JPH07505646A - 神経伝達速度の減損を伴う障害，特に糖尿病性ニューロパシーに対するアンギオテンシンｉｉアンタゴニスト - Google Patents

神経伝達速度の減損を伴う障害，特に糖尿病性ニューロパシーに対するアンギオテンシンｉｉアンタゴニスト

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JPH07505646A JP5518094A JP51809493A JPH07505646A JP H07505646 A JPH07505646 A JP H07505646A JP 5518094 A JP5518094 A JP 5518094A JP 51809493 A JP51809493 A JP 51809493A JP H07505646 A JPH07505646 A JP H07505646A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 神経伝達速度の減損を伴う障害、特に糖尿病性ニューロパシーに対するアンギオ テンノン１１アノタゴニスト侠に分団 本発明は、治療剤、特にヒトを含む温血動物における神経伝達速度の減損を伴う 疾患状態の治療又は予防のためのアンギオテンシン１１アンタゴニスト活性を有 する化合物（以下、Ａｌｌアンタゴニストという）の使用に関する。本発明は、 神経伝達速度の減損を伴う疾患状態の治療又は予防に用いる医薬品の製造におけ るＡｌｌアンタゴニスト活性を有する化合物の使用にも関する。本発明は、更に 、Ａｌｌアンタゴニストを温血動物（ヒトを含む）に投与することにより、神経 伝達速度の減損を伴う疾患状態を治療又は予防する方法にも関する。
産胆Ω茸旦 神経伝達速度の減損は、例えば、糖尿病患者に共通して見られる神経機能障害の 特徴であり、アルコール性、中Ｊ性又は圧迫性ニューロパシーの如き疾患状態に おける特徴である。従って、神経伝達速度の減損を予防又は回復させる物質は、 神経伝達速度か低トするかかる医学的状態、例えば、糖尿病性ニューロパシーの 治療又は予防に有益な作用を有するといえる。本発明音らは、今回、驚いたこと に、糖尿病うｌトにおける神経伝達速度の減損がＡｌｌアンタゴニストの投与に より有意に回復することを発見した。
ユ肌り皿玉 本発明によれば、温血動物（人間を八む）における神経伝達速度の減損を伴う疾 更状Ｃの進行を治療又は予防するノｊ法であって、かかる治療を必要とする前記 動物に治療有効量のＡｌｌアンタゴニスト又は薬学的に許容できるその塩を投与 することを含むｋｌ去か提供される。
本発明に有用ない型的Ａｌｌアンタゴニストには次のものか含まれる・（ａ）ヨ ーロッパ特許出願（ＥＰＡ）、公開番号２５３３１０に記載された２−ブチル− ４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−ｋｌ　（２’−（ＩＨ−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール：（ｂ）Ｅ＋’へ、公開 番号：３９９７３１に記載された２−ブチル−３−（２°−（ＩＩＩ刊、２．３ ．４−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−ｒミダ ゾ［４，５−ｂ’ｌピリジン。
（ｃ）ＥＩ’Ａ、公開番号４００９７４１．：記載された５、７−シメチルー２ −エチル−３−（２°−（テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メ チル−３日−イミダゾ［４，５−ｂｌピリジノ：（ｄ）Ｅｒ’Ａ、公開番号４３ ４２４９に記載されたｌ−［ｒ３−ブロモ−２−（２−（ｌＩ＋−テトラゾール −５−イル）フェニル１−５−ベンゾフラニル」メチル−２〜ブチル−４−クロ ロ−Ｉ　Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸：（ｅ）ＥＰＡ、公開番号４１２８ ４８に記載された２−エチル−４−（（２’−（１１１川、２．３．４−テトラ ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキン１キノリン：及び （ｆ）ＥＰＡ、公開番号４５３２１０１＝記載された２−エチル−５，６，フ、 ８−テ）ラバイドロー４−　（（２’　−（ｌ　Ｈ−１，２，：３．