JP3381198B2 - １，４−ジヒドロピリジンの糖尿病における使用 - Google Patents
１，４−ジヒドロピリジンの糖尿病における使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、カルシウム拮抗作用を有する
1,4-ジヒドロピリジンの、特にニモジピンの、糖尿病を
原因とする末梢神経の障害を抑制するための薬剤の製造
用の使用に関するものである。 【０００２】本発明に従って使用し得るジヒドロピリジ
ン、その製造、ならびにその循環系および脳に対して活
性な薬剤としての使用は開示されている（ドイツ特許明
細書2,117,571、ＥＰＢ 4650 を参照）。活性化合物ニ
モジピン（1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3'-ニトロフ
ェニル)-ピリジン 3-β-メトキシエチルエステル 5-イ
ソプロピルエステル）に関しては、脳に対する効果、た
とえば記憶、学習挙動および運動分野における改良に加
えて、ある種の神経保護効果も知られている（スティー
ン（P. A. Steen）ら，麻酔学（Anesthesiology），6
2，406 − 411（1985）を参照）。これらの脳に対する
ニモジピンの効果に加えて、抹消神経に対する効果も記
載されている。スポレル-エザカット（R. E. Sporel-Oe
sakat）らによる刊行物、ニモジピンと中枢神経系の機
能（Nimodipine and central nervous system functio
n）：新しい展望（New Vistas），シャッタウアー出版
（Schattauer Verlag Stuttgart），71 − 85（1989）
は、ニモジピンのラットへの投与後に抹消神経が、特に
シスプラチン神経病質に関してより良好に保護されるこ
とを記載している。この刊行物においては、ニモジピン
の作用の機構が未知であり、この点に関するさらなる研
究が緊急に必要であるという事実に関する言及もなされ
ている。 【０００３】ファン・デル・ゼー（C. E. E. van der Z
ee）らの刊行物、神経科学レター（Neuroscience Lette
rs），83（1987）143 − 149 は、機械的な損傷を受け
た抹消神経に対するニモジピンの積極的な効果を記載し
ている。この先行技術は、カルシウム拮抗作用を有する
1,4-ジヒドロピリジン、特にニモジピンを、糖尿病を
原因とする抹消神経に対する障害の治療および予防に使
用し得ることに関するいかなる示唆をも包含していな
い。 【０００４】真性糖尿病の後遺障害の最も頻発する型の
一つが抹消神経病質である。これに関する罹患率は、真
性糖尿病に罹患した患者の 60 ％を超える。症状には、
四肢の痛み、麻痺症状までの筋肉の弱化、および自律神
経系の広汎な機能障害、たとえば下痢または性的不能が
含まれる。糖尿病を原因とするこの障害のために、感覚
神経および運動神経の双方の神経伝達速度の一貫した減
少が存在する。したがって、この神経伝達速度はこの障
害を測定する容易に測定し得る指標である。 【０００５】この種の神経病質を処置する確立した方法
は今日まで存在せず、したがって、治療的に活性な薬剤
に対する緊急な要求が存在する。 【０００６】この治療にアルドース還元酵素抑制剤を使
用することは既に企画されている。これらの物質は、ブ
ドウ糖のソルビトールへの転化を触媒する酵素を抑制す
る。真性糖尿病においては、この種のブドウ糖過剰供給
が存在し、その結果として過剰のソルビトールが生成
し、これがたとえば目のレンズの曇りにつながる可能性
があり、これが糖尿病を原因とする神経病質の理由であ
ると考えられている。この徴候に関しては、アルドース
還元酵素抑制剤は既に臨床的に試験されている。しか
し、この方法に持たれた期待は満足されていない。 【０００７】既に上に示したように、カルシウム拮抗剤
ニモジピンに関しては、これがある種の神経保護効果を
有することも知られている。たとえば、ニモジピンは機
械的な損傷ののちの抹消神経の機能の再生を促進する。
加えて、細胞静止性シスプラチンによる特定の中毒のち
ののラットにおいて、ニモジピンが感覚抹消神経の神経
伝達速度の選択的障害に拮抗することも記述されてい
る。運動抹消神経の神経伝達速度はシスプラチンにより
