WO2016180033A1 - 一种前列环素受体激动剂的制备方法 - Google Patents

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WO2016180033A1
WO2016180033A1 PCT/CN2016/000179 CN2016000179W WO2016180033A1 WO 2016180033 A1 WO2016180033 A1 WO 2016180033A1 CN 2016000179 W CN2016000179 W CN 2016000179W WO 2016180033 A1 WO2016180033 A1 WO 2016180033A1
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isopropylamino
diphenylpyrazin
butanol
reaction
butoxy
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PCT/CN2016/000179
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唐方辉
马驰
贾强
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上海适济生物科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms

Definitions

  • the invention relates to the technical field of medicinal chemical synthesis. Specifically, it relates to a prostacyclin receptor agonist 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butoxy ⁇ - Process for the preparation of N-(methylsulfonyl)acetamide.
  • the NS-304 compound was invented by Nippon Shinko Co., Ltd., which has a good prostacyclin (PGI2) receptor agonism and exhibits effects of inhibiting platelet aggregation, dilating blood vessels, expanding bronchial muscles, inhibiting lipid deposition, and inhibiting leukocyte activation.
  • Actelion Pharmace has submitted a new drug application for NS-304 as a pulmonary hypertension (PAH) drug to the US FDA.
  • Phase III clinical data show that this oral drug can make the pulmonary artery compared with placebo.
  • the morbidity/mortality of high-pressure patients decreased by 39%.
  • Patent document WO2002088084A1 first reported the preparation method of NS-304, comprising the following steps: (1) 2-chloro-5,6-diphenylpyrazine reacted with 4-isopropylamino-1-butanol to obtain 4 -[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol; (2) 4-[N-(5,6-diphenylpyridinium Pyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol is reacted with t-butyl bromoacetate to give 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl) -N-isopropylamino]butoxy ⁇ acetic acid tert-butyl ester; (3) 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropyl Hydrolysis of tert-
  • the preparation method uses 2-chloro-5,6-diphenylpyrazine as a starting material to obtain NS-304 through a multi-step reaction, and the total molar yield is only 26%.
  • the reaction of step (1) is poor in selectivity, and the purification is difficult, and the molar yield is only 56%.
  • the product of step (1) 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol is an important intermediate for the preparation of NS-304, The yield and purity greatly affect the yield and purity of the final product NS-304, and it is difficult to achieve the high quality requirements of the pharmaceutical preparation for the drug substance.
  • steps (1), (2), and (4) all require silica gel column chromatography for purification, which is high in cost, low in efficiency, and serious in three wastes, and is not suitable for industrial production.
  • Patent document CN102459198A reports another preparation method of NS-304, which comprises the following steps: (1) 2-chloro-5,6-diphenylpyrazine is reacted with sodium iodide to obtain 2-iodo-5,6.
  • a specific preparation example is not provided in CN102459198A.
  • the present inventors have found that the preparation method has defects: the step (2) uses a high-boiling-polar organic solvent, and the solvent is unstable at a high temperature of 170-200 ° C for a long time, and a side reaction occurs, and the post-treatment is difficult. It is difficult to separate from the product, requires a large amount of water to be quenched, and the wastewater is difficult to handle.
  • 2-iodo-5,6-diphenylpyrazine undergoes a condensation reaction in a high temperature and alkaline environment to generate a large amount of impurities S (the structure of the impurity S is as follows)
  • the process (2) has poor reaction selectivity, low yield, post-treatment requires column chromatography separation, high production cost, and is not suitable for industrialization. Further, the excess N-(chloroacetyl)methanesulfonamide in the step (3) is not easily removed, and purification of the product is difficult.
  • the present invention provides a preparation of NS-304 intermediate 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol.
  • 2-iodo-5,6-diphenylpyrazine with 4-isopropylamino-1-butanol to give 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl) )-N-isopropylamino]-1-butanol
  • reaction is carried out in the absence of a solvent and without an acid binding agent.
  • the acid binding agent is well known to those skilled in the art, and generally refers to a reagent capable of binding a small molecule acidic substance formed by a reaction and allowing the reaction to proceed in the forward direction.
  • Commonly used acid binding agents are alkaline substances such as carbonates, hydrogencarbonates, phosphates, hydrogen phosphates, alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides or mixtures thereof or organic amines, and specific examples are sodium carbonate.
  • potassium carbonate sodium hydrogencarbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium phosphate, potassium phosphate, sodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine Or isopropylamine.
