JP6912143B2

JP6912143B2 - ４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法

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Publication number: JP6912143B2
Application number: JP2018547883A
Authority: JP
Inventors: 艶梅張; ジェイタリー，ジョン; 貽燦王; 創何; 建通関; 勇杰林; ディー．トルトレッラ，ミッキー
Original assignee: Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Current assignee: Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Priority date: 2016-03-09
Filing date: 2016-06-22
Publication date: 2021-07-28
Anticipated expiration: 2036-06-22
Also published as: WO2017152539A1; JP2019509293A; US10414744B2; EP3428154A1; US20190084957A1; CN105585547A

Description

本発明は、薬品調製の分野に属し、４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法に関する。

炎症は、人々の健康を脅かし、人々の生活品質に影響を与える、一般的で頻繁に発生する病気である。よくあるのは、関節炎であり、現在、世界には約３．５５億人の関節炎患者がいる。中国では、関節炎患者が約１億人いると推定され、且つ毎年増加している。そのため、抗炎症性鎮痛剤の開発は、極めて重要な意義を有する。

従来の非ステロイド性抗炎症薬は、イブプロフェンやジクロフェナクなどを含み、関節炎を治療するための主な薬品である。このような薬品は、鎮痛及び抗炎症の作用を発揮するものの、上腹部の不快感、潰瘍、消化器の出血、穿孔及び腸閉塞などの複数種の重篤な消化管の不良反応及び合併症ももたらしている。

シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、非ステロイド性抗炎症薬の主なターゲットであり、ＣＯＸ−１とＣＯＸ−２という２種の異性体を有する。この２種の異性体は構造上で６０％の相同性を有するが、これらの組織細胞における分布は異なり、生物的機能も異なる。ＣＯＸ−１は、正常な組織に存在してＰＧＥ２とＰＧＩ２を触媒合成し、細胞を安定して保護する作用を有し、ＣＯＸ−２は、サイトカイン誘発性を有し、損傷した組織にしか存在しない。ＣＯＸ−２から触媒合成されるプロスタグランジンは炎症性であり、炎症と痛みを引き起こす作用を有する。多数の学者は、従来の非ステロイド性抗炎症薬はＣＯＸ−１とＣＯＸ−２を同時に阻害するが、ＣＯＸ−１に対する阻害が多種の消化管の不良反応及び合併症を引き起こすと考えられている。そのため、ＣＯＸ−２を選択的に阻害する阻害剤の探索は、研究開発の主な目標となっている。

セレコキシブ（Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）などのシブ系非ステロイド性抗炎症薬は、このようなＣＯＸ−２を選択的に阻害する代表例である。それらはＣＯＸ−２を選択的に阻害するが、ＣＯＸ−１に作用せず、抗炎症作用を発揮しながら、最大限腸管に対する副作用を低減することができる。しかし、それらにも欠陥があり、例えばロフェコキシブは確実に心臓血管リスクを引き起こすとされているため、世界的に撤回されている。セレコキシンは、一部の患者に対して心臓血管リスクも存在するため、慎重に使用することが要求されている。

シブ系薬品の心臓血管リスクは、ＣＯＸ−２阻害性非ステロイド性抗炎症薬に影響を与えるが、多数の研究から、ＣＯＸ−２阻害性薬品については、その化学的構造が異なり、そのセキュリティも完全に異なり、あるＣＯＸ−２阻害性薬品は心臓血管に対しても潜在的な保護作用を有することが分っている。現在、世界中で約数億の人が非ステロイド性抗炎症薬を服用し、ＣＯＸ−２阻害剤はその中の重要な構成部分である。ＣＯＸ−２ファミリーでは不良反応が重篤な「悪いやつ」が現れていたが、患者の病状を緩和するために極めて大きな作用を発揮し、今でも更に良い代替薬品は発見されていない。したがって、ＣＯＸ−２阻害剤の研究開発は依然として抗炎症鎮痛薬の重要な目標である。

ペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物は、ビアリールヘテロ環シブ系化合物から分化されてなり、ビアリールヘテロ環シブ系化合物と同様な薬力学的効果と選択性
を有し、つまりＣＯＸ−２酵素を選択的に阻害する作用を有し、その構造式は、

である。

ＣＮ１０４８６０９１４Ａにおいて、ペンタフルオロチオフェノールを原料として、直接オルト位でアルデヒド化してペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を合成すること、或いは多段階合成を経て、オルト位で臭素を導入した後、オルト位でアルデヒド化してペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物及びそのキラル化合物を合成することが開示され、下記複数種のペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の合成経路が開示されている。

このような化合物の合成難点については、合成条件を満たすとともに取得可能な、他の位での置換基を有するペンタフルオロチオフェノール化合物が極めて少なく、現在、合成条件を満たすとともに取得可能な原料がペンタフルオロチオフェノールのみであり、自分でペンタフルオロチオフェノールを構築し、複数種の置換基を有する新型ペンタフルオロチオフェノールを合成して複数種の置換基を有するペンタフルオロサルファーサリチルア
ルデヒドを得て、最後、これを基にペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物及びそのキラル構造を合成する必要がある。

そのため、本分野において、依然としてペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の合成方法を開発する必要がある。

従来技術における欠陥に対して、本発明は、４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物と調製方法及びペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法を提供することを目的とする。

この目的を達成するために、本発明は、以下の技術案を用いる。

第１の態様として、本発明は下記式IIで表される構造を有する４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物を提供する。

（式中、Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ_１はＣ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１１アルキルアリール基又はＣ_４〜Ｃ_６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ_１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基および置換ベンジル基又は

から選ばれるいずれか１種である。）

第２の態様として、本発明は、式IIで表される４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物の調製方法を提供する。前記調製方法は、化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得ることであり、反応式は、

である。
（式中、Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である。）

好ましくは、４−ペンタフルオロチオフェノールを原料として前記化合物Ｉを調製し、その調製方法は、４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンを酸性溶液で反応させて化合物Ｉを得ることであり、反応式は、

であり、
好ましくは、前記酸性溶液は、ポリリン酸、氷酢酸又はトリフルオロ酢酸のうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリフルオロ酢酸であることが好ましい。

