PT2086535E - Antagonista do receptor de angiotensina ii para o tratamento de doenças sistémicas em gatos - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

"ANTAGONISTA DO RECEPTOR DE ANGIOTENSINA II PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS SISTÉMICAS EM GATOS" CAMPO DA INVENÇÃO: A presente invenção refere-se ao campo da medicina veterinária, especialmente à profilaxia ou tratamento de doenças sistémicas em gatos. Em particular, a presente invenção refere-se ao tratamento de doença renal crónica em gatos, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan) a um gato com necessidade desse tratamento. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO:

A prevalência de doença renal é elevada em gatos idosos, embora a falência renal crónica seja considerada a mais importante. A prevalência de doença renal crónica (CKD) em gatos é referida como atingindo até 20% tendo 53% dos gatos mais de 7 anos (Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265 - 281; Wolf AM North. Am. Vet. Congress 2006). A sobrevivência em gatos com azotemia leve a moderada e sinais clínicos extra-renais (IRIS fases 2 & 3) variou de 1 a 3 anos. A gestão e terapia antecipada é considerada influenciar com êxito o prognóstico para CKD (Wolf AM North Am. Vet Congress 2006) . 1 A falência renal crónica (CRF), pelo menos, na sua fase final é, independentemente das causas subjacentes, caracterizada por lesões estruturais irreversíveis do rim. Desse modo, lesões irreversíveis progressivas, inicialmente localizadas numa parte do nefrónio (e. g., glomérulos, capilares peritubulares, túbulos ou tecido intersticial), são eventualmente responsáveis pelo desenvolvimento de lesões nas partes remanescentes, mas inicialmente não afectadas, de nefrónios devido às suas interdependências funcionais. Não podem formar-se novos nefrónios para substituir outros irreversivelmente destruídos pela doença. Num estudo de resultados de biópsia em gatos com azotemia renal primária, observou-se nefrite túbulointersticial em 70%, glomerulonefropatia ocorrida em 15%, linfoma em 11% e observou-se amiloidose em 2% das amostras. A CRF é reconhecida pela função renal reduzida ou pela presença de lesão renal (Polzin, Osborne, Ross 2005, em: Ettinger SJ, Feldman CE (eds.) Textbook of Veterinary Internai Medicine, 6a, Vol. 2, Capítulo 260, 1756-1785) . A angiotensina II desempenha uma parte importante em patofisiologia, particularmente como o agente mais potente para aumentar a pressão sanguínea em humanos. Sabe-se que além do seu efeito de subir a pressão sanguínea, a Angiotensina II possui também efeitos que promovem o crescimento que contribuem para hipertrofia ventricular esquerda, espessamento vascular, aterosclerose, falência renal e acidente vascular cerebral. Em pequenos animais, a inibição dos efeitos de Angiotensina II, por meio de inibidores ACE, tem mostrado apresentar efeitos renoprotectores através da sua capacidade simultânea de diminuir a pressão sanguínea e controlar a proteinúria. 2 A terapia actual pretende retardar o progresso da doença em gatos melhorando a função renal, especialmente a função glomerular, mantendo perfusão glomerular. Isto inclui restrição de dieta proteica, modificação de ingestão de dieta lipídica, restrição de fosfato e tratamento com inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) (P.J. Barber (2004) The Kidney, em: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM (eds.) Feline Medicine and Therapeutics, 3a edição, Blackwell Publishing, Oxford, GB).

Os inibidores de ACE, especialmente enalapril, benazepril, imidapril e ramipril, foram inicialmente desenvolvidos em medicina de pequenos animais para controlar a falência cardíaca crónica (CHF). Com base no papel patofisiológico do sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) no progresso da falência cardíaca crónica e no progresso de lesão renal, estes agentes mostraram ser úteis no tratamento de doença renal crónica (CKD) , de modo a retardar a progressão de doença e reduzir a morbidez e sofrimento em pequenos animais, incluindo gatos. A maior evidência é, provavelmente, a recente aprovação de benazepril na Europa para o tratamento de CRF felina (Lefebre Toutain, 2004 J Vet Pharm Therap 2 7, 265-281) . No entanto, a renoprotecção de inibidor de ACE foi igualmente mediada pelo efeito na proteinúria em vez de pela redução de pressão sanguínea. Isto tem sido mostrado para ramipril, uma vez que o efeito na pressão sanguínea foi comparável ao do placebo enquanto a proteinúria foi reduzida (Remuzzi et ai., 2006 J Clin Invest 116, (2) 288-296) .

De um ponto de vista clínico, os inibidores de ACE não são o alvo preferido para bloquear o RAAS devido à falta de especificidade para Angiotensina I e ao fenómeno de "fuga de angiotensina; em que vias enzimáticas alternativas, tais como 3 uma catepsina, tripsina ou a quimase cardíaca podem também converter-se a Angiotensina I. Além disso, durante tratamento a longo prazo com inibidores de ACE, a actividade de ACE é sobrecontrolada e os níveis de Angiotensina I são elevados devido à secreção de renina estimulada (Burnier & Brunner 2000 The Lancet, 355 637-645) .

Deste modo, o objectivo da presente invenção consiste em proporcionar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento ou profilaxia de gatos contra doença renal crónica.

Um aspecto mais geral adicional da presente divulgação consiste em proporcionar uma nova abordagem terapêutica para o tratamento ou profilaxia de gatos contra doenças sistémicas; de um modo preferido, contra doenças sistémicas que estão relacionadas com Angiotensina II ou associadas com o sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO;

Descrição das Figuras;

Figura 1: Inibição do aumento da pressão sanguínea pelo antagonista do receptor 1 de angiotensina II

Descrição Detalhada da Invenção:

Antes das formas de realização da presente invenção, deve notar-se que, como aqui utilizadas e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referências plurais, a menos que o contexto refira claramente o contrário. 4

Deste modo, por exemplo, referência a "uma preparação" inclui uma pluralidade dessas preparações, referência ao "veículo" é uma referência a um ou mais veículos e seus equivalentes conhecidos dos especialistas na técnica e assim por diante. A menos que definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados possuem os mesmos significados como normalmente entendidos por um especialista na técnica comum ao qual esta invenção pertence. Embora possam ser utilizados quaisquer métodos e materiais, semelhantes ou equivalentes aos aqui descritos, na prática ou ensaio da presente invenção, são agora descritos os métodos, dispositivos e materiais preferidos. Nada aqui deve ser interpretado como uma admissão de que a invenção não tem o direito de antecipar essa divulgação em virtude da invenção anterior. A solução para o problema técnico anterior é conseguida pela descrição e pelas formas de realização caracterizadas nas reivindicações.