４−テトラ ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキン１キノリン；（ｇ）　Ｉら １）Δ、公開晶号！’ｉ　ｌ　Ｇ　：ｌ　！＋　２に記載された５、７−ジエヂ ルー１−［（２’−（１１１−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−・４−イ ル）メチル］−１，６−す７千リジン−２（ＩＨ）−オン：及び（ｈ）ＥＰＡ、 公開番号５１６３９２に記載された５、７−ジエヂルー１−（（２°−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルＪ−１，２，３，４− ／−）ラバイドロー１．６−ナフチリジンー２−オン；及び薬学的に許容できる それらの塩。
ｉｌｊ　ニ、Ａｌｌ’ｌ’：／タゴニストには、ＥＰＡ、公開６司２５３３１０ ．３２３８４１．３２４３７７．３９９７３１．４００９７４．４０１０３０． ４０３１５８．４０３１５９．４０７＋０２．４０７３４２．４０９　：＋　３ ２．４１１５０７．４１１７　ｔｉ　６．４１２５９４．４１２８４８．４１５ ８８６．４１９０４１１．４２０２３７．４２４３１７．４２５り２１．４２５ ２１１，４２６０２１．４２７４６３．４２０２５７．４３０７０９．４３０　 ：ｌ　００．４３４２４９．４３２７３７．４３４０３８．４３５８２７．４３ ７１０３．４３８８０９．４４２４７３．４４３９Ｂ３．４４３５６８．４４５ ８１１．４４６０６２．４４９６９９．４５０−５６６．４５３２１０，４５４ ５１１，４５４８３１，４５６４４２．４５９１３６．４５６４４２．４５Ｇ５ １０，４６１０３９．４６１０４０，４６５　：］　２３．４６５３６８．４（ ｉ７２０７．４６７７１５．４６８３７２．４６８４７０．４７０５４３．４７ ５２０６．４７５８９８．４７９４７９．４８ｏ２０４．４８０６５９．４８１ ４４８．４８１６１４．４８３６８３．４８５９２９．４８７２５２．４８７７ ４５．４８８５３２．４９０５８７．４９０８２０゜４！１２１０５．４９７１ ２１．４’１７１５０．４９７５１６．４９８７２１．４９８７２２．４９８７ ２３．４９９４１４．４９９４１５．４９９４１Ｇ、５゜０２９７．５００４０ ９．５０１２ｆｉ９．５０１１１９２．５０２３１４．５０２５７５．５０２７ ２５．５０：１１（ｉ２．５０３７８５．５０３８３Ｂ、５ｏ４８８８、！；０ ５０り８．５０５１１１．５０５８９３．５０５０５４．５０７５９４．５０８ ３９：Ｊ、５０８４４５．５０８７２３．５１０Ｆ１１２．５１０８１３．５１ １７（ｉ７．５１１７９１．５１２６７５．５１２６７６．５１２８Ｔ０．５１ ：１５１３．５１３９７９．５１４１９２．５１１１１９３．５１４１９７．５ １４１９８．５１４２１６．５１４２１７．５１５２６５．５１５：Ｊ５７．５ １５５３５．５１５５４ｆｉ、５１５５４８．５１６３！１２．５１７３５７． ５１７８１２．５１１１０３３．５１８９３１，５２０４２３．５２０７２３． ５２０７２４．５２１７６８．５２２０３８．５２３１４＋、５２６００１，５ ２７５３４、険び５２８７６２に記載されたものが含まれる。他のＡｌｌアンタ ゴニストには、国際特許出願、公開番号Ｗ０９＋１００２７７、Ｗｏ９１１０　 Ｏ２８１，ＷＯ９１／１１９０９、Ｗｏ９１／’ｌ　ｌ　９９　！ｌ、Ｗｏ９１ ／１２００１．Ｗｏ９１／１２００２、Ｗ０９１／１３０６３、Ｗ０９１／１５ ２００、ＷＯＯＩ／１５４７９、ｗ０９１／＋６３１３、Ｗ０９１／１７１４８ 、Ｗ０９１／１８８８８、ＷＯワ＋／１９Ｇ９７、Ｗｏ９１／ｌ　９７１５、Ｗ ０９２１０００６７、ＷＯ９２／′０００６ｇ、Ｗ０９２１００９７７、Ｗ０９ ２１０２５１０％ＷＯ９２１０４３３５、ＷＯＯ２，１０４３４３、ＷＯＱ２１ ０５１６１．ＷＯ９２１０６，０８１、Ｗ００２１０７８３４、ＷＯり２１０７ ８５２、Ｗ０９２１０９２７ｇ、Ｗｏ９２．１０９６００、Ｖ／（１９２，、／ Ｉ　Ｏ１８９、Ｗ０９２／１１２５５、ＷＯ９２／１４７Ｉ４、Ｗｏ９２／’ｌ 　６５２３、Ｗｏ　９２％　ｌ　Ｇ　５５２、Ｗｏ９２／＋　７４６９、Ｗｏ９ ２／＋　８０　！ｌ　２、ＷＯ９２／＋９２１１、Ｗ０９２／２０（ｉ５１、Ｗ ｏ　９２　／　２０６　Ｇ　０２Ｗ（１２／２０６８７、Ｗｏ９２／２１６６　 Ｇ、ＷＯり２／’　２２　！’ｉ　：ｌ　１、ＷＯ９３１００３４１、ＷＯ９３ １０１１７７、ＷＯ９３１０３０１８、ＷＯ！］　３／ｎ　３０３　：ｌ及びＷ ｏ９３１０　：ｌ　０４０１．：記載されたものが含まれる。前述のヨーロッパ 特許出願及び国際特許出願の内容は、参照によって本明ｔＩＩＩ書に組み込まれ るものとする。