好ましくは、前記４−ペンタフルオロチオフェノールのヘキサメチレンテトラミンに対するモル比は１：１．２〜１：２であり、例えば１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９又は１：２であり、１：１．５であることが好ましい。

好ましくは、１ｇの４−ペンタフルオロチオフェノールに対して、前記酸性溶液の用量は５〜１５ｍＬであり、例えば５ｍＬ、６ｍＬ、７ｍＬ、８ｍＬ、９ｍＬ、１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ又は１５ｍＬである。

好ましくは、前記４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンの酸性溶液における反応温度は７０〜９０℃であり、例えば７０℃、７３℃、７５℃、７８℃、８０℃、８２℃、８５℃、８８℃又は９０℃であり、８０℃であることが好ましい。

好ましくは、前記４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンの酸性溶液における反応時間は５〜２４時間であり、例えば５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間又は２４時間であり、１２〜１８時間であることが好ましい。

本発明において、ステップ（２）における前記グリニャール試薬の分子式はＲ_３ＭｇＸであり、Ｒ_３は、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基のうちのいずれか１種であり、Ｘはハロゲンであり、塩素又は臭素であることが好ましい。

好ましくは、ステップ（２）における前記グリニャール試薬は、メチル基グリニャール試薬（即ちＣＨ_３ＭｇＸ）又はエチル基グリニャール試薬（即ちＣＨ_３ＣＨ_２ＭｇＸ）であり、更に臭化メチルマグネシウム又は臭化エチルマグネシウムであることが好ましい。

ステップ（２）において化合物Ｉを用いてグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得る場合、Ｒ_１＝Ｒ_２、つまり、化合物IIにおけるＲ_１基はグリニャール試薬由来のＲ_２基であり、ステップ（２）において化合物Ｉを用いて水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合物IIを得る場合、Ｒ_１は水素である。

好ましくは、前記化合物Ｉの水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬に対するモ
ル比は１：２〜４であり、例えば１：２、１：２．２、１：２．５、１：２．８、１：３、１：３．２、１：３．５、１：３．８又は１：４であり、１：４であることが好ましい。

好ましくは、前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬の反応溶剤はＣ_１〜Ｃ_４アルコールであり、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノールであり、エタノールであることが好ましい。

好ましくは、１ｇ化合物Ｉに対して、前記溶剤の用量は１０〜２０ｍＬであり、例えば１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１７ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ又は２０ｍＬである。

好ましくは、前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬の反応はリフロー条件で行われる。

好ましくは、前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬の反応時間は１〜５時間であり、例えば１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間又は５時間である。

第３の態様として、本発明は下記式III（ｂ）で表される構造を有する４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物を提供する。

（式中、Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ_２はハロゲンであり、
好ましくは、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１１アルキルアリール基又はＣ_４〜Ｃ_６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基及び置換ベンジル基又は

から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ_２はＦ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選ばれる。）

第４の態様として、本発明は式III（ｂ）で表される４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物の調製方法を提供し、前記方法は、化合物IIをハロゲン化試薬と反応させて化合物III（ｂ）を得ることであり、反応式は、

である。
（式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ_２はハロゲンである。）

好ましくは、前記ハロゲン化試薬はＮ−クロロブチルイミド及び／又はＮ−ブロモブチルイミドである。

好ましくは、前記化合物IIのハロゲン化試薬に対するモル比は１：２〜４であり、例えば１：２、１：２．２、１：２．５、１：２．８、１：３、１：３．２、１：３．４、１：３．６、１：３．８又は１：４である。

好ましくは、前記反応温度は６０〜１００℃であり、例えば６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃又は１００℃である。

好ましくは、前記反応時間は８〜２４時間であり、例えば８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間又は２４時間である。

本発明において、式IIと式III（ｂ）で表される４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物はペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を調製する２種の中間体である。

第５の態様として、本発明は、ペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法を提供し、前記方法は、
化合物IIをクロロギ酸エステルと反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合物III（ａ）を得て、反応式は、

であるステップ（１）と、
化合物III（ａ）をヘキサメチレンテトラミンと酸性溶液で反応させて化合物ＩＶを得て、反応式は、

であるステップ（３）と、
化合物ＩＶを４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖを得て、反応式は、

であるステップ（３）と、
化合物Ｖをアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩを得て、反応式は、

であるステップ（４）と、
（式中、Ｒ_１とＲは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ_１とＲは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１１アルキルアリール基又はＣ_４〜Ｃ_６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ_１とＲは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基および置換ベンジル基又は

から選ばれるいずれか１種である。）を含む。

好ましくは、ステップ（１）において、前記クロロギ酸エステルは、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル又はクロロギ酸ブチルのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、クロロギ酸エチルであることが好ましい。

好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIのクロロギ酸エステルに対するモル比は１：２〜３であり、例えば１：２、１：２．１、１：２．２、１：２．３、１：２．４、１：２．５、１：２．６、１：２．７、１：２．８、１：２．９又は１：３である。

好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIの水素化ホウ素ナトリウムに対するモル比は１：８〜１０であり、例えば１：８、１：８．２、１：８．４、１：８．６、１：８．８、１：９、１：９．３、１：９．５、１：９．７、１：９．９又は１：１０である。

好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応用溶剤はジクロロメタン及び／又はトリクロロメタンである。

好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応は弱アルカリ性物質の存在下で行われ、好ましくは、前記弱アルカリ性物質はトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリエチルアミンであることが好ましい。

好ましくは、前記化合物IIの弱アルカリ性物質に対するモル比は１：２〜１０であり、例えば１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９又は１：１０であり、１：６であることが好ましい。

好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応温度は０〜３０℃であり、例えば０℃、３℃、５℃、８℃、１０℃、１３℃、１５℃、１８℃、２０℃、２２℃、２５℃、２８℃又は３０℃である。

好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応時間は１〜５時間であり、例えば１時間、１．３時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間又は５時間である。

好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIと水素化ホウ素ナトリウムの反応温度は０〜３０℃であり、例えば０℃、３℃、５℃、８℃、１０℃、１３℃、１５℃、１８℃、２０℃、２２℃、２５℃、２８℃又は３０℃である。

