JPH09503778A - 鎮痛剤およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 レボブピバカインは、心筋収縮が低下しているか、またはその傾向があるヒトの患者への麻酔薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 鎮痛剤およびその使用発明の分野 本発明は、既知の鎮痛剤、すなわちブピバカイン（bupivacaine）または１− ブチル−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−２−ピペリジンカルボキサミドの 新規な治療上の使用に関する。発明の背景 ラセミブピバカインは長期作用のある有効な局所麻酔薬であり、硬膜外麻酔薬 （epidural）として投与することができる。しかしながら、ラセミブピバカイン には心臓毒性があり、心臓の電気生理学的および機械的作用を低下させる。従っ て、心臓の弱い患者にはそれは注意して用いられるべきである。 レボブピバカイン（levobupivacaine）はおそらくデクスブピバカイン（dexbu pivacaine）やラセミブピバカインほど心臓毒性がないであろうことが知られて いる。例えば、バンホウテ（Vanhoutte）等、ビー・アール・ジェイ・ファーマ コール（Br．J．Pharmacol.）、１０３：１２７５〜１２８１（１９９１）、お よびデンゾン（Denson）等、レジオナル・アネセジア（Regional Anaesthesia） 、１７：３１１〜３１６（１９９２）を見よ。バンホウテ等は、モルモットから 単離した乳頭筋の電気生理学的な特性についてブピバカインエナンチオマーの効 果を研究した；これは、「ブピバカインの心臓毒性は主に電気生理学に由来する ようだ。」という意見に基づいている。 鎮痛剤が必要な患者の多くは他の薬剤、例えば、抗昇圧剤（antihypertensive agents）を用いた治療を随伴して受けている。このような薬剤の多くは心臓機 能を低下させる。特に、最近では、ブピバカインとベラパミルのようなＣａ²⁺チ ャンネル抑制剤を投与した後、単離された器官において心臓機能抑制効果が観察 されることが報告されている。発明の概要 驚くことに、心臓へのレボブピバカインの影響は電気生理学的特性だけでなく 機械的特性に関しても低下されることを見いだした。ラセミブピバカインは心臓 の電気生理学的および機械的な作用をいずれも減弱させるが、これらの作用が関 連しているという証拠はない。 特に、レボブピバカインはヒトにおいてラセミブピバカインより脈拍指数、心 臓指数および加速指数への影響が少ないことを最近見いだした。これらは心筋収 縮の指標であるため、この発見は、レボブピバカインはラセミブピバカインほど 心臓機能を低下させないことを示している。この発見は、レボブピバカインをよ り安全な長期作用のある局所麻酔薬として、心筋収縮能が低下しているか、また はその傾向のある患者、すなわち、心臓の弱い患者や心臓機能低下作用を有する 薬剤または細胞毒性の薬剤での治療を随伴して受けている患者にも使用すること を支持している。同様の理由から、ある種の外科的処置の後に最小の心臓機能低 下作用での交感神経性遮断が必要とされる場合、レボブピバカインは有益な治療 効果を有する。 薬剤は単独の異性体であるが、効果的にはデクスブピバカインを含まず、例え ば、少なくとも８０％、より好ましくは少なくとも９０％、最も好ましくは少な くとも９９％のエナンチオ過剰である。一般に用いられているいかなる塩、例え ば、塩酸塩として用いてもよい。発明の説明 本発明においては、「低下した心筋収縮（depressed myocardial contractili ty）」とは患者がニューヨーク・ハート・アソシエーション・スケール（New Yo rk Heart Association Scale）のレベル２、３または４で心機能不全を患ってい るか、またはその傾向があることを示す。心臓収縮力が低下することと関連した 様々な治療上の適用があるが、従来知識に基づくとブピバカインまたはその異性 体の使用は禁忌であった。