本発明の＋ｉｉｆには、へ１１アンタゴニス］・は、例えば、高血圧及びうっ血 性心不全の治的に用途をイ１するとして記載されてきた。しかしながら、Ａｌｌ アンタゴニスト活性をｆｆする化合物か神経伝達速度の減損を治療又は予防する のに有用であるとの示唆はなかった。
本発明の史なる側面によれば、神経伝達速度の減損を伴う疾患状態の進行の治療 又はｒ防に用いる医薬品の製造のためのＡｌｌアンタゴニスト又は薬学的に許容 できるその塩の使用が提供される。
本発明の更なる側面によれば、温血動物（人間を含む）における神経伝達速度の 減損を回復する方法であ−・で、かかる治療を必要とする前記動物に治療り効債 のＡｌｌｌｌアンタボニスｉ、ζ性をイ１する化合物又は薬学的に許容できるそ の塩を投与することを３む方法か提供される。
本発明の史なる側面によれば、神経伝達速度の減損の回復に用いる医薬品の製造 のためのＡｌｌアンタゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容できるその 塩の使用か提供される。
本発明の更なる側面によれば、４曲動物（人間を含む）における糖尿病性ニュー ロパン−を治療又はで防する方法であっＣ１かかる治療を必要とする前記動物に 治療￥ｆ効量のＡｌｌアンタゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容でき るその塩を投与することを含む方法が提供される。
本発明の更なる側面によれば、糖尿病性ニューロパン−の治療又は予防に用いる 医薬品の製造のためのＡｌｌアンタゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許 容できるその塩の使用か提供される。
本発明に用いるのに好ましいＡｌｌアンタゴニストには次のものが含まれる：（ １）２　ブチル−４−クロロ−５ヒト［１キンメチル−１−［（２’−（ＩＨ− テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコイミダゾール。
（ｉｉ）　２−エチル−４−（（２°−（ｌ　Ｈ−１，２，３，４−テトラゾー ル−５フイル）ビフェニル−４−イル）メトキン１キノリン：″＋１ｉｉ）　２ −エチル−５，６，７，）ｌ−テトラハイドｒ７−４−ｒ　（２’　−（＋　１ １−１．２．３゜４−テトラゾール−５−イル）ビアＪニル−４−，（ル）メト キン１キノリン： （ｉｖｌ　５．７−ジニチルー１−（（２°−ＣＩＨ−テトラゾール−５−イル ）ビフェニル−４−イル）メチル）−１，６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン 、及び （ｖ）　５．７−ジニチルー１−（（２°−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル） ビフェニル−４−イル）メチル）　−１，２，３，４−テトラハイドロ−１，６ −ナフチリジン−２−オン。
及び薬学的に許容できるそれらの塩。
特に好ましいＡｌｌアンタゴニストは化合物（１１）である。
化合物（１）の好ましい薬学的に許容できる塩は、例えば、アルカリ金属塩、特 にカリウム−である。
化合物（ｉ　ｉ）、（目１）、（ｉい又は（ｖ）の好ましい薬学的に許容できる その鳴は、例えば、酸付加塩、特に塩酸塩である。
Ａｌｌアンタゴニスト及び薬学的に許容できるそれらの塩は、例えば、上で言及 した関連する公表ヨーロッパ特許出願及び国際特許出願に示された方法により得 ることかできる。