  • the molar ratio of 4-isopropylamino-1-butanol to 2-iodo-5,6-diphenylpyrazine is from 1:1 to 20:1; more preferably, 4-isopropylamino
  • the molar ratio of 1-butanol to 2-iodo-5,6-diphenylpyrazine is from 5:1 to 15:1.
  • the reaction temperature of the above reaction is 130 to 200 ° C, and the reaction time is 2 to 10 hours; preferably, the reaction temperature is 150 to 180 ° C, and the reaction time is 3 to 6 hours.
  • the preparation method of the present invention 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol has significant advantages: Since the solvent and the acid-binding agent are not used, the reaction selectivity is good, the post-treatment is simple, and the complicated purification operation of the prior art is not required (for example, silica gel column chromatography); no impurity S is formed, the product yield is high, the purity is high, and the waste is three Very few, suitable for process amplification and industrial production.
  • the present invention provides 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butoxy ⁇ -N-(methylsulfonate)
  • the present invention provides 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butoxy ⁇ -N-(methylsulfonyl)
  • the preparation method of acetamide includes the following steps:
  • the molar ratio of 4-isopropylamino-1-butanol to 2-iodo-5,6-diphenylpyrazine in the above step (1) is from 5:1 to 15:1, and the reaction temperature is 150. ⁇ 180 ° C, the reaction time is 3 to 6 hours.
  • the above step (2) includes the following steps (2a) to (2c):
  • the organic solvent is preferably used from dichloromethane or toluene.
  • the molar amount of the alkali metal hydroxide is 10 to 50 times that of 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 50 °C.
  • step (2b) The hydrolysis reaction of step (2b) is well known to those skilled in the art. Hydrolysis is preferred under alkaline conditions. Specific operations include, for example, 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butoxy ⁇ acetic acid tert-butyl ester and an alkali metal hydroxide The reaction is carried out in an alcohol-water mixed solvent, followed by acidification to give 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butoxy ⁇ acetic acid.
  • the molar ratio of tert-butyl 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butoxy ⁇ acetate to alkali metal hydroxide is 1 From 1.1 to 1:5.0, the alkali metal hydroxide is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide. After completion of the reaction, the excess alkali is neutralized by addition of an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid or acetic acid.
  • step (2c) 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butoxy ⁇ acetic acid is first reacted with a chlorinating reagent to obtain an activity.
  • An acid chloride intermediate which is directly reacted with methylsulfonamide without isolation to give 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino] Butoxy ⁇ -N-(methylsulfonyl)acetamide.
  • the chlorinating agent is selected from the group consisting of phosphorus oxychloride, thionyl chloride, solid phosgene or oxalyl chloride.
  • the molar ratio of 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butoxy ⁇ acetic acid to the chlorinating reagent is 1:1
  • the molar ratio of 2- ⁇ 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]butoxy ⁇ acetic acid to methylsulfonamide is 1 1:1:3.
  • the solvent for the reaction is selected from the group consisting of halogenated alkanes, ethers, aromatic alkanes or acetonitrile, preferably selected from the group consisting of dichloromethane, tetrahydrofuran or acetonitrile.
  • the product is separated and purified by a conventional post-treatment method, for example, extraction, and concentrated to remove the solvent.
  • a conventional post-treatment method for example, extraction, and concentrated to remove the solvent.
  • the obtained crude product does not need to be purified by silica gel column chromatography in the prior art, and can be directly recrystallized, so that the operation is simple and the waste is small. Suitable for industrial production, NS-304 with high purity, high yield and low cost.
  • room temperature as used in the examples means 10 ° C to 30 ° C.
  • the purity of the product HPLC was 96.0%, and acetonitrile was recrystallized to give 31.8 g of 4-[N-(5,6-diphenylpyrazin-2-yl)-N-isopropylamino]-1-butanol as a white solid.
  • the molar yield was 88%, the HPLC purity was 99.3%, and the impurity S was not contained.