好ましくは、ステップ（１）において、前記化合物IIと水素化ホウ素ナトリウムの反応時間は１〜５時間であり、例えば１時間、１．３時間、１．５時間、１．８時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間又は５時間である。

好ましくは、ステップ（２）において、前記酸性溶液は、トリフルオロ酢酸、ポリリン酸又は氷酢酸のうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリフルオロ酢酸であることが好ましい。

好ましくは、ステップ（２）において、前記化合物III（ａ）のヘキサメチレンテトラミンに対するモル比は１：１．２〜２であり、例えば１：１．２、１：１．３、１：１．４、１：１．５、１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９又は１：２であり、１：１．７であることが好ましい。

好ましくは、ステップ（４）において、１ｇ化合物III（ａ）に対して、前記酸性溶液の用量は１０〜３０ｍＬであり、例えば１０ｍＬ、１２ｍＬ、１５ｍＬ、１８ｍＬ、２０ｍＬ、２２ｍＬ、２５ｍＬ、２８ｍＬ又は３０ｍＬである。

好ましくは、ステップ（２）において、前記反応温度は６０〜１００℃であり、例えば６０℃、６３℃、６５℃、６８℃、７０℃、７３℃、７５℃、７８℃、８０℃、８２℃、８５℃、８８℃、９０℃、９２℃、９５℃、９８℃又は１００℃であり、８０℃であることが好ましい。

好ましくは、ステップ（２）において、前記反応時間は８〜４８時間であり、例えば８時間、１０時間、１２時間、１５時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２６時間、２８時間、３０時間、３３時間、３６時間、３８時間、４０時間、４４時間又は４８時間であり、１２〜１８時間であることが好ましい。

好ましくは、ステップ（３）において、前記化合物ＩＶの４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルに対するモル比は１：１．２〜１０であり、例えば１：１．２、１：１．５、１：１．８、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９又は１：１０であり、１：５であることが好ましい。

本発明において、４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルの代わりとして、４,４,４−トリフルオロクロトン酸メチルも同様に本発明における生成物ＶＩを得ることができる。

好ましくは、ステップ（３）において、前記弱アルカリはトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリエチルアミンであることが好ましい。

好ましくは、ステップ（３）において、１ｇ化合物ＩＶに対して、前記弱アルカリの用量は１０〜２０ｍＬであり、例えば１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ又は２０ｍＬである。

好ましくは、ステップ（３）において前記溶剤はトリエチルアミン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、本発明において、トリエチルアミンを反応溶剤とすることが可能であり、この際に、トリエチルアミンは弱アルカリ性物質としてアルカリ性環境を提供しながら、反応溶剤とする。

好ましくは、ステップ（３）において、前記反応温度は８０〜１２０℃であり、例えば８０℃、８３℃、８５℃、８８℃、９０℃、９３℃、９５℃、９８℃、１００℃、１０３℃、１０５℃、１０８℃、１１０℃、１１２℃、１１５℃、１１８℃又は１２０℃である。

好ましくは、ステップ（３）において、前記反応時間は１０〜７２時間であり、例えば１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３０時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６５時間、６８時間又は７２時間であり、１２〜２０時間であることが好ましい。

好ましくは、ステップ（４）において、前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せである。

好ましくは、ステップ（４）において、前記化合物Ｖのアルカリに対するモル比は１：１０〜２０であり、例えば１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９又は１：２０である。

好ましくは、ステップ（４）において、前記アルカリ加水分解の温度は２０〜３０℃であり、例えば２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃又は３０℃である。

好ましくは、ステップ（４）において、前記アルカリ加水分解の時間は、１〜５時間であり、例えば１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間又は５時間である。

好ましくは、ステップ（４）において、前記酸は塩酸及び／又は硫酸である。

本発明の好ましい技術案として、前記ペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法は、具体的に、
４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンをトリフルオロ酢酸で反応させて化合物Ｉを得て、反応式は、

であるステップ（１）と、
化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得て、反応式は、

であるステップ（２）と、
化合物IIをクロロギ酸エチルとトリエチルアミンの存在下で反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合物III（ａ）を得て、反応式は、

であるステップ（３）と、
化合物III（ａ）をヘキサメチレンテトラミンとトリフルオロ酢酸で反応させて化合物ＩＶを得て、反応式は、

であるステップ（４）と、
化合物ＩＶを４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、トリエチルアミンと溶剤で反応させて化合物Ｖを得て、反応式は、

であるステップ（５）と、
化合物Ｖをアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩを得て、反応式は、

であるステップ（６）と、
（式中、Ｒ_１とＲは、独立して水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である。）を含む。

この調製方法により調製されてなる生成物ＶＩはラセミ化合物であり、そのキラル化合物を得るために、化合物ＩＶと４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルの反応にキラル触媒を添加することが可能である。

好ましくは、前記キラル触媒は、ジフェニルプロリンシリコンエステル類又はジナフチルプロリンシリコンエステル類化合物であり、更に好ましくは、前記キラル触媒は（２Ｓ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジン又は（２Ｒ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジンである。

好ましくは、前記キラル触媒の化合物ＩＶに対するモル比は１：４〜６、例えば１：４．２、１：４．４、１：４．６、１：４．８、１：５、１：５．２、１：５．５、１：５．８又は１：６であり、１：５であることが好ましい。

第６の態様として、本発明は、他のペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法を提供し、この調製方法は、中間体化合物III（ｂ）によって生成物ＩＶ（ｂ）を調製してなり、前記調製方法は、
化合物III（ｂ）を酸化剤と反応させて化合物ＩＶ（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップＡと、
化合物ＩＶ（ｂ）を４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖ（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップＢと、
化合物Ｖ（ｂ）をアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩ（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップＣと、
（式中、Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ２はハロゲンである。）を含む。

好ましくは、ステップＡにおいて、前記酸化剤はクロロクロム酸ピリジニウム及び／又は二酸化マンガンである。

好ましくは、ステップＡにおいて、前記化合物III（ｂ）の酸化剤に対するモル比は１：２〜２０であり、例えば１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９又は１：２０である。