Até à data, a utilização de antagonistas do receptor 1 de angiotensina II (sartans) em gatos, não é descrita para qualquer indicação. 0 bloqueio do receptor 1 de angiotensina II é um conceito de tratamento que difere do bloqueio da enzima conversora de angiotensina como conhecido dos inibidores de ACE. 0 bloqueio de receptor é mais específico e completo e ainda a jusante na cascata fisiológica do sistema RAAS. A presente invenção é baseada em várias observações inesperadas:

De um modo surpreendente, verificou-se que os gatos toleram uma dose farmacodinamicamente eficaz de sartans. Num estudo aberto em doentes humanos não diabéticos, hipertensos com nefropatias proteinúricas, foram comparados os efeitos no 5 resultado renal de telmisartan de dose baixa (80 mg uma vez por dia) e alta (80 mg duas vezes por dia). Os resultados reforçaram a ideia de inibição de RAAS mais eficaz conseguida por uma dose elevada de 160 mg por dia. Esta dose corresponde a um nível plasmático de cerca de 2800 ± 2400 ng/mL (Cmax ± DP), que excede as doses sem efeito em estudos de toxicidades em animais, tais como cães e ratos (Investigator broschure 1994, dados no ficheiro) . A dose resultante de cerca de 2 a 3 mg/kg de peso corporal e por dia esperava-se, deste modo, ser tóxica em gatos. Os estudos piloto de toxicidade mostraram, de um modo surpreendente, que essa dose (até 3 mg/kg) é bem tolerada em gatos.

Além disso, verificou-se que os sartans bloqueiam eficazmente o receptor 1 de angiotensina II também em gatos. Esta observação foi de todas a mais inesperada, uma vez que a biodisponibilidade absoluta em gatos é muito baixa e o tempo de residência médio e o tempo de meia vida plasmático são bastante curtos em gatos, quando comparados a humanos. A biodisponibilidade oral foi calculada a 33,6% quando comparada a humanos. A tmax oral média foi 0,44 horas e a Cmax oral foi 138,1 ng/mL. O ti/2 oral médio foi 2,17 horas. A AUC ->· ~ oral média foi calculada a 150 (ng x h/mL) e o V/f oral médio foi 20,4 L/kg. A AUC -► ~ intravenosa média foi calculada a 385 (ng x h/mL) . O ti/2 intravenoso médio foi 2,25 horas e o V/f oral médio foi 8,8 L/kg. Desta informação, que foi novamente gerada, pode concluir-se que os sartans, de um modo preferido telmisartan, podem ser utilizados para tratar gatos com doenças sistémicas, de um modo preferido, com doença renal crónica, tal como, por exemplo, falência renal crónica, incluindo insuficiência renal crónica. 6

Tabela 1: Abreviaturas

Abreviatura Parâmetros farmacocinéticos AUC área sob a curva de tempo e concentração plasmática C max concentração plasmática medida máxima V/f Volume de distribuição (V) enquanto f é a biodisponibilidade absoluta MRT tempo de residência médio t V2 tempo de vida terminal t max tempo para atingir Cmax

Deste modo, é aqui divulgada a profilaxia ou tratamento de uma doença sistémica em gatos, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan) ao gato com necessidade desse tratamento. A expressão "doença sistemática", como aqui utilizada, significa cardiovascular, tais como cardiomiopatia dilatada (DCM), insuficiência da válvula mitral (MI), cardiomiopatia hipertrófica (HCM); e outras doenças cardíacas adquiridas ou hereditárias, e. g., doenças cardiopulmonares, hipertensão sistémica, por exemplo, hipertensão associada com doenças renais, falência renal crónica e outras doenças vasculares ou distúrbios metabólicos, tal como diabetes mellitus. Deste modo, de acordo com outro aspecto, é actualmente divulgada a profilaxia ou tratamento de uma doença sistémica em gatos pela administração de quantidade terapeuticamente eficaz do referido antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan) ao 7 gato, em que a doença sistémica é seleccionada do grupo de doenças cardiovasculares, tais como cardiomiopatia dilatada (DCM), insuficiência da válvula mitral (MI), cardiomiopatia hipertrófica (HCM); e outras doenças cardíacas adquiridas ou hereditárias, hipertensão sistémica, por exemplo, hipertensão associada com doenças renais, falência renal crónica e outras doenças vasculares, distúrbios metabólicos, como diabetes mellitus.

Em humanos, os antagonistas de receptor 1 de angiotensina II (receptor ATI) (sartans) são conhecidos por reduzirem significativamente proteinúria em doentes diabéticos e não diabéticos, mesmo nos casos com falência renal crónica (CRF) leve a moderada. Além disso, existe prova publicada para a utilização eficaz de antagonistas de receptor ATI para tratamento de nefropatias em diabetes de tipo II Cupisti A, et al., 2003, Biomed Pharmacother; 57 (3-4) : 169-172; Rysava R, et al., 2005, Press Monit; (10 (4) : 207-213; WO92/10182). Em gatos, a nefrite túbulointersticial é reportada como sendo a principal descoberta (>70%) provocadora de CRF enquanto em humanos e cães, a glomerulonefropatia é mais proeminente comparada a gatos. As lesões glomerulares são observadas mais frequentemente em cães e humanos e, consequentemente, a verificação clínica de proteinúria moderada a acentuada, resultante de perda de permoselectividade glomerular, é mais comum em cães e humanos. A nefrite túbulointersticial, como observada em gatos, mostrou menos proteinúria. A proteinúria é reconhecida como um indicador importante de progressão de doença em humanos e cães com doença renal espontânea e a redução de proteinúria está associada com resultados melhorados em ensaios clínicos para mostrar os efeitos renoprotectores de bloqueio do RAAS por ACE ou ARB em humanos que sofrem de nefropatia (Karalliede & Viberti, J Human Hypertension 2006). Devido ao facto de existir menos proteinúria em gatos devido à origem túbulointersticial de CRF, a redução de proteinúria como efeito renoprotector ao retardar o progresso de CRF pode esperar-se ser menos importante nestas espécies. No entanto, num ensaio da área clinica, refere-se uma correlação independente e significativa entre proteinúria (determinada como UPC) e sobrevivência em gatos que sofrem de CRF. De um modo surpreendente, mesmo em gatos azotémicos com apenas menor proteinúria (acc. to IRIS, UPC < 0,25), esta correlação foi evidente (Syme, Elliot 2006, J Vet Intern Med, 20, 528-535).