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Abstract

本发明涉及前列环素受体激动剂2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备方法，还涉及其中间体的制备方法。所述制备方法操作简便，产物收率良好、纯度高，环境友好，适合工业化生产。

Description

一种前列环素受体激动剂的制备方法 技术领域
本发明涉及药物化学合成技术领域。具体而言，涉及一种前列环素受体激动剂2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备方法。
背景技术
2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺，英文名Selexipag，别名ACT-293987或NS-304(为了方便，在本申请中也称其为NS-304)，其结构式如下所示：
Figure PCTCN2016000179-appb-000001
NS-304化合物由日本新药株式会社发明，它具有良好的前列环素(PGI2)受体激动作用，显示抑制血小板凝集、扩张血管、扩张支气管肌、抑制脂质沉积和抑制白血球活化等功效。瑞士爱可泰隆制药公司(Actelion Pharmace)已经向美国FDA提交了NS-304作为肺动脉高压(PAH)药物的新药申请，其III期临床数据显示，这款口服药物与安慰剂相比，能使肺动脉高压患者的发病率/死亡率下降39％。
专利文献WO2002088084A1最先报道了NS-304的制备方法，包括以下步骤：(1)2-氯-5，6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇反应，得到4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇；(2)4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯反应，得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯；(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯水解得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸；(4)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸先与羰基二咪唑(CDI)反应，然后在1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一 碳-7-烯(DBU)存在下与甲基磺酰胺反应，得到NS-304。反应式如下所示：
Figure PCTCN2016000179-appb-000002
该制备方法以2-氯-5，6-二苯基吡嗪为起始原料经多步反应得到NS-304，总摩尔收率仅为26％。特别是步骤(1)反应选择性差，纯化困难，摩尔收率仅为56％。步骤(1)的产物4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇作为制备NS-304的重要中间体，其收率和纯度很大程度上影响了最终产物NS-304的收率和纯度，难以达到药物制剂对原料药的高质量要求。此外，步骤(1)、(2)、(4)都需要硅胶柱色谱法进行精制，成本高，效率低，三废严重，不适合产业化生产。
专利文献CN102459198A报道了NS-304的另一种制备方法，包括以下工序：(1)2-氯-5，6-二苯基吡嗪与碘化钠反应，制得2-碘-5，6-二苯基吡嗪；(2)2-碘-5，6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇在碱存在下、在有机溶剂(例如环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基咪唑啉酮、二甲亚砜或它们的混合溶剂)中，于170-200℃反应5-9小时，得到4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇；(3)4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与N-(氯乙酰基)甲磺酰胺反应，得到NS-304。反应式如下所示：
Figure PCTCN2016000179-appb-000003
CN102459198A没有提供具体的制备实施例。本发明人研究发现，该制备方法存在缺陷：工序(2)使用了高沸点强极性有机溶剂，这些溶剂在170-200℃高温下长时间反应不稳定，发生副反应，后处理困难，溶剂和产物难以分离，需要大量水淬灭，废水难以处理；2-碘-5，6-二苯基吡嗪在高温、碱性环境中会发生缩合反应，生成大量杂质S(杂质S的结构式如下所示)；工序(2)反应选择性差，收率低，后处理需要柱层析分离，生产成本高，不适合产业化。此外，工序(3)中过量的N-(氯乙酰基)甲磺酰胺不易去除，产物纯化困难。
Figure PCTCN2016000179-appb-000004
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供NS-304的新的制备方法，还涉及其中间体的制备方法。所述制备方法操作简便，产物收率良好、纯度高，环境友好，适合工业化生产。
根据本发明目的，本发明提供NS-304中间体4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的一种制备方法，将2-碘-5，6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇反应，得到4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，
Figure PCTCN2016000179-appb-000005
其特征在于，所述反应在无溶剂且无缚酸剂的条件下进行。
所述缚酸剂是本领域技术人员公知的，通常是指能结合反应生成的小分子酸性物质、使反应正向进行的试剂。常用的缚酸剂为碱性物质，例如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或它们的混合物或有机胺，具体实例有碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、磷酸氢钠、磷酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺或异丙胺。
优选地，4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5，6-二苯基吡嗪的摩尔比为1∶1～20∶1；更优选地，4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5，6-二苯基吡嗪的摩尔比为5∶1～15∶1。
上述反应的反应温度为130～200℃，反应时间为2～10小时；优选地，反应温度为150～180℃，反应时间为3～6小时。
反应完成后，通过减压蒸馏回收4-异丙基氨基-1-丁醇，产物4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的HPLC纯度即可达96.0％以上。进一步地，产物可通过重结晶纯化，HPLC纯度可达99.0％以上，摩尔收率超过85％。
