JP2022540077A - イヌの高血圧の治療のためのテルミサルタン - Google Patents

Abstract

本発明は、イヌの高血圧の治療のための医薬品としてのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩に関し、治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与される。

Description

本発明は、そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法で使用するためのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩に関し、この方法は治療有効量のテルミサルタンのイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与される。

イヌの品種間における血圧の違いは記載されているが、全身性高血圧（ＳＨＴ）は１４０ｍｍＨｇを超える持続的な収縮期動脈血圧（ＳＢＰ）として記載される［１～４］。
ＳＨＴの認識は、異なる疾患の管理を改善している晩年に増加する。ＳＨＴは組織に損傷を与え、腎臓に損傷を与え、タンパク尿、網膜症、高血圧性脳症につながる。これらは標的器官障害（ＴＯＤ）と呼ばれる。高血圧の有病率は完全には確率されておらず、イヌでは１～１０％とさまざまである［３］。
原発性または特発性ＳＨＴは、原因が特定できないまま診断されたケースがわずかしかないという事実のため、イヌでは稀な状態であると考えられている［４］が、２次的ＳＨＴは比較的一般的であり、原発性アルドステロン症、副腎皮質機能亢進症、褐色細胞腫、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、甲状腺機能亢進症などの異なる障害、ならびにグルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、エリスロポエチン、非ステロイド性抗炎症剤、およびチロシンキナーゼ阻害剤などのいくつかの医薬と関連している［３、５～９］。
特発性ＳＨＴは、それ自体が健康の危険因子と考えられている。ＳＢＰが１８０ｍｍＨｇを超える場合に記載されているＳＨＴの重篤な結果は、網膜症、眼内出血、高血圧性脳症であり、組織傷害の閾値はネコとイヌのほとんどの品種で１６０ｍｍＨｇであると推定されている［４、１０］。左心室肥大［１１］、タンパク尿や機能的な腎臓組織のさらなる喪失［１２］を含む他の状態もＳＨＴの原因または結果となり得る。加えて、２次的ＳＨＴは基礎疾患の追加的な進行要因となると考えられている。
イヌとネコの高血圧の管理におけるＡＣＶＩＭ合意声明ガイドラインは、ＡＣＥＩ、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ）、β遮断薬、利尿薬などを含む異なる戦略を提案している。単剤療法と毎日の用量投与はＳＨＴを制御するための第１選択であるが、一部の患者は治療抵抗性であり、ＳＢＰを良好に制御するためには異なる薬物の併用が必要である［３］。

イヌにおけるＳＨＴの発症にレニン－アンギオテンシンアルドステロン系（ＲＡＡＳ）が関与していることから、ＡＣＥＩはＳＨＴのファーストライン治療として広く使用されているが、ＡＣＥＩはアンギオテンシンＩＩの産生を不完全にしか遮断できないので、ＳＨＴの不十分な制御につながる可能性がある。この現象は「アルドステロンブレイクスルー」と呼ばれ、ＡＣＥが調節する部位と比較して別の部位からＡＣＥＩの投与用量とは独立してアンギオテンシンＩＩが放出されることによる［１４］。
ＣＣＢの１種であるアムロジピンは、イヌがＡＣＥＩに治療抵抗性となった場合、切り替えによるかまたは追加療法としてのいずれかで代替治療となる［６、１５］が、アルドステロンブレイクスルーはアムロジピンとＡＣＥＩとの併用でも起こり得る［１６］。
利尿薬は高血圧の人に頻繁に投与されているが、これらの薬剤は獣医学の患者には第一選択となる薬物ではなく、ＣＫＤにおいては主に脱水や体液量減少が問題のあることを証明し得るが、体液量過剰が明らかな高血圧動物（例えば浮腫のある動物）では有用であり得る［３］。

選択した抗高血圧剤が完全に有効でない場合、通常のアプローチは、投与量を増加することか追加の薬物を追加することである［１３、１７］。しかし、ＡＣＥＩとアンギオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）との併用のような特定の併用は、ヒトについての最近の出版物がこれらの症例で腎不全のより高い危険を示したので［１３、１８、１９］、注意して使用するか避ける必要がある。
ＡＲＢの１種であるテルミサルタンは、ネコにおいてＣＫＤと関連するタンパク尿を減少するための獣医学において使用される新規の薬物である［２０］。

イヌにおいて、テルミサルタンを１日１回経口投与することにより、カリウムまたはクレアチニンの排泄に影響を与えることなく、血管拡張、利尿およびナトリウム利尿を引き起こし、用量依存的にアルドステロンの放出を阻害してカリウム枯渇を防ぐことが記載されている［２１、２２］。イヌにおいてタンパク尿の管理で推奨される用量の標準は１ｍｇ／ｋｇである［１３］。また、イヌの血圧に毎日１ｍｇ／ｋｇの用量で効果があることが報告されている［２３］。
加えて、テルミサルタンの１．０ｍｇ／ｋｇ体重の１日用量は、標準的な高血圧の療法に治療抵抗性である全身性高血圧を制御するためにイヌにおいてアムロジピンと併用して使用されている［２４］。
別の症例研究では、腎細胞がんの手術を受けた１１歳のヨークシャーテリアにおいて、治療抵抗性タンパク尿および全身性高血圧の成功した管理、０．４３ｍｇ／ｋｇのテルミサルタンおよび０．３ｍｇ／ｋｇのアムロジピンが記載されている［２５］。
国際特許出願ＷＯ２０１９／００８０７７は、予防のためのサルタンの投与スキーム、またはネコにおける高血圧の治療を教示しており、初期の投与量は１．０～５．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、その後の期間で減少される。
したがって、全身性高血圧に罹患しているイヌ科の患者に対して抗高血圧で持続可能な追加の選択肢が緊急に必要である。

現在、高血圧、特に全身性高血圧（ＳＨＴ）に対して治療効果量のテルミサルタンを投与することによりイヌを治療することができることが分かっており、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与され、治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される。
したがって、本発明の１つの目的は、全身性高血圧に対するイヌの治療のための新しい治療アプローチを提供することにある。

したがって、本発明は、そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法で使用するためのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩であって、本方法は治療有効量のテルミサルタンのイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与され、治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される、テルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩に関する。
さらに、本発明は、ＡＣＥ阻害薬による治療に対して非治療抵抗性であるイヌの高血圧の治療のための医薬品としてのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩に関する。

本発明のさらなる実施形態では、そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法であって、治療有効量のテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩のイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与され、前記治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される、前記方法が提供される。
さらなる実施形態では、本発明は、ＡＣＥ阻害薬による治療に対して非治療抵抗性であるイヌの高血圧の治療のための方法であって、治療有効量のテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩のそのような治療が必要なイヌへの投与を含む、前記方法を提供する。
さらに、本発明は、そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法に使用するための医薬組成物であって、本発明によるテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体とを含む前記医薬組成物に関する。

図１は、０日目に高血圧を患っておりアムロジピンを投与されていないイヌの３０日目から１２０日目までのベースラインからの平均ＳＢＰの変化を示す図である。イヌは、最初の薬物の投与に加えてエナラプリルまたはテルミサルタンのいずれかの１用量を９０日目に投与された。 図２は、０日目に高血圧を患っておりアムロジピンを投与されていないイヌの３０日目から１２０日目までのベースラインからの平均ＳＢＰの割合変化を示す図である。イヌは、最初の薬物の投与に加えて、エナラプリル（…・…Ｅ）またはテルミサルタン（－・－Ｔ）のいずれかの１用量を９０日目に投与された。 図３は、０日目に高血圧を患っておりアムロジピンを投与されていたイヌの３０日目から９０日目までのベースラインからの平均ＳＢＰの変化を示す。 図４は、０日目に高血圧を患っておりアムロジピンを投与されていなかったイヌの０日目から９０日目までの平均ＳＢＰをｍｍＨｇで示す。

本発明の実施形態の前に、本明細書および添付の特許請求の範囲内での使用される場合、単数形の「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明白に他を示さない限り、複数形の参照を含むことに留意する必要がある。したがって、例えば、「調製物」への参照は、そのような複数の調製物を含み、「担体」への参照は、１種または複数種の担体への参照および当業者に知られているその等価物などの参照である。他に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、この発明が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されているのと同じ意味を持つ。所与のすべての範囲および値は、別段の指示がない限り、または当業者によって他に知られていない限り、１～５％変動する可能性があり、したがって用語「約」は説明から省略した。本明細書に記載されている方法および材料と類似または同等の任意の方法および材料は、本発明の実行または試験において使用できるが、好ましい方法、デバイス、および材料はこれから記載されている。本明細書で言及されているすべての出版物は、本発明に関連して使用される可能性があると出版物で報告されている物質、賦形剤、担体、および方法論を説明し、開示することを目的として、参照によって本明細書に組み込まれる。
本明細書のいかなる内容も、先行発明により本発明がそのような開示に先行する権利がないことの承認と解釈されるべきではない。
上記の技術的課題の解決は、特許請求の範囲で特徴づけられる説明および実施形態によって達成される。

本発明によれば、そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法が本明細書に記載されており、この方法は、治療有効量のテルミサルタンのイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは、最初の用量が少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重から始まる、治療期間を通じて多様な１日投与量で投与される。例えば、治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は１．０～１．５ｍｇ／ｋｇ体重であり得、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される。

本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される塩」は、金属塩または剤形において使用可能な付加塩を含む。例えば、本明細書で提供される化合物の薬学的に許容される塩は、酸付加塩、塩基付加塩、または金属塩であってもよく、従来の化学的方法によって、塩基性残基または酸性残基を含有する親化合物から合成されてもよい。そのような塩は、例えば、水または有機溶媒中または両方の混合物中で、これらの化合物の非酸形態または非塩基形態と当量の適切な塩基または酸とを反応させることによって、一般的には調製される。エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性媒体が、一般的には好ましい。酸付加塩の例として、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの鉱酸付加塩、例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩およびｐ－トルエンスルホン酸塩などの有機酸付加塩が挙げられる。アルカリ付加塩の例として、例えば、アンモニウム塩などの無機塩、例えば、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ－ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルタミンおよび塩基性アミノ酸塩などの有機アルカリ塩が挙げられる。金属塩の例として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、リチウム塩が挙げられる。

本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、生理学的に許容可能であり、ヒトに投与した場合、アレルギー反応または胃の不快感、めまいなどの類似の副作用を通常は引き起こさない分子的実体および組成物に関する。本明細書において使用される場合、用語「薬学的に許容される」は、連邦政府または州政府の規制当局によって承認されているか、米国薬局方または別の薬局方に記載されているか、動物、好ましくは哺乳類、より具体的にはイヌにおいてその使用が一般的に認められていることを好ましくは意味する。
本明細書において使用される場合、用語「高血圧」は、心臓が収縮して血液が空になる時間、および心臓が弛緩して血液が充満して心臓の中を埋めている時間における、動脈壁に対する血液の高い圧力を指す。この用語は全身性高血圧および特発性高血圧を包含する。

用語「全身性高血圧」は、収縮期血圧の持続的増加（ＳＢＰが１４０ｍｍＨｇを超える）に適用され、一般的は次の３つのタイプのいずれか１つにカテゴリー分けできる：（ｉ）環境または状況のストレス要因が原因である可能性がある、（ｉｉ）血圧を増加する他の疾患プロセスと関連して発生する可能性がある（すなわち、２次的高血圧である）、または（ｉｉｉ）他の潜在的な原因となる疾患プロセスがない場合に発生する可能性がある（すなわち、特発性高血圧である）。
イヌの「全身性高血圧」は、ＡＣＶＩＭ合意声明［２６］によると、標的器官障害（ＴＯＤ）の危険に基づいて、以下のように分類される：

本明細書において使用される場合、用語「ＡＣＥ阻害薬による治療に対して非治療抵抗性である」は、ＡＣＥ阻害薬で治療することはできるが、テルミサルタンよりも有効性が低い高血圧に罹患したイヌを指す。それとは反対に、ＡＣＥ阻害薬に治療抵抗性のイヌの持続的な収縮期動脈血圧（ＳＢＰ）の高い値は、ＡＣＥ阻害薬の助けを借りても下げられない。
イヌの非治療抵抗性の亜集団では、ＳＢＰ値を下げるためには、テルミサルタンよりも有効性が１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５０％を超えて、６０％を超えて、または７０％を超えて、ＡＣＥ阻害薬による治療の有効性は低い。
好ましい実施形態では、本発明によるテルミサルタンおよび／または方法は、イヌの非治療抵抗性の亜集団の治療に関する。しかし、本発明による投与スキームは、有利には、非治療抵抗性のイヌと治療抵抗性のイヌの両方の亜集団に投与することができる。
本発明によるテルミサルタンによって治療されるイヌは、好ましくは、あらゆる種類の雑種を含む、あらゆる品種のペットのイヌである。品種や雑種の大きさにより、任意の年齢で、より多くは５歳以上、好ましくは７～１８歳、特に１０～１６歳で高血圧に罹患する可能性がある。小型品種は概して大型品種よりもより遅い年齢、好ましくは１２～１８歳でこの疾患に罹患し、大型品種は１０～１６歳で影響を受ける可能性がある。

本明細書において使用される場合、用語「と一緒に」または「と併用する」は、テルミサルタンと別の薬物とを別個に投与することおよび連続して投与することの両方に及ぶ。例えば、薬剤が逐次的に投与される場合、テルミサルタンまたは他の薬物のいずれかが最初に投与されてもよい。同時に投与される場合、薬剤は同一のまたは異なる医薬組成物として投与されてもよい。補助療法、すなわち、一方の薬剤が１次治療としての使用であり、他方の薬剤が１次治療を支援する使用である場合も本発明の実施形態でもある。
１種または複数種の有効成分は、別個の製剤または単一の組み合わせた製剤として使用されてもよい。同一の製剤に配合する場合、２つの化合物は安定していなければならず、お互いおよび製剤の他の成分と適合しなければならないことは理解できるだろう。

本発明の製剤は、経口、非経口（例えば、注射またはデポ剤による皮下、皮内、髄腔内、例えばデポ剤による筋肉内および静脈内を含む）、直腸、局所（皮膚、頬および舌下を含む）に適切なもの、または吸入もしくはガス注入投与による投与に適切な形態のものを含む。投与の最適経路は、患者の状態および障害に依存してもよい。好ましくは、本発明の組成物は経口投与のために製剤される。

製剤は、単位剤形で便利に提示することができ、例えば、"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott Williams and Wilkins, 21^st Edition, (2005)に記載されているような、調剤学の分野でよく知られている方法のいずれかにより調製されてもよい。適切な方法は、有効成分と１種または複数種の賦形剤を構成する担体とを会合させるステップを含む。一般的に、製剤は、有効成分と液体担体または微粉末化された固体担体またはその両方とを一様にかつ密接に会合させることによって調製し、次に、必要に応じて生成物を目的の製剤に成形する。２つの有効成分が独立して投与される場合、各有効成分は異なる手段で投与されてもよいことは理解されるだろう。
経口投与に適切な製剤は、各々が所定量の有効成分を含有する、カプセル、オブラート入りの薬、錠剤などの別々の単位として、特にチュアブル錠として；粉末もしくは顆粒として；水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとして提示されてもよい。有効成分は、大丸薬、舐剤、またはペーストとして提示されてもよい。

あるいは、有効成分は、水性または油性の懸濁液、溶液、乳液、シロップ、エリキシルなどの経口液体調製物に組み込まれてもよい。有効成分を含有する製剤は、使用の前に水または別の適切なビヒクルで構成するための乾燥製品として提示されてもよい。このような液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび／または水素添加食用油脂）、乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよび／またはアカシアゴム）、非水系ビヒクル（例えば、アーモンドオイル、画分されたココナッツオイルなどの食用油、油性エステル、プロピレングリコールおよび／またはエチルアルコール）、保存料（例えば、メチルまたはプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸塩および／またはソルビン酸）などの従来からある添加剤を含有してもよい。
加えて、経口製剤は１種または複数種の香味剤を含有していてもよく、香味料は医薬を噛んで飲み込んで治療されるイヌの服薬順守を高めることができる。
最も好ましくは、テルミサルタンは、チュアブル錠の形で、またはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｖｅｔｍｅｄｉｃａ ＧｍｂＨ、インゲルハイム、ドイツから市販されている製品Ｓｅｍｉｎｔｒａ（登録商標）のように塩化ベンザルコニウムを含有する水溶液の形として経口投与される。

特に、以下の項目が本明細書で開示される：
ａ）そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法で使用するためのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩であって、前記方法は治療有効量のテルミサルタンのイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与され、治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される、テルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩。
ｂ）高血圧が尿中タンパク質クレアチニン濃度（ＵＰＣ）レベルの上昇と関連する、項目ａ）に記載のテルミサルタン。
ｃ）ナトリウム塩またはカリウム塩である、項目ａ）またはｂ）に記載のテルミサルタン。
ｄ）ＡＣＥ阻害薬による治療に対して非治療抵抗性であるイヌの治療のための、項目ａ）～ｃ）のいずれかに記載のテルミサルタン。
ｅ）ＡＣＥ阻害薬による治療に対して治療抵抗性であるイヌの治療のための、項目ａ）～ｃ）のいずれかに記載のテルミサルタン。
ｆ）１日治療有効量が、１．０～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１．０～４．０ｍｇ／ｋｇ体重、特に１．０～３．５ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１．０～３．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、項目ａ）～ｅ）のいずれかに記載のテルミサルタン。
ｇ）テルミサルタンの１日投与量が、０．２５～２．５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の増分量だけ、第２の期間に増加される、項目ａ）～ｆ）のいずれかに記載のテルミサルタン。

ｈ）治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量が１．０～１．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が１．７５～３．５０ｍｇ／ｋｇ体重である、項目ａ）～ｇ）のいずれかに記載のテルミサルタン。
ｉ）テルミサルタンの１日投与量が、０．２５～２．５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の増分量で第２の期間の後に減少される、項目ａ）～ｈ）のいずれかに記載のテルミサルタン。
ｊ）テルミサルタンの１日投与量が、第２の期間の後、イヌについて収縮期血圧（ＳＢＰ）値が測定される際に減少される、項目ａ）～ｉ）のいずれかに記載のテルミサルタン。

ｋ）第２の期間の後、イヌについて測定される収縮期血圧（ＳＢＰ）値が、第１の期間の前にイヌについて測定されたベースラインＳＢＰ値と比べて、少なくとも１０ｍｍＨｇまたは少なくとも２０ｍｍＨｇ、または１０～１５０ｍｍＨｇ、１０～１００ｍｍＨｇ、１０～８０ｍｍＨｇ、１０～５０ｍｍＨｇ、１０～３０ｍｍＨｇ、１０～２０ｍｍＨｇ、２０～１５０ｍｍＨｇ、２０～１００ｍｍＨｇ、２０～８０ｍｍＨｇ、２０～５０ｍｍＨｇ、または２０～３０ｍｍＨｇ減少した場合、テルミサルタンの１日投与量が減少される、項目ａ）～ｊ）のいずれかに記載のテルミサルタン。
ｌ）そのような治療が必要なイヌに少なくとも１種の他の薬物と一緒に投与される、項目ａ）～ｋ）のいずれかに記載のテルミサルタン。

ｍ）他の薬物が、カルシウムチャネル遮断薬、好ましくはアムロジピン、強心性カルシウム増感剤、好ましくはピモベンダンまたはレボシメンダン、ＡＣＥ阻害薬、好ましくはラミプリル、ベナゼプリルまたはエナラプリルからなる群から選択される、特にエナラプリルから選択される、項目ｌ）に記載のテルミサルタン。

ｎ）治療されたイヌのＳＢＰが、期間を通じて、少なくとも５０％、または少なくとも４０％、３０％、または２０％低下する、項目ａ）からｍ）のいずれかに記載のテルミサルタン。好ましくは、前記期間は日数単位で計測され、１０日、２０日、３０日、６０日、９０日、１２０日、またはＳＢＰ値が高血圧の閾値を常に大きく下回る時点まで１２０日より多い日数などの期間である。
図２に示すように、テルミサルタンにより治療されたイヌの大部分は３０日目でＳＢＰのほぼ２０％の減少を示し、これに対し、エナラプリルにより治療されたイヌのＳＢＰは１０％をも超えて増加した。

図１に示すように、テルミサルタンで治療されたイヌのＳＢＰにおける平均減少は、エナラプリルで治療されたイヌと比較して３０日目～９０日目まで大きくなっている。加えて、９０日目～１２０日目にテルミサルタンとエナラプリルとを併用することによって、０日目～９０日目にテルミサルタンで治療されたイヌの平均ＳＢＰは４０ｍｍＨｇを超えて減少する。

ｏ）そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法であって、治療有効量のテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩のイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与され、治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される、前記方法。
ｐ）高血圧が尿中タンパク質対クレアチニン濃度（ＵＰＣ）レベルの上昇を伴う、項目ｎ）に記載の方法。
ｑ）有効量のテルミサルタンのナトリウム塩またはカリウム塩を投与することを含む、項目ｏ）またはｐ）に記載の方法。 ｒ）ＡＣＥ阻害薬による治療に対して非治療抵抗性または治療抵抗性のイヌの治療のための、項目ｏ）～ｑ）のいずれかに記載の方法。
ｓ）テルミサルタンの１日治療有効量が、１．０～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１．０～４．０ｍｇ／ｋｇ体重、特に１．０～３．５ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましくは１．０～３．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、項目ｏ）～ｒ）の１項目に記載の方法。
ｔ）テルミサルタンの１日投与量が、０．２５～２．５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の増分量で第２の期間に増加される、項目ｏ）～ｓ）の１項目に記載の方法。
ｕ）テルミサルタンの１日投与量が０．２５～２．５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の増分で第２の期間の後に減少される、項目ｏ）～ｔ）の１項目に記載の方法。
ｖ）テルミサルタンの１日投与量が、第２の期間の後、イヌについて測定されるＳＢＰ値が第１の期間の前にイヌについて測定されたベースラインＳＢＰ値と比べて少なくとも２０％減少した場合に減少される、項目ｏ）～ｕ）の１項目に記載の方法。
ｗ）そのような治療が必要なイヌへの少なくとも１種の他の薬物の投与をさらに含む、項目ｏ）～ｖ）の１項目に記載の方法。
ｘ）他の薬物が、カルシウムチャネル遮断薬、強心性カルシウム増感剤、およびＡＣＥ阻害薬からなる群から選択される、項目ｏ）～ｗ）の１項目に記載の方法。
ｙ）他の薬物が、アムロジピン、ピモベンダン、レボシメンダン、ラミプリル、ベナゼプリルおよびエナラプリルからなる群、特にエナラプリルから選択される、項目ｏ）～ｘ）の１項目に記載の方法。

ｚ）治療されたイヌのＳＢＰが、期間を通じて、少なくとも５０％、または少なくとも４０％、３０％、または２０％低下する、項目ｏ）～ｙ）の１項目に記載の方法。好ましくは、前記期間は日数単位で計測され、１０日、２０日、３０日、６０日、９０日、１２０日、またはＳＢＰ値が高血圧の閾値を常に大きく下回る時点まで１２０日より多い日数の期間である。
本発明を一般的に記載してきたが、以下の実施例を参照すれば、より理解され易くなるだろう。以下の実施例は本発明のある特定の態様や実施形態を説明する目的のためだけに含まれており、本発明を限定することを意図したものではない。

実施例
実験の方法および設計
前向き、ブロック無作為化、二重盲検臨床試験を実行した。持続性の病的な腎性タンパク尿を患う、顧客所有のイヌ５４頭を２年間に渡り募集した。

動物
高血圧および非高血圧ＣＫＤを伴う高窒血症および非高窒血症のイヌ（Ｎ＝５４）は、病院に提示された患者から先を見越して募集された。症例として含まれるイヌは、ＣＫＤによる持続性の病的な腎性タンパク尿が確認されており、このように分類されるためには以下に記載の基準を満たすことが必要となる。
試験対象患者基準。対象となる動物は、ＵＰＣレベルがおよそ２．０（非高窒血症の患者；ＩＲＩＳステージ１）またはおよそ０．５（高窒血症の患者；ＩＲＩＳステージ２～４）であり、２週間離れて採取された２つの尿サンプルの各々で実証されている。腹部超音波検査では、ＣＫＤと一致する所見（両方の腎臓が小さく、不規則）や、腎腫瘍がないことも実証されている。

除外基準
以下の１つ以上が特定された場合、動物は除外される：尿沈澱物分析において出血、炎症または細菌の証拠；タンパク尿特定時の尿培養で陽性；タンパク尿の特定から３カ月以内のイヌ糸状虫抗原検査で陽性および／または現在定期的に毎月のイヌ糸状虫予防を受けていない；急性腎障害、感染性腎症または下部尿路感染症を示唆する病歴的、身体的な検査または臨床病理学的所見；収縮期低血圧（ＳＢＰが１２０ｍｍＨｇ未満）；中等度から重度の高カリウム血症（血清カリウムが６．５ｍｍｏｌ／Ｌを超える）；経口ＡＣＥｉおよび／または副腎皮質ステロイドを、試験前の１カ月以内（ＡＣＥｉ）または２週間以内（副腎皮質ステロイド）に投与された履歴；タンパク尿と関連する併発疾患、その治療はタンパク尿の緩和となる可能性がある（例えば、全身性エリテマトーデス、エーリキア症、腫瘍形成）。副腎皮質機能亢進症および糖尿病が疑われた、または確認されたイヌは、その疾患が医学的療法によって十分に制御されていると考えられる場合には、含まれる。

ブロック無作為化のための患者の群化
１度研究に組み込まれた後、高窒素血症の有無／程度に基づいて、国際腎臓病関係学会（ＩＲＩＳ）のＣＫＤのための分類スキームに従ってイヌを群化した。ＩＲＩＳステージ２～４（血清クレアチニンが１．４ｍｇ／ｄＬ以上、不適当に希釈された尿［ＵＳＧが１．０３０未満］を伴う）と分類されたものは高窒血症（ＡＺ）と考え、ＩＲＩＳステージ１（クレアチニンが１．４ｍｇ／ｄＬ未満）と分類されたものは非高窒血症（非ＡＺ）と考えた。そして、これら２つの群のうち各々の中で、動脈圧（ＡＰ）サブステージングに関するＩＲＩＳの推奨事項に基づいて、イヌを層別化する。このスキームによれば、持続的な平均間接的動脈収縮期血圧が１５０ｍｍＨｇ未満のイヌは、ＡＰ０（標的器官障害の危険は最小）に分類される。持続的な平均間接的動脈収縮期血圧が１５０ｍｍＨｇ以上のイヌは、ＡＰ１～３（標的器官障害の危険あり）に分類されている。そのため、４つの群は以下のように特定される：
１．ＡＺ（ＩＲＩＳステージ２～４）、ＩＲＩＳサブステージＡＰ１～３
２．ＡＺ（ＩＲＩＳステージ２～４）、ＩＲＩＳサブステージＡＰ０
３．非ＡＺ（ＩＲＩＳステージ１）、ＩＲＩＳサブステージＡＰ１～３
４．非ＡＺ（ＩＲＩＳステージ１）、ＩＲＩＳサブステージＡＰ０
この４つの群のいずれか１つに分類された後、各患者は無作為化ブロックスキームに基づいて割り当てられ、以下の記載のように、エナラプリル（ｎ＝２７）またはテルミサルタン（ｎ＝２７）のいずれかを投与された。群化の目的は、２つの治療群に同数の患者が確実に含まれるようにすることである。

ベースライン
参加時（０日目）にすべての所有者に対して、彼らのペットが研究に参加することに同意する書類を読んで署名することを求めた。以下のベースラインのデータが各症例に対して収集された：完全な身体検査（研究員の１人により実施）、眼底検査、血圧測定、血液生化学検査パネル、尿検査、腹部超音波検査、ＵＰＣおよび尿培養。スクリーニング検査の結果は、研究に参加する２週間以内の実施であればベースラインの情報として使用できる。ベースラインＵＰＣは、組み入れの前に２週間離れて行われた２つの測定値の平均として定義されている。

ＡＲＢ／ＡＣＥｉ療法
０日目、二重盲検法により、テルミサルタン１ｍｇ／ｋｇを２４時間ごとに経口投与される群（ＴＥＬ群、ｎ＝２７）と、エナラプリル０．５ｍｇ／ｋｇを１２時間ごとに経口投与される群（ＥＮＡＬ群、ｎ＝２７）に各イヌを無作為に割り当てた。テルミサルタンまたはエナラプリルの無作為化と分配は適当な用量で実行している。所有者には緊急時に適当な連絡先の電話番号を伝えている。エナラプリルは容易に入手可能であり、テルミサルタンはＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ Ｖｅｔｍｅｄｉｃａ Ｉｎｃ、セントジョセフ、ミズーリ州によって水溶液の形で提供されており、これはＳｅｍｉｎｔｒａ（登録商標）として市販されている。
抗高血圧剤／その他の療法
ＡＰ３（ＳＢＰが１８０ｍｍＨｇ以上；視覚ハウンドでは２００ｍｍＨｇ以上）として分類されたイヌでは、カルシウムチャネル遮断薬（ＣＣＢ；アムロジピン；０．１ｍｇ／ｋｇ２４時間ごとに経口投与）が同時に投与されている。ＲＡＡＳ阻害剤とＣＣＢとの併用投与はヒトの患者では一般的であり、獣医学の専門家委員会によって推奨され、タンパク尿の実験モデルでは有効であると示されている。すべてのイヌは、組み入れ前の少なくとも１カ月の間、リンとタンパク質が低くなるように処方された市販の食事を開始または継続している。研究期間の間、食事の内容は一定であった。登録の時点で１カ月を超える期間イヌがこのサプリメントを投与されているという条件で、魚油での処置は許可されている。

モニタリング
モニタリング手順は、ＩＲＩＳ Ｃａｎｉｎｅ ＧＮ研究グループの標準療法サブグループの推奨事項に従った。すべてのイヌを７日目に再検査し、その際に、身体検査、ＳＢＰ、血清クレアチニン（ｓＣｒ）、血清カリウム（Ｋ）を評価した。ベースラインと比較したｓＣｒの３０％を超える増加または中等度／重度の高カリウム血症（血清カリウムが６．５ｍｍｏｌ／Ｌを超える）または収縮期低血圧（ＳＢＰが１２０未満）が確認されることは、患者の隠蔽を解除して研究から患者を除去するように研究者を促す。およそ１８０ｍｍＨｇの平均ＳＢＰが確実に特定されたイヌの場合（すなわち、イヌがＡＰ３と分類された場合）、アムロジピン０．１ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与に漸増する。その後、ＡＰ３として分類されたイヌは、抗高血圧剤療法の調整を伴う療法の有効性を確保するため７日間隔で再検査する。各調査訪問時、平均ＳＢＰ測定値が約１８０ｍｍＨｇに留まっていたとすると、イヌのアムロジピン用量は１日２回の０．０５ｍｇ／ｋｇの増分で１日２回０．３ｍｇ／ｋｇの最大用量まで増加される。ＳＢＰとｓＣｒは、あらゆる調整を行った後、７日後に再検査する。

最終的な第１相の調査訪問
３０日目にすべてのイヌに、身体検査、ＳＢＰ、血清生化学、尿検査およびＵＰＣの測定を受けさせる。この時点とこれ以降の時点で、ＵＰＣ測定のための尿は、前日に所有者が採取して冷蔵保存した３つの自由に収集した検体を組み合わせて作られた保存試料からなる。
客観的評価項目
第１相の客観的評価項目は、ＳＢＰの減少およびＵＰＣにおける割合変化（ΔＵＰＣ）であった。
結論
図２に示すように、テルミサルタンで治療したイヌのＳＢＰの平均変化は、エナラプリルで治療したイヌと比較して、３０日目に少なくとも３０ｍｍＨｇ減少した。

具体的な目標番号２および番号３（第２相および第３相、中間期間相）
この研究の第２相は、エナラプリルとテルミサルタンの漸増が許可されるプロトコルの一部として使用される場合に、エナラプリルとテルミサルタンの有効性を比較した。第３相は、タンパク尿が各薬物単独の最高用量に直面し続けたイヌでの併用を評価する。５４頭のイヌの各々は、彼／彼女が第１相で割り当てられた治療群に残る。これらの群内で、毎月の再検査でタンパク尿のＵＰＣが約０．５で持続した場合、研究薬物の漸増と、それに続く併用療法とを実施する。

ＡＲＢ／ＡＣＥｉ療法
第２相（３１～９０日目）
３０日目にＵＰＣが０．５未満であったと特定されたイヌの場合、研究の終わり（１２０日目）まで、テルミサルタン１ｍｇ／ｋｇを２４時間ごとに経口投与という用量またはエナラプリル０．５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与という用量で治療を継続した。３０日目にＵＰＣが約０．５であったと特定されたイヌの場合、研究薬物の用量は、目標ＵＰＣが０．５未満に達するまで、または一方の薬物が「天井用量」（テルミサルタンの場合は３ｍｇ／ｋｇを２４時間ごとに経口投与、またはエナラプリルの場合は１．５ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与）に到達するまでのいずれか早い方が発生するまで、１ｍｇ／ｋｇを２４時間ごとに経口投与（ＴＥＬ群）または０．５ｍｇ／ｋｇを１日２回（ＥＮＡＬ群）の増分で月ごとに漸増する。
第３相（９１～１２０日目）
９０日目以前にＵＰＣが０．５未満であると特定されたイヌの場合、研究の終わりまで、タンパク尿の制御を引き起こせる用量のテルミサルタンまたはエナラプリルで治療を継続した。９０日目にＵＰＣがおよそ０．５であると特定されたイヌの場合、１日２回の用量０．５ｍｇ／ｋｇのエナラプリルまたは２４時間ごとに用量１ｍｇ／ｋｇのテルミサルタンがＴＥＬ群およびＥＮＡＬ群のイヌにそれぞれ加えられる。併用療法は、研究が終了するまで１カ月間継続した。

モニタリング
３０日目に個々のイヌの治療レジメンを変更した場合、彼／彼女は１週間後（３７日目）に再検査となり、その時点でＳＢＰ、ｓＣｒ、血清カリウムレベルを評価する。クレアチニンの３０％を超える増加または中等度／重度の高カリウム血症（血清カリウムが６．５ｍｍｏｌ／Ｌを超える）が確認されることは、患者の隠蔽を解除して研究から患者を除去するように研究者を促した。軽度の高カリウム血症（血清カリウムが６．１～６．５ｍｍｏｌ／Ｌ）が特定された場合、ＵＰＣに関係なく次の用量への漸増は実施しない。

その後、持続的にタンパク尿のイヌは、ＳＢＰ、ＵＰＣ、および尿検査の手段によって毎月（すなわち、６０日目、９０日目に）モニタリングされる。活発な尿沈澱物が特定できた場合、尿培養を実施した。タンパク尿が持続し、薬物の漸増が必要であったイヌの場合、ＳＢＰ、ｓＣｒ、および血清カリウムは調整の１週間後（６７日目、９７日目）に再検査され、上記に概説するように基準に従って隠蔽を解除し、さらに用量を漸増する。０．５未満のＵＰＣがいずれかの時点で特定されたイヌは、研究の終了時（１２０日目）にのみ、モニタリングパラメータを再検査される。
最終調査訪問
１２０日目に、すべてのイヌに完全な身体検査、ＳＢＰ、血清の腎生化学、尿検査（膀胱穿刺）およびＵＰＣの測定を受けさせる。
客観的評価項目
第２相の客観的評価項目は、治療の合計３カ月後に、ベースラインからのΔＵＰＣおよびＵＰＣの５０％減少またはＵＰＣの０．５未満への減少を達成した患者の割合、ならびにベースラインから約２０％のＳＢＰの平均減少を含んだ。第３相の客観的評価項目は、ベースラインからのΔＵＰＣ、治療月を通じたΔＵＰＣ（９０日目のＵＰＣ－１２０目のＵＰＣ）、およびベースラインから少なくとも４０％のＳＢＰの平均減少を含んだ。
結論。図１および図２に示すように、３０日目から９０日目までの間、ＳＢＰの平均変化は、テルミサルタンで治療されたイヌがエナラプリルで治療されたイヌと比較して大きく、テルミサルタンで治療されたイヌは９０日目により大きな変化が実現した。

加えて、次の表Ｉおよび表ＩＩに示すように、９０日目から１２０日目までのテルミサルタンとエナラプリルの併用は平均ＳＢＰを７０ｍｍＨｇを超えて低下させ、テルミサルタンで治療されたイヌの群において平均で４０％を超えるＳＢＰの減少を達成する。

図３に示すように、０日目にＳＢＰが少なくとも１５０ｍｍＨｇである高血圧であってアムロプジピンと追加の薬物を投与されたイヌにおいて、エナラプリルで治療されたイヌと比較して、テルミサルタンで治療されたイヌはベースラインからの平均ＳＢＰ変化が３０日目、６０日目、および９０日目で大きかった。

さらに、図４に示すように、テルミサルタンを投与されたイヌの絶対的平均ＳＢＰは、エナラプリルで治療されたイヌの絶対的平均ＳＢＰよりもはるかに低かった。表ＩＩＩに示すように、エナラプリルで治療されたイヌのＳＢＰは３０日目に１６３ｍｍＨｇから１５３ｍｍＨｇに減少したが、６０日目と９０日目に再び増加したのに対して、テルミサルタンで治療されたイヌの平均ＳＢＰ値は、治療の期間に、最初は１６３ｍｍＨｇであったが９０日目に１３２ｍｍＨｇとなり、定常的に低下していた。

引用文献
以下の出版物は、個々の出版物が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書のいかなる定義も含めて本出願が支配する。

Claims (27)

1. そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法で使用するためのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩であって、前記方法は治療有効量のテルミサルタンのイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与され、治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される、前記テルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩。
2. 高血圧が、全身性慢性腎臓病（ＣＫＤ）、尿中タンパク質クレアチニン比（ＵＰＣ）レベルの上昇および／または甲状腺機能亢進症を伴う、請求項１に記載のテルミサルタン。
3. そのナトリウムまたはカリウム塩である、請求項１または２に記載のテルミサルタン。
4. 高血圧が特発性高血圧である、請求項１～３のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
5. １日治療有効量が、１．０～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項１～４のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
6. テルミサルタンの１日投与量が、０．２５～２．５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の増分量で第２の期間に増加される、請求項１～５のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
7. 治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量が１．０～１．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が１．７５～３．５０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１～６のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
8. テルミサルタンの１日投与量が、０．２５～２．５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の増分量で第２の期間の後に減少される、請求項１～７のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
9. テルミサルタンの１日投与量が、第２の期間の後、イヌについて収縮期血圧（ＳＢＰ）値が測定される際に減少される、請求項１～８のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
10. 第２の期間の後、イヌについて測定される収縮期血圧（ＳＢＰ）値が、第１の期間の前にイヌについて測定されたベースラインＳＢＰ値と比べて、少なくとも１０ｍｍＨｇまたは少なくとも２０ｍｍＨｇ、または１０～１５０ｍｍＨｇ、１０～１００ｍｍＨｇ、１０～８０ｍｍＨｇ、１０～５０ｍｍＨｇ、１０～３０ｍｍＨｇ、１０～２０ｍｍＨｇ、２０～１５０ｍｍＨｇ、２０～１００ｍｍＨｇ、２０～８０ｍｍＨｇ、２０～５０ｍｍＨｇ、または２０～３０ｍｍＨｇ減少した場合、テルミサルタンの１日投与量が減少される、請求項１～１０のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
11. そのような治療が必要なイヌに少なくとも１種の他の薬物と一緒に投与される、請求項１～１１のいずれか１項に記載のテルミサルタン。
12. 他の薬物が、カルシウムチャネル遮断薬、好ましくはアムロジピン、強心性カルシウム増感剤、好ましくはピモベンダンまたはレボシメンダン、ＡＣＥ阻害薬、好ましくはラミプリル、ベナゼプリルまたはエナラプリルからなる群から選択される、請求項１１に記載のテルミサルタン。
13. イヌにおいてＡＣＥ阻害薬による治療に対して非治療抵抗性である、高血圧の治療のための医薬品としてのテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩。
14. そのような治療が必要なイヌの高血圧の治療のための方法であって、治療有効量のテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩のイヌへの投与を含み、前記治療有効量のテルミサルタンは治療期間を通じて多様な１日投与量で投与され、治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量は少なくとも１．０ｍｇ／ｋｇ体重であり、前記治療期間の間の第１の期間に続く第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が増加される、前記方法。
15. 高血圧が、全身性慢性腎臓病（ＣＫＤ）、尿中タンパク質クレアチニン比（ＵＰＣ）レベルの上昇および／または甲状腺機能亢進症と関連する、請求項１４に記載の方法。
16. 有効量のテルミサルタンのナトリウムまたはカリウム塩を投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
17. 高血圧が特発性高血圧である、請求項１４に記載の方法。
18. テルミサルタンの１日治療有効量が、１．０～１０．０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲にある、請求項１４に記載の方法。
19. テルミサルタンの１日投与量は、０．２５～２．５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の増分量だけ、第２の期間に増加される、請求項１４に記載の方法。
20. 治療期間の間の第１の期間にテルミサルタンの１日投与量が１．０～１．５ｍｇ／ｋｇ体重であり、第２の期間にテルミサルタンの１日投与量が１．７５～４．０ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項１９に記載の方法。
21. テルミサルタンの１日投与量が０．２５～２．５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の増分量で第２の期間の後に減少される、請求項１４に記載の方法。
22. テルミサルタンの１日投与量が、第２の期間の後、イヌについて収縮期血圧（ＳＢＰ）値が測定される際に減少される、請求項１４に記載の方法。
23. 第２の期間の後、イヌについて測定される収縮期血圧（ＳＢＰ）値が、第１の期間の前にイヌについて測定されたベースラインＳＢＰ値と比べて、少なくとも１０ｍｍＨｇまたは少なくとも２０ｍｍＨｇ、または１０～１５０ｍｍＨｇ、１０～１００ｍｍＨｇ、１０～８０ｍｍＨｇ、１０～５０ｍｍＨｇ、１０～３０ｍｍＨｇ、１０～２０ｍｍＨｇ、２０～１５０ｍｍＨｇ、２０～１００ｍｍＨｇ、２０～８０ｍｍＨｇ、２０～５０ｍｍＨｇ、または２０～３０ｍｍＨｇ減少した場合、テルミサルタンの１日投与量が減少される、請求項２２に記載の方法。
24. そのような治療が必要なイヌへの少なくとも１種の他の薬物の投与をさらに含む、請求項１４に記載の方法。
25. 他の薬物が、カルシウムチャネル遮断薬、強心性カルシウム増感剤、およびＡＣＥ阻害薬からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
26. 他の薬物が、アムロジピン、ピモベンダン、レボシメンダン、ラミプリル、ベナゼプリルおよびエナラプリルからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
27. イヌにおいてＡＣＥ阻害薬による治療に対して非治療抵抗性である高血圧の治療のための方法であって、治療有効量のテルミサルタンまたはその薬学的に許容される塩のそのような治療が必要なイヌへの投与を含む、前記方法。

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