ES2565519T3 - Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en gatos - Google Patents

Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en gatos Download PDF

Info

Publication number
ES2565519T3
ES2565519T3 ES11186070.6T ES11186070T ES2565519T3 ES 2565519 T3 ES2565519 T3 ES 2565519T3 ES 11186070 T ES11186070 T ES 11186070T ES 2565519 T3 ES2565519 T3 ES 2565519T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
angiotensin
receptor
cats
antagonist
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11186070.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Marcus Stark
Ulrike Sent
Ingo Lang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37744125&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2565519(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH
Application granted granted Critical
Publication of ES2565519T3 publication Critical patent/ES2565519T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) para uso como un medicamento en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en gatos, en donde la enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo de: cardiomiopatía dilatada (DCM), insuficiencia de la válvula mitral (MI) y cardiomiopatía hipertrófica (HCM), y en donde dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es telmisartán.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en gatos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere al campo de la medicina veterinaria, especialmente a la profilaxis o tratamiento de enfermedades sistemicas en gatos. En particular, se describe aqu un metodo de profilaxis o tratamiento de enfermedades sistemicas, especialmente enfermedad cardiovascular, en gatos, en donde el metodo comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista (sartan) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), especialmente el antagonista telmisartan del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), a un gato necesitado de dicho tratamiento.
Antecedentes de la invencion
El predominio de nefropatfa es alta en los gatos viejos, mientras que la insuficiencia renal cronica se considera la mas importante. El predominio de la nefropatfa cronica (CKD) en gatos se indica que alcanza hasta el 20% con el 53% de los gatos mayores de 7 anos (Lefebre, Toutain 2004, J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265 - 281; Wolf AM North. Am. Vet. Congress 2006). La supervivencia en gatos con leve a moderada azotemia y signos clmicos extrarrenales (IRIS etapas 2 y 3) oscilaba entre 1 y 3 anos. El tratamiento precoz y la terapia se consideran que influyen con acierto en el pronostico de CKD (Wolf Am North Am. Vet Congress 2006).
La insuficiencia renal cronica (CRF), al menos en su etapa final, se caracteriza, independientemente de las causas subyacentes, por lesiones estructurales irreversibles del rinon. Por esa razon, las lesiones irreversibles progresivas localizadas inicialmente en una parte de la nefrona (p. ej. glomerulos, capilares peritubulares, tubulos o tejido intersticial), son finalmente las responsables del desarrollo de lesiones en el resto, salvo inicialmente las partes no afectadas de las nefronas debido a sus interdependencias funcionales. No pueden formarse nuevas nefronas para reemplazar a otras irreversiblemente destruidas por la enfermedad. En un estudio de descubrimientos en la biopsia en gatos con azotemia renal primaria, se observo nefritis tubulointersticial en el 70%, glomerulonefropatfa se produjo en el 15%, linfoma en el 11% y amiloidosis se observo en el 2% de las muestras. CRF se reconoce por la funcion renal reducida o la presencia de la lesion renal (Polzin, Osborne, Ross 2005 en: Ettinger SJ, Feldman CE (eds.) Textbook of Veterinary Internal Medicine, 6°, Vol 2. Capftulo 260, 1756 -1785).
La angiotensina II desempena una parte importante en la patofisiologfa, particularmente como el agente mas potente para aumentar la presion sangumea en seres humanos. Es sabido que, ademas de su efecto de elevar la presion sangumea, la angiotensina II tambien tiene efectos activadores del crecimiento que contribuyen a la hipertrofia ventricular izquierda, espesamiento vascular, aterosclerosis, insuficiencia renal e ictus. En los animales pequenos, la inhibicion de los efectos de la angiotensina II por los inhibidores de ACE ha demostrado que exhibe efectos nefroprotectores por su capacidad simultanea para reducir la presion sangumea y controlar la proteinuria.
La terapia actual tiene como objetivo retardar la evolucion de la enfermedad en gatos mejorando la funcion renal, especialmente la funcion glomerular manteniendo la perfusion glomerular. Esto incluye la restriccion proteica en la dieta, la modificacion de la ingesta de lfpidos en la dieta, la restriccion de fosfato y el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) (P.J. Barber (2004) The Kidney, en: Chandler EA, Gaskell CJ, Gaskell RM (eds.) Feline Medicine and Therapeutics, 3a edicion, Blackwell Publishing, Oxford, GB).
Los inhibidores de ACE, especialmente enalapril, benazepril, imidapril y ramipril, se han desarrollado inicialmente en pequenas medicinas para animales para controlar la insuficiencia cardfaca cronica (CHF). Basandose en la funcion patofisiologica del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) en evolucion de insuficiencia cardfaca cronica y en evolucion de la lesion renal, se ha demostrado que estos agentes son utiles en el tratamiento de la nefropatfa cronica (CKD) con objeto de retardar la evolucion de la enfermedad y reducir la morbidez y el sufrimiento en animales pequenos, incluyendo los gatos. Pruebas contundentes para esto es probablemente la reciente aprobacion de benazepril en Europa para el tratamiento de la CRF felina (Lefebre Toutain, 2004 J. Vet. Pharm. Therap. 27, 265281). Sin embargo, la nefroproteccion del inhibidor de ACE fue mediada probablemente por el efecto sobre la proteinuria mas que por reduccion de la presion sangumea. Esto se ha demostrado para ramipril, ya que el efecto sobre la presion sangumea fue comparable con la del placebo aunque se redujo la proteinuria (Remuzzi et al., 2006 J Clin Invest 116, (2) 288-296).
Desde un punto de vista clmico, los inhibidores de ACE no son la diana preferida para bloquear el RAAS debido a la falta de especificidad para la angiotensina I y el fenomeno de “escape de angiotensina"; donde la serie de reacciones enzimaticas alternativas tal como catepsina, tripsina o la quimasa cardfaca pueden tambien convertir la angiotensina I. Ademas, durante el tratamiento de larga duracion con inhibidores de aCe, aumenta la actividad de ACE y las concentraciones de angiotensina I son altas debido a la secrecion estimulada de renina (Burnier & Brunner 2000 The Lancet, 355 637-645).
Asf, se describe aqrn una estrategia terapeutica para el tratamiento o profilaxis de gatos contra enfermedades sistemicas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Una descripcion mas general consiste en proporcionar una estrategia terapeutica para el tratamiento o profilaxis de gatos contra enfermedades sistemicas; preferiblemente contra enfermedades sistemicas que estan relacionadas con angiotensina II o estan asociadas con el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS).
Descripcion de la invencion
Descripcion de las Figuras
Figura 1: Inhibicion del aumento de la presion sangumea por el antagonista receptor 1 de angiotensina II Descripcion Detallada de la Invencion
Antes de las realizaciones de la presente invencion, se debe observar que tal como se usa en la presente memoria y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el", "la", incluyen una referencia plural, a no ser que en el contexto se estipule claramente de otro modo. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "una preparacion" incluye una pluralidad de tales preparaciones, la referencia al "veldculo" es una referencia a uno o mas veldculos y a equivalentes de los mismos, conocidos para los expertos en la materia, etcetera. A no ser que se defina de otro modo, todos los terminos tecnicos y cientfficos utilizados en esta memoria tienen los mismos significados que los que entiende generalmente cualquier experto en la tecnica a la que pertenece esta invencion. Todos los intervalos y valores dados pueden variar en 1 a 5%, a menos que se indique de otro modo o se conozca de otro modo por la persona experta en la tecnica, por lo tanto se omitio de la descripcion el termino “aproximadamente“. Aunque en la practica o el ensayo de la presente invencion se puede utilizar cualesquiera metodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en esta memoria, se describen ahora los metodos, dispositivos y materiales preferidos.
La solucion al problema tecnico anterior se consigue por la descripcion y las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones.