好ましくは、ステップＡにおいて前記反応温度は１０〜３０℃であり、例えば１０℃、１２℃、１５℃、１８℃、２０℃、２２℃、２５℃、２７℃又は３０℃である。

好ましくは、ステップＡにおいて前記反応時間は５〜２４時間であり、例えば５時間、８時間、１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間又は２４時間である。

好ましくは、ステップＢにおいて、前記化合物ＩＶ（ｂ）の４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルに対するモル比は１：１．２〜１０であり、例えば１：１．２、１：１．５、１：１．８、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９又は１：１０であり、１：５であることが好ましい。

好ましくは、ステップＢにおいて、前記弱アルカリはトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、トリエチルアミンであることが好ましい。

好ましくは、ステップＢにおいて、１ｇ化合物ＩＶ（ｂ）に対して、前記弱アルカリの用量は１０〜２０ｍＬであり、例えば１０ｍＬ、１１ｍＬ、１２ｍＬ、１３ｍＬ、１４ｍＬ、１５ｍＬ、１６ｍＬ、１８ｍＬ、１９ｍＬ又は２０ｍＬである。

好ましくは、ステップＢにおいて前記溶剤はトリエチルアミン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せである。

好ましくは、ステップＢにおいて前記反応温度は８０〜１２０℃であり、例えば８０℃、８３℃、８５℃、８８℃、９０℃、９３℃、９５℃、９８℃、１００℃、１０３℃、１０５℃、１０８℃、１１０℃、１１２℃、１１５℃、１１８℃又は１２０℃である。

好ましくは、ステップＢにおいて、前記反応時間は１０〜７２時間であり、例えば１０時間、１２時間、１４時間、１６時間、１８時間、２０時間、２２時間、２４時間、２８時間、３０時間、３６時間、４０時間、４４時間、４８時間、５２時間、５６時間、６０時間、６５時間、６８時間又は７２時間であり、１２〜２０時間であることが好ましい。

好ましくは、ステップＣにおいて、前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せである。

好ましくは、ステップＣにおいて、前記化合物Ｖ（ｂ）のアルカリに対するモル比は１：１０〜２０であり、例えば１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５、１：１６、１：１７、１：１８、１：１９又は１：２０である。

好ましくは、ステップＣにおいて、前記アルカリ加水分解の温度は２０〜３０℃であり、例えば２０℃、２１℃、２２℃、２３℃、２４℃、２５℃、２６℃、２７℃、２８℃、２９℃又は３０℃である。

好ましくは、ステップＣにおいて、前記アルカリ加水分解の時間は１〜５時間であり、例えば１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間、４時間、４．５時間又は５時間である。

好ましくは、ステップＣにおいて、前記酸は塩酸及び／又は硫酸である。

本発明の好ましい技術案として、本発明の第６の態様に係るペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法は、具体的に、
４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンを酸性溶液で反応させて化合物Ｉを得て、反応式は、

であるステップ（２）と、
化合物IIをハロゲン化試薬と反応させて化合物III（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップ（３）と、
化合物III（ｂ）を酸化剤と反応させて化合物ＩＶ（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップ（４）と、
化合物ＩＶ（ｂ）を４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖを得て、反応式は、

であるステップ（５）と、
化合物Ｖ（ｂ）をアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩ（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップ（６）と、
（式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ_２はハロゲンであり、
好ましくは、Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１１アルキルアリール基又はＣ_４〜Ｃ_６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、
好ましくは、Ｒ_１は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基及び置換ベンジル基又は

から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ_２は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選ばれる。）を含む。

本発明の第５の態様に係る調製方法と同じ、この調製方法により調製されてなる生成物ＶＩもラセミ化合物であり、そのキラル化合物を得るために、化合物ＩＶ（ｂ）と４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルの反応にキラル触媒を添加することが可能である。

好ましくは、前記キラル触媒の化合物ＩＶ（ｂ）に対するモル比は１：４〜６であり、例えば１：４．２、１：４．４、１：４．６、１：４．８、１：５、１：５．２、１：５．５、１：５．８又は１：６であり、１：５であることが好ましい。

本発明において、生成物構造に対する説明又は調製方法に対する説明のいずれかにおいても、前記Ｃ_１〜Ｃ_１０（例えばＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ
_９又はＣ_１０）アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基などであってもよく、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキル基であることが好ましく、前記Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基とは、６〜１５の炭素原子を含有するアルキルアリール基を指し、例えばＣ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、Ｃ_１３、Ｃ_１４又はＣ_１５アルキルアリール基であってもよく、例えば、具体的にフェニル基、ベンジル基および置換ベンジル基、エチルフェニル基、プロピルフェニル基、アミルフェニル基、ヘキシルフェニル基、ヘプチルフェニル基、オクチルフェニル基、ノニルフェニル基などであってもよく、前記Ｃ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基とは３〜８の炭素原子を含有するヘテロ環基を指し、例えばＣ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７又はＣ_８ヘテロ環基であってもよく、ピリジル基又はフラニル基であることが好ましく、前記ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、塩素又は臭素であることが好ましい。

従来技術に対して、本発明は以下の有益な効果を有する。

本発明における調製方法を用いて複数種のペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を調製することができ、現在のペンタフルオロチオフェノールのタイプが少なく、複数種のペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を合成するニーズを満たすことができないという欠陥を克服するとともに、本発明は穏やかな条件で、より安い原料を用いて複数種の置換ペンタフルオロチオフェノール中間体を合成し、更にペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物を合成することを実現する。

以下は、具体的な実施例によって本発明の技術案を更に説明する。当業者にとって、前記実施例は本発明を理解するためのものに過ぎず、本発明を具体的に限定するものであると見なすべきではないことを理解すべきである。

実施例１６−ペンタフルオロサルファー−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

合成経路は、以下の通りである。

（１）５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドの合成

アルゴンガス雰囲気で、ｐ−ペンタフルオロチオフェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解させた後、溶液にヘキサメチレンテトラミン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度８０℃に保持し１２ｈ反応させ、加熱を停止し室温に冷却させ、６ｍＬ塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して０．５ｈ撹拌する。反応が完了した後、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を塩水で水洗し、乾燥させ、減圧して回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．５３ｇ、４７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝３５．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２４７．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

