KR101587071B1

KR101587071B1 - 만성 신부전 처치제

Info

Publication number: KR101587071B1
Application number: KR1020117000559A
Authority: KR
Inventors: 후코 마츠다; 카츠히코 이세키; 하지무 쿠루마타니; 미츠코 미야모토
Original assignee: 도레이 카부시키가이샤
Priority date: 2008-07-23
Filing date: 2009-07-23
Publication date: 2016-01-20
Also published as: EP2305653B1; EP2305653A4; ES2532858T9; US8575175B2; CN102105453B; CA2730599A1; HK1159104A1; BRPI0916282B8; JP5609643B2; MY163762A; KR20110036572A; PL2305653T3; MX2011000897A; US20110178103A1; EP2305653B9; ES2532858T3; CA2730599C; BRPI0916282B1; CN102105453A; WO2010010909A1

Abstract

본 발명은 일반식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 만성 신부전 처치제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 즉, 본 발명은 일반식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하고, 신기능의 개선뿐만 아니라 빈혈의 개선, SOD의 활성화 및 요독물질의 배설이 확인되는 약제를 제공하는 것을 제공한다.

Description

만성 신부전 처치제{THERAPEUTIC AGENT FOR CHRONIC RENAL FAILURE}

본 발명은 비프로스타노이드 골격을 갖고 PGI₂ 수용체 작동약을 유효 성분으로 하는 만성 신부전 처치제에 관한 것이다.

최근, 신기능 저하에 의해 투석을 도입하지 않을 수 없는 환자수는 점점 증가하는 경향을 나타내고 있다. 그 이유로서, 생활환경의 변화나 고령화, 또한 최근의 당뇨병 환자의 증대에 따른 당뇨병성 신증의 증가를 들 수 있다.

신부전이란 신장의 혈류장해, 기능 네프론의 감소, 요로 폐색에 의해 질소 대사물이나 물, 전해질의 배설이 충분히 행해지지 않게 되어 체액의 양적, 질적 항상성을 유지할 수 없게 된 상태를 말한다. 신부전에는 급성 신부전과 만성 신부전이 있고, 이 양자는 혈중 요소질소(BUN)나 혈청 크레아티닌치가 상승한다고 하는 공통점이 있지만, 병태의 진행 스피드나 신기능 저하의 가역성에 큰 차이가 있어 명백히 다른 질환이다. 급성 신부전은 급격하게 발증하여 일일 단위로 진행(혈청 크레아티닌치는 기준으로서 1일당 0.5mg/dL 이상 상승)하지만, 원인을 제거해서 전신관리를 충분히 행하고 보존 요법이나 투석 요법을 적절하게 행함으로써 기본적으로는 신기능의 회복을 기대할 수 있다(비특허문헌 1). 한편, 만성 신부전의 성립에는 긴 세월을 필요로 한다. 즉, 사구체신염이나 당뇨병성 신증 등의 원인이 되는 신장질환이 연 단위로 서서히 진행되어 BUN이나 혈청 크레아티닌치가 명백히 상승해 온 시점에서 만성 신부전으로 판단된다. 혈청 크레아티닌치의 상승이 확인되는 이 시점에서는 신장이 담당하고 있는 가장 중요한 기능인 저분자 노폐물의 여과기능이 현저하게 저하하여 사구체 여과량은 50% 이하로 되어 있어 이미 신기능의 저하는 불가역으로 되어 있다. 만성 신부전 성립 후에도 신기능의 저하는 수년에 걸쳐서 서서히 진행되어 사구체 여과량이 10% 이하가 되면 투석 또는 신장 이식이 필요한 말기의 만성 신부전이 된다. 이 때문에, 보존기 만성 신부전의 치료에서는 투석에 이르기까지의 기간을 어떻게 늦추는지가 중요하다(비특허문헌 2, 3).

만성 신부전의 원인질환으로서는 원발성 신장질환, 전신질환의 신장해, 선천성 신장질환, 신감염증, 신독성 물질에 의한 신장해, 요로 폐색성 질환 등의 신장해성 질환을 들 수 있다. 이 중, 주된 원인질환으로서는 만성 사구체신염, 당뇨병성 신증, 만성 신우신염, 신경화증, 낭포신 등이 있다. 그 중에서도, 만성 사구체신염, 당뇨병성 신증, 신경화증의 비율이 높지만, 최근 당뇨병의 환자수의 급증에 따라 원인질환이 당뇨병성 신증인 만성 신부전의 증가가 현저하다.

만성 신부전에 있어서는, 요량의 감소에 따른 폐울혈이나 울혈성 심부전, 요독증의 진행에 따른 신경 및 정신증상, 신장에서 산생되는 에리트로포이에틴의 감소에 의한 빈혈, 저나트륨 혈증이나 고칼륨 혈증 등의 전해질 이상을 비롯하여 소화기 증상, 골대사 이상, 당대사 이상 등 원인질환에 의하지 않은 만성 신부전에 공통의 임상증상이 보여진다.

또한, 만성 신부전에는 원 질환에 의하지 않은 공통의 진행기구가 있다고 생각되고 있다. 예를 들면, 일반적인 내과학 교과서에도 「일반적으로, 만성 신부전에서는 원 질환이 진정화되었다고 생각되는 시기에 있어서도 만성 신부전의 진행이 보여져서, 각각의 신장질환의 병인과는 다른 공통된 신기능 저하 메카니즘의 존재가 고려되고 있다.」(비특허문헌 4)고 기재되어 있다.

또한, 만성 신부전은 그 원인이 되는 기초질환이 상이해도 공통의 임상증상을 보이는 것이 알려져 있다. 즉, 「원발성(1차성)이든 속발성(２차성)이든 대부분 만성으로 경과하는 신장질환은 병태가 진행되면 불가역적인 신기능의 저하가 보여지게 되어 만성 신부전이라고 불리게 된다. 이 병태는 최종적으로는 요독증이라고 하는 일종의 증후군을 보이지만, 이렇게 되면 기초질환의 종류에 의한 차이는 거의 확인되지 않고 공통된 임상증상을 나타낸다.」라고 되어 있다(비특허문헌 5).

또한, 신병리 소견에 있어서도 「말기 만성 신부전 환자의 신장은 기초질환이 달라도 대부분의 경우에는 공통된 조직상을 나타내어 병리학적으로 기초질환을 진단하는 것이 곤란한 경우가 많다.」라고 되어 있다(비특허문헌 6).

이와 같이, 만성 신부전의 원인질환은 다양하지만, 다른 신장질환과는 다른 특징적인 임상증상을 보이는 것, 원 질환과는 다른 공통된 병태의 진행 메카니즘을 갖는 것, 병리 소견에 있어서도 기초질환을 반영하지 않는 특징적인 소견을 갖는 것, 또한 그 치료법도 만성 신부전에 특유의 치료법이 필요하게 되기 때문에 만성 신부전은 다른 신장질환과는 구별될 수 있는 특징적인 질환이다.