Hasta la fecha, el uso de antagonistas del receptor 1 de angiotensina II (sartanos) en gatos no esta descrito por ninguna indicacion. El bloqueo del receptor 1 de angiotensina II es un concepto de tratamiento que difiere del bloqueo de la enzima convertidora de angiotensina tal como se conoce a partir de los inhibidores de ACE. El bloqueo del receptor es mas espedfico y completo y esta mas aguas abajo en la cascada fisiologica del sistema RAAS. La presente invencion se basa en varios descubrimientos inesperados:
Se descubrio sorprendentemente que los gatos toleran una dosis farmacodinamicamente eficaz de sartanos. En un estudio al descubierto en pacientes humanos no diabeticos, hipertensos, con nefropatfas proteinuricas se compararon los efectos sobre la respuesta renal de baja (80 mg una vez al dfa) y alta dosis (80 mg dos veces al dfa) de telmisartan. Los resultados reforzaron el concepto de que la inhibicion de RAAS mas eficaz se consegrna mediante una alta dosis de 160 mg al dfa. Esta dosis corresponde a una concentracion en el plasma de aproximadamente 2800 ± 2400 ng/ml (Cmax ± SD), que excede las dosis no eficaces en estudios de toxicidades en animales tales como perros y ratas (Investigator broschure 1994, datos en el archivo). Era asf de esperar que la dosis resultante de aproximadamente 2 a 3 mg/kg de peso corporal y dfa fuese toxica en gatos. Los estudios piloto de toxicidad han demostrado sorprendentemente que dicha dosis (hasta de 3 mg/kg) es bien tolerable en gatos.
Ademas, se descubrio que los sartanos bloquean eficazmente el receptor 1 de angiotensina II tambien en gatos. Este descubrimiento fue completamente el mas inesperado, dado que la absoluta biodisponibilidad en gatos es muy baja y el tiempo de permanencia medio y la semivida en el plasma son bastante breves en gatos en comparacion con los seres humanos. Se calculo la biodisponibilidad oral al 33,6% en comparacion con la de los seres humanos. La tmax oral media fue de 0,44 horas y la Cmax oral fue de 138,1 ng/ml. La t-i/2 oral media fue de 2,17 horas. La AUC ^ ~ oral media se calculo para 150 (ng x h /ml), y la V/f oral media fue de 20,4 l/kg. La AUC ^ ~ intravenosa media se calculo para 385 (ng x h /ml). La t-i/2 intravenosa media fue de 2,25 horas y la V/f oral media fue de 8,8 l/kg. A partir de esta informacion, que se genero recientemente, puede sacarse la conclusion de que los sartanos, preferentemente telmisartan, pueden utilizarse para tratar gatos con enfermedades sistemicas, preferentemente con nefropatfa cronica tal como, por ejemplo, la insuficiencia renal cronica, incluyendo la insuficiencia renal cronica.
Tabla 1: Abreviaturas
Abreviatura
Parametros farmacocineticos
AUC
area bajo la curva tiempo concentracion en el plasma
C max
concentracion maxima medida en el plasma
V/f
Volumen de distribucion (V) mientras que f es la biodisponibilidad absoluta
MRT
Tiempo de permanencia medio
t 1/2
semivida terminal
t max
tiempo para alcanzar Cmax
5
10
15
20
25
30
35
40
Se describe aqu un metodo para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistemica en gatos, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista (sartan) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) a un gato necesitado de dicho tratamiento.
La expresion “enfermedad sistemica”, tal como se utiliza en esta memoria, incluye enfermedad cardiovascular tal como cardiomiopatia dilatada (DCM), insuficiencia de la valvula mitral (MI), cardiomiopatia hipertrofica (HCM).
Por lo tanto, la presente invencion se refiere al tratamiento de una enfermedad sistemica en gatos mediante la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista telmisartan del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) a ese gato, en donde la enfermedad sistemica se selecciona del grupo de enfermedades cardiovasculares, a saber, cardiomiopatfa dilatada (DCM), insuficiencia de la valvula mitral (MI), cardiomiopatfa hipertrofica (HCM).
En los seres humanos, los antagonistas (sartanos) del receptor 1 de angiotensina II (receptor de AT1) son conocidos por reducir significativamente la proteinuria tanto en pacientes diabeticos como no diabeticos, incluso en aquellos con insuficiencia renal cronica (CRF) leve a moderada. Ademas, existe evidencia publicada para la utilizacion eficaz de antagonistas del receptor AT1 para el tratamiento de nefropatfas en la diabetes de tipo II Cupisti A, et al., 2003, Biomed. Pharmacother.; 57 (3-4):169-172; Rysava R, et al., 2005, Press Monit; (10(4):207-213; documento WO 92/10182). En los gatos, la nefropatfa tubulo-intersticial esta descrita como el principal descubrimiento etiologico (>70%) para CRF mientras que en los seres humanos y perros la glomerulonefropatia es mas destacada comparada con los gatos. Las lesiones glomerulares se observan mas a menudo en perros y seres humanos y, por consiguiente, el descubrimiento clinico de proteinuria de moderada a marcada, procedente de la perdida de permeselectividad glomerular, es mas corriente en perros y seres humanos. La nefropatfa tubulo-intersticial observada en gatos presentaba menos proteinuria. La proteinuria se reconoce como un importante factor pronostico de la evolucion de la enfermedad en seres humanos y perros con nefropatfa espontanea y la reduccion de la proteinuria esta asociada a la respuesta mejorada en pruebas clmicas para mostrar los efectos nefroprotectores de bloqueo de RAAS por ACE o ARBs en personas que padecen nefropatfa (Karalliede & Viberti, J Human Hypertension 2006). Debido al hecho de que existe menos proteinuria en gatos debido al origen tubulointersticial de CRF, puede esperarse que la reduccion de proteinuria como efecto nefroprotector en retardar la evolucion de CRF sea menos importante en esta especie. Sin embargo, en una prueba en campo clmica se ha descrito una correlacion independiente y significativa entre proteinuria (determinada como UPC) y supervivencia en gatos que padecen CRF. Sorprendentemente, incluso en gatos azotemicos con unicamente proteinuria menor (acc. a IRIS, UPC < 0,25) esta correlacion fue evidente (Syme, Elliot 2006, J. Vet. Intern. Med., 20, 528-535).
El diagnostico de la funcion renal reducida tal como la insuficiencia renal cronica se basa en la exclusion de causas pre- y post-renales y marcadores sangumeos habituales, p. ej., urea y creatinina en el plasma o suero. Concentraciones anormales de estos parametros se describen como azotemia. Marcadores de orina habituales de funcion renal reducida incluyen el peso espedfico de la orina, proteinuria y otros (Polzin DJ, Osborne CA, Ross S, 2005: Chronic Kidney Disease, En: Ettinger SJ, Feldman EC (ed.)Textbook of Veterinary Internal Medicine 6a edicion, W.B. Saunders Company, Philadelphia, EE.UU.). La International Renal Interest Society (IRIS) ha propuesto un sistema de estadificacion basado en la azotemia para definir los pacientes de CRF (Polzin DJ, 2006: Treating feline kidney disease: an evidence-based approach, Proceedings of The North American Veterinary Conference). Siendo la categoria principal para la estadificacion de la creatinina [mg/dl] en el plasma, que se completa con dos subcategorias independientes de la fase, relacion protema en la orina:creatinina (UPC) y presion sangumea [mm Hg]. Con el sistema aplicado, los pacientes felinos se estadifican a lo largo de una nefropatfa progresiva continua .
