JP7485738B2 - 結晶 - Google Patents
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Description
医薬品の有効成分の結晶をスクリーニングする過程においては、結晶を得るための最適条件を見出すことが困難なだけではなく、結晶が得られた場合であっても、しばしば結晶多形の存在が問題となることが多い。その問題は、結晶形によって物理化学的な安定性に差異があることに起因する。
また、医薬品の有効成分として採用する結晶形の選択を誤れば、保管時の外部環境によって、純度の低下、結晶形転移等が起こり、化合物を一定の品質に維持することが困難となるため、結晶形によっては、薬効の低下や副作用等の不測の事態を招くことになる。このため、医薬品の有効成分となる化合物の結晶の取得に成功した場合には、その結晶多形について厳密な物理化学的な安定性に関する評価検討が必要とされる。
そこで、本発明者は、特許文献1の実施例42に開示された方法と同様の手順により化合物Bの製造を試みたところ、その形態は結晶(以下、「III型結晶」という。)であることが判明した(後述する参考例1を参照。)。当該III型結晶の粉末X線回折の測定、IR測定およびDSC測定の結果を、それぞれ図1、図2および図3に示す。
しかしながら、後述する試験例1に示すように、III型結晶は熱力学的に不安定であることが判明したため、本発明者は、上記課題を解決するべく鋭意研究を重ねた結果、熱力学的により安定なI型結晶およびII型結晶が存在することを見出し、本発明を完成した。
(1)Cu Kα放射線(λ=1.54Å)を用いて得られる粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ)が6.4度、8.1度、9.5度、10.9度、13.2度、15.7度、17.0度、19.5度、20.3度、21.0度および22.8度に回折ピークを示す、化合物BのI型結晶(以下、「本発明I型結晶」という。)、
(2)赤外吸収スペクトルにおいて、波数が2874cm-1、1736cm-1、1558cm-1、1375cm-1、1126cm-1および696cm-1に吸収ピークを示す本発明I型結晶、
(3)示差走査熱量測定において、127℃である吸熱ピークを有する本発明I型結晶、
(4)Cu Kα放射線(λ=1.54Å)を用いて得られる粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ)が9.6度、11.4度、11.7度、16.3度、17.5度、18.5度、18.7度、19.9度、20.1度、21.0度および24.6度に回折ピークを示す、化合物BのII型結晶(以下、「本発明II型結晶」という。)、
(5)赤外吸収スペクトルにおいて、波数が2867cm-1、1749cm-1、1568cm-1、1382cm-1、1131cm-1および701cm-1に吸収ピークを示す本発明II型結晶、
(6)示差走査熱量測定において、147℃である吸熱ピークを有する本発明II型結晶、
(7)(1)~(6)のいずれか1つに記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物(以下、「本発明医薬組成物」という。)。
また、本発明の実施例および特許請求の範囲における赤外吸収スペクトル(以下、「IRスペクトル」という。)の吸収ピークを特定するときには、得られた値が、当該値±2cm-1の範囲内として、好ましくは当該値±1cm-1の範囲内として理解すべきである。
また、本発明の実施例および特許請求の範囲における示差走査熱量測定(以下、「DSC」という。)の吸熱ピークを特定するときには、得られた値が、当該値±3℃の範囲内として、好ましくは当該値±2℃の範囲内として理解すべきである。
本発明I型結晶は、Cu Kα放射線(λ=1.54Å)を用いて得られる粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ)が6.4度、8.1度、9.5度、10.9度、13.2度、15.7度、17.0度、19.5度、20.3度、21.0度および22.8度に回折ピークを示すことを特徴とする。また、好ましくは、上記回折ピークに加え、15.8度、17.2度、21.9度、23.7度、24.5度、25.5度、25.8度、28.9度および32.0度に回折ピークを示すことを特徴とする。
また、本発明I型結晶は、IRスペクトル(KBr法)において、波数が2874cm-1、1736cm-1、1558cm-1,、1375cm-1、1126cm-1および696cm-1に吸収ピークを示すことを特徴とする。