（２）４−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシメチルフェノールの合成

シングルネックボトルに５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）を添加し、水素化ホウ素ナトリウム固体（０．０８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２時間加熱しリフローし、室温に冷却させ、ｐＨ値を３以下になるまで塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）で調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで１５分乾燥させ、有機相をそのまま次の反応に用いる。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．５５９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｄｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｓ、２Ｈ）。

（３）４−ペンタフルオロサルファー−２−メチルフェノールの合成

アルゴンガス雰囲気で、ステップ２で得た粗生成物（理論値０．４０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液をアイスバスで冷却し、トリエチルアミン（９．６ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）を添加し、クロロギ酸エチル（０．５２ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）
を滴下し、３０ｍｉｎ撹拌し、室温に上昇して１．５時間撹拌する。反応が完了する場合、溶剤を減圧して蒸留し、得た固体残留物をエタノール（３ｍＬ）で溶解し、アイスバス条件で水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）にゆっくりと滴下し、０．５時間撹拌し、室温に上昇して１．５時間撹拌する。

反応が完了した後、アイスバスの冷却下で、ｐＨが３以下になるまで希塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を注意して滴下し、ジクロロメタンを抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧し蒸留して溶剤を除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーで分離し、生成物（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ、８０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５３（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２３３（Ｍ−Ｈ^＋）。

（４）５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドの合成

アルゴンガス雰囲気で、ステップ３で得た生成物である４−ペンタフルオロサルファー−２−メチル−フェノール（０．３０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解した後、溶液にヘキサメチレンテトラミン（０．３１ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度８０℃に保持し１２ｈ反応させ、加熱を停止し室温に冷却させ、３ｍＬ塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して０．５ｈ撹拌する。反応が完了した後、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を塩水で水洗し、乾燥させ、減圧して回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、４７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．５６（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）。

ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２６１．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

（５）６−ペンタフルオロサルファー−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルの合成

５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（０．１６ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル（０．５０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、１１０
℃で、封管に１２ｈ撹拌する。反応が完了した後、室温に冷却させ、ｐＨを３以下になるまで塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）で調節し、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４８％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１−４．２６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２．６、５．４Ｈｚ、３Ｈ）。

ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４１１（Ｍ−Ｈ^＋）。

（６）６−ペンタフルオロサルファー−８−メチル基−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

シングルネックボトルにステップ５で得た生成物（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍｌ）、水（１ｍｌ）を順に添加する。室温で３時間撹拌し、反応が完了した後、ｐＨを３以下になるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、飽和生理食塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、生成物（０．１０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、９０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。

ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：３８３．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

実施例２６−ペンタフルオロサルファー−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

合成経路は、以下の通りである。

ｐ−ペンタフルオロチオフェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解させた後、溶液にヘキサメチレンテトラミン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度８０℃に保持し１２ｈ反応させ、加熱を停止し室温に冷却させ、６ｍＬ塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して０．５ｈ撹拌する。反応が完了した後、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．５３ｇ、２．４ｍｍｏｌ、４７％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．３１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄｄ、Ｊ＝３５．３、１１．０Ｈｚ、１Ｈ）。

ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２４７．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

（２）４−ペンタフルオロサルファー−２−（１−ヒドロキシエチル）フェノールの合成

アルゴンガス雰囲気で、ダブルネックボトルに５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．５３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、テトラヒドロフラン（６ｍＬ）を乾燥させ、常温で臭化メチルマグネシウム（３．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ、１．３ｍｏｌ／Ｌ溶液）をゆっくりと添加し、撹拌しながら終夜にわたって反応させる。反応が完了した後、ｐＨ値を３以下になるまで塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）で調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出し、塩水で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧し蒸留して溶剤を除去し、生成物（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ、８１％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．６０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２６３．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

（３）４−ペンタフルオロサルファー−２−エチルフェノールの合成

アルゴンガス雰囲気で、ステップ２で得た生成物（０．５２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に溶解させアイスバスで冷却させ、トリエチルアミン（１２ｍｍｏｌ、１２．２０ｇ）を添加し、クロロギ酸エチル（０．６５ｇ、６ｍｍｏｌ）を滴下し、３０ｍｉｎ撹拌し、室温まで上昇させ３時間撹拌する。反応が完了した後、溶剤を減圧し蒸留し、固体残留物を得てエタノール（１０ｍＬ）で溶解させ、アイスバス条件で水素化ホウ素ナトリウム（１．８２ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）にゆっくりと滴下し、０．５時間撹拌し、室温まで上昇させ撹拌しながら終夜にわたって反応させる。

反応が完了した後、アイスバスの冷却下で、ｐＨが３以下になるまで希塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を注意して滴下し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧し蒸留して溶剤を除去し、粗生成物をそのまま次の反応に用いる。

（４）５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−エチルベンズアルデヒドの合成

アルゴンガス雰囲気で、ステップ３で得た粗生成物である４−ペンタフルオロサルファー−２−エチル基−フェノール（理論含有量０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解させた後、溶液にヘキサメチレンテトラミン（０．４４０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度８０℃に保持し１２時間反応させ、加熱を停止し室温まで冷却させ、１２ｍＬ塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して０．５ｈ撹拌する。反応が完了した後、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．１６０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２８％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．５８（ｓ、１Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２７５．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

（５）６−ペンタフルオロサルファー−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸エチルの合成

５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−エチルベンズアルデヒド（０．
１６０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル（０．４７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍＬ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解させ、１１０℃で封管に撹拌しながら終夜にわたって反応させる。反応が完了した後、室温まで冷却させ、ｐＨを３以下になるまで塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）で調節し、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０−４．２６（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．２８−１．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

（６）６−ペンタフルオロサルファー−８−エチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

シングルネックボトルにステップ５で得た生成物（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（０．１６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、エタノール（１２ｍＬ）、水（４ｍＬ）を順に添加する。室温で３時間撹拌し、反応が完了した後、ｐＨを３以下になるまで調節し、酢酸エチルで抽出し、飽和生理食塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、生成物（０．０８０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ、７０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１（ｄｄｄ、Ｊ＝３０．８、１４．５、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．３６−１．１７（ｍ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：３９７．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