Tabla 2. Etapas de la nefropatfa cronica felina
Fase
Creatinina en el plasma (mg/dl) Comentarios Subcategoria UPC (independiente de la fase) Subcategoria presion sangumea sistolica (mm Hg, independiente de la fase)
I
<1,6 No azotemica: alguna otra anomalfa renal esta presente < 0,2 = No proteinurica < 150 = riesgo mmimo de lesion organica final
II
00 c\T 1 CD Azotemico leve: pruebas clmicas normalmente leves 0,2 -0,4 = Proteinurico intermedio 150 -159 = riesgo bajo de lesion organica final
III
2,9 -5,0 Azotemico moderado: muchas pruebas clmicas extrarrenales > 0,4 = Proteinurico 160 -179 = riesgo moderado de lesion organica final
IV
> 5,0 Azotemico muy grave: metodos invasivos de soporte vital requeridos > 180 = riesgo alto de lesion organica final
5
10
15
20
25
30
35
40
Se describe aqu un metodo para la profilaxis o el tratamiento de insuficiencia renal cronica en gatos mediante la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista (sartan) del receptor 1 (AT-1) de
angiotensina II a ese gato necesitado de dicho tratamiento, y en donde dicha insuficiencia renal cronica se
caracteriza por una cualquiera de las manifestaciones listadas en la tabla 2, o cualquier combinacion de las mismas.
Por ejemplo, la presente descripcion se refiere a la profilaxis o el tratamiento de gatos que tienen una creatinina en plasma de > 1,6 (mg/dl de sangre) y/o que tienen una proteinuria de > 0,2 (subcategona UPC), que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista (sartan) del receptor 1 (AT-1) de
angiotensina II a ese gato necesitado de dicho tratamiento.
Una lista amplia de antagonistas del receptor de angiotensina II puede encontrarse en las paginas 2 a 22 del documento Wo 92/10182 y las paginas 7 a 18 del documento WO 95/26188. Antagonistas del receptor de angiotensina II se describen, entre otros, en los documentos EP-A-253310, EP-A-323841, EP-A-324377, EP-A- 420237, EP-A-443983, EP-A-459136, EP-A-475206, EP-A-502314, EP-A-504888, EP-A-514198, WO 91/14679, WO 93/20816, WO 02/092081, US 4.355.040, US 4.880.804 y US 6.028.091. Las formas que se mencionan frecuentemente son los sartanos tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan o valsartan. La presente invencion se refiere a telmisartan. Todos estos sartanos, o sus sales farmaceuticas o polimorfas son bien conocidos para una persona experta en la materia.
Se describe aqu un metodo para la profilaxis o el tratamiento de gatos que padecen una enfermedad sistemica, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista (sartan) del receptor 1 (AT-1) de angiotensina II a ese gato necesitado de dicho tratamiento y en el que el antagonista (sartan) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) se selecciona del grupo consistente en: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan o valsartan, preferentemente de irbesartan, losartan y telmisartan.
Por lo tanto, la presente descripcion se refiere a la profilaxis o el tratamiento de gatos que padecen una enfermedad sistemica, preferiblemente una nefropatfa cronica, p. ej., insuficiencia renal cronica, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista (sartan) del receptor 1 (AT-1) de angiotensina II a ese gato necesitado de dicho tratamiento y en el que el antagonista (sartan) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) se selecciona del grupo consistente en: candesartan, eprosartan, irbesartan, losartan, olmesartan, tasosartan, telmisartan o valsartan, preferentemente de irbesartan, losartan y telmisartan.
El telmisartan es un antagonista del receptor de angiotensina II desarrollado para el tratamiento de la hipertension y otras indicaciones medicas descritas en el documento EP-A-502314. Su nombre qmmico es acido 4'-[2-n-propil-4- metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2-carboxflico que tiene la siguiente estructura:
imagen1
imagen2
HOOC
Telmisartan esta ya comercializado bajo la denominacion comercial Micardis® (Boehringer Ingelheim, Alemania) para el tratamiento / profilaxis de seres humanos. Existe en dos formas polimorfas dadas a conocer en los documentos WO 00/43370, US 6.358.986 y US 6.410.742. Las sales sodicas de telmisartan y su solvato, hidrato y hemihidrato se describen en el documento WO 03/037876.
Se describe en esta memoria la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistemica, especialmente enfermedad cardiovascular de acuerdo con las reivindicaciones, en gatos, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de telmisartan o de una de sus sales farmaceuticamente aceptables, preferiblemente de telmisartan como se menciono anteriormente. Mas preferiblemente dicho telmisartan es Micardis®.
Como ya se menciono anteriormente, se ha descubierto sorprendentemente que el uso de telmisartan inhibe eficazmente la respuesta a la presion del receptor de angiotensina II en gatos. Ademas, se ha descubierto sorprendentemente que dosis menores de 0,05 mg de telmisartan por kg de peso corporal de gato conducen a una inhibicion de la respuesta a la presion sangurnea de aproximadamente 75% en la mayona de los gatos examinados. Ademas, se creo un estudio en gatos de laboratorio para investigar el aumento inducido por angiotensina II en la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
presion sangumea diastolica antes y despues de la administracion de telmisartan. Esta prueba se establecio para estimar la potencia asf como la duracion de la accion de los sartanos, en particular de telmisartan en gatos. Aproximadamente 24 horas despues de la ultima dosis oral, las respuestas a la presion sangumea diastolica para aumentar las dosis intravenosas de angiotensina II se redujeron de manera significativa cuando la dosis diana de telmisartan se comparaba con el placebo. Por lo tanto, podna sacarse la conclusion de que la administracion de la dosis diana, a pesar de la breve semivida de eliminacion y de la biodisponibilidad, en el gato administrada una vez al dfa es capaz de exhibir la accion farmacodinamica y la duracion pretendidas.
Se describe aqrn un metodo para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistemica en gatos, especialmente una enfermedad cardiovascular de acuerdo con las reivindicaciones, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista (sartan) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), a saber, telmisartan o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para ese gato necesitado de dicho tratamiento, en el que la cantidad terapeuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal. Preferiblemente, dicha cantidad terapeuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es 0,05 a 8 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferiblemente 0,1 a 5 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferiblemente 0,2 a 4 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferiblemente 0,3 a 3 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferiblemente 0,4 a 2,5 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferiblemente 0,5 a 2 mg/kg de peso corporal, lo mas preferido 0,75 a 1,5 mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, dicha cantidad terapeuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es por ejemplo 0,01, 0,02, 0,03, ... 0,08, 0,09, 0,1, etc.; 0,11, 0,12, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2 etc.; 0,21, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3, etc. ... ; 0,81, 0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9, etc.; 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0 etc.; 1,01, 1,02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1, etc.; ... 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0, etc.; 2,1, 2,2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0, etc.; 8,1, 8,2, 8,3, ... 8,8, 8,9, 9,0, etc.; 9,1, 9,2,
9,3, ... 9,8, 9,9, 10 mg/kg de peso corporal. El antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), a saber,
telmisartan puede administrarse una vez, dos o tres veces al dfa en una dosis diaria como la mencionada anteriormente.
En los casos cuando se administra antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) por via parenteral, dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), a saber, telmisartan, se administra en una dosis de 0,01 a 4 mg/kg de peso corporal. Preferiblemente, dicha cantidad terapeuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es 0,05 a 3 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferentemente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferentemente aproximadamente 0,15 a
aproximadamente 2,0 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferentemente aproximadamente 0,2 a
aproximadamente 1,5 mg/kg de peso corporal, lo mas preferido aproximadamente 0,25 a aproximadamente 1,25 mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, dicha cantidad terapeuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es por ejemplo 0,01, 0,02, 0,03, ... 0,08, 0,09, 0,1, etc.; 0,11, 0,12, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2, etc.; 0,21, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3, etc. ... ; 0,81, 0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9, etc.; 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0 etc.; 1,01, 1,02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1, etc.; 1,1, 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0, etc.; 2,1, 2,2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0, etc.; 3,1, 3,2, 3,3, ... 3,8, 3,9, 4 mg/kg de peso corporal. El antagonista del receptor 1 (AT-1) de angiotensina II, a saber, telmisartan puede administrarse una vez, dos o tres veces al dfa en una dosis diaria como la mencionada anteriormente.