Deste modo, a presente invenção refere-se ao tratamento da doença sistémica, doença renal crónica, de um modo preferido, falência renal crónica, e. g., como definido como passo II a IV na Tabela 2. O diagnóstico de função renal reduzida, tal como falência renal crónica, é baseado na exclusão de causas pré- e pós-renais e marcadores sanguíneos padrão, e. g. ureia e creatinina no plasma ou soro. As concentrações anómalas destes parâmetros são descritas como azotemia. Os marcadores de urina padrão de função renal reduzida incluem gravidade específica de urina, proteinúria e outros (Polzin DJ, Osbome CA, Ross S, 2005: Chronic Kidney Disease, em: Ettinger SJ, Feldman EC (ed.)Textbook of Veterinary Internai Medicine 6a edição, W.B. Saunders Company, Filadélfia, EUA). A sociedade internacional de interesse renal (IRIS) propôs um sistema de etapas com base na azotemia para definir doentes de CRF (Polzin DJ, 2006: Treating feline kidney disease: an evidence-based approach, Proceedings of The North American Veterinary Conference). Sendo a principal categoria para faseamento a creatinina plasmática [mg/dL], que é 9 completada por duas subcategorias independentes da fase, razão proteína:creatinina na urina (UPC) e pressão sanguínea [mmHg]. Com o sistema aplicado, os doentes felinos são faseados em conjunto com um contínuo de doença renal progressiva.

Tabela 2. Fases de doença renal crónica felina

Fase Creatinina plasmática (mg/dL) Comentários Subcategoria UPC (independente da fase) Subcategoria de pressão sanguínea sistólica (mmHg, independente da fase) Não-azotémico: está <0,2 = Não <150 = risco I <1,6 presente alguma outra anormalidade renal proteinúrico mínimo de dano terminal de órgão Levemente azotémico: 0,2-0,4 = 150-159 = baixo II 1,6-2,8 normalmente sinais Proteinúrico risco de dano clínicos leves de fronteira terminal de órgão III 2,9-5,0 Moderadamente azotémico: muitos sinais clínicos extra-renais >0,4 = 160-179 = risco moderado de dano terminal de órgão Gravemente azotémico: são Proteinúrico ál80 = elevado risco de dano IV >5, 0 necessários métodos terminal de órgão de suporte de vida invasivos

Deste modo, de acordo com uma forma de realização adicional, a presente invenção refere-se ao tratamento de falência renal crónica em gatos, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan) ao gato com 10 necessidade desse tratamento e em que a referida falência renal crónica é caracterizada por qualquer uma das manifestações clinicas como listadas na tabela 2 ou uma sua qualquer combinação. Por exemplo, a presente invenção refere-se ao tratamento de gatos possuindo uma creatina plasmática de > 1,6 (mg/dL de sangue) e/ou possuindo uma proteinúrica de h 0,2 (subcategoria UPC), compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan) ao gato com necessidade desse tratamento.

Uma lista completa dos antagonistas de receptor de angiotensina II pode ser encontrada nas páginas 2 a 22 do documento WO92/10182 e páginas 7 a 18 do documento W095/26188. Os antagonistas do receptor de angiotensina II são descritos, inter alia, nos documentos EP-A-253310, EP-A-323841, EP-A-3243 77, EP-A-420237, EP-A-443983, EP-A-459136, EP-A-475206, EP-A-502314, EP-A-504888, EP-A-514198, W091/14679, WO93/20816, W002/092081, US 4355040, US 4880804 e US 6028091. As formas que são frequentemente mencionadas são sartans, tais como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan ou valsartan. Os que são particularmente preferidos, de acordo com a presente invenção, são irbesartan, losartan e telmisartan. Todos estes sartans ou seus sais farmacêuticos ou polimorfos são bem conhecidos de um especialista na técnica e a sua utilização está dentro do significado da presente invenção.

Deste modo, a presente invenção refere-se ao tratamento de gatos que sofrem de doença renal crónica, e. g., falência renal crónica, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 de 11 angiotensina II (AT-1) (sarfan) ao gato com necessidade desse tratamento e em que o antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan) é seleccionado do grupo consistindo em: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan ou valsartan, de um modo preferido, de irbesartan, losartan e telmisartan. 0 telmisartan é um antagonista de receptor de angiotensina II desenvolvido para o tratamento de hipertensão e outras indicações médicas, como divulgado no documento EP-A-502314. 0 seu nome quimico é ácido 4'-[2-n-propil-4-metil- 6-(l-metilbenzimidazol-2-il)-benzimidazol-l-ilmetil]-bifenil-2-carboxilico possuindo a seguinte estrutura:

0 telmisartan é já vendido no mercado sob o nome comercial Micardis® (Boehringer Ingelheim, Alemanha) para tratamento/profilaxia de humanos. Existe em duas formas polimórficas, como divulgado nos documentos WOOO/43370, US 6358986 e US 6410742. Os sais de sódio de telmisartan e seus solvato, hidrato e hemi-hidrato são divulgados no documento WO03/037876 .

Deste modo, de acordo com uma forma de realização adicional, a presente invenção refere-se ao tratamento de uma doença sistémica em gatos, de um modo preferido de doença renal 12 crónica, e. g., falência renal crónica, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de telmisartan ou seu sal farmaceuticamente aceitável, de um modo preferido, de um telmisartan como acima mencionado. De um modo mais preferido, o referido telmisartan é Micardis®.