実施例３６−ペンタフルオロサルファー−８−プロピル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

本実施例の合成方法と実施例２の相違点は、ステップ（２）で用いたグリニャール試薬が臭化エチルマグネシウムであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに対するモル比が４：１である以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例２と同様である。核磁気共鳴分光法と質量分析法を経て、６−ペンタフルオロサルファー−８−プロピル基−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の構造が

であることを確定する。

核磁気共鳴分光法と質量分析法による結果は、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．７９（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．７８−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．５７（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４１１．０（Ｍ−Ｈ^＋）である。

実施例４６−ペンタフルオロサルファー−８−ブチル−２−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

本実施例の合成方法と実施例２の相違点について、ステップ（２）で用いたグリニャール試薬がプロピル基臭化マグネシウムであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに対するモル比が４：１であり、それ以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例２と同様である。核磁気共鳴分光法と質量分析法を経て、生成物構造は以下の通りである。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５９（ｄｔ、Ｊ＝１５．６、７．７Ｈｚ、２Ｈ）、１．３８（ｄｑ、Ｊ＝１４．７、７．３Ｈｚ、２Ｈ）、０．９５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４２５．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

実施例５６−ペンタフルオロサルファー−８−アミル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

本実施例の合成方法と実施例２の相違点について、ステップ（２）で用いたグリニャール試薬がブチル基臭化マグネシウムであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに対するモル比が３：１である以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例２と同様である。核磁気共鳴分光法と質量分析法を経て、６−ペンタフルオロサルファー−８−アミル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の構造が

であることを確定する。

核磁気共鳴分光法と質量分析法による結果は、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３
）δ７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ、１Ｈ）、５．６２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．８２（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．６５（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄｄ、Ｊ＝１４．９、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．４１−１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．１５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４３９．０（Ｍ−Ｈ^＋）である。

実施例６６−ペンタフルオロサルファー−８−ベンジル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

本実施例の合成方法と実施例２の相違点について、ステップ（２）で用いたグリニャール試薬がフェニル基臭化マグネシウムであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに対するモル比が２：１である以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例２と同様である。核磁気共鳴分光法と質量分析法を経て、６−ペンタフルオロサルファー−８−ベンジル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の構造が

であることを確定する。

核磁気共鳴分光法と質量分析法による結果は、^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、２Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４５９．０（Ｍ−Ｈ^＋）である。

実施例７６−ペンタフルオロサルファー−８−（３−メチル−２−ピリジルメチレン）−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

本実施例の合成方法と実施例２の相違点について、ステップ（２）で用いたグリニャール試薬が３−メチル−２−ピリジル臭化マグネシウムであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒドに対するモル比が２：１である以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例２と同様である。質量分析法を経て、６−ペンタフルオロサルファー−８−ベンジル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の構造が

であることを確定する。
ｍ／ｚ：４７５．０（Ｍ−Ｈ^＋）

実施例８（Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

合成経路は、以下の通りである。

アルゴンガス雰囲気で、ｐ−ペンタフルオロチオフェノール（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）に溶解させた後、溶液にヘキサメチレンテトラミン（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、温度８０℃に保持し１２ｈ反応させ、加熱を停止し室温まで冷却させ、６ｍＬ塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）を添加して０．５ｈ撹拌する。反応が完了した後、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．５３ｇ、４７％）を得た。

（２）４−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシメチル−フェノールの合成

シングルネックボトルに５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．４０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、エタノール（６ｍＬ）を添加し、水素化ホウ素ナトリウム固体（０．０８０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、２時間加熱しリフローし、室温まで冷却させ、ｐＨ値を３以下にまるまで塩酸（３ｍｏｌ／Ｌ）で調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで１５分乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．３８ｇ、９４％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．９２（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．９４（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２４９．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

（３）４−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシメチル−６−クロロフェノールの合成

アルゴンガス雰囲気で、４−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシメチル−フェノール（０．３８ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、クロロブチルイミド（即ちＮＣＳ、０．４０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（即ちＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ、０．５８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、塩化ナトリウム（０．２６ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）及び飽和生理食塩水（２ｍＬ）を封管に混合し、密閉する。反応系を６０℃で撹拌し加熱しながら終夜にわたって反応させる。反応が完了した後、水（１０ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合併し、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧し回転蒸発して溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィーを経て分離させて生成物（０．１５ｇ、３５．２％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７０（ｄｄ、Ｊ＝１４．３、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２８３．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

（４）５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−クロロベンズアルデヒドの合成

４−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシメチル−６−クロロフェノール（０．１５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジン（即ちＰＣＣ、０．２３ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）と混合し、室温で撹拌しながら終夜にわたって反応させる。反応が完了した後、減圧し回転蒸発して溶剤を除去し、カラムクロマトグラフィーを経て分離させて生成物（０．１２ｇ、８０％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１１．８１（ｓ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、４．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７−７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：２８１．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

（５）（Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−ホルムアルデヒドの合成

化合物５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−クロロベンズアルデヒド（０．１２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、４,４,４−トリフルオロブチル−２−アルケナル（０．１０ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）−２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジン（０．０２６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロ安息香酸（０．０１４ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ酢酸エチルに混合し撹拌しながら、終夜にわたって反応させ、反応が完了した後、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．０４６ｇ、収率２８％）を得た。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、５．８９（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：３８７．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

（６）（Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

化合物（Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−クロロ−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−ホルムアルデヒド（０．０４６ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ペルオキシモノ硫酸水素カリウム塩（０．１１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に混合し撹拌しながら、終夜にわたって反応させ、反応が完了した後、水を添加し、酢酸エチルで抽出し、抽出による有機相を飽和生理食塩水で水洗し、乾燥させ、減圧し回転蒸発し、カラムクロマトグラフィーを経て生成物（０．０３６ｇ、７５％）を得た。キラルＡＤカラム分析を経て、そのＥＥ値が９２％超えである。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、５．８８（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＭＭ−ＥＳ＋ＡＰＣＩ）、ｍ／ｚ：４０３．０（Ｍ−Ｈ^＋）。

実施例９（Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−メチル基−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の合成