使用に際しては、Ａｌｌアンタゴニスト（又は薬学的に許容できるその塩）は、 一般には、かかる治療を必要とする温血動物（人間を含む）における神経伝達速 度の減損の進行を治療又は予防するために、従来の医薬組成物の形態、例えば、 上で言及した関連する公表ヨーロッパ特許出願又は国際特許出願に記載されてい るかも知れない形態、一般には経口投与に適した形態で（例えば、錠剤、カプセ ル剤、懸濁液剤又は溶液剤として）投与されるだろう。Ａｌｌアンタゴニストを 、糖尿病性ニューロパン−の如き神経伝達速度が低下する医学的状態を治療又は 予防するのに価値があると広い技術分野で知られているｌ又は２以上の薬品と共 に投与してもよいことが理解できるであろう。この場合、特に適する薬品は、例 えば、アルドースリダクターゼ阻害剤又は血糖低下剤であってもよい。かくして 、本発明は、神経伝達ｓ麿の１を損を伴う疾患状態の進行を治療又は予防するの に価値があると広い技術分野で知られているｌ又は２以上の薬品と共にＡｌｌア ンタゴニストを含何する医薬組成物（例えば、同時に、別々に又は続けて使用す るための組み合わせ製剤を含む）も包含する。
一般に、Ａｌｌアンタゴニスト（又は薬学的に許容できるその塩）は、例えば、 必要な場合には分割して毎日５０ｍｇ／ｋｇ体重まで（好ましくはｌｏｍｇ／ｋ ｇ体重まで）が経口で又は毎日５ｍｇ／ｋｇ体重まで（好ましくは１ｍｇ／ｋｇ 体重まで）が非経口で取り入れられるようにヒトに投与されるであろう。しかし ながら、治療される神経伝達速度の減損の性質と重さ及びこの治療を受ける患者 の年齢、体山及び性別を４慮して周知の医学的慣用１段に従って、投与される治 療剤の眼を変化させることが必要であり得ることが容局に理解できるだろう。
本発明による方法で用いる代表的化合物の作用を、次の非限定的な実施例で説明 する。
犬胤り上 カメロン（Ｃａｍｅｒｏｎ）らによりＱｕａｒＬｅｒｌＬｙ　Ｊｏｕｒｎａｌ　 ｏｆ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎＬａｌＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、　１９８９．７４．９ １７−９２６に記載された方法と類似の方法を用いて、成熟したオスのラットを 非糖尿病動物（正常コント＋１−ルグループ）とくストレプトシトシン（２０− ■ｏ１／１クエン酸ナトリウム緩衝液中４０〜４５ｍｇ／ｋｇ、ｐ１１４．５． 腹腔内）の投与により）糖尿病にされた動物とに分割した。この糖尿病動物を更 に２グループに分割した。１力月後、カメロンらにより記載された操作（同文献 、この操作の更なる詳細はＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、　 ＋９８６．９２．７５７−７６１に示されている）を用いて、糖尿病グループの うちの１グループ（糖尿病フントロールグループ１）における運動神経伝達速度 をｉｎ　ｖｉｖｏで腓骨の腓腹筋と前脛骨筋を供給している運動技について座骨 神経切痕と膝の間で測定した。
感覚神経伝達速度も糖尿病コントロールグループｌについて、鼠径部と足首の間 の伏在神経で（やはりカメロンらの方法（同文献）を用いて）測定した。糖尿病 動物の残りのグループを更に２グループに分割した。これらグループのうちの１ グループに毎日２−エチル−４−（（２’　−（ｌ　Ｈ−１，２，３，４−テト ラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ〕キノリン・塩酸塩（化 合物Ａ：５０ｍｇ／ｋｇ）をガバーシュによって与え、残りの他のグループは治 療しなか・）たく糖尿病コントロールグループ２）。更にｌカ月後、治療グルー プ及び糖尿病コントロールグループ２の両方について先はどのように運動及び感 覚神経伝達速度を得た。これら値をこの検討の始めに正常コントロールグループ について既に得ていた対応する神経伝達速度と比較した。以下の神経伝達速度（ ＮＣＶ）が関連する座１１神経技で及び伏在神経で得られた：運動ＮＣＶ　垂立 に立ｙ グループ　ｎ　腓腹筋　前脛骨筋　伏在神経（■／Ｓ）　（−八）　（■／Ｓ） 正常コントロール　２０　６５．４±１．９　６５．１１．９　５９．３−＋１ ．３糖尿病コントロール グループＩＮケ月）　１２　５２．４±１．８　５１．０±１．４　５０．７± １．０グループ２（２ケ月）　２０　５０．７±１．３　４７．７±２．２　５ ２．１±１．２糖尿病 ＋化合物Ａ　１２　６２．８上０．９　６０．３±１．２　６０．２±１．１（ ｎ−グループ内の動物数） 田訟慣審報失 、　、、　Ａｌｅ　ＰＣＴ／１）９３１００７３２フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　Ｍ Ｌ、　ＭＲ，ＮＥ、　ＳＮ。
ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ。
ＣＨ，ＣＺ、　ＤＥ、　ＤＫ、　ＥＳ、　ＦＩ、　ＧＢ、　ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ 、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、 　ＰＬ、　ＰＴ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ。
ＳＫ、　ＵＡ、　ＵＳ （７２）発明者　オールダム、アレクサンダー・アンソニーイギリス国　チェシ ャー　ニスケイ６４−ジェイエックス、ストックポート、ロミジー、ピアスレー ク・クロース　２ （７２）発明者　キヤメロン、ノーマン・ニーシーンイギリス国　アバディーン 　エイビー１７エヌジエイ、クランフォード・ロード（７２）発明者　コツター 、メリー・アンイギリス国　アバディーン　エイビー１７エヌジエイ、クランフ ォード・ロード

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. １．温血動物における神経伝達速度の減損を伴う疾患状態の進行を治療又は予防 する方法であって、かかる治療を必要とする前記動物に治療有効量のアンギオテ ンシンＩＩアンタゴニスト又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含む 方法。
  2. ２．温血動物における神経伝達速度の減損を回復する方法であって、かかる治療 を必要とする前記動物に治療有効量のアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト活性 を有する化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法。
  3. ３．温血動物における糖尿病性ニューロパシーを治療又は予防する方法であって 、かかる治療を必要とする前記動物に治療有効量のアンギオテンシンＩＩアンタ ゴニスト活性を有する化合物又は薬学的に許容できるその塩を投与することを含 む方法。
  4. ４．ＡＩＩアンタゴニストが以下から選ばれる、請求項１、２又は３で特許請求 した方法。 （ａ）２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−〔（２′−（ＩＨ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾ−ル； （ｂ）２−ブチル−３−（２′−（ＩＨ−１，２，３，４−テトラゾール−５− イル）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４．５−ｂ〕ビリジン ：（ｃ）５．７−ジメチル−２−エチル−３−（２′−（テトラゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ビリジン； （ｄ）１−１〔３−ブロモ−２−〔２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェ ニル〕−５−ベンゾフラニル］メチル−２−ブチル−４−クロロ−ＩＨ−イミダ ゾール−５−カルボン酸； （ｅ）２−エチル−４−〔（２′−（ＩＨ−１，２，３，４−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ〕キノリン；（ｆ）２−エチル−５， ６，７，８−テトラハイドロ−４−〔（２′−（ＩＨ−１，２，３，４−テトラ ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ〕キノリン； （ｇ）５．７−ジェチル−１−〔（２′−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビ フェニル−４−イル）メチル］−１．６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン；及 び （ｈ）５．７−ジエチル−１−〔（２′−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビ フェニル−４−イル）メチル〕−１，２，３，４，テトラハイドロ−１，６−ナ フチリジン−２−オン； 又は薬学的に許容できるその塩。