影響を受けない。 【０００８】対応するアクリルアミドによる中毒も同様
に、感覚神経および運動神経の伝達速度の減少につなが
る。ニモジピンがこの抹消神経の障害に対しては拮抗し
ないことが知られている（スポレル-エザカットの学位
論文，ユトレヒト大学，1990,93 − 98 ページを参
照）。これらの結果は、ニモジピンの神経保護作用が一
般的な型のものではなく、したがって、先行技術から誘
導され得るものではないことを示している。当業者は、
真性糖尿病により誘発された特定の抹消神経病質にニモ
ジピンが治療的効果を有することを期待しないであろ
う。 【０００９】驚くべきことには、糖の慢性的な過剰を原
因とする感覚末梢神経および運動末梢神経の障害に対し
てニモジピンが拮抗することがここに見いだされた。こ
の効果は、予防的投与の後にでも治療的投与の後にでも
生ずる。したがって、当業者は最初から真性糖尿病を原
因とする末梢神経病質を治療的に処置することができ
る。ニモジピン型のカルシウム拮抗剤が末梢神経に対し
てこの種の特殊な治療的効果を有することは、当業者に
も予期し得ないことであった。 【００１０】本発明は、1,4-ジヒドロピリジン同族物質
から選択したカルシウム拮抗剤、特にニモジピンの、真
性糖尿病を原因とする神経病質を抑制するための使用に
関するものである。特に重要なものは、末梢神経系に生
ずる神経病質の抑制である。活性化合物ニモジピンの製
造および、ニモジピンを含有するこの種の神経病質の処
置用の医薬の製造は慣用の方法で、たとえば活性化合物
を溶媒および／または賦形剤で増量し、ついで、不活性
の、無毒性の医薬に適した助剤を用いて慣用の配合剤、
たとえば錠剤、被覆錠剤、顆粒、シロップ剤、乳濁液、
懸濁液および／または溶液に転化させることにより行
う。 【００１１】投与は慣用の手法で、好ましくは経口的に
行う。経口投与に際しては、投与量は体重１ kg あたり
約 0.05 ないし 20 mg、好ましくは体重１ kg あたり
0.1ないし 10 mg である。 【００１２】本発明の驚くべき治療的効果は、以下の使
用実施例により確認される。 【００１３】雄のウィスター（Wistar）ラットにおい
て、ストレプトゾトシンの単独投与（50 mg/kg 静脈
内）によりインシュリン生産性膵臓細胞に損傷を与えて
慢性的に高いブドウ糖レベルに導いた。この方法で障害
を与えた糖尿病のラットにおいては、神経伝達速度は明
らかに減少している（シャルマ（A. K. Sharma）ら，糖
尿病神経病質（Diabetic neuropathy）（1987），237
− 252 およびハラチ（Y.Harati），国際医学年報（An
n. Intern. Med.）107（1987），546 − 559 を参
照）。試験の結果は図１ないし 4 の曲線より推論され
る。いずれの場合にも曲線 ａ は対照例グループの神経
伝達速度を表し、曲線 ｃ は障害を受けてニモジピンを
投与されていない糖尿病のラットのものを、曲線 ｂ は
ニモジピンで処置した糖尿病のラットの神経伝達速度を
表す。健康な対照例の試験動物においては感覚神経の神
経伝達速度（図１および 3、曲線 ａ）も運動神経の神
経伝達速度（図 2 および 4、曲線 ａ）も時間に対して
直線的に上昇するが、ニモジピンで処置されていない糖
尿病の試験動物における神経伝達速度は実質的に不変化
である（感覚神経に関する図１および 3 の場合も運動
神経に関する図 2 および 4の場合も曲線 ｃ）。ニモジ
ピンの投与（48 時間ごとに 20 mg/kg i.p.）後には、
糖の過剰により誘発された障害は有意に補償されてい
る。このことは、予防的なニモジピン処置（図１および
2 の曲線 ｂ）と治療的なニモジピン処置（図 3 およ
び 4 の曲線ｂ）との双方に適合する。 【００１４】図１：ニモジピンの感覚神経の伝達速度に
対する予防的な効果 いずれの場合にも、ストレプトゾトシン投与（50 mg/kg
静脈内）の 0、2、4、6、8 および 10 週後の感覚神経
の伝達速度（ＣＲＳＮ）に関する平均値（± ＳＥＭ）
が示されている。グループ１（曲線 ｂ、ｎ ＝ 11）は
ニモジピン（48 時間ごとに 20 mg/kg i.p.、ポリエチ
レングリコール中 1 ml/kg）で処置し、グループ 2（曲
線 ｃ、ｎ ＝ 11）は溶媒のみで処置した（1 ml/kg i.