本実施例の合成方法と実施例１の相違点について、ステップ（５）の反応で用いたキラル触媒が２−［ジフェニル［（トリメチルシリコンエステル）オキシ］メチル］−ピロリジンであり、５−ペンタフルオロサルファー−２−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドに対するモル比が４：１である以外、調製方法と条件はそれぞれ実施例１と同様である。核磁気共鳴分光法と質量分析法を経て、（Ｓ）−６−ペンタフルオロサルファー−８−メチル−２−トリフルオロメチル−２Ｈ−ベンゾピラン−３−カルボン酸の構造が

であることを確定する。

^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、５．８１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。キラルＡＤカラム分析を経て、そのＥＥ値は９２％を超える。

上述した実施例によって本発明の詳細な方法を説明したが、本発明は上記詳細な方法に限定されるものではなく、つまり本発明を上記詳細な方法に基づいて実施しなければならないわけではないことを出願人より声明する。当業者であれば、本発明に対して行ったあらゆる改良、本発明の製品の様々な原料に対する等価置換及び補助成分の添加、具体的な形態に対する選択などは、すべて本発明の保護範囲と開示範囲に属すると理解すべきである。

Claims

下記式IIで表される構造を有する、ことを特徴とする４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物。

（式中、Ｒ_１は水素、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基、置換ベンジル基、

又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である。）
Ｒ_１は、Ｃ_６〜Ｃ_１１アルキルアリール基又はＣ_４〜Ｃ_６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である、ことを特徴とする請求項１に記載の４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物。
Ｒ_１は、ベンジル基である、ことを特徴とする請求項２に記載の４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物。
請求項１に記載の４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物の調製方法であって、
前記調製方法は、化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させ
て化合物IIを得ることであり、反応式は、

であり、
（式中、Ｒ_１は水素、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基、置換ベンジル基、

又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である。）
４−ペンタフルオロチオフェノールを原料として前記化合物Ｉを調製し、その調製方法は、４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンを酸性溶液で反応させて化合物Ｉを得ることであり、反応式は、

であり、
前記酸性溶液は、ポリリン酸、氷酢酸又はトリフルオロ酢酸のうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
前記４−ペンタフルオロチオフェノールのヘキサメチレンテトラミンに対するモル比は１：１．２〜１：２であり、
１ｇの４−ペンタフルオロチオフェノールに対して、前記酸性溶液の用量は５〜１５ｍＬであり、
前記４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンの酸性溶液における反応温度は７０〜９０℃であり、
前記４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンの酸性溶液における反応時間は５〜２４時間である、ことを特徴とする調製方法。
請求項１に記載の４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物の調製方法であって、
前記調製方法は、化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得ることであり、反応式は、

であり、
（式中、化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合物IIを得る場合、Ｒ_１は水素であり、化合物Ｉをグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得る場合、Ｒ_１はＲ_３である。）
前記グリニャール試薬の分子式はＲ_３ＭｇＸであり、Ｒ_３はエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基、置換ベンジル基、

又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基のうちのいずれか１種であり、Ｘはハロゲンであり、
前記化合物Ｉの水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬に対するモル比は１：２〜４であり、
前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬の反応溶剤はＣ_１〜Ｃ_４アルコールであり、
１ｇ化合物Ｉに対して、前記溶剤の用量は１０〜２０ｍＬであり、
前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬はリフロー条件で反応し、
前記化合物Ｉと水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬の反応時間は１〜５時間である、ことを特徴とする調製方法。
下記式III（ｂ）で表される構造を有する、ことを特徴とする４−ペンタフルオロチオ
フェノール類化合物。

（式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ_２はハロゲンである。）
Ｒ_１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１１アルキルアリール基又はＣ_４〜Ｃ_６ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である、ことを特徴とする請求項６に記載の４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物。
下記式III（ｂ）で表される構造を有する、ことを特徴とする４−ペンタフルオロチオ
フェノール類化合物。

（Ｒ_１はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、アミル基、イソアミル基、ネオペンチル基、フェニル基、ベンジル基及び置換ベンジル基又は

から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ_２は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＩから選ばれる。）
請求項６に記載の４−ペンタフルオロチオフェノール類化合物の調製方法であって、
前記調製方法は、化合物IIをハロゲン化試薬と反応させて化合物III（ｂ）を得ること
であり、反応式は、

であり、
（式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ_２はハロゲンである。）
前記ハロゲン化試薬はＮ−クロロブチルイミド及び／又はＮ−ブロモブチルイミドであり、
前記化合物IIのハロゲン化試薬に対するモル比は１：２〜４であり、
反応温度は６０〜１００℃であり、
反応時間は８〜２４時間である、ことを特徴とする調製方法。
ペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法であって、
前記調製方法は、
化合物IIをクロロギ酸エステルと反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合物III（ａ）を得て、反応式は、

であるステップ（１）と、
化合物III（ａ）をヘキサメチレンテトラミンと酸性溶液で反応させて化合物ＩＶを得
て、反応式は、

であるステップ（２）と、
化合物ＩＶを４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖを得て、反応式は、

であるステップ（３）と、
化合物Ｖをアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩを得て、反応式は、