En los casos en los que se administra el antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), a saber, telmisartan, por via oral, rectal, nasal o por inhalacion se prefiere una dosis de 0,03 a 10 mg/kg de peso corporal. Preferiblemente, dicha cantidad terapeuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT- 1) es aproximadamente 0,10 a aproximadamente 8 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferentemente aproximadamente 0,20 a aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferentemente
aproximadamente 0,25 a aproximadamente 7,0 mg/kg de peso corporal, incluso mas preferentemente
aproximadamente 0,25 a aproximadamente 6,0 mg/kg de peso corporal, lo mas preferido aproximadamente 0,25 a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal. Por lo tanto, dicha cantidad terapeuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es, por ejemplo, 0,03, 0,04, 0,05, ... 0,08, 0,09, 0,1, etc.; 0,11, 0,12, 0,13, ... 0,18, 0,19, 0,2, etc.; 0,21, 0,22, 0,23, ... 0,28, 0,29, 0,3, etc. ... ; 0,81, 0,82, 0,83, ... 0,88, 0,89, 0,9, etc.; 0,91, 0,92, 0,93, ... 0,98, 0,99, 1,0, etc.; 1,01, 1,02, 1,03, ... 1,08, 1,09, 1,1, etc.; 1,1, 1,2, 1,3, ... 1,8, 1,9, 2,0, etc.; 2,1, 2,2, 2,3, ... 2,8, 2,9, 3,0, etc.; 8,1, 8,2, 8,3, ... 8,8, 8,9, 9,0, etc.; 9,1, 9,2, 9,3, ... 9,8, 9,9, 10 mg/kg de peso corporal. Telmisartan puede administrarse una vez, dos o tres veces al dfa en una dosis diaria como la mencionada anteriormente.
Se describe aqrn un metodo para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistemica en gatos, especialmente una enfermedad cardiovascular de acuerdo con las reivindicaciones, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista (sartan) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), a saber, telmisartan o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, a ese gato necesitado de dicho tratamiento, en el que la cantidad terapeuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) se administra en una cantidad terapeuticamente eficaz que resulta en una concentracion intravenosa acumulativa de al menos 0,025 mg/kg de peso corporal (pc). Preferentemente, dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) (sartan), a saber, telmisartan se administra a la concentracion intravenosa acumulativa de al menos 0,05 mg/kg de pc, mas preferiblemente de 0,1 mg/kg de pc, incluso mas preferiblemente 0,15 mg/kg de pc, incluso mas preferiblemente 0,2 mg/kg de pc, incluso mas preferiblemente 0,25 mg/kg de pc, incluso mas preferiblemente 0,40 mg/kg de pc, incluso mas preferentemente 0,5 mg/kg de pc, incluso mas preferentemente 0,75 mg/kg de pc, incluso mas preferiblemente
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1 mg/kg de pc. Los limites superiores de la concentracion intravenosa acumulativa de aproximadamente 1 mg/kg de pc son bien tolerables, sin embargo, las concentraciones intravenosas acumulativas de hasta 5, 4, 3 y 2 mg/kg de pc estan asimismo dentro del significado de la presente invencion, asf como cualquier concentracion intravenosa acumulativa no toxica adicional mayor de dicho antagonista (sartan) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) Una persona experta en la tecnica, a la vista de la ensenanza dada en esta memoria, esta facultada para estimar esa concentracion intravenosa acumulativa no toxica superior por tecnicas habituales.
Opcionalmente, el antagonista (sartan) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), preferentemente telmisartan, puede administrarse en combinacion con otros farmacos. Dichos otros farmacos son, por ejemplo, bloqueadores del canal del Ca (p. ej., Amlodipina), beta-bloqueadores (p. ej., Atenolol, Carvediol), agentes sensibilizantes cardiotonicos del Ca (p. ej., Pimobendan, Levosimendan), inhibidores de la corriente If selectivos (es decir, Cilobradina, Ivabradina), inhibidores de ACE (p. ej., ramipril, benazepril, enalapril); farmacos contra la obesidad (tales como derivados de Anfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat) y similares. Se describe en esta memoria un metodo para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistemica en gatos, especialmente una enfermedad cardiovascular de acuerdo con las reivindicaciones, que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente eficaz de antagonista (sartan) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), a saber, telmisartan o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, junto con otra sustancia activa, a ese gato necesitado de dicho tratamiento, en el que dicha sustancia activa adicional es un bloqueador del canal del Ca (p. ej., Amlodipina), beta-bloqueador (p. ej., Atenolol, Carvediol), agente sensibilizante cardiotonico del Ca (p. ej., Pimobendan, Levosimendan), inhibidor de la corriente If selectivo (es decir, Cilobradina, Ivabradina), inhibidor de ACE (p. ej., ramipril, benazepril, enalapril); un farmaco contra la obesidad (tales como derivados de Anfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat).
Telmisartan y los demas compuestos activos pueden administrarse por via oral en una amplia diversidad de diferentes formas de dosificacion, es decir, pueden formularse con diversos vehfculos inertes farmaceuticamente aceptables en forma de comprimidos, capsulas, pastillas, grageas, caramelos duros, polvos, atomizadores, suspensiones acuosas, elixires, jarabes y similares. Dichos vehfculos incluyen diluyentes solidos o cargas, medios acuosos esteriles y diversos disolventes organicos no toxicos. Ademas, dichas formulaciones farmaceuticas orales pueden edulcorarse y/o potenciar su sabor mediante diversos agentes del tipo empleado normalmente para tales fines. En general, los compuestos de esta invencion estan presentes en dichas formas farmaceuticas orales a niveles de concentracion que vanan desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 90% en peso de la composicion total, en cantidades que son suficientes para proporcionar las dosis unitarias deseadas. Otras formas de dosificacion adecuadas para los compuestos de esta invencion incluyen formulaciones de liberacion controlada y dispositivos bien conocidos por aquellos que tienen practica en la tecnica.
Para fines de administracion oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes tales como citrato sodico, carbonato calcico y fosfato calcico junto con diversos disgregadores tales como almidon y preferentemente fecula de patata o tapioca, acido algmico y determinados silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arabiga. Ademas, pueden emplearse tambien agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato sodico y talco o composiciones de un tipo similar al de las cargas en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras; incluidos la lactosa o azucar de leche, asf como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administracion oral, el ingrediente activo esencial en estos puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o potenciadores de sabor, materia colorante o colorantes y, si se desea, agentes emulsionantes y/o agua, etanol, propilenglicol, glicerol y diversas combinaciones similares de estos.
Para fines de administracion parenteral, pueden emplearse disoluciones de los compuestos en aceite de sesamo o cacahuete o en propilenglicol acuoso, asf como disoluciones acuosas esteriles de las correspondientes sales farmaceuticamente aceptables. Dichas disoluciones acuosas deben tamponarse de manera adecuada si es necesario, y el diluyente lfquido se hizo isotonico con suficiente solucion salina o glucosa. Estas disoluciones acuosas espedficas son especialmente adecuadas para inyeccion intravenosa, intramuscular y subcutanea. En relacion con esto, los medios acuosos esteriles empleados se obtienen facilmente por tecnicas habituales bien conocidas por los expertos en la tecnica. Por ejemplo, normalmente se utiliza agua destilada como diluyente lfquido y la preparacion final se hace pasar a traves de un filtro bacteriano adecuado tal como un filtro de vidrio sinterizado o una tierra de diatomeas o filtro de porcelana no vidriado. Filtros preferidos de este tipo no incluyen el filtro Berkefeld, el Chamberland y el Asbestos Disk-Metal Seitz, en los que el fluido se aspira a un recipiente esteril con ayuda de una bomba de succion. Las etapas necesarias debenan considerarse en toda la preparacion de estas disoluciones inyectables para asegurar que los productos finales se obtengan en estado esteril.
Para fines de administracion transdermica, la forma de dosificacion del compuesto o compuestos particulares puede incluir, a modo de ejemplo, disoluciones, lociones, pomadas, cremas, geles, supositorios, formulaciones de liberacion lenta que limitan la velocidad y dispositivos para ello. Dichas formas de dosificacion comprenden el compuesto o compuestos particulares y pueden incluir etanol, agua, potenciador de penetracion y vehfculos inertes tales como los materiales productores de gel, aceite mineral, agentes emulsionantes, alcohol bendlico y similares.