p.）。グループ 3（曲線 ａ、ｎ ＝ 11）は、ストレプ
トゾトシンでもニモジピンでも処置しなかったが、1 ml
/kg ポリエチレングリコールでのみ処置した非糖尿病対
照例グループである。全ての実験は雄のウィスターラッ
ト（実験の開始時において生後11 − 12 週間）で行っ
た。 【００１５】統計的な分析は、ストレプトゾトシン処置
した糖尿病の試験動物ではニモジピン処置が ＣＲＳＮ
の有意の増加（ｐ ＜ 0.001）につながったことを示し
ている。未処置の非糖尿病対照例の試験動物 の ＣＲＳ
Ｎ は溶媒処置した、またはニモジピン処置した糖尿病
のラットのものより有意に高かった（ｐ ＜ 0.001）。 図 2：ニモジピンの運動神経の伝達速度に対する予防的
な効果 いずれの場合にも、ストレプトゾトシン投与（50 mg/kg
静脈内）の 0、2、4、6、8 および 10 週後の運動神経
の伝達速度（ＣＲＭＮ）に関する平均値（± ＳＥＭ）
が示されている。グループ１（曲線 ｂ、ｎ ＝ 11）は
ニモジピン（48 時間ごとに 20 mg/kg i.p.、ポリエチ
レングリコール中 1 ml/kg）で、グループ 2（曲線
ｃ、ｎ ＝ 11）は溶媒のみで処置した（1 ml/kg i.
p.）。グループ 3（曲線 ａ、ｎ ＝ 11）は、ストレプ
トゾトシンでもニモジピンでも処置しなかったが、1 ml
/kg ポリエチレングリコールでのみ処置した非糖尿病対
照例グループである。全ての実験は雄のウィスターラッ
ト（実験の開始時において生後 11− 12 週間）で行っ
た。 【００１６】統計的な分析は、ストレプトゾトシン処置
した糖尿病の試験動物ではニモジピン処置が ＣＲＭＮ
の有意の増加（ｐ ＜ 0.001）につながったことを示し
ている。未処置の非糖尿病対照例の試験動物 の ＣＲＳ
Ｎ は溶媒処置した、またはニモジピン処置した糖尿病
のラットのものより有意に高かった（ｐ ＜ 0.001）。 図 3：ニモジピンの感覚神経の伝達速度に対する治療的
な効果 いずれの場合にも、ストレプトゾトシン投与（50 mg/kg
静脈内）の 0、4、6、8 および 10 週後の感覚神経の伝
達速度（ＣＲＳＮ）に関する平均値（± ＳＥＭ）が示
されている。グループ１（曲線 ｂ、ｎ ＝ 12）はニモ
ジピン（48 時間ごとに 20 mg/kg i.p.、ポリエチレン
グリコール中 1 ml/kg）で、グループ 2（曲線 ｃ、ｎ
＝ 12）は溶媒のみで処置した（1 ml/kg i.p.）。糖尿
病のラットのニモジピンまたは溶媒による処置は、スト
レプトゾトシン投与開始の 4 週間後、ストレプトゾト
シンで処置しなかった非糖尿病対照例試験動物との比較
でＣＲＳＮ の有意の減少が測定可能になった時に行っ
た（グループ 3、曲線 ａ、ｎ ＝ 12）。全ての実験は
雄のウィスターラット（実験の開始時において生後11
− 12 週間）で行った。 【００１７】統計的な分析は、ストレプトゾトシン処置
した糖尿病の試験動物ではニモジピン処置が ＣＲＳＮ
の有意の増加（ｐ ＜ 0.001）につながったことを示し
ている。未処置の非糖尿病対照例の試験動物 の ＣＲＳ
Ｎ は溶媒処置した、またはニモジピン処置した糖尿病
のラットのものより有意に高かった（ｐ ＜ 0.001）。 図 4 ：ニモジピンの運動神経の伝達速度に対する治療
的な効果 いずれの場合にも、ストレプトゾトシン投与（50 mg/kg
静脈内）の 0、4、6、8 および 10 週後の運動神経の伝
達速度（ＣＲＭＮ）に関する平均値（± ＳＥＭ）が示