また、本発明I型結晶は、示差走査熱量測定において、127℃である吸熱ピークを有することを特徴とする。
本発明I型結晶は、例えば、後述する実施例1に記載の方法により得ることができる。
本発明II型結晶は、Cu Kα放射線(λ=1.54Å)を用いて得られる粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ)が9.6度、11.4度、11.7度、16.3度、17.5度、18.5度、18.7度、19.9度、20.1度、21.0度および24.6度に回折ピークを示すことを特徴とする。また、好ましくは、上記回折ピークに加え、19.4度、20.6度、21.1度、21.7度、22.7度、26.6度、26.7度、28.8度および30.8度に回折ピークを示すことを特徴とする。
また、本発明II型結晶は、IRスペクトル(KBr法)において、波数が2867cm-1、1749cm-1、1568cm-1、1382cm-1、1131cm-1および701cm-1に吸収ピークを示すことを特徴とする。
また、本発明II型結晶は、示差走査熱量測定において、147℃である吸熱ピークを有することを特徴とする。
本発明II型結晶は、例えば、後述する実施例2に記載の方法により得ることができる。
本発明に係る化合物Bは、優れたPGI2受容体作動作用を有し、血小板凝集抑制作用、血管拡張作用、気管支筋拡張作用、脂質沈着抑制作用、白血球活性化抑制作用等、種々の薬効を示す(例えば、特許文献1参照)。
また、本発明結晶または本発明医薬組成物は、遺伝子治療または自己骨髄細胞移植などの血管新生療法の促進剤、末梢血管再建術または血管新生療法における血管形成促進剤としても有用である。
上記担体としては、固形、半固形または液状の希釈剤、充填剤、その他の処方用の助剤を挙げることができる。これらを一種または二種以上用いることができる。
末剤は、本発明結晶を適当な細かさにすることにより製造することができる。
散剤は、本発明結晶を適当な細かさにし、次いで同様に細かくした医薬用担体、例えば、澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物と混合することにより製造することができる。任意に風味料、保存剤、分散剤、着色剤、香料等を添加することができる。
カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えば、ゼラチンカプセルのようなカプセル外皮の中へ充填することにより製造することができる。また、滑沢剤や流動化剤、例えば、コロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールを粉末状となった末剤や散剤と混合し、その後、充填操作を行うことにより製造することができる。崩壊剤や可溶化剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。
また、本発明結晶の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもできる。
錠剤は、粉末化された本発明結晶に賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化またはスラグ化し、次いで崩壊剤または滑沢剤を加えた後、打錠することにより製造することができる。
粉末混合物は、適当に粉末化された本発明結晶を希釈剤や基剤と混合することにより製造することができる。必要に応じて、結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール)、溶解遅延化剤(例えば、パラフィン)、再吸収剤(例えば、四級塩)、吸着剤(例えば、ベントナイト、カオリン)等を添加することができる。
顆粒は、まず粉末混合物を、結合剤、例えば、シロップ、澱粉糊、アラビカゴム、セルロース溶液または高分子物質溶液で湿らせ、攪拌混合し、これを乾燥、粉砕することにより製造することができる。このように粉末を顆粒化する代わりに、まず打錠機にかけた後、得られる不完全な形態のスラグを粉砕して顆粒にすることも可能である。このようにして作られる顆粒に、潤沢剤としてステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイル等を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。
また、錠剤は、上述のように顆粒化やスラグ化の工程を経ることなく、本発明結晶を流動性の不活性担体と混合した後に直接打錠することによっても製造することができる。