Estas combinaciones preformuladas de sustancias activas se incorporan generalmente con uno o mas adyuvantes de formulacion tales como manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, carbonato calcico, fosfato calcico, lactosa, sal sodica de croscarmelosa (sal sodica de carboximetileter de celulosa, reticulada), crospovidona, almidon glicolato sodico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
hidroxipropilcelulosa (poco sustituida), almidon de ir^z, polivinilpirrolidona, copoKmeros de vinilpirrolidona con otros derivados vimlicos (copovidona), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o almidon, estearato de magnesio, estearil-fumarato sodico, talco, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato- ftalato de celulosa, poli(acetato de vinilo), agua, agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol, propilenglicol, alcohol cetilesteanlico, carboxi-metilcelulosa o sustancias grasas tales como la grasa hidrogenada o sus mezclas adecuadas, en preparaciones galenicas convencionales tales como comprimidos simples o recubiertos, capsulas, polvos, suspensiones o supositorios.
Los comprimidos pueden obtenerse, por ejemplo, mezclando la sustancia o sustancias activas con uno o mas excipientes y posteriormente comprimiendolas. Los comprimidos tambien pueden comprender varias capas. Ejemplos de excipientes son
• diluyentes inertes tales como manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa, carbonato calcico, fosfato calcico y lactosa;
• disgregadores tales como sal sodica de croscarmelosa (sal sodica de carboximetileter de celulosa, reticulada), crospovidona, almidon glicolato sodico, hidroxipropilcelulosa (poco sustituida) y almidon de mafz;
• aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, copolfmeros de vinilpirrolidona con otros derivados vimlicos (copovidona), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa microcristalina o almidon;
• lubricantes tales como estearato de magnesio, estearilfumarato sodico y talco;
• agentes para conseguir una liberacion retardada tales como hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa y poli(acetato de vinilo); y
• colorantes farmaceuticamente permitidos tales como oxidos de hierro coloreados.
Ademas, si se utiliza telmisartan en combinacion con otro farmaco utilizado para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad sistemica, especialmente una enfermedad cardiovascular de acuerdo con las reivindicaciones, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion puede ser un kit de piezas que comprende
(a) un primer recipiente que contiene una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de telmisartan o una de sus sales fisiologicamente aceptables y uno o mas diluyentes y/o vetnculos farmaceuticamente aceptables; y
(b) un segundo recipiente que contiene otro farmaco utilizado para la profilaxis o tratamiento de una enfermedad sistemica, preferentemente la insuficiencia renal cronica, o una de sus sales fisiologicamente aceptables y uno o mas diluyentes y/o vetnculos farmaceuticamente aceptables.
Un kit preferido de piezas comprende uno o mas bloqueadores del canal del Ca (p. ej., Amlodipina), beta- bloqueadores (p. ej., Atenolol, Carvediol), agentes sensibilizantes cardiotonicos del Ca (p. ej., Pimobendan, Levosimendan), inhibidores de la corriente If selectivos (es decir, Cilobradina, Ivabradina), inhibidores de ACE (p. ej., ramipril, benazepril, enalapril); farmacos contra la obesidad (tales como los derivados de Anfetamina, Sibutramina, Orlistat, Rimonabat) y similares, en el segundo recipiente.
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invencion tambien se refiere al uso de un antagonista (sartan) del receptor 1 de angiotensina II (AT-1), a saber, de telmisartan para la fabricacion de una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) para el tratamiento de hipertension sistemica en gatos.
La enfermedad sistemica se selecciona del grupo de enfermedades cardiovasculares tales como cardiomiopatfa dilatada (DCM), insuficiencia de la valvula mitral (MI), cardiomiopatfa hipertrofica (HCM).
Las dosis preferidas que pueden utilizarse de acuerdo con la invencion son las mencionadas anteriormente. Las vfas de administracion preferidas son la oral, bucal, parenteral, nasal, rectal o topica, mientras que la administracion oral es la mas preferida. La administracion parenteral puede incluir inyecciones subcutaneas, intravenosas, intramusculares e intraesternales y tecnicas de infusion.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar adicionalmente la presente invencion.
Ejemplo 1:
El objetivo de este estudio exploratorio era investigar el comportamiento farmacocinetico en el plasma y la biodisponibilidad absoluta de telmisartan en gatos machos y hembras despues de una sola administracion oral o intravenosa.
5
10
15
20
25
30
35
En este estudio se utilizaron cuatro gatos domesticos de pelo corto, machos y hembras, clmicamente sanos (HsdCpb: CADS) con un intervalo de pesos corporales de 2,6 - 4,2 kg. Los animales se asignaron al azar a 2 grupos, 2 animales por grupo. El estudio se diseno como una prueba de cruzamiento 2x2 (es decir, dos periodos, d^as 1 y 15) en la que el artmulo de ensayo telmisartan se administro mediante una sola administracion oral o intravenosa a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal.
Se extrajeron muestras de sangre a 0 h (es decir, antes del tratamiento), 5 (despues de la inyeccion i. v. solamente), 15, 30 y 60 min, asf como 2, 4, 8, 24, 72 y 96 h despues de cada uno de los tratamientos. Se efectuaron tambien observaciones clmicas en estos puntos de tiempo. Se enviaron muestras de plasma al laboratorio analrtico y se analizaron ailf utilizando un metodo validado. Las concentraciones en el plasma medidas en cada uno de los animales se sometieron a diversos calculos farmacocineticos.
Los resultados de este estudio pueden resumirse de la manera siguiente:
No se observaron signos clmicos espedficos durante el transcurso completo del estudio. Los analisis farmacocineticos para telmisartan pusieron de manifiesto los siguientes resultados:
Via de administracion
Parametro
oral i.v.
t max [hora]
media 0,438 -
C max [ng/ml]
media 138,10 -
AUC 0^~[ng.h/ml]
media 150,426 384,751
AUC 0^~[ng h/ml]
media 138,598 375,945
t 1% [hora]
media 2,169 2,252
Cl/f o Cl [ml/minkg]
media 171,588 45,535
V/f o V [l/kg]
media 20,453 8,856
MRT [hora]
media 1,969 0,789
Los puntos estimados para la biodisponibilidad absoluta fueron 0,316 para AUC 0 ^ t y 0,336 para AUC 0 ^ ~ con intervalos de confianza respectivos al 95% de 0,086 - 1,165 y 0,090 - 1,245. Los datos individuales demostraron que la biodisponibilidad era claramente inferior en el animal n° 101 (es decir, 0,116 para AUC 0 ^ ~) en comparacion con los demas animales (es decir, 0,387 - 0,582).
El artmulo de ensayo telmisartan fue bien tolerado despues de una sola administracion oral o intravenosa a gatos a una dosis de 1 mg/kg de peso corporal.
Las concentraciones medias en el plasma aumentaron hasta 15 - 30 min despues de la administracion oral de telmisartan y disminuyeron rapidamente despues. No se pudieron encontrar concentraciones cuantificables en el plasma a las 24 h despues de ambas vfas, oral e intravenosa.
Se observo que la biodisponibilidad absoluta tras la administracion oral era del 33%.
Ejemplo 2:
El objetivo de este estudio era investigar los efectos de una dosis intravenosa creciente de telmisartan en la respuesta de la presion sangumea de gatos anestesiados despues de la administracion de angiotensina II. El punto final del estudio deseado inicialmente era encontrar una dosis de telmisartan que inhiba > 90% de la respuesta de la presion sangumea a la angiotensina.
En este estudio se utilizaron cuatro gatos domesticos de pelo corto, machos y hembras, clmicamente sanos (HsdCpb: CADS) con un intervalo de pesos corporales de 2,5 - 3,5 kg. Los animales se anestesiaron con pentobarbital sodico y la anestesia se mantuvo mediante infusion continua del anestesico diluido. Se inserto un cateter en una arteria carotida y se conecto a un transductor de presion para el registro de la presion arterial. Se coloco otro cateter en la vena femoral para la administracion de angiotensina II (A2) o del artmulo de prueba telmisartan. Se registro la presion sangumea sistolica y diastolica [mm Hg] en la arteria carotida y se analizo a intervalos discretos como se describe a continuacion.