Como já mencionado acima, de um modo surpreendente, verificou-se que a utilização de telmisartan inibe eficazmente a resposta de pressão do receptor de angiotensina II em gatos. Além disso, de um modo surpreendente, verificou-se que doses de menos de 0,05 mg de telmisartan por kg de peso corporal de gato levaram a uma inibição da resposta de pressão sanguínea de cerca de 75% na maioria dos gatos testados. Além disso, estabeleceu-se um estudo em gatos de laboratório par investigar o aumento induzido por Angiotensina II na pressão sanguínea diastólica, antes e depois da administração de telmisartan. Este ensaio foi estabelecido para estimar a potência assim como a duração de acção de sartans, em particular de telmisartan em gatos.

Aproximadamente 24 horas depois da última dosagem oral, as respostas de pressão sanguínea diastólicas para aumentar doses intravenosas de Angiotensina II foram significativamente reduzidas quando a dose alvo de telmisartan foi comparada com

Placebo. Deste modo, podia concluir-se que a administração da dose alvo, apesar do tempo de meia vida de eliminação e biodisponibilidade curtos, no gato dada uma vez por dia, é susceptível de apresentar a acção e duração farmacodinâmica pretendida. outro aspecto, a presente em gatos, de doença renal crónica, compreendendo a terapeuticamente eficaz de

Deste modo, de acordo com invenção refere-se ao tratamento crónica, e. g., falência renal administração de uma quantidade 13 antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan), de um modo preferido, telmisartan ou seu sal farmaceuticamente aceitável, ao gato com necessidade desse tratamento, em que a quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) é cerca de 0,01 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal. De um modo preferido, a referida quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) é cerca de 0,05 a cerca de 8 mg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, cerca de 0,1 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, cerca de 0,2 a cerca de 4 mg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, cerca de 0,3 a cerca de 3 mg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, cerca de 0,4 a cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, cerca de 0,5 a cerca de 2 mg/kg de peso corporal, muito preferido cerca de 0,75 a cerca de 1,5 mg/kg de peso corporal. Deste modo, a referida quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 de angioten: sina i: [ (AT-1) é, , por exempl o, 0,01, 0,02 , 0,03, O O co 0, 09, o, 1, etc. ; 0, r 11, CM j—1 O , o, ,13, ... 0, 18, 0 01 \—1 o ,2 etc. ; 0, 21, o, 22 , 0,23 o . . . 0,28 , o ,29, 0,3 etc. ... ; 0, 81 O CO INJ > 0, 83, • · • OO oo o 0, OO kD 0,9 etc o,9i, 0, 92 , 0,93, • · oo cr> o 0, 99, 1, 0 etc.; 1, 01, 1,02 , 1 ,03, ... 1, 08 , 1*09, 1* etc.; • · • 1, 2, 1, 3, , 1 .,8, 1,9, 2,0 etc.; 2, 1, 2, r 2, 2,3, • · 2,8, 2,9 , 3, . 0 et c.; r 8,1, 8,2 , 8,3, . . 8, CO co > kO > 9, etc.; 9, 1, 9 ,2, 9 ,3, . . # k£> CO 9,9, 10 mg/kg de peso corporal 4 antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1), de um modo preferido, telmisartan, pode ser administrado uma duas ou três vezes por dia numa dosagem diária como acima mencionada.

Em casos em que o antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) é administrado por via parentérica, o 14 referido antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1), de um modo preferido, telmisartan, é administrado numa dosagem de cerca de 0,01 a cerca de 4 mg/kg de peso corporal. De um modo preferido, a referida quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) é cerca de 0,05 a cerca de 3 mg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, cerca de 0,1 a cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, cerca de 0,15 a cerca de 2,0 mg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, cerca de 0,2 a cerca de 1,5 mg/kg de peso corporal, muito preferido cerca de 0,25 a cerca de 1,25 mg/kg de peso corporal. Deste modo, a referida quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) é, por exemplo, 0,01, 0,02, 0,03, ... 0,08, 0,09, 0,1, etc.; 0,11, 0, 12 , o, 13, O oo \—1 o 19, CM O etc.; 0, 21, 0,22, 0,23, 0, 28 , 0, 29, 0,3 etc .... ; 0, 0 1 1 00 O CM OO 83, OO o 00 00 o 0,9 et c. ; o, 91, 0,92, 0,93, o kO co 0,99, 1, 0 etc.; 1,01, 1, 02, 1, 03 r · · • 1, 08, 1,09, 1,1 etc.; .. . 1,1, 1,2 , 1, i—1 00 i—1 oo ,9, 2, 0 etc. ; 2, 1, 2,2, 2,3, 2,8, 2,9, 3 ,0 etc. • 3 1 3 2 3 ,3, • « • 3,8 , 3 ,9, 4 mg/kg de peso corpo ral . 0 antagonista de receptor 1 de angiotensina II (AT-1), de um modo preferido, telmisartan, pode ser administrado uma duas ou três vezes por dia numa dosagem diária como acima mencionada.

Em casos em que o antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1), de um modo preferido telmisartan, é administrado por via oral, rectal, nasal ou inalatória, é preferida uma dosagem de cerca de 0,03 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal. De um modo preferido, a referida quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) é cerca de 0,10 a cerca de 8 mg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, cerca de 0,20 a 15 cerca de 7,5 mg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, cerca de 0,25 a cerca de 7,0 mg/kg de peso corporal, de um modo ainda mais preferido, cerca de 0,25 a cerca de 6,0 mg/kg de peso corporal, muito preferido cerca de 0,25 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal. Deste modo, a referida quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 de angiot en: sina II (AT-1) é , por exemplo, 0, 03, O O 0, 05, • O O co 0, 09, 0,1, etc. ; 0 ,n, 0 ,12 , 0,13, 0,18, O \—1 O ,2 f etc. ; 0, 21, 0,22 , 0,23 , 0 ,28 , 0,29, 0,3 etc. . .. ; 0, 81 r CM OO O 0, 83, . . . O CO co 0 ,89, 0 ,9 etc. ; 0, 91, CM o 0,93, • · • OO CT> O 0, 99, 1,0 etc. ; 1 , 01, 1 , 02 , 1,03, . . . 1,08, 1,09, 1, 1 etc. ; • 1, 1, 1, 2, 1,3, r . . . 1, 8, 1,9, 2, 0 etc . ; 2,1 , 2,2, 2 ,3 r . . . 2, 8, 2,9 , 3,0 etc.; • . . . f 8,1 , 8,2, 8, 3, ... 8, CO > co > CD 9, 0 etc. ; 9, 1, 9 ,2, í 5,3, .. 9,8, 9 ,9, 10 mg/kg de peso corporal 0 telmisartan pode ser administrado uma duas ou três vezes por dia numa dosagem diária como acima mencionada.