されている。グループ１（曲線 ｂ、ｎ ＝ 12）はニモ
ジピン（48 時間ごとに 20 mg/kg i.p.、ポリエチレン
グリコール中 1 ml/kg）で、グループ 2（曲線 ｃ、ｎ
＝ 12）は溶媒のみで処置した（1 ml/kg i.p.）。糖尿
病のラットのニモジピンまたは溶媒による処置は、スト
レプトゾトシン投与開始の 4 週間後、ストレプトゾト
シンで処置しなかった非糖尿病対照例試験動物との比較
でＣＲＭＮ の有意の減少が測定可能になった時に行っ
た（グループ 3、曲線 ａ、ｎ ＝ 12）。全ての実験は
雄のウィスターラット（実験の開始時において生後11
− 12 週間）で行った。 【００１８】統計的な分析は、ストレプトゾトシン処置
した糖尿病の試験動物ではニモジピン処置が ＣＲＭＮ
の有意の増加（ｐ ＜ 0.001）につながったことを示し
ている。未処置の非糖尿病対照例の試験動物 の ＣＲＳ
Ｎ は溶媒処置した、またはニモジピン処置した糖尿病
のラットのものより有意に高かった（ｐ ＜ 0.001）。
1,4-ジヒドロピリジンの、特にニモジピンの、糖尿病を
原因とする末梢神経の障害を抑制するための薬剤の製造
用の使用に関するものである。 【０００２】本発明に従って使用し得るジヒドロピリジ
ン、その製造、ならびにその循環系および脳に対して活
性な薬剤としての使用は開示されている（ドイツ特許明
細書2,117,571、ＥＰＢ 4650 を参照）。活性化合物ニ
モジピン（1,4-ジヒドロ-2,6-ジメチル-4-(3'-ニトロフ
ェニル)-ピリジン 3-β-メトキシエチルエステル 5-イ
ソプロピルエステル）に関しては、脳に対する効果、た
とえば記憶、学習挙動および運動分野における改良に加
えて、ある種の神経保護効果も知られている（スティー
ン（P. A. Steen）ら，麻酔学（Anesthesiology），6
2，406 − 411（1985）を参照）。これらの脳に対する
ニモジピンの効果に加えて、抹消神経に対する効果も記
載されている。スポレル-エザカット（R. E. Sporel-Oe
sakat）らによる刊行物、ニモジピンと中枢神経系の機
能（Nimodipine and central nervous system functio
n）：新しい展望（New Vistas），シャッタウアー出版
（Schattauer Verlag Stuttgart），71 − 85（1989）
は、ニモジピンのラットへの投与後に抹消神経が、特に
シスプラチン神経病質に関してより良好に保護されるこ
とを記載している。この刊行物においては、ニモジピン
の作用の機構が未知であり、この点に関するさらなる研
究が緊急に必要であるという事実に関する言及もなされ
ている。 【０００３】ファン・デル・ゼー（C. E. E. van der Z
ee）らの刊行物、神経科学レター（Neuroscience Lette
rs），83（1987）143 − 149 は、機械的な損傷を受け
た抹消神経に対するニモジピンの積極的な効果を記載し
ている。この先行技術は、カルシウム拮抗作用を有する
1,4-ジヒドロピリジン、特にニモジピンを、糖尿病を
原因とする抹消神経に対する障害の治療および予防に使
用し得ることに関するいかなる示唆をも包含していな
い。 【０００４】真性糖尿病の後遺障害の最も頻発する型の
一つが抹消神経病質である。これに関する罹患率は、真
性糖尿病に罹患した患者の 60 ％を超える。症状には、
四肢の痛み、麻痺症状までの筋肉の弱化、および自律神