En primer lugar, se registro la presion sangumea diastolica 6 veces cada 5 minutos. La media de estas 6 medidas se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
fijo segun presion sangumea de referencia. A continuacion dos inyecciones a embolada de A2 se administraron a una dosis de 0,1 pg/kg en un intervalo de 10 min. El maximo aumento en la presion sangumea diastolica obtenido de la segunda embolada de A2 en comparacion con la presion sangumea de referencia se tomo como respuesta a la presion sangumea de angiotensina II control (es decir, valor de referencia).
Cinco minutos despues de obtener el valor de referencia, se administro la primera inyeccion de telmisartan. Treinta minutos despues se registro la presion sangumea diastolica, seguida inmediatamente de la inyeccion a emboladas de A2 a una dosis de 0,1 pg/kg y se obtuvo el maximo aumento en la presion sangumea diastolica. Este procedimiento hubo de repetirse asf pues hasta que se alcanzo el punto final deseado del experimento (es decir, respuesta a la presion de A2 < 10% de la respuesta a la presion de A2 de referencia correspondiente a la inhibicion > 90%). Durante el transcurso del experimento se ha demostrado que la dosis de telmisartan hubo de aumentarse en los puntos de tiempo individuales a fin de aumentar el efecto. Ademas, el punto final de una inhibicion del 90% no pudo alcanzarse en 3 de los 4 animales aun despues de varias etapas consecutivas como las descritas anteriormente, de modo que el experimento se termino en estos animales individuales antes. Al final del experimento, se practico la eutanasia a los animales anestesiados con una sobredosis de pentobarbital sodico.
Los resultados de este estudio pueden resumirse de la manera siguiente (vease la Figura 1):
La presion sangumea diastolica media de referencia de cada uno de los animales vario desde 82 - 99 mm Hg y la respuesta de la presion sangumea a la angiotensina II control estaba entre 34 y 63 mm Hg.
Tras el tratamiento con telmisartan, el tipo de respuesta era similar en 3 animales (es decir, los animales n°s 102, 151 y 152). En estos animales la maxima inhibicion del aumento de la presion sangumea en comparacion con la respuesta a la presion sangumea por angiotensina II control fue aproximadamente 80 - 95% en contraste con la inhibicion del 50% en el animal n° 101.
Sin embargo, la dosis acumulativa final del artmulo de ensayo fue solamente 0,1 mg/kg en este animal, mientras que esta dosis vario entre 0,34 y 0,4 mg/kg en los demas animales.
En el animal n° 101 el efecto maximo de la inhibicion del 50% se alcanzo a una dosis acumulativa de 0,05 mg/kg. En los animales n°s 102 y 152 una inhibicion del 73% se alcanzo ya tras la 1a dosis de 0,04 y 0,02 mg/kg, respectivamente. En el animal n° 151 la maxima inhibicion del 73% se alcanzo a una dosis acumulativa de 0,04 mg/kg. En los 4 animales, un aumento adicional de la dosis no produjo apreciablemente mayores efectos que se relacionaron de manera apropiada con el aumento de la dosis adicional
En conclusion, el aumento de las dosis intravenosas del artmulo de ensayo telmisartan condujo a una inhibicion del aumento de la presion sangumea diastolica en gatos anestesiados tras la administracion de angiotensina II.
Se observo una inhibicion del 73% a la dosis acumulativa de 0,04 mg/kg de telmisartan en 3 de los 4 animales. En un animal, una inhibicion maxima del 50% se observo a una dosis acumulativa de 0,05 mg/kg. En los 4 animales, aumentos adicionales de la dosis no produjeron una relacion de la respuesta a la dosis apropiada.
Ejemplo 3 :
El objetivo de este estudio exploratorio al azar, controlado a ciegas, era investigar la seguridad de telmisartan en gatos machos y hembras despues de la administracion oral repetida durante cuatro semanas.
Se utilizaron en este estudio doce gatos domesticos de pelo corto, machos y hembras, clmicamente sanos de aproximadamente 1 ano de vida (HsdCpb: CADS) con un intervalo de pesos corporales de 2,5 - 5,1 kg. Los animales se asignaron a 3 grupos, 4 animales por grupo. Todos los animales fueron tratados con el artmulo de ensayo telmisartan o con el artmulo control (es decir, placebo) una vez al dfa los dfas 0 a 27. El artmulo de ensayo/control se administro por via oral a tres niveles diferentes de dosis de 0,0 (placebo; grupo I), 1 (grupo II) y 3 (grupo III) mg de telmisartan/kg de peso corporal. Las botellas con el artmulo de ensayo/control paredan identicas, a excepcion del n° de animal con objeto de cumplir la prueba a ciegas.
Se extrajeron muestras de sangre para hematologfa y analisis qrnmico clmico de los animales los dfas 1 (es decir, antes del primer tratamiento) y de nuevo los dfa 3, 7, 14 y 28. Se midieron semanalmente los pesos corporales y se efectuaron registros por electrocardiogram los dfas 1, 14, 21 y 28. Un examen ffsico detallado que incluye la determinacion de la temperatura rectal y la frecuencia respiratoria se realizo los dfas 1, 7, 14, 22 y 28. Se determinaron la presion sangumea sistolica (una vez al dfa) y la frecuencia cardfaca (dos veces al dfa) cinco dfas a la semana empezando antes del tratamiento hasta la necropsia. El buen sabor del artmulo administrado fue evaluado en diversos puntos de tiempo en todo el tratamiento utilizando un sistema de puntuacion. El dfa 28 del estudio, todos los animales se sometieron a necropsia y se examinaron el estomago y los rinones desde un punto de vista histopatologico. Se analizaron los parametros relevantes utilizando procedimientos estadfsticos apropiados.
Los resultados de este estudio puede resumirse de la manera siguiente:
No se observaron descubrimientos clmicos claramente atribuibles al tratamiento con el artmulo de ensayo durante
5
10
15
20
25
30
todo el periodo de estudio.
Aunque no se encontraron diferencias significativas, los resultados de la evaluacion del buen sabor pueden indicar un buen sabor ligeramente alterado de la formulacion del artmulo de ensayo. Sin embargo, el buen sabor fue predominantemente bueno o aceptable en los animales de ambos grupos tratados II y III.
Los examenes ffsicos y el ECG no pusieron de manifiesto descubrimientos relacionados con el tratamiento en todos los puntos de tiempo de la investigacion.
No se observaron diferencias significativas en los pesos corporales, temperatura rectal, frecuencias respiratoria y cardfaca durante el transcurso del estudio.
La presion sangumea sistolica fue significativamente inferior en los grupos II y III tratados comparados con el grupo I de referencia en ocasiones individuales despues del inicio del tratamiento. Ademas, se observaron diferencias de significancia en el lfmite incluyendo el tiempo antes del tratamiento. Los cambios de referencia no pusieron de manifiesto diferencias significativas entre los grupos tratados y los controles. Sin embargo, el curso de los valores medios a lo largo del tiempo puede sugerir una tendencia de una ligera reduccion de la presion sangumea sistolica en los grupos II y III comparada con el grupo I desde el dfa 20 en adelante.
No se observaron diferencias relacionadas con el tratamiento entre los grupos tratados y los controles paralelos en los parametros qrnmicos hematologicos y clmicos, incluyendo el recuento diferencial de leucocitos cada dfa de examen durante el estudio. El analisis de orina tampoco proporciono pruebas de ningun efecto del tratamiento.
Ninguno animal presento descubrimiento espedfico alguno durante la necropsia.
La histopatologfa puso de manifiesto unos pocos descubrimientos en el estomago y rinones, pero no hubo ningun descubrimiento histopatologico considerado asociado al tratamiento.