De acordo com outro aspecto da invenção, a presente invenção refere-se ao tratamento de doença renal crónica, e. g. falência renal crónica em gatos, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan), de um modo preferido, telmisartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao gato com necessidade desse tratamento, em que a quantidade terapeuticamente eficaz desse antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) é administrada numa quantidade terapeuticamente eficaz, que resulta numa concentração intravenosa cumulativa de, pelo menos, 0,025 mg/kg de peso corporal (pc) De um modo preferido, o referido antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan), de um modo preferido telmisartan, é administrada a uma concentração intravenosa cumulativa de, pelo menos, 0,05 mg/kg de pc, de um 16 modo mais preferido, de 0,1 mg/kg de pc, de um modo ainda mais preferido, 0,15 mg/kg de pc, de um modo ainda mais preferido, 0,2 mg/kg de pc, de um modo ainda mais preferido, 0,25 mg/kg de pc, de um modo ainda mais preferido, 0,40 mg/kg de pc, de um modo ainda mais preferido, 0,5 mg/kg de pc, de um modo ainda mais preferido, 0,75 mg/kg de pc, de um modo ainda mais preferido, 1 mg/kg de pc. Os limites superiores de concentração intravenosa cumulativa de cerca de 1 mg/kg de pc são bem toleráveis, no entanto, concentrações intravenosas cumulativas até 5, 4, 3 e 2 mg/kg de pc estão também dentro do significado da presente invenção, assim como qualquer concentração intravenosa cumulativa não tóxica superior adicional do referido antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan). Um especialista na técnica, considerando o ensinamento dado aqui, tem o direito de estimar essa concentração intravenosa cumulativa não tóxica superior por técnicas convencionais.

De um modo opcional, o antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan), de um modo preferido, telmisartan, pode ser administrado em combinação com outros fármacos. Esses outros fármacos são, por exemplo, bloqueadores de canal de Ca (e. g. Amlodipina) , bloqueadores beta (e. g. Atenolol, Carvediol), agentes sensíveis a Ca cardiotónico (e. g. Pimobendan, Levosimendan) , inibidores actuais de If selectivos (i. e. Cilobradina, Ivabradina), inibidores de ACE (e. g., ramipril, benazepril, enalapril) ; fármacos anti-obesidade (tais como derivados de Amfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat). Deste modo, de acordo com outro aspecto, a presente invenção refere-se ao tratamento de doença renal crónica, e. g., falência renal crónica, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan), de um modo preferido, 17 telmisartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com outra substância activa, ao gato com necessidade desse tratamento, em que a referida substância activa adicional é um bloqueador de canal de Ca (e. g. Amlodipina), bloqueador beta (e. g. Atenolol, Carvediol), agente sensível a Ca cardiotónico (e. g. Pimobendan, Levosimendan), inibidor actual de If selectivo (i. e. Cilobradina, Ivabradina), inibidor de ACE (e. g. ramipril, benazepril, enalapril); um fármaco anti-obesidade (tais como derivados de Amfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat). 0 telmisartan e os outros compostos activos podem ser administrados oralmente numa vasta variedade de formas de dosagem diferentes, i. e., podem ser formulados com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, losangos, pílulas, rebuçados, pós, sprays, suspensões aquosas, elixires, xaropes e semelhantes. Esses veículos incluem diluentes ou enchimentos sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos. Além disso, essas formulações farmacêuticas orais podem ser adequadamente adocicadas e/ou aromatizadas por meio de vários agentes do tipo normalmente empregue para esses fins. Em geral, os compostos desta invenção estão presentes nessas formas de dosagem oral a níveis de concentração variando de cerca de 0,5% a cerca de 90% em peso da composição total, em quantidades que são suficientes para proporcionar as dosagens unitárias pretendidas. Outras formas de dosagem adequadas para os compostos desta invenção incluem formulações de libertação controlada e dispositivos bem conhecidos dos especialistas na técnica. 18

Para fins de administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio, podem ser empregues em conjunto com vários desintegrantes, tais como amido e, de um modo preferido, amido de batata ou tapioca, ácido alginico e determinado silicato complexo, em conjunto com agentes ligantes, tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Além disso, podem também ser empregues agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, laurilssulfato de sódio e talco ou composições de um tipo semelhante, como enchimentos em cápsulas de gelatina cheias moles ou duras; incluida lactose ou açúcar do leite assim como polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando se pretendem suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo essencial aí pode ser combinado com vários edulcorantes ou aromatizantes, matéria corante ou corantes e, se assim pretendido, agentes emulsionantes e/ou água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias suas combinações idênticas.

Para fins de administração parentérica, podem ser empregues as soluções dos compostos em óleo de sésamo ou amendoim ou em propilenoglicol aquoso, assim como soluções aquosas estéreis dos sais farmaceuticamente aceitáveis correspondentes. Essas soluções aquosas devem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e o diluente líquido tornado isotónico com solução salina ou glucose suficiente. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para fins de injecção intravenosa, intramuscular e subcutânea. Neste contexto, os meios aquosos estéreis empregues são facilmente obtidos por técnicas padrão bem conhecidas dos especialistas na técnica. Por exemplo, é normalmente utilizada água destilada como o diluente líquido e a preparação final é passada através de um filtro 19 bacteriano adequado, tal como um filtro de vidro sinterizado ou um filtro de terra de diatomácea ou de porcelana não vidrada. Os filtros preferidos deste tipo incluem o filtro Berkefeld, o Chamberland e o Asbestos Disk-Metal Seitz, em que o fluido é aspirado num recipiente estéril com o auxilio de uma bomba de sucção. Os passos necessários devem ser tomados em toda a preparação destas soluções injectáveis para garantir que os produtos finais são obtidos numa condição estéril.