与现有技术相比，本发明4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备方法具有显著的优点：由于没有使用溶剂和缚酸剂，反应选择性好，后处理简便，无需采用现有技术的复杂的纯化操作(例如硅胶柱色谱法)；没有杂质S生成，产物收率高、纯度高，三废很少，适合工艺放大和产业化生产。特别是，由本发明制备方法得到的具有高收率和高纯度的4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇适合作为制备NS-304的中间体。
根据本发明目的，本发明提供2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺(即NS-304)的一种制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2016000179-appb-000006
使用本发明前述任一种制备方法得到的4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇作为中间体化合物来制备所述2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-甲基磺酰基)乙酰胺。
优选地，本发明提供的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2016000179-appb-000007
(1)在无溶剂且无缚酸剂的条件下，2-碘-5，6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇反应，其中4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5，6-二苯基吡嗪的摩尔比为1∶1～20∶1，反应温度为130～200℃，反应时间为2～10小时，反应完成后通过减压蒸馏回收4-异丙基氨基-1-丁醇，得到4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇；
(2)由步骤(1)得到的4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇制备得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-甲基磺酰基)乙酰胺。
上述缚酸剂的定义和实例，与本说明书之前的描述相同。
优选地，上述步骤(1)中4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5，6-二苯基吡嗪的摩尔比为5∶1～15∶1，反应温度为150～180℃，反应时间为3～6小时。
优选地，上述步骤(2)中包括以下的步骤(2a)～(2c)：
Figure PCTCN2016000179-appb-000008
(2a)将步骤(1)得到的4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯在有机溶剂和碱金属氢氧化物的水溶液中、在相转移催化剂存在下反应，得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯，其中4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1∶1～1∶5，其中，有机溶剂选自卤代烷烃或芳香烷烃，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其混合物，相转移催化剂选自硫酸氢四正丁基铵、四丁基溴化铵或十六烷基三甲基溴化铵；
(2b)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯水解得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸；
(2c)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与甲基磺酰胺在缩合剂和缚酸剂存在下进行反应，得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
步骤(2a)中：有机溶剂优选自二氯甲烷或甲苯。碱金属氢氧化物的摩尔用量为4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的10～50倍。反应温度优选为0～50℃。反应完成后，通过常规的后处理方法分离产物，例如萃取、浓缩脱溶剂，不必采用现有技术的硅胶柱色谱法精制，操作简便，三废少，适合产业化生产，可以获得高收率且高纯度的2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯，进而通过后续反应可得到高纯 度、低成本的NS-304。
步骤(2b)的水解反应是本领域技术人员公知的。优选在碱性条件下水解。具体操作例如：使2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯与碱金属氢氧化物在醇水混合溶剂中反应，然后酸化得到使2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸。2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯与碱金属氢氧化物的摩尔比为1∶1.1～1∶5.0，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂。反应完成后通过加酸中和过量的碱，酸例如盐酸、硫酸、乙酸。
步骤(2c)中，2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸先与氯化试剂反应得到活性酰氯中间体，该中间体不经分离直接与甲基磺酰胺反应，得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。优选地，氯化试剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、固体光气或乙二酰氯。2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与氯化试剂的用量摩尔比为1∶1-1∶2。2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与甲基磺酰胺的用量摩尔比为1∶1-1∶3。该反应的溶剂选自卤代烷烃、醚、芳香烷烃或乙腈，优选选自二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈。反应完成后，通过常规的后处理方法分离和精制产物，例如萃取，浓缩脱溶剂，得到的粗品不必采用现有技术中的硅胶柱色谱法精制、可直接重结晶，这样操作简便，三废少，适合产业化生产，得到高纯度、高收率、低成本的NS-304。
步骤(2c)中所述缚酸剂的定义和实例，与本说明书之前的描述相同。
具体实施方案
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但不用于限制本发明内容。
实施例中使用的各种试剂都是商购获得。
实施例中所述“室温”是指10℃～30℃。
实施例中的测试分析仪器和条件：
AV-400核磁共振仪(德国Bruker公司)；