만성 신부전의 치료로서는 투석에 이르기 전의 보존기에서의 치료로서 저단백 고칼로리식으로 이루어진 식사요법이 기본이 되지만, 만성 신부전 악화의 리스크 팩터인 고혈압 관리를 위한 염분이나 물의 제한, 또한 강압제의 사용이 행해진다. 또한, 병태의 진행을 늦추거나 요독증상을 개선하기 위해서 경구 활성탄 제제를 사용하는 경우가 있다. 그러나, 이러한 치료를 행하고 있어도, 병태의 진행을 충분히는 저지할 수 없는 것이 현재의 상황이며, 신기능 장해의 진행에 의한 요독증상의 출현에 의해 혈액 투석을 할 수밖에 없는 환자수는 증가의 일로를 걷고 있다. 투석으로 이행된 만성 신부전 환자에 있어서는 최근 혈액 투석 요법의 진보에 의해 연명률의 개선이 얻어지고 있지만, 주 2회~3회의 통원을 필요로 할 뿐만 아니라 장기간 투석에 따른 합병증의 출현, 감염증, 심·혈관장해 발증의 리스크의 증대, 또한 의료비의 상승 등, 여전히 많은 과제가 남겨져 있다. 특히 당뇨병성 신증이 원인이어서 투석에 이르렀을 경우 5년 생존기간은 불과 50% 이하이다(비특허문헌 7).

상술한 바와 같이, 만성 신부전 환자에 있어서는 만성 신부전에 특징적인 각종 합병증이 발생한다. 이 중, 특히 문제가 되는 것은 신기능의 저하에 따라 발현·악화되는 빈혈이다. 빈혈은 혈중 요소질소(BUN), 혈중 크레아티닌치의 상승 개시와 아울러 발현되기 시작하여, 투석 등의 말기 만성 신부전 환자에게서는 거의 전예에 발증하여 노작 의욕의 저하, 이피로감, 숨이 참, 체위성 현기증 등 환자의 QOL을 현저하게 저하시킨다.

만성 신부전에 따른 빈혈의 치료는 예전에는 수혈이 행해지고 있었지만, 현재는 유전자 조환 에리트로포이에틴 제제(rHuEPO 제제)에 의한 치료가 보급되어 있다. 그러나, 본 제제에 의한 치료는 통원이 필요하고, 피하투여에 의하기 때문에 통증을 수반하는 것, 자기항체의 출현 등에 의한 약제 저항성 환자의 존재 등의 문제점도 지적되고 있다. 이 때문에, 투여가 용이하고 자택에서 복용 관리할 수 있고, 부작용이 없는 만성 신부전에 따른 빈혈의 예방 또는 치료제가 소망되고 있다.

최근, 만성 신부전의 진행이나 만성 신부전에 따른 합병증의 악화에 대하여 활성산소의 중요성이 지적되고 있다. 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(이하, SOD라고 약기하는 경우도 있음)는 동물, 식물, 미생물 등의 생체 내에 널리 분포하고, 반응성이 풍부한 활성산소인 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼(이하, O₂ ^-라고 약기하는 경우도 있음)을 분해하는 효소 중 특히 중요하다. 만성 신부전에 있어서 신장 또는 간장에 포함되는 SOD 활성이 저하하고 있고, 이 저하가 활성산소에 의한 신기능 저하나 심·혈관장해 등의 만성 신부전 합병증의 발증이나 악화에 깊게 관여한다(비특허문헌 8).

만성 신부전에 있어서는 신기능 저하와 함께 생체 내에 축적되는 저분자 물질(요독물질)에 의해 만성 신부전에 특유한 임상증상이 발현되고 심혈관장해의 악화나 신기능의 더욱 저하를 유도한다. 인독실 황산은 장내에서 트립토판으로부터 산생되는 인돌이 생체 내에 흡수된 후, 간장에서 대사되어 생기는 저분자 물질이다. 인독실 황산은 주로 신장으로부터 배설되기 때문에, 만성 신부전에 있어서는 신기능 저하에 의해 효율적인 배설을 행할 수 없어 혈중 농도가 상승한다. 최근, 인독실 황산이 각종 만성 신부전의 합병증의 악화나 내피장해에 의한 심혈관장해 악화의 원인물질 중 하나로서 주목되고 있다(비특허문헌 9). 또한, 인독실 황산 자체가 신장해의 악화에 관여하는 것도 알려져 있다(비특허문헌 10).

인독실 황산은 주로 신요세관에 존재하는 유기 음이온 트랜스포터인 OAT-3을 통해서 능동적으로 요세관으로부터 체외로 배설되고, 만성 신부전에서는 OAT-3이 저하되어 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 11).

또한, 만성 신부전에 있어서는 각종 약제, 특히 신배설형 약제의 혈중 농도가 건상인과 비교해서 상승하기 쉬운 것이 알려져 있다. 이 때문에, 만성 신부전 환자에게서는 약제의 부작용 발현의 증가를 초래하거나, 적절한 투여량의 설정에 곤란이 따르는 경우도 많지만, 이 메카니즘 중 하나에 신장에 있어서의 약물 트랜스포터의 저하가 관여하고 있다.

이와 같이, 만성 신부전 환자의 처치에는 신장의 저분자 여과기능의 저하를 억제할 뿐만 아니라 만성 신부전에 합병되는 빈혈이나 활성산소의 증대를 어떻게 억제할지, 또는 신장해에 따라 발생하는 트랜스포터의 저하를 어떻게 저지할지가 과제로 되어 있다.

프로스타글란딘(PG)은 천연에 존재하는 다채한 생리 활성을 나타내는 한 군의 화합물이며, 공통의 프로스탄산 골격을 갖는다. 천연에 존재하는 PG류는 그 5 원환의 구조적인 특징에 의해 PGA류, PGB류, PGC류, PGD류, PGE류, PGF류, PGG류, PGH류, PGI류, PGJ류로 분류되고, 또한 불포화나 산화의 존재에 의해 1, 2, 3 등의 서브클래스로 분류된다. 또한, 이들의 합성 유사체도 많이 알려져 있다. PGI 유도체 중에서도 대표적인 PGI₂는 프로스타사이클린이라고도 불리고, 강력한 혈소판 응집 억제작용 및 말초혈관 확장 작용을 갖는 물질로서 알려져 있다.

PGI₂ 및 그 유도체 중 몇 개의 화합물이 사구체신염 또는 당뇨병성 신증의 병태 모델 동물이나 임상에서 유효한 것은 이미 공지되어 있다. 그러나, 이러한 PGI₂ 또는 그 유도체에 의한 지견은 만성 신부전에 이르지 않는 원 질환을 대상으로 한 것이다. 이 스테이지에 있어서는 신장해는 신장의 사구체 기저막의 고분자 물질의 배리어 기능이 저하됨으로써 증가하는 요단백이나 요중 미량 알부민에 의해 평가하고, 약효도 이들의 파라미터 저하에 의해 평가하고 있다.