Para os fins de administração transdérmica, a forma de dosagem do composto ou compostos particulares pode incluir, a titulo exemplificativo, soluções, loções, unguentos, cremes, géis, supositórios, formulações de libertação prolongada de velocidade limitada e, portanto, dispositivos. Essas formas de dosagem compreendem o composto ou compostos particulares e podem incluir etanol, água, intensificador de penetração e veículos inertes, tais como materiais produtores de gel, óleo mineral, agentes emulsionantes, álcool benzílico e semelhantes.

Estas combinações pré-formuladas de substâncias activas são, de um modo geral, incorporadas com um ou mais adjuvantes de formulação, tais como manitol, sorbitol, xilitol, sacarose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, lactose, sal de sódio de croscarmelose (sal de sódio de carboximetiléter de celulose, reticulada), crospovidona, amidoglicolato sódico, hidroxipropilcelulose (pouco substituída), amido de milho, polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona com outros derivados de vinilo (copovidona), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina ou amido, estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio, talco, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, acetoftalato de celulose, acetato de polivinilo, água, água/etanol, 20 água/glicerol, água/sorbitol, água/polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool cetilestearílico, carboximetilcelulose ou substâncias gordas, tais como gordura dura ou suas misturas adequadas, em preparações galénicas convencionais, tais como comprimidos lisos ou revestidos, cápsulas, pós, suspensões ou supositórios.

Os comprimidos podem ser obtidos, por exemplo, misturando a substância ou substâncias activas com um ou mais excipientes e subsequentemente comprimindo-os. Os comprimidos podem também consistir em várias camadas. Os exemplos de excipientes são • diluentes inertes, tais como manitol, sorbitol, xilitol, sacarose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e lactose; • desintegrantes, tais como sal de sódio de croscarmelose (sal de sódio de carboximetiléter de celulose, reticulada), crospovidona, amidoglicolato sódico, hidroxipropilcelulose (pouco substituída) e amido de milho; • ligantes, tais como polivinilpirrolidona, copolímeros de vinilpirrolidona com outros derivados de vinilo (copovidona), hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina ou amido; • lubrificantes, tais como estearato de magnésio, estearilfumarato de sódio e talco; • agentes para atingir libertação retardada, tais como hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, acetoftalato de celulose e acetato de polivinilo; e • corantes farmaceuticamente permitidos, tais como óxidos de ferro corados. 21

Além disso, se for utilizado telmisartan em combinação com outro fármaco utilizado para o tratamento de doença renal crónica, e. g., falência renal crónica em gatos, a composição farmacêutica de acordo com a invenção pode ser um kit de partes que compreende (a) um primeiro reservatório contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de telmisartan ou de um seu sal fisiologicamente aceitável e um ou mais diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis; e (b) um segundo reservatório contendo outro fármaco utilizado para a profilaxia ou tratamento de uma doença sistémica, de um modo preferido, falência renal crónica ou um seu sal fisiologicamente aceitável e um ou mais diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

Um kit preferido de partes compreende um ou mais bloqueadores de canal de Ca (e. g.r Amlodipina), beta-bloqueadores (e. g., Atenolol, Carvediol), agentes sensíveis a Ca cardiotónico (e. g., Pimobendan, Levosimendan), inibidores actuais de If selectivos (i. e., Cilobradina, Ivabradina), inibidores de ACE (e. g., ramipril, benazepril, enalapril); fármacos anti-obesidade (tais como, derivados de Amfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat) e semelhantes, no segundo reservatório.

Os sartans preferidos são os mencionados num modo exemplificativo supra. Muito preferida é a utilização de telmisartan ou qualquer seu sal farmaceuticamente aceitável, tal como Micardis®. As doses preferidas que podem obesidade ser utilizadas de acordo com a invenção são as mencionadas supra. As 22 vias de administração preferidas são oralmente, bucalmente, parentericamente, nasalmente, rectalmente ou topicamente, embora seja muito preferida a administração oral. A administração parentérica pode incluir injecções subcutâneas, intravenosas, intramusculares e intrasternais e técnicas de infusão.

EXEMPLOS

Os seguintes exemplos servem para ilustrar ainda a presente invenção.

Exemplo 1: 0 objectivo deste estudo preliminar foi investigar o comportamento farmacocinético no plasma e a biodisponibilidade absoluta de telmisartan em gatos macho e fêmea seguindo uma administração oral ou intravenosa única.

Neste estudo, utilizaram-se quatro gatos domésticos de pêlo curto, macho e fêmea, clinicamente saudáveis (HsdCpb: CADS) com uma gama de peso corporal de 2,6-4,2 kg. Os animais foram atribuídos, aleatoriamente, a 2 grupos, 2 animais por grupo. 0 estudo foi concebido como um ensaio cruzado 2x2 (i. e. dois períodos, dias 1 e 15) em que o telmisartan de artigo de teste foi dado por administração oral ou intravenosa única numa dose de 1 mg/kg de peso corporal.

As amostras sanguíneas foram recolhidas às 0 h (i. e. antes do tratamento), 5 (após injecção i. v. apenas), 15, 30 e 60 minutos assim como 2, 4, 8, 24, 72 e 96 h após cada 23 tratamento. As observações clínicas foram também conduzidas nestes momentos. As amostras de plasma foram enviadas ao laboratório analítico e aí analisadas utilizando um método validado. Os níveis de plasma medidos em cada animal foram submetidos a vários cálculos farmacocinéticos.

Os resultados deste estudo podem ser resumidos como se segue: Não foram notados sinais clínicos específicos durante o decurso completo do estudo.