ある母集団において、心臓の機械的作用が低下するこ とは大きな問題である。 本発明の具体的な適用およびレボブピバカインの鎮痛剤としての使用が適切な 症状には、高血圧症、腎臓病、ウイルス病、アルコール依存症またはアルコール の影響、重症の虚血症および糖尿病が含まれる。本発明は、老人や虚弱な人々の 麻酔、梗塞、ショック後、心臓の外科的処置または多器官不全後の安定のため、 およびその他の心筋梗塞後由来の危険にある人に投与するのにもまた用いられる 。 有効な効用を得るためのレボブピバカイン濃度は用いられる方法に依存し、例 えば、０.２５％、０.５％または０.７５％である。１回の投薬で最高６０mlま で投与することができる。通常の投与経路は浸潤、硬膜外、脊椎および末梢神経 ブロックである。麻酔方法に依存して、オピオイド（opioid）と共に、またはオ ピオイドなしで薬剤を低濃度、例えば、０.１２５％で持続注入することもでき る。これは分娩中において普通であり、数時間というよりむしろ数日間注入を継 続することができる慢性痛の処置とは異なっている。 ラセミブピバカインと比較して、レボブピバカインのさらなる利益は心臓や脳 への吸収が少ないことである。従って、レボブピバカインは慢性痛を処置すると きの使用に特に適している。このことは、キロサイエンス・リミテッド（Chiros cience Limited）等による同じ表題の他の国際特許出願に、より詳しく記載され ており、該出願をここに出典提示して本発明の一部をなすものとする。 以下、本発明の基礎となる証拠を提示する。 レボブピバカインの心臓血管および中枢神経への作用を健康な男性ボランティ アでラセミ化合物（マルカイン(Marcaine)）と比較した。薬剤を二重盲クロスオ ーバー法（double-blind crossover manner）により静脈内投与した。それぞれ の薬剤の注入速度を１０mg/min.にし、最高１５０mgまで継続するか、または最 初のＣＮＳ作用（耳鳴、麻痺した舌または唇および乾燥した口を含む）の検出後 に中止するかした。ボランティアには先にリドカインを試験量投与して局所麻酔 のＣＮＳ作用をみる検査をした。収縮期および拡張期の血圧、ＥＣＧおよびトラ ンスソラジック・エレクトリカル・バイオインペダンス技術（transthoracic el ectrical bioimpedance technique）（BoMed NCC0M3-R7を用いて）による大動脈 血流を含む心臓血管のパラメーターを測定し、心臓指数（cardiac index）およ び脈拍指数（stroke index）を測定した。ラセミブピバカインを注入する先の研 究の結果によれば、ブピバカイン投与後に観察される主な心臓血管の変化は心筋 収縮に関係していると予想される。従って、放出開始時の血流の初期最大促進を 表す促進指数（acceleration index）を測定し、この新規研究における心筋収縮 を見積もった。 レボブピバカインはラセミ化合物のようによく許容された。レボブピバカイン およびラセミ化合物の平均総投与量はそれぞれ５４.０mgおよび４５.６mgであり 、注入終了時の血漿濃度はそれぞれ２.３８４μg/mlおよび１.８７μg/mlであっ た（ｎ＝１２）。レボブピバカインでの平均総投与量および血漿濃度がより高い にもかかわらず、レボブピバカインは心臓変数（cardiac variables）において ラセミ化合物よりずっと小さな平均変化量をもたらした。心筋収縮指数はブピバ カインにより１.３６Ｓ^-2から１.１８Ｓ^-2に有意に減少し、減少量は０.１８Ｓ^{- 2} つまり１３％であった。レボブピバカインでは、投与前、１.３４Ｓ^-2であった が、注入終了時には１.２８Ｓ^-2に減少しただけであり、減少量は０.０６Ｓ^-2つ まり４.５％であった。薬剤処置の違いは非常に有意であった（ｐ＜０.０２、ｎ ＝１２）。脈拍指数についても結果は同様であり、おそらくパラメーターは心筋 収縮における変化を反映する。ブピバカインは該指数を５５.