LC-20AT型高效液相色谱仪(日本岛津公司)；
HPLC测试条件：Phenomenon luna色谱柱C18，5μm，4.6mm×250mm；检测波长(UV)290nm；检测时间15min；流动相为乙腈∶水(0.05％三氟乙酸)＝85％∶15％。
实施例1
(1)4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-碘-5，6-二苯基吡嗪35.8g(0.1mol)，104g 4-异丙氨基-1-丁醇(0.8mol)，氮气保护，升温到150℃，保温反应10小时，冷却到120℃，减压蒸馏回收4-异丙氨基-1-丁醇80g，残余物冷却，取样检测，产物HPLC纯度达95.3％，加入300mL95％的乙醇重结晶，得到30.7g白色固体4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，摩尔收率85％，HPLC纯度99.3％，不含杂质S。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(s，1H)，7.46(d，2H，J＝7.6Hz)，7.36(d，2H，J＝7.2Hz)，7.28-7.22(m，6H)，4.80-4.78(m，1H)，3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，3.45(t，2H，J＝7.6Hz)，1.77-1.74(m，2H)，1.66-1.64(m，2H)，1.29(d，6H，J＝6.8Hz)
(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备
在500mL烧瓶中，加入4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇18.5g(0.05mol)，200mL二氯甲烷，40g浓度45％的氢氧化钠水溶液，2g四丁基溴化铵，冰水浴冷却到5℃，滴加19.5g(0.1mol)溴乙酸叔丁酯，然后保温反应2小时，HPLC显示原料反应完全。
静置分层，水相再用100mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，回收二氯甲烷，得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23g，摩尔收率：97％，HPLC纯度95％。
(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的制备
在500mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23g(上一步所制)，115mL甲醇，冷却到0℃，滴加8g浓度50％的氢氧化钠水溶液，保温反应2小时，反应完成。
用2N的盐酸调节pH为1-2，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到粗品， 粗品用异丙醇100mL重结晶，得到17.4g 2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，摩尔收率83％，HPLC纯度：98.9％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(s，1H)，7.35(d，2H，J＝7.2Hz)，7.24(d，2H，J＝7.2Hz)，7.17-7.15(m，6H)，4.80-4.77(m，1H)，4.0(s，2H)，3.56(t，2H，J＝6.0Hz)，3.38(t，2H，J＝6.4Hz)，1.71-1.66(m，4H)，1.20(d，6H，J＝6.8Hz)
(4)NS-304的制备
在100mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸8.4g(0.02mol)，乙腈60mL，冷却到5℃，滴加乙二酰氯3.8g(0.03mol)，然后室温下保温2小时，浓缩干溶剂，加入50mL乙腈溶解，得溶液X1，备用。
在另一烧瓶中加入甲基磺酰胺2.85g，20mL乙腈，3g三乙胺，冷却到10℃，滴加上述制备的溶液X1。然后保温反应5小时。反应完成。
反应完成液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到8.5g类白色晶体NS-304，摩尔收率：86％。HPLC纯度：99.5％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，7.44(m，2H)，7.35(m，2H)，7.30-7.21(m，6H)，3.97(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.75-1.70(m，4H)
实施例2
(1)4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-碘-5，6-二苯基吡嗪35.8g(0.1mol)，197g4-异丙氨基-1-丁醇(1.5mol)，氮气保护，升温到180℃，保温反应2小时，冷却到120℃，减压蒸馏回收4-异丙氨基-1-丁醇150g，残余物冷却，取样检测，产物HPLC纯度达96.2％，乙腈重结晶，得到29.2g白色固体4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，摩尔收率81％，HPLC纯度99.2％，不含杂质S。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(s，1H)，7.46(d，2H， J＝7.6Hz)，7.36(d，2H，J＝7.2Hz)，7.28-7.22(m，6H)，4.80-4.78(m，1H)，3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，3.45(t，2H，J＝7.6Hz)，1.77-1.74(m，2H)，1.66-1.64(m，2H)，1.29(d，6H，J＝6.8Hz)
(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备
在500mL烧瓶中，加入4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇18.5g(0.05mol)，200mL甲苯，40g浓度45％的氢氧化钾水溶液，2g四丁基溴化铵，冰水浴冷却到5℃，滴加50g(0.25mol)溴乙酸叔丁酯，然后保温反应2小时，HPLC显示原料反应完全。
静置分层，水相再用100mL甲苯萃取一次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，回收甲苯，得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.8g，摩尔收率：100％，HPLC纯度94％。
(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的制备
在500mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.8g(上一步所制)，115mL无水乙醇，冷却到0℃，滴加20g浓度50％的氢氧化钠水溶液，保温反应2小时，反应完成。