As análises farmacocinéticas para telmisartan revelaram os seguintes resultados:

Via de Administração Parâmetro oral i. V. t max [hora] média 0,438 - C max [ng/mL] média 138,10 - AUC 0 - °° [ng »h/mL] média 150,426 384,751 AUC 0 - - [ng »h/mL] média 138,598 375,945 t Vi [hora] média 2,169 2,252 Cl/f ou Cl [mL/min*kg] média 171,588 45,535 V/f ou f [L/kg] média 20,453 8,856 MRT [hora] média 1, 969 0,789 A estimativa de pontos para a biodisponibilidade absoluta foi 0,316 para AUC 0 -► t e 0,336 para AUC 0 -► 00 com respectivos 24 - 1,165 e 0,0,90 - 1,245. a biodisponibilidade foi 101 (i. e., 0,116 para outros animais (i. e., 1,165 e Ο,Ο,90 intervalos de confiança a 95% de 0,086 Os dados individuais mostraram que claramente inferior no animal n° AUC 0 -► °°) em comparação com os 0,387 - 0,582). O telmisartan de artigo de teste foi bem tolerado após uma administração oral ou intravenosa única a gatos numa dose de 1 mg/kg de peso corporal.

As concentrações de plasma médias aumentaram até 15-30 minutos após administração oral de telmisartan e diminuíram rapidamente depois disso. Não se verificaram concentrações de plasma quantificáveis a 24 h após ambas as vias, oralmente e intravenosamente. A biodisponibilidade absoluta após administração oral verificou-se ser 33%.

Exemplo 2: O objectivo deste estudo foi investigar os efeitos de uma dose intravenosa crescente de telmisartan na resposta de pressão sanguínea de gatos anestesiados após administração de angiotensina II. O objectivo originalmente pretendido do estudo era encontrar uma dose de telmisartan que inibisse ú 90% da resposta de pressão sanguínea de angiotensina.

Neste estudo, utilizaram-se quatro gatos domésticos de pêlo curto, macho e fêmea, clinicamente saudáveis (HsdCpb: CADS) com uma gama de peso corporal de 2,5-3,5 kg. Os animais foram 25 anestesiados com pentobarbital sódico e a anestesia foi mantida por infusão continua de anestésico diluído. Inseriu-se um cateter numa artéria carótida e ligou-se a um transdutor de pressão para registo da pressão arterial. Colocou-se outro cateter na veia femoral para administração de angiotensina II (A2) ou do telmisartan de artigo de teste. As pressões sanguíneas sistólica e diastólica [mmHg] na artéria carótida foram registadas e analisadas em intervalos distintos como descrito abaixo.

Em primeiro lugar, a pressão sanguínea diastólica foi registada 6 vezes a cada 5 minutos. A média destas 6 medições foi definida como a pressão sanguínea de linha de base. Em seguida, administraram-se duas injecções em bolus de A2 numa dose de 0,1 yg/kg num intervalo de 10 minutos. O aumento máximo na pressão sanguínea diastólica obtido a partir da segunda bolus de A2 em relação à pressão sanguínea de linha de base foi considerado como a resposta de pressão sanguínea de angiotensina II de controlo (i. e., valor de referência).

Cinco minutos após ser obtido o valor de referência, administrou-se a primeira injecção de telmisartan. Trinta minutos depois, registou-se a pressão sanguínea diastólica, imediatamente seguida pela injecção em bolus de A2 numa dose de 0,1 yg/kg e obteve-se o aumento máximo na pressão sanguínea diastólica. Este procedimento foi repetido em conformidade até ser atingido o objectivo pretendido da experiência (i. e., uma resposta de pressão de A2 ^ 10% da resposta de pressão de A2 de controlo correspondente a inibição b 90%). Durante o decurso da experiência, mostrou-se gue a dose de telmisartan tinha de ser aumentada em momentos únicos de modo a aumentar o efeito. Além disso, o objectivo de uma inibição de 90% não pôde ser atingido 26 em 3 dos 4 animais mesmo após vários passos consecutivos como descrito acima, tal que a experiência terminou antes nestes animais individuais. No fim da experiência, os animais anestesiados foram eutanasiados com uma overdose de pentobarbital sódico.

Os resultados deste estudo podem ser resumidos como se segue (ver Figura 1): A pressão sanguínea diastólica média de linha de base dos animais individuais variou de 82-99 mmHg e a resposta de pressão sanguínea de angiotensina II de controlo foi entre 34 e 63 mmHg.

Após tratamento com telmisartan, o padrão de resposta foi semelhante em 3 animais (i. e., animal n° 102, 151, 152). Nestes animais, a inibição máxima do aumento de pressão sanguínea em relação à resposta de pressão sanguínea de angiotensina II de controlo foi, aproximadamente, 80-95% em contraste com inibição de 50% no animal n° 101.

No entanto, a dose cumulativa final do artigo de teste foi apenas 0,1 mg/kg neste animal enquanto esta dose variou entre 0,34 e 0,4 mg/kg noutros animais.

No animal n° 101, o efeito máximo de inibição de 50% foi atingido numa dose cumulativa de 0,05 mg/kg. No animal n° 102 e 152 foi atingida uma inibição de 73% após a Ia dose de 0,04 e 0,02 mg/kg, respectivamente. No animal n° 151, atingiu-se a mesma inibição de 73% numa dose cumulativa de 0,04 mg/kg. Em todos os 4 animais, o aumento adicional da dose não produziu marcadamente efeitos superiores que estivessem apropriadamente relacionados com o aumento da dose. 27

Em conclusão, as doses intravenosas crescentes do telmisartan de artigo de teste levaram a uma inibição do aumento de pressão sanguínea diastólica em gatos anestesiados após administração de angiotensina II.

Verificou-se uma inibição de 73% na dose cumulativa de 0,04 mg/kg de telmisartan em 3 dos 4 animais. Num animal, observou-se uma inibição máxima de 50% numa dose cumulativa de 0,05 mg/kg . Em todos os 4 animais, os aumentos de dose adicionais não produziram uma relação de resposta de dose apropriada.

Exemplo 3: 0 objectivo deste estudo preliminar, aleatório, com controlo cego, foi investigar a segurança de telmisartan em gatos macho e fêmea após administração oral repetida durante quatro semanas.

Neste estudo, utilizaram-se doze gatos domésticos de pêlo curto, macho e fêmea, de aproximadamente 1 ano de idade, clinicamente saudáveis (HsdCpb: CADS) com uma gama de peso corporal de 2,5-5,1 kg. Os animais foram atribuídos a 3 grupos, 4 animais por grupo. Todos os animais foram tratados com o telmisartan de artigo de teste ou artigo de controlo (i. e., placebo) uma vez por dia nos dias 0 a 27. 0 artigo de teste/controlo foi administrado oralmente em três níveis de dose diferentes de 0,0 (placebo; grupo I), 1 (grupo II) e 3 (grupo III) mg de telmisartan/kg de peso corporal. As garrafas 28 com o artigo de teste/controlo pareciam idênticas com a excepçao do n° de animal de modo a conseguir ocultação.

As amostras sanguíneas para hematologia e química clinica foram recolhidas dos animais nos dias -1 (i. e., antes do primeiro tratamento) e novamente nos dias 3, 7, 14, 28. Os pesos corporais foram medidos semanalmente e os registos de electrocardiograf ia foram feitos nos dias -1, 14, 21 e 28. Realizou-se um exame físico detalhado incluindo determinação de temperatura rectal e ritmo respiratório nos dias -1, 7, 14, 22 e 28. Determinaram-se a pressão sanguínea sistólica (uma vez por dia) e o ritmo cardíaco (duas vezes por dia) cinco dias por semana, começando antes do tratamento até necropsia. A palatabilidade do artigo administrado foi avaliada em vários momentos em todo o tratamento utilizando um sistema de classificação. No dia 28 do estudo, todos os animais foram submetidos a necropsia e o estômago e rins foram histopatologicamente examinados. Os parâmetros relevantes foram analisados utilizando procedimentos estatísticos apropriados.

Os resultados deste estudo podem ser resumidos como se segue: Não foram observadas constatações clínicas claramente atribuíveis ao tratamento com o artigo de teste durante o período de estudo completo.

Embora não se verifiquem diferenças significativas, os resultados da avaliação da palatabilidade podem indicar uma palatabilidade ligeiramente enfraquecida da formulação do artigo de teste. No entanto, a palatabilidade foi predominantemente boa ou aceitável nos animais de ambos os grupos tratados II e III. 29

Os exames físicos e ECG não revelaram observações relacionadas com o tratamento em todos os momentos da investigação. Não se verificaram diferenças significativas nos pesos corporais, temperatura rectal, ritmos respiratório e cardíaco durante o decurso do estudo. A pressão sanguínea sistólica foi significativamente inferior nos grupos tratados II e III comparada ao grupo de controlo I em ocasiões únicas após iniciação do tratamento. Além disso, verificaram-se diferenças de significância de fronteira incluindo o instante antes do tratamento. As alterações de linha de base não revelaram diferenças significativas entre grupos tratados e controlos. No entanto, o decurso dos valores médios ao longo do tempo podem sugerir uma tendência de uma ligeira redução da pressão sanguínea sistólica nos grupos II e III comparada ao grupo I a partir do dia 20 em diante. Não se verificaram diferenças relacionadas com tratamento entre grupos tratados e os controlos simultâneos nos parâmetros hematológicos e de química clínica, incluindo a contagem de leucócitos diferencial em cada dia de exame durante o estudo. A urinálise também não proporcionou evidência de um efeito de tratamento.

Nenhum animal mostrou qualquer observação específica durante a necropsia. 30 A histopatologia revelou poucas verificações no estômago e rins mas não existiram verificações histopatológicas consideradas estarem associadas com o tratamento.

Devido à natureza preliminar deste estudo, o número de animais por grupo de tratamento foi bastante baixo. Tendo em consideração este facto, os resultados do presente estudo podem permitir as seguintes conclusões:

Pode ser identificada uma palatabilidade ligeiramente enfraquecida da formulação do artigo de teste contendo telmisartan. 0 decurso dos valores médios ao longo do tempo podem sugerir uma tendência de uma ligeira redução da pressão sanguínea sistólica nos animais tratados com telmisartan face ao fim do período de estudo. 0 telmisartan de artigo de teste foi bem tolerado após administração oral repetida durante 4 semanas a gatos em doses de 1 e 3 mg/kg de peso corporal.

Lisboa, 2 de Agosto de 2013 31

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1 . Antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) numa quantidade terapeuticamente eficaz para utilização no tratamento de doença renal crónica em gatos, em que esse antagonista do receptor 1 de angiotensina II (AT-1) é um sartan.
2. 2. Sartan para utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o sartan ser seleccionado do grupo consistindo em: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, tasosartan, telmisartan, valsartan e um seu sal farmaceuticamente aceitável.
3. 3. Sartan para utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por o sartan ser telmisartan ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. 4. Sartan para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado por a quantidade terapeuticamente eficaz do sartan ser cerca de 0,01 a cerca de 5,0 mg/kg de peso corporal.
5. 5. Sartan para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a composição farmacêutica ser para administrar a um gato, por via parentérica, numa dosagem de cerca de 0,01 a cerca de 1 mg de sartan por kg de peso corporal ou por via oral, rectal, nasal ou inalatória numa dosagem de cerca de 0,03 a cerca de 5,0 mg de sartan por kg de peso corporal. 1
6. 6. Sartan para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a composição farmacêutica ser para administrar a um gato, por via oral, numa dosagem de cerca de 0,03 a cerca de 5,0 mg de sartan por kg de peso corporal.
7. 7. Sartan para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, caracterizado por a composição farmacêutica ser para administrar a um gato numa quantidade terapeuticamente eficaz que resulta numa dose intravenosa cumulativa do sartan de, pelo menos, cerca de 0,025 mg/kg de peso corporal.
8. 8. Sartan para utilização de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a composição farmacêutica ser para administrar a um gato numa quantidade terapeuticamente eficaz uma vez por dia. Lisboa, 2 de Agosto de 2013 2