  5. ５．ＡＩＩアンタゴニストが２−エチル−４−〔（２′−（ＩＨ−１，２，３， ４−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ〕キノリン又は 薬学的に許容できるその塩である、請求項１、２又は３で特許請求した方法。
  6. ６．神経伝達速度の減損を伴う疾患状態の進行の治療又は予防に用いる医薬品の 製造のためのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト又は薬学的に許容できるその 塩の使用。
  7. ７．神経伝達速度の減損の回復に用いる医薬品の製造のためのＡＩＩアンタゴニ スト活性を有する化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用。
  8. ８．糖尿病性ニューロパシーの治療又は予防に用いる医薬品の製造のためのＡＩ Ｉアンクゴエスト活性を有する化合物又は薬学的に許容できるその塩の使用。
  9. ９．ＡＩＩアンタゴニストが以下から選ばれる、請求項６、７又は８で特許請求 したＡＩＩアンタゴニスト活性を有する化合物の使用。 （ａ）２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−１−〔（２′−（ＩＨ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル〕イミダゾール； （ｂ）２−ブチル−３−（２′−（ＩＨ−１，２．３．４−テトラゾール−５− イル）ビフエニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４．５−ｂ〕ビリジン ；（ｃ）５，７ジメチル−２−エチル−３−（２′−（テトラゾール−５−イル ）ビフェニル−４−イル）メチル−３Ｈ−イミダゾ〔４．５−ｂ〕ビリジン；（ ｄ）１−〔〔３−ブロモ−２−〔２−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニ ル〕−５−ベンゾフラニル〕メチル−２−ブチル−４−クロロ−ＩＨ−イミダゾ ール−５−カルボン酸； （ｅ）２−エチル−４−〔（２′−（ＩＨ−１．２．３．４−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ〕キノリン；（ｆ）２−エチル−５， ６，７，８−テトラハイドロ−４−〔（２′−（ＩＨ−１，２，３，４−テトラ ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ〕キノリ（ｇ）５，７−ジ エチル−１−〔（２′−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフュニル−４−イ ル）メチル］−１．６−ナフチリジン−２（ＩＨ）−オン；及び （ｈ）５．７−ジエチル−１−〔（２′−（ＩＨ−テトラソ／−ル−５−イル） ビフェニル−４−イル）メチル］−１，２，３，４−テトラハイドロ−１，６− ナフチリジン−２−オン； 及び薬学的に許容できるそれらの塩。
  10. １０．ＡＩＩアンタゴニストが２−エチル−４−〔（２′−（ＩＨ−１，２，３ ，４−テトラソール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メトキシ〕キノリン又 は薬学的に許容できるその塩である、請求項６、７又は８で特許請求したＡＩＩ アンタゴニスト活性を有する化合物の使用。
  11. １１．神経伝達速度の減損を伴う疾患状態の進行の治療又は予防に必要な１又は ２以上の薬品と共にアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト又は薬学的に許容でき るその塩を含む医薬組成物。
  12. １２．薬品がアルドースリダク夕ーゼ阻害剤又は血糖低下剤から選ばれる、請求 項ＩＩで特許請求した医薬組成物。
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