用2N的硫酸调节pH为1-2，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到粗品，粗品用异丙醇100mL重结晶，得到16.7g 2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，摩尔收率80％，HPLC纯度：99.2％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(s，1H)，7.35(d，2H，J＝7.2Hz)，7.24(d，2H，J＝7.2Hz)，7.17-7.15(m，6H)，4.80-4.77(m，1H)，4.0(s，2H)，3.56(t，2H，J＝6.0Hz)，3.38(t，2H，J＝6.4Hz)，1.71-1.66(m，4H)，1.20(d，6H，J＝6.8Hz)
(4)NS-304的制备
在100mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸8.4g(0.02mol)，乙腈60mL，冷却到5℃，滴加三氯氧磷6g(0.04mol)，然后在回流反应2小时，得溶液X2，备用。
在另一烧瓶中加入甲基磺酰胺2.85g，20mL乙腈，6g三乙胺，冷却到10℃，滴加上述制备的溶液X2。然后保温反应5小时。反应完成。
反应完成液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到8.5g类白色晶体NS-304，摩尔收率：86％。HPLC纯度：99.0％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，7.44(m，2H)，7.35(m，2H)，7.30-7.21(m，6H)，3.97(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.75-1.70(m，4H)
实施例3
(1)4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-碘-5，6-二苯基吡嗪35.8g(0.1mol)，67g 4-异丙氨基-1-丁醇(0.5mol)，氮气保护，升温到180℃，保温反应10小时，取样检测产物HPLC纯度：95.2％，冷却到20℃，加入200mL乙酸乙酯和100mL水，搅拌10分钟，分层，乙酸乙酯层浓缩干溶剂，残余物用环己烷重结晶，得到27.4g白色固体4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，摩尔收率76％，HPLC纯度98.7％，不含杂质S。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(s，1H)，7.46(d，2H，J＝7.6Hz)，7.36(d，2H，J＝7.2Hz)，7.28-7.22(m，6H)，4.80-4.78(m，1H)，3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，3.45(t，2H，J＝7.6Hz)，1.77-1.74(m，2H)，1.66-1.64(m，2H)，1.29(d，6H，J＝6.8Hz)
(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备
在500mL烧瓶中，加入4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇18.5g(0.05mol)，200mL甲苯，80g浓度45％的氢氧化钠水溶液，2g十六烷基三甲基溴化铵，冰水浴冷却到5℃，滴加20g(0.10mol)溴乙酸叔丁酯，然后保温反应5小时，HPLC显示原料反应完全。
静置分层，水相再用100mL甲苯萃取一次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，回收甲苯，得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.8g，摩尔收率：100％，HPLC纯度96％。
(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的制备
在500mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.8g(上一步所制)，115mL无水乙醇，冷却到0℃，滴加40g30％的氢氧化锂水溶液，保温反应2小时，反应完成。
用2N的硫酸调节pH为1-2，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到粗品，粗品用异丙醇100mL重结晶，得到18.9g 2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，摩尔收率90％，HPLC纯度：99.2％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(s，1H)，7.35(d，2H，J＝7.2Hz)，7.24(d，2H，J＝7.2Hz)，7.17-7.15(m，6H)，4.80-4.77(m，1H)，4.0(s，2H)，3.56(t，2H，J＝6.0Hz)，3.38(t，2H，J＝6.4Hz)，1.71-1.66(m，4H)，1.20(d，6H，J＝6.8Hz)
(4)NS-304的制备
在100mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸8.4g(0.02mol)，氯仿60mL，1mL DMF，冷却到5℃，滴加固体光气6g(0.02mol)的20mL氯仿溶液，然后回流反应2小时，得溶液X3，备用。
在另一烧瓶中加入甲基磺酰胺2.85g，20mL乙腈，8g三乙胺，冷却到10℃，滴加上述制备的溶液X3。然后保温反应5小时。反应完成。
反应完成液倒入100mL冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到8.0g类白色晶体NS-304，摩尔收率：80％。HPLC纯度：99.1％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，7.44(m，2H)，7.35(m，2H)，7.30-7.21(m，6H)，3.97(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.75-1.70(m，4H)
实施例4
(1)4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-碘-5，6-二苯基吡嗪35.8g(0.1mol)，105g4-异丙氨基-1-丁醇(0.8mol)，氮气保护，升温到170℃，保温反应4小时，冷却到120℃，减压蒸馏回收4-异丙氨基-1-丁醇80g，残余物冷却，取样检测， 产物HPLC纯度达96.0％，乙腈重结晶，得到31.8g白色固体4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，摩尔收率88％，HPLC纯度99.3％，不含杂质S。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(s，1H)，7.46(d，2H，J＝7.6Hz)，7.36(d，2H，J＝7.2Hz)，7.28-7.22(m，6H)，4.80-4.78(m，1H)，3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，3.45(t，2H，J＝7.6Hz)，1.77-1.74(m，2H)，1.66-1.64(m，2H)，1.29(d，6H，J＝6.8Hz)