経系の広汎な機能障害、たとえば下痢または性的不能が
含まれる。糖尿病を原因とするこの障害のために、感覚
神経および運動神経の双方の神経伝達速度の一貫した減
少が存在する。したがって、この神経伝達速度はこの障
害を測定する容易に測定し得る指標である。 【０００５】この種の神経病質を処置する確立した方法
は今日まで存在せず、したがって、治療的に活性な薬剤
に対する緊急な要求が存在する。 【０００６】この治療にアルドース還元酵素抑制剤を使
用することは既に企画されている。これらの物質は、ブ
ドウ糖のソルビトールへの転化を触媒する酵素を抑制す
る。真性糖尿病においては、この種のブドウ糖過剰供給
が存在し、その結果として過剰のソルビトールが生成
し、これがたとえば目のレンズの曇りにつながる可能性
があり、これが糖尿病を原因とする神経病質の理由であ
ると考えられている。この徴候に関しては、アルドース
還元酵素抑制剤は既に臨床的に試験されている。しか
し、この方法に持たれた期待は満足されていない。 【０００７】既に上に示したように、カルシウム拮抗剤
ニモジピンに関しては、これがある種の神経保護効果を
有することも知られている。たとえば、ニモジピンは機
械的な損傷ののちの抹消神経の機能の再生を促進する。
加えて、細胞静止性シスプラチンによる特定の中毒のち
ののラットにおいて、ニモジピンが感覚抹消神経の神経
伝達速度の選択的障害に拮抗することも記述されてい
る。運動抹消神経の神経伝達速度はシスプラチンにより
影響を受けない。 【０００８】対応するアクリルアミドによる中毒も同様
に、感覚神経および運動神経の伝達速度の減少につなが
る。ニモジピンがこの抹消神経の障害に対しては拮抗し
ないことが知られている（スポレル-エザカットの学位
論文，ユトレヒト大学，1990,93 − 98 ページを参
照）。これらの結果は、ニモジピンの神経保護作用が一
般的な型のものではなく、したがって、先行技術から誘
導され得るものではないことを示している。当業者は、
真性糖尿病により誘発された特定の抹消神経病質にニモ
ジピンが治療的効果を有することを期待しないであろ
う。 【０００９】驚くべきことには、糖の慢性的な過剰を原
因とする感覚末梢神経および運動末梢神経の障害に対し
てニモジピンが拮抗することがここに見いだされた。こ
の効果は、予防的投与の後にでも治療的投与の後にでも
生ずる。したがって、当業者は最初から真性糖尿病を原
因とする末梢神経病質を治療的に処置することができ
る。ニモジピン型のカルシウム拮抗剤が末梢神経に対し
てこの種の特殊な治療的効果を有することは、当業者に
も予期し得ないことであった。 【００１０】本発明は、1,4-ジヒドロピリジン同族物質
から選択したカルシウム拮抗剤、特にニモジピンの、真
性糖尿病を原因とする神経病質を抑制するための使用に
関するものである。特に重要なものは、末梢神経系に生
ずる神経病質の抑制である。活性化合物ニモジピンの製
造および、ニモジピンを含有するこの種の神経病質の処
置用の医薬の製造は慣用の方法で、たとえば活性化合物
を溶媒および／または賦形剤で増量し、ついで、不活性
の、無毒性の医薬に適した助剤を用いて慣用の配合剤、
たとえば錠剤、被覆錠剤、顆粒、シロップ剤、乳濁液、
懸濁液および／または溶液に転化させることにより行
う。 【００１１】投与は慣用の手法で、好ましくは経口的に
行う。経口投与に際しては、投与量は体重１ kg あたり
約 0.05 ないし 20 mg、好ましくは体重１ kg あたり
0.1ないし 10 mg である。 【００１２】本発明の驚くべき治療的効果は、以下の使
用実施例により確認される。 【００１３】雄のウィスター（Wistar）ラットにおい
て、ストレプトゾトシンの単独投与（50 mg/kg 静脈
内）によりインシュリン生産性膵臓細胞に損傷を与えて
慢性的に高いブドウ糖レベルに導いた。この方法で障害
を与えた糖尿病のラットにおいては、神経伝達速度は明
らかに減少している（シャルマ（A. K. Sharma）ら，糖
尿病神経病質（Diabetic neuropathy）（1987），237
− 252 およびハラチ（Y.Harati），国際医学年報（An
n. Intern. Med.）107（1987），546 − 559 を参
照）。試験の結果は図１ないし 4 の曲線より推論され
る。いずれの場合にも曲線 ａ は対照例グループの神経
伝達速度を表し、曲線 ｃ は障害を受けてニモジピンを
投与されていない糖尿病のラットのものを、曲線 ｂ は
ニモジピンで処置した糖尿病のラットの神経伝達速度を
表す。健康な対照例の試験動物においては感覚神経の神
経伝達速度（図１および 3、曲線 ａ）も運動神経の神
経伝達速度（図 2 および 4、曲線 ａ）も時間に対して
直線的に上昇するが、ニモジピンで処置されていない糖
尿病の試験動物における神経伝達速度は実質的に不変化
である（感覚神経に関する図１および 3 の場合も運動
神経に関する図 2 および 4の場合も曲線 ｃ）。ニモジ
ピンの投与（48 時間ごとに 20 mg/kg i.p.）後には、
糖の過剰により誘発された障害は有意に補償されてい
る。このことは、予防的なニモジピン処置（図１および
2 の曲線 ｂ）と治療的なニモジピン処置（図 3 およ
び 4 の曲線ｂ）との双方に適合する。 【００１４】図１：ニモジピンの感覚神経の伝達速度に
対する予防的な効果 いずれの場合にも、ストレプトゾトシン投与（50 mg/kg
静脈内）の 0、2、4、6、8 および 10 週後の感覚神経
の伝達速度（ＣＲＳＮ）に関する平均値（± ＳＥＭ）
が示されている。グループ１（曲線 ｂ、ｎ ＝ 11）は
ニモジピン（48 時間ごとに 20 mg/kg i.p.、ポリエチ
レングリコール中 1 ml/kg）で処置し、グループ 2（曲
線 ｃ、ｎ ＝ 11）は溶媒のみで処置した（1 ml/kg i.
p.）。グループ 3（曲線 ａ、ｎ ＝ 11）は、ストレプ
トゾトシンでもニモジピンでも処置しなかったが、1 ml
/kg ポリエチレングリコールでのみ処置した非糖尿病対
照例グループである。全ての実験は雄のウィスターラッ
ト（実験の開始時において生後11 − 12 週間）で行っ
た。 【００１５】統計的な分析は、ストレプトゾトシン処置
した糖尿病の試験動物ではニモジピン処置が ＣＲＳＮ
の有意の増加（ｐ ＜ 0.001）につながったことを示し
ている。未処置の非糖尿病対照例の試験動物 の ＣＲＳ
Ｎ は溶媒処置した、またはニモジピン処置した糖尿病
のラットのものより有意に高かった（ｐ ＜ 0.001）。 図 2：ニモジピンの運動神経の伝達速度に対する予防的
な効果 いずれの場合にも、ストレプトゾトシン投与（50 mg/kg
静脈内）の 0、2、4、6、8 および 10 週後の運動神経
の伝達速度（ＣＲＭＮ）に関する平均値（± ＳＥＭ）
が示されている。グループ１（曲線 ｂ、ｎ ＝ 11）は
ニモジピン（48 時間ごとに 20 mg/kg i.p.、ポリエチ
レングリコール中 1 ml/kg）で、グループ 2（曲線
ｃ、ｎ ＝ 11）は溶媒のみで処置した（1 ml/kg i.