であるステップ（４）と、
（式中、Ｒは、−ＣＨ_２−Ｒ_１であり、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である。）
を含む、ことを特徴とする調製方法。
ステップ（１）において、クロロギ酸エステルは、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸プロピル又はクロロギ酸ブチルのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
ステップ（１）において、前記化合物IIのクロロギ酸エステルに対するモル比は１：２〜３であり、
ステップ（１）において、前記化合物IIの水素化ホウ素ナトリウムに対するモル比は１：８〜１０であり、
ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応用溶剤はジクロロメタン及び／又はトリクロロメタンであり、
ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルは弱アルカリ性物質の存在下で反応し、
前記化合物IIの弱アルカリ性物質に対するモル比は１：２〜１０であり、
ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応温度は０〜３０℃であり、
ステップ（１）において、前記化合物IIとクロロギ酸エステルの反応時間は１〜５時間であり、
ステップ（１）において、前記化合物IIと水素化ホウ素ナトリウムの反応温度は０〜３０℃であり、
ステップ（１）において、前記化合物IIと水素化ホウ素ナトリウムの反応時間は１〜５時間であり、
ステップ（２）において、前記酸性溶液は、トリフルオロ酢酸、ポリリン酸又は氷酢酸のうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
ステップ（２）において、前記化合物III（ａ）のヘキサメチレンテトラミンに対する
モル比は１：１．２〜２であり、
ステップ（２）において、１ｇ化合物III（ａ）に対して、前記酸性溶液の用量は１０
〜３０ｍＬであり、
ステップ（２）において、反応温度は６０〜１００℃であり、
ステップ（２）において、反応時間は８〜４８時間であり、
ステップ（３）において、前記化合物ＩＶの４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルに対するモル比は１：１．２〜１０であり、
ステップ（３）において、前記弱アルカリは、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
ステップ（３）において、１ｇ化合物ＩＶに対して、前記弱アルカリの用量は１０〜２０ｍＬであり、
ステップ（３）において、前記溶剤は、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
ステップ（３）において、反応温度は８０〜１２０℃であり、
ステップ（３）において、反応時間は１０〜７２時間であり、
ステップ（４）において、前記アルカリは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
ステップ（４）において、前記化合物Ｖのアルカリに対するモル比は１：１０〜２０であり、
ステップ（４）において、前記アルカリ加水分解の温度は２０〜３０℃であり、
ステップ（４）において、前記アルカリ加水分解の時間は１〜５時間であり、
ステップ（４）において、前記酸は、塩酸及び／又は硫酸である、ことを特徴とする請求項１０に記載の調製方法。
前記調製方法は、
４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンをトリフルオロ酢酸で反応させて化合物Ｉを得て、反応式は、

であるステップ（１ａ）と、
化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得て、反応式は、

であるステップ（１ｂ）と、
化合物IIをクロロギ酸エチルとトリエチルアミンの存在下で反応させた後、水素化ホウ素ナトリウムと反応させて化合物III（ａ）を得て、反応式は、

であるステップ（１）と、
化合物III（ａ）をヘキサメチレンテトラミンとトリフルオロ酢酸で反応させて化合物
ＩＶを得て、反応式は、

であるステップ（２）と、
化合物ＩＶを４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、トリエチルアミンと溶剤で反応させて化合物Ｖを得て、反応式は、

であるステップ（３）と、
化合物Ｖをアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩを得て、反応式は、

であるステップ（４）と、
（式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種である。）を含む、ことを特徴とする請求項１１に記載の調製方法。
生成物ＶＩはラセミ化合物であり、そのキラル化合物を得るために、化合物ＩＶと４,
４,４−トリフルオロクロトン酸エチルの反応にキラル触媒を添加する、ことを特徴とす
る請求項１２記載の調製方法。
前記キラル触媒は、ジフェニルプロリンシリコンエステル類又はジナフチルプロリンシリコンエステル類化合物であり、
前記キラル触媒の化合物ＩＶに対するモル比は１：４〜６であることを特徴とする請求項１３記載の調製方法。
ペンタフルオロサルファー置換ベンゾピラン化合物の調製方法であって、
前記調製方法は、
化合物III（ｂ）を酸化剤と反応させて化合物ＩＶ（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップＡと、
化合物ＩＶ（ｂ）を４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖ（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップＢと、
化合物Ｖ（ｂ）をアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩ（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップＣと、
（式中、Ｒ_１は水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ_２はハロゲンである。）
を含む、ことを特徴とする調製方法。
ステップＡにおいて、前記酸化剤は、クロロクロム酸ピリジニウム及び／又は二酸化マンガンであり、
ステップＡにおいて、前記化合物III（ｂ）の酸化剤に対するモル比は１：２〜２０で
あり、
ステップＡにおいて、反応温度は１０〜３０℃であり、
ステップＡにおいて、反応時間は５〜２４時間であり、
ステップＢにおいて、前記化合物ＩＶ（ｂ）の４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチルに対するモル比は、１：１．２〜１０であり、
ステップＢにおいて、前記弱アルカリは、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム又はフッ化セシウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
ステップＢにおいて、１ｇ化合物ＩＶ（ｂ）に対して、前記弱アルカリの用量は１０〜２０ｍＬであり、
ステップＢにおいて、前記溶剤は、トリエチルアミン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
ステップＢにおいて、反応温度は８０〜１２０℃であり、
ステップＢにおいて、反応時間は１０〜７２時間であり、
ステップＣにおいて、前記アルカリは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのうちのいずれか１種又は少なくとも２種の組合せであり、
ステップＣにおいて、前記化合物Ｖ（ｂ）のアルカリに対するモル比は１：１０〜２０であり、
ステップＣにおいて、前記アルカリ加水分解の温度は２０〜３０℃であり、
ステップＣにおいて、前記アルカリ加水分解の時間は１〜５時間であり、
ステップＣにおいて、前記酸は、塩酸及び／又は硫酸である、ことを特徴とする請求項１５に記載の調製方法。
化合物ＶＩ（ｂ）の調製方法であって、前記調製方法は、
４−ペンタフルオロチオフェノールとヘキサメチレンテトラミンを酸性溶液で反応させて化合物Ｉを得て、反応式は、

であるステップ（１ａ）と、
化合物Ｉを水素化ホウ素ナトリウム又はグリニャール試薬と反応させて化合物IIを得て、反応式は、

であるステップ（１ｂ）と、
化合物IIをハロゲン化試薬と反応させて化合物III（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップ（１’）と、
化合物III（ｂ）を酸化剤と反応させて化合物ＩＶ（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップ（Ａ）と、
化合物ＩＶ（ｂ）を４,４,４−トリフルオロクロトン酸エチル、弱アルカリと溶剤で反応させて化合物Ｖ（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップ（Ｂ）と、
化合物Ｖ（ｂ）をアルカリ加水分解した後、酸で中和して生成物ＶＩ（ｂ）を得て、反応式は、

であるステップ（Ｃ）と、
（式中、Ｒ_１は、水素、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基、Ｃ_６〜Ｃ_１５アルキルアリール基又はＣ_３〜Ｃ_８ヘテロ環基から選ばれるいずれか１種であり、Ｒ_２はハロゲンである。）
を含む、ことを特徴とする化合物ＶＩ（ｂ）の調製方法。