３ml/M²から４４. ４ml/M²に減少させ、減少量は１０.９m1/M²つまり２０％であった。レボブピバ カインでは投与前、５２.４ml/M²であったが、注入終了時には４９.１ml/M²に減 少し、減少量は３.３ml/M²つまり６％であった。薬剤処置の違いはまた統計的に 非常に有意であった（ｐ＜０.０１、ｎ＝１２）。心搏度数および平均血圧（増 加）および放出フラクション（ejection fraction）および心臓指数（減少）を 含む他の変数で小さな変化が起こった。促進指数および脈拍指数でのように、ブ ピバカインによると変化量が大きくなる傾向があった。 第２番目の研究を行い、アルナー・ブロック技術（ulnar block technique） を用いてブピバカインに対するレボブピバカインの効能を比較した。２０人のボ ランティアで二重盲調査（double-blind study）にて濃度０.１２５％、０.２５ ％および０.５％のレボブピバカインを０.２５％ブピバカイン（全て５ｍl体積 ）と比較した。データの予備分析において、知覚ブロック（sensory block）の 点では、０.２５％ブピバカインの知覚ブロックの持続時間は０.２５％レボブピ バ カインで見られるのと同様であることから、レボブピバカインはブピバカインに 匹敵する効能を有していることが示唆されている。 レボブピバカインでのこれらの結果から、この局所麻酔薬は、現在臨床上使用 されているラセミ化合物と比較して、ヒトに心臓毒性を引き起こす可能性がより 低いことが明らかとなった。このことは、レボブピバカインはラセミ化合物と同 等の麻酔効力を有するということに加えて、レボブピバカインは臨床上より安全 な局所麻酔薬であることを示唆している。このことは産科での使用やラセミ化合 物の偶発的な静脈注射が重大な影響を与え得る集網ブロックに特に重要である。 さらに、心筋低下（myocardial depression）を引き起こす傾向が少ないことは 心臓機能の弱い患者に有益である。 別々のエナンチオマーで得られた前臨床結果に基づくと、ヒトにおけるレボブ ピバカインの心臓毒性の減少はおそらく心臓への直接作用の減少による。しかし ながら、さらなる因子が心臓毒性の減少に貢献しているかもしれない。最近、ヒ トにおけるブピバカインエナンチオマーの立体選択的血漿結合について、レボブ ピバカインの血漿結合がデクスブピバカインの結合より約５０％高いという他人 による報告がある。このより高い結合が偶発的な脈管内投与の影響を減少させる と考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｅ Ｅ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 グリストウッド、ロバート・ウィリアム イギリス、ケンブリッジ、シービー４・４ ダブリューイー、ミルトン・ロード、ケン ブリッジ・サイエンス・パーク（番地の表 示なし）、カイロサイエンス・リミテッド 内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．心筋収縮が低下しているか、またはその傾向があるヒトの患者に麻酔薬と して使用する薬物を製造するための、レボブピバカインまたはその塩の使用。 ２．患者が高血圧症、腎臓病、心筋後梗塞、虚血症、糖尿病、ウイルスまたは アルコール依存症を患っている、請求項１記載の使用。 ３．患者が心臓の外科的処置、多器官不全または弁置換を受けたか、またはペ ースメーカーを装着している、請求項１記載の使用。 ４．患者が心臓機能を低下させる薬剤による治療を随伴して受けている、請求 項１〜３いずれかに記載の使用。 ５．患者がベラパミルのようなＣａ²⁺チャンネルブロッカーの投与により、抗 −高血圧症治療を随伴して受けている、請求項１〜４いずれかに記載の使用。 ６．患者が細胞毒性のある薬剤による治療を随伴して受けている、請求項１〜 ５いずれかに記載の使用。 ７．レボブピバカインがデクスブピバカインに対し少なくとも９０％エナンチ オ過剰である、請求項１〜６いずれかに記載の使用。