⅵ76.0g(400mmol)、无水三氯化铝133.3g(1000mmol)加入反应瓶中,充氮保护,升温至200℃反应8小时,停止加热,冷却至室温,加入10%硫酸水溶液,搅拌1小时,抽滤,水洗,乙醇洗,干燥得化合物Ⅶ103.5g,收率93.7%,纯度99.45%(HPLC);
步骤5):将化合物Ⅶ99.5g(180mmol)、甲酸1000ml加入反应瓶中,升温至回流,反应10小时,反应结束,放置至室温,加入2倍水,搅拌1小时,加入20%氢氧化钠水溶液调pH至中性,抽滤,干燥得化合物Ⅷ96.2g,收率95.2%,纯度99.23%(HPLC);
步骤6):将化合物Ⅷ89.8g(160mmol)、200ml三氟乙酸、200ml二氯甲烷加入反应瓶中,室温反应2小时,反应结束,加入30倍的水中,析出固体,抽滤,水打浆一次,固体用10倍甲醇溶解,用氨水调pH至8,抽滤,水洗,干燥得化合物Ⅸ69.0g,收率93.5%,纯度99.19%(HPLC);
步骤7):将化合物Ⅸ60.0g(130mmol)、17.0g37%甲醛溶液,300ml甲酸加入反应瓶中,加热至110℃反应4小时,反应结束减压蒸馏出溶剂,加入5倍体积热水搅拌1小时,加入20%氢氧化钠水溶液调pH至14,加入5倍二氯甲烷,搅拌1小时抽滤,收集滤液减压浓缩至干,加入10倍正己烷和乙酸乙酯的混合液(1:1)搅拌2小时抽滤干燥得凡德他尼59.8g,收率96.8%,纯度99.32%(HPLC)。
Claims (9)
1.一种凡德他尼化合物的合成方法,其特征在于,该方法包括如下步骤:
步骤1):向反应瓶中加入化合物Ⅰ、碳酸钾、DMF控温反应,待温度稳定,加入化合物Ⅱ反应,反应完毕,经后处理得化合物Ⅲ;
步骤2):化合物Ⅲ溶解在醋酸中,搅拌,向反应瓶中缓慢加入HNO3和H2SO4的混合物,升温并控制温度反应,反应完毕,经后处理得化合物Ⅳ;
步骤3):将化合物Ⅳ、10%钯碳、乙酸乙酯加入加氢反应釜中,氮气置换,通入氢气,控制温度反应,反应完毕,经后处理得化合物Ⅴ;
步骤4):将化合物Ⅴ、异丙醇、化合物Ⅵ、无水三氯化铝加入反应瓶中,充氮保护,升温并控制温度进行反应,反应完毕,经后处理得化合物Ⅶ;
步骤5):将化合物Ⅶ、甲酸加入反应瓶中,升温至回流,反应结束,经后处理得化合物Ⅷ;
步骤6):将化合物Ⅷ、三氟乙酸、二氯甲烷加入反应瓶中,反应结束,经后处理得化合物Ⅸ;
步骤7):将化合物Ⅸ、甲醛、甲酸加入反应瓶中,加热,控制温度反应,反应结束经后处理得凡德他尼;
合成路线如下:
2.如权利要求1所述的合成方法,其特征在于,该方法具体的步骤如下:
步骤1):向反应瓶中加入化合物Ⅰ、碳酸钾、DMF控温反应,待温度稳定,加入化合物Ⅱ,升温,控制温度反应,反应结束将反应液加入20倍水中,析出固体,抽滤干燥得化合物Ⅲ;
步骤2):化合物Ⅲ溶解在醋酸中,搅拌,向反应瓶中缓慢加入HNO3和H2SO4的混合物,升温并控制温度反应,反应完毕,冷却至室温,加入10倍水中,冷却后,加入20%氢氧化钠水溶液调pH至中性,搅拌3-5小时,抽滤干燥得化合物Ⅳ;
步骤3):将化合物Ⅳ、10%钯碳、乙酸乙酯加入加氢反应釜中,氮气置换,通入氢气,控制温度反应,过滤,2倍乙酸乙酯洗涤,减压蒸馏至剩余三分之一液体,降温15-20℃搅拌2小时,抽滤干燥得化合物Ⅴ;
步骤4):将化合物Ⅴ、异丙醇、化合物Ⅵ、无水三氯化铝加入反应瓶中,充氮保护,升温并控制温度进行反应,反应完毕,冷却至室温,加入10%硫酸水溶液,搅拌1小时,抽滤,水洗,乙醇洗,干燥得化合物Ⅶ;
步骤5):将化合物Ⅶ、甲酸加入反应瓶中,升温至回流,反应结束,放至室温,加入2倍水,搅拌1小时,加入20%氢氧化钠水溶液调pH至中性,抽滤,干燥得化合物Ⅷ;
步骤6):将化合物Ⅷ、三氟乙酸、二氯甲烷加入反应瓶中,反应结束,加入30倍的水中,析出固体,抽滤,水打浆一次,固体用10倍甲醇溶解,用氨水调pH至8-9,抽滤,水洗,干燥得化合物Ⅸ;
步骤7):将化合物Ⅸ、甲醛、甲酸加入反应瓶中,加热,控制温度反应,反应结束减压蒸馏出溶剂,加入5倍体积热水搅拌1小时,加入20%氢氧化钠水溶液调pH至10-14,加入5倍体积二氯甲烷,搅拌1小时抽滤,收集滤液减压浓缩至干,加入10倍正己烷和乙酸乙酯的混合液搅拌2小时抽滤干燥得凡德他尼。
3.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤1)中所述化合物Ⅰ、碳酸钾与化合物Ⅱ的摩尔比为1:1.2:1-2,所述化合物Ⅰ与DMF的质量体积比为1:10-15,所述反应温度为80-110℃,反应时间为5-10小时。
4.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤2)中所述化合物Ⅲ、HNO3与H2SO4的摩尔比为1:1-2:3-6,所述混合物滴加时间控制在0.5-1小时内;所述反应温度为0-20℃,反应时间为1-3小时。
5.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤3)中所述化合物Ⅳ与10%钯碳的质量比为1:0.2,化合物Ⅳ与乙酸乙酯的质量体积比为1:5;所述通入氢气为反应釜内压力为0.4-0.6Mpa,反应温度为40-60℃,反应时间为4-6小时。
6.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤4)中所述化合物Ⅴ与异丙醇的质量体积比为1:10-15,化合物Ⅴ与无水三氯化铝的摩尔比为1:5,化合物Ⅴ与化合物Ⅵ的摩尔比为1:1-2;所述反应温度为150-200℃,反应时间8-10小时。
7.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤5)中所述化合物Ⅶ与甲酸的质量体积比为1:10;所述反应时间为9-11小时。
8.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤6)中所述化合物Ⅷ与三氟乙酸的质量体积比为1:2.2,反应时间为0.5-2小时。
9.如权利要求1或2所述的合成方法,其特征在于,步骤7)中所述化合物Ⅸ与甲醛溶液的摩尔比为1:1.6,化合物Ⅸ与甲酸的质量体积比为1:5,所述反应温度为90-110℃,反应时间为4-6小时,所述混合液中正己烷与乙酸乙酯的体积比为1:1。
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