(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备
在500mL烧瓶中，加入4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇18.5g(0.05mol)，200mL甲苯，40g浓度45％的氢氧化钾水溶液，2g四丁基溴化铵，冰水浴冷却到5℃，滴加30g(0.15mol)溴乙酸叔丁酯，然后保温反应4小时，HPLC显示原料反应完全。
静置分层，水相再用100mL甲苯萃取一次，合并有机相，水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩，回收甲苯，得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.5g，摩尔收率：99％，HPLC纯度95％。
(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的制备
在500mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯23.8g(上一步所制)，115mL无水乙醇，冷却到10℃，滴加20g50％的氢氧化钠水溶液，保温反应2小时，反应完成。
用浓盐酸调节pH为1-2，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，得到粗品，粗品用异丙醇100mL重结晶，得到17.9g 2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，摩尔收率85％，HPLC纯度：99.3％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(s，1H)，7.35(d，2H，J＝7.2Hz)，7.24(d，2H，J＝7.2Hz)，7.17-7.15(m，6H)，4.80-4.77(m，1H)，4.0(s，2H)，3.56(t，2H，J＝6.0Hz)，3.38(t，2H，J＝6.4Hz)，1.71-1.66(m，4H)，1.20(d，6H，J＝6.8Hz)
(4)NS-304的制备
在100mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧 基}乙酸8.4g(0.02mol)，二氯甲烷60mL，冷却到5℃，滴加乙二酰氯3.8g(0.03mol)，然后在室温下保温2小时，浓缩干溶剂，加入50mL乙腈溶解，得溶液X4，备用。
在另一烧瓶中加入甲基磺酰胺2.85g，20mL乙腈，3g三乙胺，冷却到10℃，滴加上述制备的溶液X4。然后保温反应5小时。反应完成。
反应完成液倒入100mL冰水中，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩干溶剂，残余物用乙醇重结晶，得到8.8g类白色晶体，摩尔收率：88％。HPLC纯度：99.5％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，7.44(m，2H)，7.35(m，2H)，7.30-7.21(m，6H)，3.97(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.75-1.70(m，4H)
对比例1(参照专利文献CN102459198A的制备方法)
4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-碘-5，6-二苯基吡嗪35.8g(0.1mol)，180mL二甲基亚砜，39.4g 4-异丙氨基-1-丁醇(0.3mol)，碳酸氢钠25g(0.3mol)，氮气保护，升温到180℃，保温反应7小时，冷却，取样检测，产物HPLC纯度达76.0％，杂质S含量：13％，将反应液倒入1L冰水中，用乙酸乙酯200mL×3萃取，合并有机相，浓缩干溶剂，残余物柱层析，得到22.7g4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，HPLC纯度：97.6％，摩尔收率63％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(s，1H)，7.46(d，2H，J＝7.6Hz)，7.36(d，2H，J＝7.2Hz)，7.28-7.22(m，6H)，4.80-4.78(m，1H)，3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，3.45(t，2H，J＝7.6Hz)，1.77-1.74(m，2H)，1.66-1.64(m，2H)，1.29(d，6H，J＝6.8Hz)
对比例2(参照专利文献WO2002088084A1的制备方法)
(1)4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备
在500mL烧瓶中，加入2-氯-5，6-二苯基吡嗪30g，131.22g4-异丙氨基-1- 丁醇(0.3mol)，升温到190℃，保温反应10小时，冷却，取样检测，产物HPLC纯度63.5％，将反应液倒入1L冰水中，用乙醚200mL×3萃取，合并有机相，浓缩干溶剂，残余物柱层析，得到22.96g4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，HPLC纯度：97.2％，摩尔收率56％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.02(s，1H)，7.46(d，2H，J＝7.6Hz)，7.36(d，2H，J＝7.2Hz)，7.28-7.22(m，6H)，4.80-4.78(m，1H)，3.71(t，2H，J＝6.4Hz)，3.45(t，2H，J＝7.6Hz)，1.77-1.74(m，2H)，1.66-1.64(m，2H)，1.29(d，6H，J＝6.8Hz)
(2)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备
在500mL烧瓶中，加入4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇22.84g，160mL甲苯，160mL浓度40％的氢氧化钾水溶液，10.73g四丁基硫酸氢铵，冰水浴冷却到5℃，滴加10.73g溴乙酸叔丁酯，然后保温反应45分钟，再室温反应1小时，水稀释，乙醚萃取，硅胶柱层析精制，得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯21.7g，摩尔收率：72.3％，HPLC纯度97％。
(3)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸的制备