こうして製造された錠剤にフィルムコーティングや糖衣を施すことができる。シュラックの密閉被膜からなる透明または半透明の保護被膜、糖や高分子材料の被膜およびワックスよりなる磨上被膜も用いることができる。
他の経口投与製剤、例えば、液剤、シロップ剤、トローチ剤、エリキシル剤もまたその一定量が本発明結晶の一定量を含有するような用量単位形態にすることができる。
シロップ剤は、本発明結晶を適当な香味水溶液に溶解して製造することができる。エリキシル剤は、非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造することができる。
懸濁剤は、本発明結晶を非毒性担体中に分散させることより製造することができる。必要に応じて、可溶化剤や乳化剤(例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類)、保存剤、風味付与剤(例えば、ペパーミント油、サッカリン)等を添加することができる。
必要であれば、経口投与のための用量単位処方をマイクロカプセル化することができる。当該処方はまた、被膜をしたり、高分子、ワックス等中に埋め込んだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。
非経口投与製剤は、皮下、筋肉または静脈内注射とした液状用量単位形態、例えば、溶液や懸濁液の形態をとることができる。当該非経口投与製剤は、本発明結晶の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担体、例えば、水性や油性の媒体に懸濁しまたは溶解し、次いで当該懸濁液または溶液を滅菌することにより製造することができる。また、安定剤、保存剤、乳化剤等を添加することもできる。
坐剤は、本発明結晶を低融点の水に可溶または不溶の固体、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、半合成の油脂[例えば、ウイテプゾール(登録商標)]、高級エステル類(例えば、パルミチン酸ミリスチルエステル)またはそれらの混合物に溶解または懸濁させて製造することができる。
場合によっては、これ以下で足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また、1日1回から数回の投与または1日から数日間の間隔で投与することができる。
IRスペクトルは、IR Affinity-1((株)島津製作所製)(測定モード:%Transmittance、積算回数:16回、分解:2.0、波数範囲:400~4000cm-1)により測定した。
DSCは、DSC-50((株)島津製作所製)(セル:アルミナ(オープン)、ガス:窒素(20.0mL/分)、加熱速度:10.0℃/分、ホールド温度:250℃、ホールド時間:0分)により測定した。
2-{4-[N-(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)-N-イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸tert-ブチル(例えば、特許文献1を参照)(13.15g)をメタノール(179.7mL)に溶解した後、1N水酸化ナトリウム水溶液(41.47mL)を加えた。当該混合物を1時間加熱還流した後、溶媒を減圧下留去し、残留物に水を加え溶解させた。ジエチルエーテルで洗浄した後、得られた水層を1N塩酸(44mL)で中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、当該結晶をろ過し、適量のジイソプロピルエーテルで洗浄した。40℃にて減圧下乾燥し、III型結晶(9.88g)を得た。
III型結晶の粉末X線回折の測定、IR測定およびDSC測定の結果を、それぞれ図1、図2および3に示す。
回折角2θ: 8.4度、12.6度、13.4度、14.3度、14.6度、15.9度、16.9度、18.0度、18.8度、19.4度、20.3度、20.6度、21.6度、21.7度、22.3度、22.5度、23.3度、23.7度、23.9度、27.0度、29.6度および30.8度
IR吸収ピーク: 2867cm-1、1747cm-1、1558cm-1、1380cm-1、1131cm-1および701cm-1
DSC吸熱ピーク: 118℃
2-{4-[N-(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)-N-イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}-N-(メチルスルホニル)アセトアミド(例えば、特許文献1を参照。)(300g)のイソプロピルアルコール(1425mL)懸濁液に、水酸化ナトリウム水溶液(水酸化ナトリウム(120.8g)を水(570mL)に溶解したもの)を加えた。100℃にて11時間撹拌した後、10℃以下まで冷却した。濃塩酸を滴下した後、10℃以下にて1時間撹拌した後、生じた析出物をろ過し、適量の50%イソプロピルアルコール水溶液、水およびアセトニトリルで析出物を洗浄した。当該析出物を65℃にて減圧下乾燥し、目的化合物(208.3g)を得た。
参考例2で製造した化合物B(63g)をアセトニトリル(315mL)に90℃にて溶解し、同温にて30分撹拌した。溶液をろ過し、アセトニトリル5mLで洗い込み、再度加温撹拌した。刺激として参考例2で製造した少量の化合物Bを加えた後、徐々に冷却し、10℃以下にて1時間撹拌した後、結晶をろ過し、適量のアセトニトリルで洗浄した。65℃にて減圧下乾燥し、本発明I型結晶59.5gを得た。
本発明I型結晶の粉末X線回折の測定、IR測定およびDSC測定の結果を、それぞれ図4、図6および図8に示す。
回折角2θ: 6.4度、8.1度、9.5度、10.9度、13.2度、15.7度、15.8度、17.0度、17.2度、19.5度、20.3度、21.0度、21.9度、22.8度、23.7度、24.5度、25.5度、25.8度、28.9度および32.0度 IR吸収ピーク: 2874cm-1、1736cm-1、1558cm-1、1375cm-1、1126cm-1および696cm-1
DSC吸熱ピーク: 127℃
参考例2で製造した化合物B(0.5g)をイソプロピルアルコール(2.5mL)および8%水酸化ナトリウム水溶液(1.5mL)に80℃にて溶解し、同温にて30分撹拌した。徐々に室温冷却し、室温にて4N塩酸水溶液でpH5~6に調整した後、10℃以下にて1時間撹拌した後、結晶をろ過し、適量の水で洗浄した。65℃にて減圧下乾燥し、本発明II型結晶(0.45g)を得た。
本発明II型結晶の粉末X線回折の測定、IR測定およびDSC測定の結果を、それぞれ図5、図7および図9に示す。
回折角2θ: 9.6度、11.4度、11.7度、16.3度、17.5度、18.5度、18.7度、19.4度、19.9度、20.1度、20.6度、21.0度、21.1度、21.7度、22.7度、24.6度、26.6度、26.7度、28.8度および30.8度
IR吸収ピーク: 2867cm-1、1749cm-1、1568cm-1、1382cm-1、1131cm-1および701cm-1
DSC吸熱ピーク: 147℃
化合物Bの各種結晶形をそれぞれガラス瓶に入れ、密栓して90℃に保存した。1日、5日および14日後に試料を取出し、1mg/mLの濃度でメタノールに溶解してHPLCにて類縁物質測定を行うとともに、14日後の結晶については結晶形を確認した。その結果を表1に示す。
本発明I型結晶を各種溶媒と混合し、室温で30分撹拌した。形成した結晶をろ取し、結晶形を確認した。その結果を表2に示す。
Claims (6)
- Cu Kα放射線(λ=1.54Å)を用いて得られる粉末X線回折スペクトルにおいて、回折角(2θ)が6.4度、8.1度、9.5度、10.9度、13.2度、15.7度、17.0度、19.5度、20.3度、21.0度および22.8度に回折ピークを示す、2-{4-[N-(5,6-ジフェニルピラジン-2-イル)-N-イソプロピルアミノ]ブチルオキシ}酢酸のI型結晶。
- 赤外吸収スペクトルにおいて、波数が2874cm-1、1736cm-1、1558cm-1、1375cm-1、1126cm-1および696cm-1に吸収ピークを示す、請求項1に記載のI型結晶。
- 示差走査熱量測定において、127℃である吸熱ピークを有する、請求項1に記載のI型結晶。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の結晶を有効成分として含有するPGI2受容体作動剤。
- 請求項1~3のいずれか1項に記載の結晶を有効成分として含有する、糖尿病性神経障害、糖尿病性壊疽、末梢循環障害、慢性動脈閉塞症、間欠性跛行、強皮症、血栓症、肺高血圧症、心筋梗塞、狭心症、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、慢性腎不全、気管支喘息、間質性肺炎(肺線維症)、慢性閉塞性肺疾患、尿細管間質性腎炎、炎症性腸疾患、または脊柱管狭窄症に伴う症状の治療剤。
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