p.）。グループ 3（曲線 ａ、ｎ ＝ 11）は、ストレプ
トゾトシンでもニモジピンでも処置しなかったが、1 ml
/kg ポリエチレングリコールでのみ処置した非糖尿病対
照例グループである。全ての実験は雄のウィスターラッ
ト（実験の開始時において生後 11− 12 週間）で行っ
た。 【００１６】統計的な分析は、ストレプトゾトシン処置
した糖尿病の試験動物ではニモジピン処置が ＣＲＭＮ
の有意の増加（ｐ ＜ 0.001）につながったことを示し
ている。未処置の非糖尿病対照例の試験動物 の ＣＲＳ
Ｎ は溶媒処置した、またはニモジピン処置した糖尿病
のラットのものより有意に高かった（ｐ ＜ 0.001）。 図 3：ニモジピンの感覚神経の伝達速度に対する治療的
な効果 いずれの場合にも、ストレプトゾトシン投与（50 mg/kg
静脈内）の 0、4、6、8 および 10 週後の感覚神経の伝
達速度（ＣＲＳＮ）に関する平均値（± ＳＥＭ）が示
されている。グループ１（曲線 ｂ、ｎ ＝ 12）はニモ
ジピン（48 時間ごとに 20 mg/kg i.p.、ポリエチレン
グリコール中 1 ml/kg）で、グループ 2（曲線 ｃ、ｎ
＝ 12）は溶媒のみで処置した（1 ml/kg i.p.）。糖尿
病のラットのニモジピンまたは溶媒による処置は、スト
レプトゾトシン投与開始の 4 週間後、ストレプトゾト
シンで処置しなかった非糖尿病対照例試験動物との比較
でＣＲＳＮ の有意の減少が測定可能になった時に行っ
た（グループ 3、曲線 ａ、ｎ ＝ 12）。全ての実験は
雄のウィスターラット（実験の開始時において生後11
− 12 週間）で行った。 【００１７】統計的な分析は、ストレプトゾトシン処置
した糖尿病の試験動物ではニモジピン処置が ＣＲＳＮ
の有意の増加（ｐ ＜ 0.001）につながったことを示し
ている。未処置の非糖尿病対照例の試験動物 の ＣＲＳ
Ｎ は溶媒処置した、またはニモジピン処置した糖尿病
のラットのものより有意に高かった（ｐ ＜ 0.001）。 図 4 ：ニモジピンの運動神経の伝達速度に対する治療
的な効果 いずれの場合にも、ストレプトゾトシン投与（50 mg/kg
静脈内）の 0、4、6、8 および 10 週後の運動神経の伝
達速度（ＣＲＭＮ）に関する平均値（± ＳＥＭ）が示
されている。グループ１（曲線 ｂ、ｎ ＝ 12）はニモ
ジピン（48 時間ごとに 20 mg/kg i.p.、ポリエチレン
グリコール中 1 ml/kg）で、グループ 2（曲線 ｃ、ｎ
＝ 12）は溶媒のみで処置した（1 ml/kg i.p.）。糖尿
病のラットのニモジピンまたは溶媒による処置は、スト
レプトゾトシン投与開始の 4 週間後、ストレプトゾト
シンで処置しなかった非糖尿病対照例試験動物との比較
でＣＲＭＮ の有意の減少が測定可能になった時に行っ
た（グループ 3、曲線 ａ、ｎ ＝ 12）。全ての実験は
雄のウィスターラット（実験の開始時において生後11
− 12 週間）で行った。 【００１８】統計的な分析は、ストレプトゾトシン処置
した糖尿病の試験動物ではニモジピン処置が ＣＲＭＮ
の有意の増加（ｐ ＜ 0.001）につながったことを示し
ている。未処置の非糖尿病対照例の試験動物 の ＣＲＳ
Ｎ は溶媒処置した、またはニモジピン処置した糖尿病
のラットのものより有意に高かった（ｐ ＜ 0.001）。
【図面の簡単な説明】
【図１】ニモジピンの感覚神経の伝達速度に対する予防
的な効果を示す説明図である。 【図２】ニモジピンの運動神経の伝達速度に対する予防
的な効果を示す説明図である。 【図３】ニモジピンの感覚神経の伝達速度に対する治療
的な効果を示す説明図である。 【図４】ニモジピンの運動神経の伝達速度に対する治療
的な効果を示す説明図である。
的な効果を示す説明図である。 【図２】ニモジピンの運動神経の伝達速度に対する予防
的な効果を示す説明図である。 【図３】ニモジピンの感覚神経の伝達速度に対する治療
的な効果を示す説明図である。 【図４】ニモジピンの運動神経の伝達速度に対する治療
的な効果を示す説明図である。
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フロントページの続き
(56)参考文献 Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ，Ｖｏｌ．83，ｐ．143−148,
1987
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/4422
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ)
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- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 ニモジピンを有効成分とする真性糖尿病
を原因とする神経病質を抑制するための医薬製剤。
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