Debido a la naturaleza exploratoria de este estudio el numero de animales por grupo de tratamiento fue mas bien bajo. Teniendo en cuenta este hecho, los resultados del presente estudio pueden permitir las conclusiones siguientes:
Puede identificarse un mejor sabor ligeramente alterado de la formulacion del artfculo de ensayo que contiene telmisartan.
El curso de los valores medios a lo largo del tiempo puede sugerir una tendencia de una ligera reduccion de la presion sangumea sistolica en los animales tratados con telmisartan hacia el final del periodo del estudio.
El artmulo de ensayo telmisartan fue bien tolerado despues de la administracion oral repetida a lo largo de 4 semanas a gatos a dosis de 1 a 3 mg/kg de peso corporal.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES
    1. - Una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) para uso como un medicamento en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular en gatos, en donde la enfermedad cardiovascular se selecciona del grupo de: cardiomiopatia dilatada
    5 (DCM), insuficiencia de la valvula mitral (MI) y cardiomiopatia hipertrofica (HCM), y en donde dicho antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es telmisartan.
  2. 2. - La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la enfermedad
    cardiovascular es insuficiencia de la valvula mitral (MI).
  3. 3. - La composicion farmaceutica para uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la enfermedad
    10 cardiovascular es cardiomiopatfa dilatada (DCM).
  4. 4. - La composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) para uso como un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la cantidad terapeuticamente eficaz del antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) es 0,01 a 5,0 mg/kg de peso corporal.
    15 5.- La composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un antagonista del
    receptor 1 de angiotensina II (AT-1) para uso como un medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composicion farmaceutica se administra a un sujeto que lo necesita por via parenteral en una dosificacion de 0,01 a 1 mg de antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) por kg de peso corporal, o por via oral, rectal, nasal o por inhalacion en una dosificacion de 0,03 a aproximadamente 5,0 mg de 20 antagonista del receptor 1 de angiotensina II (AT-1) por kg de peso corporal.
ES11186070.6T 2006-10-06 2007-10-04 Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en gatos Active ES2565519T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06121905A EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2006-10-06 Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP06121905 2006-10-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2565519T3 true ES2565519T3 (es) 2016-04-05

Family

ID=37744125

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11186070.6T Active ES2565519T3 (es) 2006-10-06 2007-10-04 Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en gatos
ES07820908T Active ES2425482T3 (es) 2006-10-06 2007-10-04 Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de enfermedades sistémicas en gatos
ES11186078.9T Active ES2562182T3 (es) 2006-10-06 2007-10-04 Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de hipertensión en gatos
ES11186080.5T Active ES2567041T3 (es) 2006-10-06 2007-10-04 Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de diabetes mellitus en gatos

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07820908T Active ES2425482T3 (es) 2006-10-06 2007-10-04 Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de enfermedades sistémicas en gatos
ES11186078.9T Active ES2562182T3 (es) 2006-10-06 2007-10-04 Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de hipertensión en gatos
ES11186080.5T Active ES2567041T3 (es) 2006-10-06 2007-10-04 Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de diabetes mellitus en gatos

Country Status (25)

Country Link
US (5) US8772278B2 (es)
EP (5) EP1908469A1 (es)
JP (5) JP5425631B2 (es)
KR (2) KR101529541B1 (es)
CN (6) CN105148272A (es)
AR (1) AR063155A1 (es)
BR (4) BRPI0718041A2 (es)
CA (1) CA2665435C (es)
CL (2) CL2007002897A1 (es)
CO (1) CO6180425A2 (es)
CY (2) CY1114266T1 (es)
DK (4) DK2420233T3 (es)
ES (4) ES2565519T3 (es)
HR (1) HRP20130696T1 (es)
HU (4) HUE027280T2 (es)
LU (1) LU92282I2 (es)
MX (4) MX360147B (es)
NL (1) NL300616I2 (es)
NZ (3) NZ576109A (es)
PL (4) PL2420232T3 (es)
PT (1) PT2086535E (es)
SI (1) SI2086535T1 (es)
TW (3) TWI415605B (es)
WO (1) WO2008040774A2 (es)
ZA (1) ZA200901218B (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
AR068814A1 (es) * 2007-08-29 2009-12-09 Orion Corp Composicion farmaceutica que comprende levosimendan y un inhibidor de la enzima conversina de la angiotensina (ace), y uso
WO2010097501A2 (en) * 2009-02-26 2010-09-02 Orion Corporation A combination treatment
ES2598490T3 (es) 2009-05-20 2017-01-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Disolución farmacéutica bebible de telmisartán
CN102283832B (zh) * 2011-09-09 2013-04-10 南京正宽医药科技有限公司 一种预防或治疗高血压肥胖患者的药物组合物及用途
MX369832B (es) * 2012-05-18 2019-11-22 Luoda Pharma Ltd Formulaciones líquidas que comprenden pimobendan y propilenglicol para el tratamiento de hipertensión y/o enfermedades cardiacas.
DE102012018903A1 (de) 2012-09-26 2014-03-27 Elisabeth Kurth Brustglocke für die manuelle Laktation von Milch aus der weiblichen Brust
CN105233288A (zh) * 2015-09-28 2016-01-13 青岛云天生物技术有限公司 一种治疗或预防肥胖型高血压的药物组合物及其用途
JP6800633B2 (ja) * 2016-07-04 2020-12-16 株式会社カネカ 非ヒト動物において腎機能の低下を抑制する方法
DK3648761T3 (da) * 2017-07-07 2024-06-24 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Telmisartan til forebyggelsen eller behandlingen af hypertension i katte
KR20220054292A (ko) * 2019-07-09 2022-05-02 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개의 고혈압 치료를 위한 텔미사르탄

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1023027B (de) 1953-07-10 1958-01-23 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von Polyendialdehyden
JPS5671074A (en) 1979-11-12 1981-06-13 Takeda Chem Ind Ltd 1,2-disubstituted-4-halogenoimidazole-5-acetic acid derivative
US4448778A (en) 1981-08-03 1984-05-15 Ici Americas Inc. Maltitol containing gel base systems
CA1334092C (en) 1986-07-11 1995-01-24 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles
US4880804A (en) 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
US5015651A (en) 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
CA1338238C (en) 1988-01-07 1996-04-09 David John Carini Angiotensin ii receptor blocking imidazoles and combinations thereof with diuretics and nsaids
IE70593B1 (en) 1989-09-29 1996-12-11 Eisai Co Ltd Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same
DE122007000050I1 (de) 1990-02-19 2007-11-08 Novartis Ag Acylverbindungen
PT97078B (pt) 1990-03-20 1997-07-31 Sanofi Sa Processo para a preparacao de derivados heterociclicos n-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US5196444A (en) 1990-04-27 1993-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof
IL99246A0 (en) 1990-09-10 1992-07-15 Abbott Lab Angiotensin ii receptor antagonists and pharmaceutical compositions containing them
US6028091A (en) 1990-12-14 2000-02-22 Smithkline Beecham Plc Medicament