한편, 만성 신부전에 있어서의 PGI₂ 유도체의 유효성에 대해서도 보고가 있다(특허문헌 1-10, 비특허문헌 12-15). 예를 들면, 베라프로스트나트륨을 포함하는 m-페닐렌 PGI₂ 유도체의 부분 신장적출 모델 래트 및 항기저막 항체를 투여해서 제작한 신염을 원 질환으로 하는 래트 만성 신부전 모델에서의 결과가 보고되어 있다(특허문헌 1 및 비특허문헌 12). 만성 신부전에 있어서의 신장 기능을 적확하게 평가하기 위해서는 신장의 저분자 여과기능 마커인 사구체 여과량(GFR) 또는 그 대용으로서 eGFR(estimated GFR: 추정 사구체 여과량) 또는 크레아티닌 클리어런스가 사용되고, 그 외에도 신장의 저분자 여과기능의 저하에 따라 상승하는 혈청 크레아티닌치 또는 BUN이 사용된다. 특허문헌 1 및 비특허문헌 12에 있어서도 약효의 평가로서 혈청 크레아티닌치나 BUN이 지표로서 사용되고 있다. 즉, 본 래트 모델에 있어서 혈청 크레아티닌치나 BUN이 정상치보다 높은 수치를 취함으로써 규정되는 만성 신부전을 확인한 후에 m-페닐렌 PGI₂ 유도체의 화합물의 투여를 개시하고, 혈청 크레아티닌치, BUN치라고 하는 만성 신부전 마커의 상승이 대조군에 비해 억제되는 것이 나타내어져 있다.

비특허문헌 13에 있어서, PGI₂ 유도체인 시카프로스트가 개의 경도 만성 신부전 모델에서 마이크로알부민뇨의 개선을 나타낸 것이 기재되어 있지만, GFR은 정상에 비해 82%를 유지하고 있고, GFR이 50% 이하인 만성 신부전에 이르지 않은 모델에서의 평가이다. 또한, 확인되어 있는 효과도 신장의 저분자 여과기능의 개선이 아니라 가역적인 변화인 마이크로알부민뇨의 감소에 지나지 않는다.

만성 신부전 환자에 있어서, 크레아티닌 클리어런스나 혈청 크레아티닌치 역수의 저하에 의해 표시되는 신기능의 저하 속도가 베라프로스트나트륨의 투여에 의해 억제된 것이 보고되어 있다(비특허문헌 14). PGI₂ 유도체인 트레프로스티닐은 만성 신부전 환자에 있어서 요의 산생에서 본 신기능이 개선된 것이 기재되어 있지만, 이뇨작용을 본 것뿐이며 만성 신부전을 개선시키는지의 여부에 대해서는 밝혀져 있지 않다(특허문헌 2).

저산소혈증으로 했을 경우 신장의 내인성 PGE₂나 PGI₂ 산생 증가를 통해 에리트로포이에틴 산생을 촉진할 가능성이 나타내어져 있다(비특허문헌 15). 만성 신부전에 있어서는 신장의 저산소 상태가 있음으로써 내인성 PGE₂나 PGI₂, 또한 에리트로포이에틴의 산생이 증가된다고 생각됨에도 불구하고 고도의 빈혈이 문제가 되고 있다. 그 이유는 불분명하지만 신부전에 있어서는 본 문헌에 기초한 메카니즘에 의한 빈혈 개선작용이 충분히 기능하지 않을 가능성이 있다고 생각된다.

PGI₂ 내지 그 유도체의 빈혈 개선 효과에 대해서는 말초 순환장해를 갖는 장기 투석 환자의 빈혈을 개선했다고 하는 결과가 베라프로스트나트륨에 대해서만 보고되어 있다(비특허문헌 16). 그러나, 본 문헌은 대부분 신장세포가 본래의 기능을 상실하여 있는 장기 투석 환자에 있어서의 빈혈 개선이다. 본원의 만성 신부전 래트 모델에 있어서의 빈혈의 개선은 신장의 세포기능이 일부 유지되어 있는 보존기 만성 신부전에 있어서의 빈혈의 개선이며 병태가 다르다. 따라서, 본 문헌으로부터는 보존기 만성 신부전에 있어서의 베라프로스트나트륨의 효과의 정도를 예측할 수 없고, 개시도 없고, PGI₂ 유도체 간에서의 현저한 효과의 차이도 추측할 수 없었다. 또한, 베라프로스트나트륨의 만성 신부전 환자에 있어서의 요독증 개선 효과가 보고되어 있다. 요독증의 구체적 합병증의 하나로서 빈혈이 기재되어 있지만, 베라프로스트 투여에 의한 구체적인 빈혈 개선 효과에 대해서는 조금도 기재되어 있지 않다(특허문헌 3).

또한, PGI₂ 내지 그 유도체의 투여에 의해 래트의 위점막, 레이노 증상을 갖는 인간 전신성 경화증 환자에 있어서 적혈구 중에 있어서의 SOD 활성을 상승시키지만(비특허문헌 17, 18), 대상 장기나 질환이 전혀 다른 만성 신부전에 있어서 신장의 SOD 활성을 상승시키는지의 여부, PGI₂ 및 그 유도체의 간에서 그 효과에 차이가 있는지의 여부에 대해서는 조금도 지적도 시사도 되어있지 않다. 또한, 신부전에 있어서 신장의 유기 음이온 트랜스포터의 저하를 억제하는 것에 대해서도 알려져 있지 않았다.

상술한 문헌에서 사용된 화합물인 시카프로스트, m-페닐렌 PGI₂ 유도체, 특히 베라프로스트나트륨, 또한 트레프로스티닐은 모두 천연 PGI₂의 불안정성을 개선한 PGI₂ 유도체이다.

이것에 반하여, 최근 비프로스타노이드 골격을 갖고 PGI₂ 수용체 작동약이 개발되게 되었다.

이 중, 하기 일반식

으로 표시되는 화합물은 PGI₂ 수용체 작동성을 갖고, 항혈소판 작용, 혈관확장 작용, 기관지확장 작용 등을 갖는 것, 또한 일과성 뇌허혈발작, 당뇨병성 신경장해, 당뇨병성 괴저, 말초순환장해 등의 질환에 유용할 가능성이 지적되어 있다. 또한, 동 특허문헌의 실시예에 있어서, PGI₂ 수용체 작동성의 지표가 되는 항혈소판 작용을 갖는 것이 확인되어 있다. 본 특허문헌에 있어서, 상기 일반식으로 표시되는 화합물이 다른 PGI₂ 수용체 작동약과 마찬가지로 사구체신염이나 당뇨병성 신증의 치료약으로서 유용한 것이 기재되어 있다(특허문헌 4).

그러나, 상기 일반식으로 표시되는 화합물이 신장질환 중 특히 만성 신부전 처치제로서 특징적으로 현저한 유효성을 가지는 것에 대해서는 조금도 기재되어 있지 않다.

또한, 특허문헌 5∼10에서는 비프로스타노이드 골격을 갖고 PGI₂ 수용체 작동약이 신부전에 사용될 수 있는 것이 개시되어 있지만, 특히 만성 신부전 처치제로서 특징적으로 현저한 유효성을 가지는 것에 대해서는 조금도 기재되어 있지 않다.

즉, 상기 화합물을 만성 신부전의 처치제로서 사용했을 때, 신장의 저분자 여과기능의 개선이나, 만성 신부전에서의 합병증으로서 중요한 빈혈의 개선, 또한 활성산소의 제거에 중심적인 역할을 담당하고 있는 SOD 활성을 상승시키는 것이나 요독물질을 능동적으로 배설하는 신장의 유기 음이온 트랜스포터의 저하를 억제하는 것에 대해서는 조금도 기재나 시사도 되어 있지 않다.

특허문헌 1: 국제공개 제2000/067748호 팜플렛 특허문헌 2: 국제공개 제2005/058329호 팜플렛 특허문헌 3: 국제공개 제2007/007668호 팜플렛 특허문헌 4: 국제공개 제2002/088084호 팜플렛 특허문헌 5: 국제공개 제1997/03973호 팜플렛 특허문헌 6: 국제공개 제1999/21843호 팜플렛 특허문헌 7: 국제공개 제1999/32435호 팜플렛 특허문헌 8: 국제공개 제2001/016132호 팜플렛 특허문헌 9: 국제공개 제2004/034965호 팜플렛 특허문헌 10: 일본 특허공개 2000-191523호 팜플렛

비특허문헌 1: 키무라 켄지로 외편, 강의록 신장학 제 1 판, Medical View Co., Ltd., 2004년, 제 270 페이지 1~10행 비특허문헌 2: 키무라 켄지로 외편, 강의록 신장학 제 1 판, Medical View Co., Ltd., 2004년, 제 274~275 페이지 비특허문헌 3: 난가쿠 마사오미, 일본 약리지 118:68-70. 2001 비특허문헌 4: 하이퍼임상내과, Nakayama Shoten Co., Ltd., 1997 비특허문헌 5: 쿠로카와 키요시 편, 신장학 병태 생리로부터의 어프로치, Nankodo Co., Ltd., 1995년, 제 345 페이지 좌컬럼 1~7행 비특허문헌 6: 쿠로카와 키요시 편, 신장학 병태 생리로부터의 어프로치, Nankodo Co., Ltd., 1995년, 제 347 페이지 좌컬럼 3~5행 비특허문헌 7: Villar E, et al., J. Am. Soc. Nephrol, 18:2125-2134. 2007 비특허문헌 8: Vaziri ND, et al., Kidney Int., 63:179-185. 2003 비특허문헌 9: Dou L, et al., Kidney Int., 65:442-451. 2004 비특허문헌 10: Enomoto A, et al., Ther ApherDial, 11 Supple 1: S27-31. 2007 비특허문헌 11: Villar SR, et al., Kidney Int., 68:2704-2713. 2005 비특허문헌 12: Yamada M, et al., Eur. J. Pharmacol, 449:167-176. 2002 비특허문헌 13: Villa E, et al., Am. J. Hypertens, 6:253-257. 1993 비특허문헌 14: Fujita T, et al., Prostaglandins Leukot EssentFatty Acids, 65:223-227. 2001 비특허문헌 15: 쿠로카와 키요시 편, 신장학 병태 생리로부터의 어프로치, Nankodo Co., Ltd., 1995년, 제 48-49 페이지 비특허문헌 16: 모리야 히데카즈, 일본 투석의학회 초록집, O-425, 2006 비특허문헌 17: Zsoldos T, et al., Acta. Physiol Hung., 64:325-330. 1984 비특허문헌 18: Balbir-Gurman A, et al., Clin Rheumatol, 26:1517-1521. 2007

만성 신부전 환자에 있어서는 신장의 저분자 물질의 여과기능의 저하가 불가역적으로 일어나기 때문에, 이 저하 속도를 완화시켜 투석 도입까지의 기간을 가능한 한 늘리는 것이 요구되고 있다. 또한, 만성 신부전의 진행에 따라 발현되는 합병증인 빈혈이나 만성 신부전에 따른 심·혈관장해나 혈관내피세포장해의 원인이 되는 산화 스트레스의 증대를 어떻게 효과적으로 저지할지가 과제로 되어 있다. 또한, 만성 신부전에 의해 생기는 요독증의 개선이나 만성 신부전에서 보여지는 약물의 혈중 농도의 상승이나 컨트롤의 곤란성의 극복도 과제이다. 본 발명의 목적은 이들 문제점을 개선하기 위한 만성 신부전 처치제 및 처치방법을 제공하는 것이다.

상기 과제는 비프로스타노이드 골격을 갖고 PGI₂ 수용체 작동약인 일반식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 만성 신부전 처치제에 의해 해결될 수 있다.

즉, 본 발명은

[1] 하기 일반식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 만성 신부전 처치제.

[식 중, R¹, R²는 각각 독립적으로 아릴을 나타내고,

A는 NR⁵, O, S, SO 또는 SO₂를 나타내고,

R⁵는 탄소수 1~6개의 알킬, 탄소수 2~6개의 알케닐 또는 탄소수 3~6개의 시클로알킬을 나타내고,

D는 탄소수 2~6개의 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고,

G는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내고,

R³, R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1~6개의 알킬을 나타내고,

Q는 카르복실, 탄소수 1~6개의 알콕시카르보닐, 테트라졸릴 또는 하기 일반식(2)을 나타낸다.

(식 중, R⁶은 탄소수 1~6개의 알킬을 나타낸다.)]

[2] [1]에 있어서,

상기 R¹ 및 R²는 페닐을 나타내고,

상기 R⁵는 탄소수 1~6개의 알킬을 나타내고,

상기 D는 탄소수 2~6개의 알킬렌을 나타내고,

상기 G는 O를 나타내고,

상기 R³ 및 R⁴는 수소를 나타내고,

상기 Q는 카르복실 또는 일반식(2)을 나타내는 만성 신부전 처치제.

[3] [1] 또는 [2]에 있어서,

상기 A는 NR⁵를 나타내고,

상기 R⁵는 탄소수 3~6개의 분기 알킬을 나타내고,

상기 D는 부틸렌을 나타내고,

[4] [1]~[3] 중 어느 하나에 있어서,

상기 R⁵는 이소프로필을 나타내고,

[5] [1]~[4] 중 어느 하나에 있어서,

상기 Q는 카르복실을 나타내는 만성 신부전 처치제.

[6] [1]~[5] 중 어느 하나에 있어서,

상기 만성 신부전은 보존기 만성 신부전인 만성 신부전 처치제.

[7] [1]~[5] 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 사용한 만성 신부전 처치를 위한 치료방법이다.

일반식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염(이하, 「본 발명 화합물」이라고 표기하는 경우가 있음)을 신장질환이 진행되어 만성 신부전에 이르고 나서 투여를 개시함으로써 신장의 저분자 여과기능의 저하를 억제할 뿐만 아니라 향상시켜 회복시킬 수 있다. 또한, 만성 신부전에 특유한 합병증인 빈혈을 개선하는 것 이외에, 만성 신부전에 있어서 저하하는 SOD 활성을 상승시키고, 요독증 물질의 배설에 관계되는 OAT-3의 저하를 억제하는 효과를 겸비하기 때문에 만성 신부전에 따른 심·혈관장해나 혈관내피세포장해를 개선할 수 있다.

도 1은 만성 신부전 래트를 사용한 화합물 1의 나트륨염 투여군에 있어서의 혈청 크레아티닌치를 나타낸다.
도 2는 만성 신부전 래트를 사용한 화합물 1의 나트륨염 투여군에 있어서의 BUN을 나타낸다.
도 3은 만성 신부전 래트를 사용한 화합물 1의 나트륨염 투여군에 있어서의 크레아티닌 클리어런스를 나타낸다.
도 4는 화합물 1 및 화합물 2를 경구 투여했을 때의 화합물 1의 혈장 중 농도 추이를 나타낸다.

일반식(1)으로 표시되는 화합물에 있어서의 「아릴」로서는, 예를 들면 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 들 수 있다.

「탄소수 1~6개의 알킬」로서는, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, n-헥실, 이소헥실을 들 수 있다.

「탄소수 2~6개의 알케닐」로서는, 예를 들면 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐을 들 수 있다.

「탄소수 3~6개의 시클로알킬」로서는, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실을 들 수 있다.

「탄소수 2~6개의 알킬렌」으로서는, 예를 들면 에틸렌, 1-메틸에틸렌, 2-메틸에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌을 들 수 있다.

「탄소수 2~6개의 알케닐렌」으로서는, 예를 들면 에테닐렌, 1-프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1-펜테닐렌, 2-펜테닐렌, 3-펜테닐렌, 4-펜테닐렌, 4-메틸-3-펜테닐렌, 1-헥세닐렌, 2-헥세닐렌, 3-헥세닐렌, 4-헥세닐렌, 5-헥세닐렌을 들 수 있다.

「탄소수 1~6개의 알콕시카르보닐」의 「탄소수 1~6개의 알콕시」로서는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜틸옥시, 이소펜틸옥시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시를 들 수 있다.

본 발명 화합물에 있어서의 「약리학적으로 허용할 수 있는 염」으로서는 일반식(1)으로 표시되는 화합물이 염기성을 나타낼 경우에는, 예를 들면 염산, 황산, 질산, 인산, 불화 수소산, 브롬화 수소산 등의 무기산의 염, 아세트산, 주석산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 나프탈렌술폰산, 캠퍼술폰산 등의 유기산의 염을 들 수 있다.

일반식(1)으로 표시되는 화합물이 산성을 나타낼 경우에는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염이나, 칼슘염 등의 알칼리 토류금속염 등을 들 수 있다.

일반식(1)으로 표시되는 화합물 중에서도, R¹ 및 R²가 페닐을 나타내고, A는 NR⁵를 나타내고, R⁵는 이소프로필을 나타내고, D는 부틸렌을 나타내고, G는 O를 나타내고, R³ 및 R⁴는 수소를 나타내고, Q는 카르복실로 표시되는 화합물 1 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염이 가장 적합하게 사용된다.

또한, 상기 화합물 중 일반식(1) 중의 Q에 상당하는 카르복실을 그 등가체인 탄소수 1~6개의 알콕시카르보닐(예를 들면, 메톡시카르보닐 등), 테트라졸릴 또는 일반식(2)으로 치환한 화합물도 특히 적합하게 사용된다. 특히, 일반식(2)에서 R⁶이 탄소수 1~6개의 알킬인 것이 바람직하고, 또한 R⁶이 탄소수 1개의 알킬(메틸)인 화합물 2가 특히 바람직하게 사용된다.

본 발명에 있어서의 만성 신부전이란 신장의 여과기능이 시간을 두고 서서히 저하하여 기능 이상 상태가 장기간에 걸쳐서 지속되는 것을 말한다. 구체적으로는, 혈액 중의 혈액 요소질소(BUN)나 혈청 크레아티닌치가 지속적으로 최고치를 나타내거나 또는 상승하는 상태 또는 증후군이라고 말할 수 있다. 이 정의는 배경기술의 항에서 기재한 교과서에서의 정의와 본질적으로 동등하다. 보다 구체적으로는, 인간의 경우 효소법에 의해 측정한 혈청 크레아티닌치가 1.4mg/dL 이상이며, 이것이 1개월 이상 지속될 경우에는 확실하게 만성 신부전이라고 판단할 수 있다. 다른 동물종에서는 혈청 크레아티닌치의 절대치가 다를 경우가 있지만, 정상범위보다 높은 수치인 것에 의해 만성 신부전에 이른 것이라고 판단할 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서의 보존기 만성 신부전이란 만성 신부전 중에서도 투석이나 신장 이식에 의하지 않으면 생명 유지를 할 수 없는 말기 만성 신부전에 이르기 전의 스테이지를 나타낸다. 본 발명은 신장이 하는 기능의 대부분이 저하하지만 여전히 잔존하는 보존기 만성 신부전에 있어서 특히 유효하게 사용할 수 있다.

또한, 본 발명은 크레아티닌 클리어런스, eGFR, 또는 이눌린 클리어런스법 등에서의 실측에 의한 사구체 여과량(GFR)이 인간의 경우 60mL/min/1.73㎡ 미만일 때에, 동물의 경우 이들 지표가 정상의 50% 이하로 저하했을 때에 특히 유효하게 사용될 수 있다. 또한, 신기능이 더욱 저하하여 인간의 경우 40mL/min/1.73㎡ 미만 또는 30mL/min/1.73㎡ 미만일 때에도 바람직하게 사용할 수 있다.

본 발명에 있어서의 만성 신부전의 원인질환으로서는 원발성 신장질환, 전신장질환의 신장해, 선천성 신장질환, 신감염증, 신독성 물질로 의한 신장해, 요로 폐색성 질환 등 모든 신장해성 질환을 들 수 있다. 구체적으로는 만성 사구체신염, 당뇨병성 신증, 만성 신우신염, 급성 진행성 신염, 임신중독증, 낭포신, 신경화증, 악성 고혈압, SLE 등의 각종 교원병에 따른 신장해, 아밀로이드 신장, 통풍 신장, 대사 이상 신부전, 결핵, 신결석증, 신·요로 악성 종양, 폐색성 요로 질환, 골수종, 신형성부전 등이 있지만, 특별히 한정되지 않는다.

본 발명에 의해 처치(「치료」라고 표기하는 경우가 있음)할 수 있는 신부전은 만성 신부전, 특히 보존기 만성 신부전이다. 저하된 신장의 여과기능을 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 빈혈의 개선, SOD 활성을 상승시킴으로써 만성 신부전에서 특히 문제가 되는 심·혈관장해나 내피세포장해의 개선 효과를 갖는다.

본 발명에 있어서의 빈혈이란 만성 신부전에 따라 발증하는 빈혈을 말한다. 구체적으로는, 적혈구수, 헤마토크리트, 혈색소량의 저하 등에 의해 빈혈을 판단하는 것이 가능하고, 신기능장해기 이후 병기의 진행에 따라 발증예가 증가하는 것이 알려져 있다.

본 발명에 의해 만성 신부전에 따른 빈혈의 예방 또는 치료가 가능해지기 때문에, 빈혈에 따른 노작 의욕의 저하, 이피로감, 숨이 참, 체위성 현기증, 동계 등의 임상증상을 개선할 수 있다. 또한, 경구 투여도 가능하기 때문에, 피하주사 시의 통증을 수반하지 않고, 또한 통원하지 않고 자택에서 매일 간단히 복용할 수 있기 때문에 확실한 빈혈 개선과 함께 빈혈에 따른 각종 증상의 관리가 가능해진다.

만성 신부전에 있어서 확인되는 SOD 활성의 저하에 대해서 본 발명에 의한 개선 효과가 처음으로 밝혀졌다. SOD는 생체 내에서의 산화 스트레스의 경감·제거에 중심적인 역활을 하고 있기 때문에 산화 스트레스의 상승에 의한 신기능의 더욱 저하에 대한 개선을 기대할 수 있다. 또한, 만성 신부전에 따라 증가하는 것이 알려져 있는 혈관이나 혈관내피세포장해를 비롯하여 심혈관 이벤트에 대해서도 본 발명에 의한 개선을 기대할 수 있다.

본 발명에 있어서, 만성 신부전에서 현저하게 저하하고 요독물질로서 중요한 인독실 황산의 주 배설경로의 유기 음이온 트랜스포터, OAT-3의 저하를 억제하는 것이 명확해졌다. 이 때문에, 본 발명 화합물의 투여에 의해 인독실 황산 배설의 저하 억제를 기대할 수 있다. 또한, 유기 음이온 트랜스포터가 배설에 관계되는 약제에 대해서 혈중 농도의 상승을 억제함으로써 부작용 경감으로 연결되거나 적절한 약제 투여량의 설정을 용이하게 하는 것이 가능하다.

이와 같이, 본 발명 화합물은 만성 신부전에서의 빈혈 개선, 신장 SOD 상승, 약물 트랜스포터 저하 억제 효과가 확인되기 때문에 만성 신부전에 사용하는 약제로서 매우 바람직한 특징을 구비하고 있다.

본 발명의 화합물은 공지된 방법에 의해, 예를 들면 WO2002/088084호 공보에 기재되어 있는 방법에 따라서 제조할 수 있다.

또한, 본 발명에 있어서는 본 발명 화합물을 2종 이상 포함하고 있어도 좋고, 상술한 바와 같은 다른 프로스타글란딘 I₂ 유도체나 기존의 신장질환 치료약을 포함하고 있어도 좋다. 이러한 약제의 예로서는, 예를 들면 안지오텐신 변환효소 저해제나 안지오텐신 II 수용체 길항약을 비롯하여 칼슘 블록커, β 블록커 등의 강압제를 들 수 있다. 또한, 페르산틴, 디피리다몰 등의 항혈소판약이나 신장질환에서의 치료 효과가 보고되어 있는 스타틴류 등과의 병용, 또는 혼합제를 제작하는 것도 바람직하게 실시가능하다.

또한, 본 발명 화합물이 만성 신부전에 따른 빈혈의 처치에도 사용할 수 있기 때문에 rHuEPO 제제나 철제와의 병용도 물론 가능해서 rHuEPO 제제나 철제 등의 투여 간격을 연장하거나 부작용을 경감시킬 수 있다. 또한, 이들 제제와의 혼합제를 제작하거나 다른 SOD 제제나 산화 스트레스 억제제와의 병용이나 혼합제의 제작도 가능하다.

본 발명은 포유동물에게 특히 유효하게 사용된다. 인간에 사용할 수 있는 것 이외에, 인간 이외의 포유동물, 바람직하게는 개, 고양이, 토끼, 래트, 모르모트 등의 애완동물의 치료에 사용하는 것도 가능하다. 또한, 본 발명은 만성 신부전 처치를 위한 치료방법으로서도 사용할 수 있다.

본 발명의 만성 신부전 처치제를 인간에 사용할 경우의 적합한 투여량은 유효 성분인 상기 일반식(1)으로 표시되는 화합물의 양으로서 성인 1회당 1∼10000㎍/인, 바람직하게는 5∼5000㎍/인이며, 이것을 1일 1회∼4회 정도, 1일 이상, 바람직하게는 3일 이상 투여한다.

인간 이외의 포유동물에게 적용할 경우의 적합한 투여량은 유효 성분인 식(1)으로 표시되는 화합물의 양으로서 0.1㎍/kg∼100mg/kg, 바람직하게는 1㎍/kg∼50mg/kg이며, 이것을 1일 1회 ∼4회 정도, 1일 이상, 바람직하게는 3일 이상 투여한다.

투여방법으로서는 경구 투여, 피하 투여, 정맥내 또는 혈관내 투여, 근육내 투여, 경폐 투여, 십이지장내 투여, 복강내 투여 등의 어느 투여법이어도 좋고, 특별히 한정되지 않는다. 또한, 약제를 직접 또는 적당한 기제에 함유시킨 상태에서 장해가 특히 현저한 조직이나 장기의 장해 부위에 직접 주입하는 방법도 바람직하게 사용된다.

또한, 본 발명의 만성 신부전 처치제가 기존의 신부전 처치제를 추가 성분으로서 포함할 경우, 상기 투여량은 그들 추가 성분의 작용효과를 고려해서 줄일 수 있다.

본 발명의 만성 신부전 처치제는 1종 또는 수종의 유도체를 그대로 사용해도 좋지만, 이하에 나타내는 첨가제를 포함하는 고형물의 형태로 경구 투여할 수도 있다. 첨가제로서는, 예를 들면 부형제, 예를 들면 전분류, 락토오스, 수크로오스, 포도당, 만니톨, 탄산 칼슘, 황산 칼슘 등; 결합제, 예를 들면 전분류, 덱스트린, 아라비안 고무, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜 등; 붕괴제, 예를 들면 전분류, 폴리비닐피롤리돈, 결정 셀룰로오스 등, 활택제, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 탤크 등; 착색제, 향료 등을 들 수 있다.

본 발명의 만성 신부전 처치제는 각종 제형에 사용할 수 있지만, 구체적으로는 정제, 당의정, 분말, 과립, 트로키제, 캡슐제, 환제, 시럽제, 스프레이제 등의 종래 사용되는 제형을 들 수 있다. 또한, 살균 용액의 형태로 비경구적으로 투여해도 좋고, 다른 용질, 예를 들면 약제 용액을 등장으로 하기 위해서 필요한 염화나트륨 또는 글루코오스 등을 사용할 수도 있다.

또한, 각 약제의 특성에 의해 개별적으로 서방화, 방출지연화 등의 방출 제어하는 것도 실시가능하다. 이 경우, 체내 매립형 서방성 펌프(예를 들면, Alzet 미니펌프)를 사용하는 방법이나, 소화관 내에서 서서히 분해되는 생분해성 폴리머 내에 분산시키는 방법 등, 경구적으로도 비경구적으로도 폭넓은 투여법을 취하는 것이 가능하다.

실시예

이하 실시예에 의거하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

래트에 있어서의 혈소판 응집억제 작용

(실험방법)

화합물 1의 나트륨염과 베라프로스트나트륨에 대해서 PGI₂ 수용체 작동성이 동등한 용량을 설정하기 위해서, PGI₂ 수용체 작동약의 대표적인 약리작용인 혈소판응집억제 효과를 지표로 하여 비교했다. 1일 절식한 래트에 화합물 1의 나트륨염(30mg/kg) 또는 베라프로스트나트륨(0.3mg/kg)을 경구 투여하고, 각각의 혈장 중 농도가 피크가 되는 시간, 즉 화합물 1의 나트륨염 투여 시에는 1시간후(비특허문헌: J. Pharmacol Exp. Ther. 322:1181-1188, 2007), 베라프로스트나트륨 투여 시에는 0.5시간후(비특허문헌: 약품동태, 6:713-725, 1989)에 채혈하여 ADP 유발 래트 혈소판 응집을 측정했다. 양 군 모두 n=6에서 실험을 행했다. 또한, 여기에서 사용한 PGI₂ 수용체 작동약 중 화합물 1의 나트륨염은 특허문헌 4에 기재된 방법을 따라 합성한 카르복실산을 수산화 나트륨으로 처리해서 합성했다.

(결과)

ADP 10μM 자극시의 래트 혈소판 응집에 대한 억제율은 화합물 1의 나트륨염 투여군은 47.0±7.9%, 베라프로스트나트륨 투여군은 64.2±8.3%(각 군 6개의 예의 평균치±표준오차)이며, 베라프로스트나트륨쪽이 강한 경향이 있었지만 통계학적인 차는 없었다(t검정). 이 결과, 화합물 1의 나트륨염의 30mg/kg 용량은 베라프로스트나트륨의 0.3mg/kg 용량과 거의 동등한 PGI₂ 수용체 작동성을 나타내는 것을 알 수 있었다.

실시예 2

만성 신부전 래트를 사용한 약리효과

(실험방법)

8주령 WKY 래트에 토끼 항래트 사구체 기저막 항혈청(14배 희석, 3mL/kg)을 정맥주사하여 사구체신염을 유발했다. 신염 유발 2주 후에 채혈을 행하고, 본 시점에서 혈청 크레아티닌치가 유의하게 상승하고 있어 이미 만성 신부전에 이르러 있다고 판단했다(정상군: 0.23±0.01mg/dL, N=4, 신염 유발군: 0.47±0.01mg/dL, N=21, t검정). 또한, 이 때 사구체 여과량(GFR)으로서 대용되는 크레아티닌 클리어런스는 정상군에서는 2.63±0.07mL/min(N=3), 신염 유발군은 1.22±0.04mL/min(N=21)이었다. 즉, 신염 유발군의 크레아티닌 클리어런스는 정상군의 50% 이하로 저하하여 있어 사구체신염을 원 질환으로 한 만성 신부전에 이르러 있는 것을 확인하고, 신염 유발 2주 후를 만성 신부전 성립시점으로 했다. 신염 유발 6주 후에 있어서의 대조군의 크레아티닌 클리어런스는 0.33±0.10mL/min이며, 정상군(3.24±0.13mL/min)의 10.2%가 되었다. 이 스테이지는 인간에 있어서는 투석 도입을 검토하는 시기이며, 보존기 신부전의 가장 위독한 시기에 상당한다.

그래서, 신염 유발 2주 후의 만성 신부전 래트에 대해서 혈청 크레아티닌치를 기초로 정상군(신염 유발 및 투여를 행하지 않음, n=4), 대조군(용매만 투여, n=7), 화합물 1의 나트륨염군(30mg/kg을 1일 2회 투여, n=7), 베라프로스트나트륨군(0.3mg/kg을 1일 2회 투여, n=7)으로 군을 분리하여 약제의 경구 투여를 개시하고, 이후 연일 투여했다. 이 때, 약제의 용매로는 0.25% 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 용액을 사용했다.

만성 신부전이 성립된 신염 유발 2주 후부터 6주 후까지 적당히 채요·채혈을 행하고, 각 군의 혈청 크레아티닌치, BUN, 크레아티닌 클리어런스를 측정해서 신기능의 평가를 행했다. 또한, 만성 신부전의 병태에 밀접하게 관계되는 헤마토크리트치, 헤모글로빈량, 신장조직의 SOD 활성을 측정하고, 유기 음이온 트랜스포터OAT-3의 mRNA 발현량을 정량했다. SOD 활성은 SOD assay kit WST(Dojindo Laboratories)를 사용해서 측정하고, OAT-3의 mRNA 발현량은 LightCycler FastStart DNA Master SYBR Green I(Roche)을 사용해서 정량했다.

대조군이 보존기 신부전의 위독한 시기로 진행된 신염 유발 6주 후에 있어서 통계 해석을 행했다. 통계학적 차는 대조군과 각 약제군 간에서 바틀렛 검정(Bartlett's test)에 의해 등분산성을 검정하고, 등분산일 경우에는 각 약제군과 대조군 간에서 파라메트릭 던넷 검정(parametric Dunnett's test)을, 부등분산일 경우에는 논파라메트릭 던넷 검정을 행하고, 위험률을 5% 미만으로 했다.

(결과 1)

도 1에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 나트륨염군의 혈청 크레아티닌치는 신염 유발 6주 후까지 대조군에 대하여 낮은 수치를 추이했다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 나트륨염군의 BUN은 신염 유발 6주 후까지 대조군에 대하여 낮은 수치를 추이했다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 나트륨염군의 크레아티닌 클리어런스는 신염 유발 6주 후까지 대조군에 대하여 높은 수치를 추이했다. 또한, 화합물 1의 나트륨염군의 신염 유발 6주 후의 크레아티닌 클리어런스는 투여 개시시(신염 유발 2주 후)보다 유의하게 상승하여 있어(2주 후: 1.21±0.06mL/min, 6주 후: 1.48±0.11mL/min, t검정), 화합물 1의 나트륨염은 만성 신부전의 병태 진행 억제에 머무르지 않고 명확한 신장 여과기능의 개선 효과를 갖는 것이 나타내졌다.

신염 유발 6주 후에 있어서 각 약제의 작용을 비교한 결과를 표 1에 나타냈다. 화합물 1의 나트륨염군의 혈청 크레아티닌치는 대조군에 비해서 유의하게 낮은 수치이었지만, 베라프로스트나트륨군의 혈청 크레아티닌치는 대조군과의 사이에서 통계학적 차는 확인되지 않았다(논파라메트릭 던넷 검정). 화합물 1의 나트륨염군의 BUN은 대조군에 비해서 유의하게 낮은 수치이었지만, 베라프로스트나트륨군의 BUN은 대조군과의 사이에서 통계학적 차는 확인되지 않았다(논파라메트릭 던넷 검정). 화합물 1의 나트륨염군의 크레아티닌 클리어런스는 대조군에 비해서 유의하게 높은 수치이며, 베라프로스트나트륨군의 크레아티닌 클리어런스도 대조군에 비해서 유의하게 높은 수치였다(파라메트릭 던넷 검정).

이상의 결과로부터, 화합물 1의 나트륨염은 베라프로스트나트륨에 비해서 신기능 개선 작용이 우수한 것이 나타내졌다.

(결과 2)

신염 유발 6주 후에 있어서의 대조군의 헤마토크리트치(32.0±2.09%), 헤모글로빈량(11.8±0.69g/dL)은 각각 정상군(헤마토크리트치 44.1±0.34%, 헤모글로빈량 16.0±0.09g/dL))에 비해서 유의하게 저하했다(t검정, p<0.05). 다른 사구체신염 래트(비특허문헌: Mol. Med. 4:413-424 1998)나 신성 빈혈을 자연 발증하는 ICGN 마우스(비특허문헌: J. Vet. Med. Sci. 66:423-431 2004)와 거의 같은 값이 되었기 때문에, 본 만성 신부전 래트에 있어서도 신성 빈혈에 이르러 있다고 판단되었다. 표 2에 나타낸 바와 같이, 화합물 1의 나트륨염군의 헤마토크리트치, 헤모글로빈량은 대조군에 비해서 유의하게 높은 수치였다. 베라프로스트나트륨군의 헤마토크리트치, 헤모글로빈량은 대조군에 비해서 높은 수치이었지만 통계학적 차는 확인되지 않았다(논파라메트릭 던넷 검정). 이상으로부터, 화합물 1의 나트륨염에는 빈혈 개선 작용이 있는 것이 시사되었다.

(결과 3)

신염 유발 6주 후에 있어서의 신장조직의 SOD 활성의 측정 결과를 표 3에 나타냈다. 화합물 1의 나트륨염군의 SOD 활성은 대조군에 비해서 유의하게 높은 수치이었다. 베라프로스트나트륨군의 SOD 활성은 대조군에 비해서 높은 수치이었지만 통계학적 차는 확인되지 않았다(파라메트릭 던넷 검정). 이상으로부터, 화합물 1의 나트륨염에는 SOD 활성 상승에 의한 산화 스트레스 개선 작용이 있는 것이 시사되었다.

(결과 4)

신염 유발 6주 후에 있어서의 신피질에 발현되는 유기 음이온 트랜스포터OAT-3의 mRNA의 정량 결과를 표 4에 나타냈다. 화합물 1의 나트륨염군의 OAT-3 발현량은 대조군에 비해서 유의하게 높은 수치이었다. 베라프로스트나트륨군의 OAT-3 발현량은 대조군에 비해서 높은 수치이었지만 통계학적 차는 확인되지 않았다(파라메트릭 던넷 검정). 즉, 화합물 1의 나트륨염에는 트랜스포터인 OAT-3의 저하를 억제 함으로써 요독물질의 배설을 개선하는 작용이 있는 것이 시사되었다.

실시예 3

화합물 1 및 화합물 2를 래트에 투여했을 때의 화합물 1의 혈장 중 농도 추이

화합물 1 또는 화합물 2를 래트에 5mg/kg으로 경구 투여하고 또한 화합물 1을 1mg/kg으로 정맥내 투여하여 혈장 중의 화합물 1의 농도를 측정했다. 양 군 모두 n=3에서 실험을 행했다. 화합물 2는 생체 내에서 화합물 1로 변환되어, 화합물 1을 직접 투여했을 때와 비교해서 생체 이용률에 통계학적인 차는 없고(표 5), 도 4에 나타낸 바와 같이 화합물 1의 혈장 중 농도 추이는 거의 겹치기 때문에 화합물 2는 화합물 1과 마찬가지로 사용할 수 있는 것을 알 수 있었다. 또한, 여기에서 사용한 화합물 1 및 화합물 2는 특허문헌 4에 기재된 방법을 따라 합성했다.

이상과 같이, PGI₂ 수용체 작동성으로서 거의 동일한 정도인 용량의 화합물 1의 나트륨염과 베라프로스트나트륨을 만성 신부전 래트에 경구 투여하여 만성 신부전에 있어서의 처치효과를 검토했다. 이 결과, 화합물 1의 나트륨염은 신기능의 개선, 빈혈의 개선, SOD 활성의 개선 및 요독물질의 배설에 관계되는 OAT-3의 저하의 개선에 있어서 베라프로스트나트륨과 비교해서 우수한 효과를 갖는 것을 알았다. 따라서, 화합물 1의 나트륨염으로 대표되는 본 발명 화합물은 공지의 타화합물과 비교하여 만성 신부전 처치제로서 매우 유용한 것을 알 수 있었다.

Claims

하기 일반식(1)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용할 수 있는 염을 유효 성분으로 하는 것을 특징으로 하는 만성 신부전 처치제.

[식 중, R¹, R²는 각각 독립적으로 아릴을 나타내고,
A는 NR⁵, O, S, SO 또는 SO₂를 나타내고,
R⁵는 탄소수 1~6개의 알킬, 탄소수 2~6개의 알케닐 또는 탄소수 3~6개의 시클로알킬을 나타내고,
D는 탄소수 2~6개의 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내고,
G는 O, S, SO 또는 SO₂를 나타내고,
R³, R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 탄소수 1~6개의 알킬을 나타내고,
Q는 카르복실, 탄소수 1~6개의 알콕시카르보닐, 테트라졸릴 또는 하기 일반식(2)을 나타낸다.

(식 중, R⁶은 탄소수 1~6개의 알킬을 나타낸다.)]
제 1 항에 있어서,
상기 R¹ 및 R²는 페닐을 나타내고,
상기 R⁵는 탄소수 1~6개의 알킬을 나타내고,
상기 D는 탄소수 2~6개의 알킬렌을 나타내고,
상기 G는 O를 나타내고,
상기 R³ 및 R⁴는 수소를 나타내고,
상기 Q는 카르복실 또는 일반식(2)을 나타내는 것을 특징으로 하는 만성 신부전 처치제.
제 2 항에 있어서,
상기 A는 NR⁵를 나타내고,
상기 R⁵는 탄소수 3~6개의 분기 알킬을 나타내고,
상기 D는 부틸렌을 나타내는 것을 특징으로 하는 만성 신부전 처치제.
제 3 항에 있어서,
상기 R⁵는 이소프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는 만성 신부전 처치제.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
만성 신부전이 보존기인 것을 특징으로 하는 만성 신부전 처치제.
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