在500mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯21.7g，200mL甲醇，60mL1N氢氧化钠水溶液，回流反应2小时，浓缩干溶剂，残余物加水溶解，用乙醚萃取杂质，水相用60mL1N盐酸中和，乙酸乙酯萃取，得到的固体用异丙醚洗涤，干燥，得到18.82g 2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸，摩尔收率85％，HPLC纯度：97.3％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.03(s，1H)，7.35(d，2H，J＝7.2Hz)，7.24(d，2H，J＝7.2Hz)，7.17-7.15(m，6H)，4.80-4.77(m，1H)，4.0(s，2H)，3.56(t，2H，J＝6.0Hz)，3.38(t，2H，J＝6.4Hz)，1.71-1.66(m，4H)，1.20(d，6H，J＝6.8Hz)
(4)NS-304的制备
氮气保护下，在25mL烧瓶中加入2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙 基氨基]丁氧基}乙酸300mg，四氢呋喃5mL，128mg CDI(羰基二咪唑)，室温搅拌30分钟，再回流30分钟，冷却到室温，加入69mg甲基磺酰胺，搅拌10分钟，再加入0.11mL DBU(1，8-二氮杂-双环-[5.4.0]-十一碳-7-烯)，室温搅拌过夜，反应液加水稀释，乙醚萃取，硫酸镁干燥有机相，浓缩干溶剂，残余物柱层析精制，得到272mg类白色晶体NS-304，摩尔收率：76％。HPLC纯度：98.1％。
核磁数据：1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.19(s，1H)，7.44(m，2H)，7.35(m，2H)，7.30-7.21(m，6H)，3.97(s，2H)，3.59(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(t，J＝6.8Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.75-1.70(m，4H)

Claims (11)

  1. 一种4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇的制备方法，将2-碘-5，6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇反应，得到4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇，
    Figure PCTCN2016000179-appb-100001
    其特征在于，所述反应在无溶剂且无缚酸剂的条件下进行。
  2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5，6-二苯基吡嗪的摩尔比为1∶1～20∶1。
  3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5，6-二苯基吡嗪的摩尔比为5∶1～15∶1。
  4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为130～200℃，反应时间为2～10小时。
  5. 根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，反应温度为150～180℃，反应时间为3～6小时。
  6. 根据权利要求1～5中任一项所述的制备方法，其特征在于，反应完成后通过减压蒸馏回收4-异丙基氨基-1-丁醇。
  7. 一种2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺的制备方法，其特征在于，使用权利要求1-6中任一种制备方法得到的4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇作为中间体化合物来制备所述2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
  8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    Figure PCTCN2016000179-appb-100002
    (1)在无溶剂且无缚酸剂的条件下，2-碘-5，6-二苯基吡嗪与4-异丙基氨基-1-丁醇反应，其中4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5，6-二苯基吡嗪的摩尔比为1∶1～20∶1，反应温度为130～200℃，反应时间为2～10小时，反应完成后通过减压蒸馏回收4-异丙基氨基-1-丁醇，得到4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇；
    (2)由步骤(1)得到的4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇制备得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
  9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，4-异丙基氨基-1-丁醇与2-碘-5，6-二苯基吡嗪的摩尔比为5∶1～15∶1，反应温度为150～180℃，反应时间为3～6小时。
  10. 根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中包括以下步骤(2a)～(2c)：
    Figure PCTCN2016000179-appb-100003
    (2a)将步骤(1)得到的4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯在有机溶剂和碱金属氢氧化物的水溶液中、在相转移催化剂存在下反应，得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯，其中4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]-1-丁醇与溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1∶1～1∶5，其中，有机溶剂选自卤代烷烃或芳香烷烃，碱金属氢氧化物选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或其混合物，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、硫酸氢四正丁基胺或十六烷基三甲基溴化铵；
    (2b)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯水解得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸；
    (2c)2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}乙酸与甲基磺酰胺在氯化试剂和缚酸剂存在下进行反应，得到2-{4-[N-(5，6-二苯基吡嗪-2-基)-N-异丙基氨基]丁氧基}-N-(甲基磺酰基)乙酰胺。
  11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2c)中，氯化试剂选自三氯氧磷、二氯亚砜、固体光气或乙二酰氯。
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