GB9027210D0 (en) 1990-12-14 1991-02-06 Smithkline Beecham Plc Medicaments
US5591762A (en) 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5196537A (en) 1991-03-21 1993-03-23 G. D. Searle & Co. 5-apylheteroarylalkyl-1,3,5-trisubstituted-1,2,4-triazole compounds for treatment of circulatory disorders
GB9110636D0 (en) 1991-05-16 1991-07-03 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH07505646A (ja) 1992-04-13 1995-06-22 ゼネカ・リミテッド 神経伝達速度の減損を伴う障害，特に糖尿病性ニューロパシーに対するアンギオテンシンｉｉアンタゴニスト
JP3862295B2 (ja) * 1993-09-30 2006-12-27 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤
JP3883205B2 (ja) 1994-03-29 2007-02-21 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド アンギオテンシン▲ｉｉ▼レセプタ遮断イミダゾールによるアテローム性動脈硬化症の治療
CZ313897A3 (cs) * 1995-04-07 1998-01-14 Novartis Ag Farmaceutické kompozice obsahující benazepril nebo benazeprilát a valsartan
CA2257946A1 (en) * 1996-06-24 1997-12-31 Merck & Co., Inc. A composition of enalapril and losartan
CA2318446C (en) 1998-03-04 2008-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation for aii antagonist, production and use thereof
JPH11315034A (ja) * 1998-03-04 1999-11-16 Takeda Chem Ind Ltd アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する化合物の徐放性製剤、その製造法および用途
US6204281B1 (en) * 1998-07-10 2001-03-20 Novartis Ag Method of treatment and pharmaceutical composition
US6358986B1 (en) 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
DE19901921C2 (de) 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
DE10018401A1 (de) * 2000-04-13 2001-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Bradycardica bei der Behandlung von mit Hypertrophie einhergehenden Myocarderkrankungen und neue Arzneimittelkombinationen
WO2002030400A1 (fr) 2000-10-06 2002-04-18 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations solides
US20030073705A1 (en) 2001-05-14 2003-04-17 Shahnaz Shahinfar Method of treatment
CA2456034A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
US6737432B2 (en) 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
DE10153737A1 (de) 2001-10-31 2003-05-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kristallines Natriumsalz des Telmisartans, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
RU2004137109A (ru) * 2002-05-17 2005-10-10 Новартис АГ (CH) Комбинация блокатора рецептора ангиотензина ii и бетаблокатора для вторичной профилактики инфаркта миокарда
US7232828B2 (en) 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
EP1578360A4 (en) * 2002-08-28 2009-10-21 Curis Inc JOINT ADMINISTRATION OF MORPHOGENES AND ANGIOTENSIN ENZYME CONVERTING INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CHRONIC RENAL FAILURE
DE10244681A1 (de) 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
US20050187262A1 (en) * 2004-01-12 2005-08-25 Grogan Donna R. Compositions comprising (S)-amlodipine and an angiotensin receptor blocker and methods of their use
DE102004008804A1 (de) * 2004-02-20 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Mehrschichttablette
EP1579862A1 (en) * 2004-03-25 2005-09-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of PDE III inhibitors for the reduction of heart size in mammals suffering from heart failure
WO2005123070A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-29 Fibrogen, Inc. Dual blockade of renin-angiotensin system reduces connective tissue growth factor levels in diabetic nephropathy
CN1602960A (zh) * 2004-07-23 2005-04-06 海南国栋药物研究所有限公司 一种防治心脑血管病及糖尿病等代谢综合症的复合制剂
CN100364532C (zh) * 2004-09-30 2008-01-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 包含氨氯地平和血管紧张素ⅱ受体抑制剂的组合物
JP5134963B2 (ja) * 2004-11-05 2013-01-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング テルミサルタンとアムロジピンを含む二層錠剤
CN1813707A (zh) * 2004-12-01 2006-08-09 鲁南制药集团股份有限公司 用于治疗高血压的含有单硝酸异山梨酯的药物组合物
US20070026026A1 (en) 2005-08-01 2007-02-01 David Delmarre Oral liquid losartan compositions
EP1908469A1 (en) * 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
EP1970053A1 (en) 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
ES2598490T3 (es) 2009-05-20 2017-01-27 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Disolución farmacéutica bebible de telmisartán

Also Published As

Publication number Publication date
PL2420231T3 (pl) 2016-07-29
KR101456151B1 (ko) 2014-11-04
ES2562182T3 (es) 2016-03-02
US20140288138A1 (en) 2014-09-25
LU92282I9 (es) 2019-01-17
WO2008040774A3 (en) 2008-07-10
BR122013019534A2 (pt) 2015-07-14
HUE027399T2 (en) 2016-09-28
NL300616I2 (es) 2016-06-01
JP2013216709A (ja) 2013-10-24
CN102580095B (zh) 2015-12-09
US20130190373A1 (en) 2013-07-25
TW201402115A (zh) 2014-01-16
JP2013216708A (ja) 2013-10-24
US9585873B2 (en) 2017-03-07
EP2420233A2 (en) 2012-02-22
SI2086535T1 (sl) 2013-09-30
CL2007002897A1 (es) 2008-03-07
DK2420231T3 (en) 2016-04-11
EP2420233A3 (en) 2012-04-18
PL2420233T3 (pl) 2016-07-29
CY2013037I2 (el) 2015-11-04
MX2009002340A (es) 2009-03-23
HUS1800044I1 (hu) 2018-12-28
EP2086535B1 (en) 2013-05-22
CN101522191A (zh) 2009-09-02
US20170128423A1 (en) 2017-05-11
CN109125730A (zh) 2019-01-04
NZ597648A (en) 2013-05-31
CA2665435A1 (en) 2008-04-10
JP5425631B2 (ja) 2014-02-26
LU92282I2 (fr) 2013-11-19
JP5899165B2 (ja) 2016-04-06
NZ609533A (en) 2014-08-29
TWI415605B (zh) 2013-11-21
KR20140088601A (ko) 2014-07-10
EP2420233B1 (en) 2016-01-13
US8772278B2 (en) 2014-07-08
CN114344293A (zh) 2022-04-15
HUE027280T2 (en) 2016-09-28
MX360147B (es) 2018-10-24
EP2086535A2 (en) 2009-08-12
DK2420233T3 (en) 2016-04-11
US9949954B2 (en) 2018-04-24
CN114344293B (zh) 2024-04-19
BR122013019535A2 (pt) 2015-07-14
AU2007304216A1 (en) 2008-04-10
JP6337170B2 (ja) 2018-06-06
TWI539950B (zh) 2016-07-01
CY1114266T1 (el) 2015-11-04
PL2420232T3 (pl) 2016-06-30
CN102580095A (zh) 2012-07-18
CO6180425A2 (es) 2010-07-19
EP2420231B1 (en) 2016-01-13
DK2420232T3 (en) 2016-03-07
ES2567041T3 (es) 2016-04-19
JP2017122115A (ja) 2017-07-13
EP1908469A1 (en) 2008-04-09
CN102512678A (zh) 2012-06-27
ES2425482T3 (es) 2013-10-15
TW201332547A (zh) 2013-08-16
TWI539949B (zh) 2016-07-01
EP2420231A3 (en) 2012-04-11
ZA200901218B (en) 2010-03-31
HUS1300062I1 (hu) 2013-11-28
WO2008040774A2 (en) 2008-04-10
CY2013037I1 (el) 2015-11-04
EP2420232A3 (en) 2012-05-02
JP6151123B2 (ja) 2017-06-21
JP2016094436A (ja) 2016-05-26
NZ576109A (en) 2012-02-24
CN101522191B (zh) 2012-05-16
TW200831078A (en) 2008-08-01
US20080146543A1 (en) 2008-06-19
CL2012001349A1 (es) 2012-10-12
PL2086535T3 (pl) 2013-10-31
BRPI0718041A2 (pt) 2015-05-12
KR101529541B1 (ko) 2015-06-17
JP2010505796A (ja) 2010-02-25
MX360150B (es) 2018-10-24
BR122013019533A2 (pt) 2015-07-14
US20180193317A1 (en) 2018-07-12
DK2086535T3 (da) 2013-07-22
AU2007304216B2 (en) 2013-06-13
MX360148B (es) 2018-10-24
HRP20130696T1 (hr) 2013-09-30
EP2420232A2 (en) 2012-02-22
US9308197B2 (en) 2016-04-12
CN105148272A (zh) 2015-12-16
KR20090080954A (ko) 2009-07-27
US10357479B2 (en) 2019-07-23
EP2420231A2 (en) 2012-02-22
AR063155A1 (es) 2008-12-30
PT2086535E (pt) 2013-08-22
CA2665435C (en) 2016-03-29
EP2420232B1 (en) 2016-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2565519T3 (es) Antagonista del receptor de angiotensina II para el tratamiento de la enfermedad cardiovascular en gatos
ES2979279T3 (es) Telmisartán para la profilaxis o el tratamiento de la hipertensión en gatos
AU2013203932B2 (en) Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats