JP2001513814A - 小児科手術におけるレボブピバカインの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 レボブピバカインは、ヒト小児科手術において、麻酔や無痛覚を提供するのに用いられる。

Description

【発明の詳細な説明】 小児科手術におけるレボブピバカインの使用発明の分野 本発明は、レボブピバカインまたは(Ｓ)-１-ブチル-Ｎ-(２,６-ジメチルフェ ニル)-２-ピペリジンカルボキシアミドの新規な治療的使用に関する。発明の背景 ラセミ体のブピバカインは、効果的な長期作用の局部麻酔薬であり、硬膜外麻 酔薬として提供される。しかし、ラセミ体のブピバカインは心臓毒性があり、心 臓に対して抑制的な電気生理学的および機構的効果を有する。それゆえ、心機能 障害患者には注意を持って使用するべきであり、高投与量および高濃度の使用は 禁忌とされる。 特にブピバカインは、女性の出産時や、ビエルのブロック法(Bier's block te chnique)にて使用された時など、多くの患者に死を引き起こした。致死率は比較 的小さかったが、この懸念は、妊婦に対する０.７５％のブピバカインの使用の 中止に十分であり、ビエルのブロック法での使用のためのブピバカインの禁止に は十分であった。 加えて、直接神経系に働きかけるその作用様式のために、高投与量でブピバカ インは、その麻酔作用と一応の関連のある望ましくない中枢神経系(ＣＮＳ)副作 用を有することが知られている。実際、ＣＮＳ副作用の発生は、局部浸潤、神経 ブロック、フィールドブロック、硬膜外および脊髄ブロック等の技術を使用して いる一般の臨床治療におけるこの薬物の使用を制限する主要要因の一つである。 レボブピバカインはデキストロブピバカインおよびラセミ体のブピバカインよ り心臓毒性が弱いと考えられてきた。例えば、ファンホウト(Vanhoutte)ら,ブリ ティッシュ.Ｊ.ファーマコロジー.１０３:１２７５-１２８１(１９９１)、およ びデンソンら,レジオナル アナエステシア(Regional Anaesthesia),１７:３１ １-３１６(１９９２)を参照。しかし、これらの報告はイン ビトロでの研究に 基づいており、必ずしも哺乳類に対して、またもちろんヒトに対しても推断され えない。 ヒト、イン ビボにおけるレボブピバカインの驚くべきかつ効果的な有用性は 最初にＷＯ-Ａ-９５１０２７６、ＷＯ-Ａ-９５１０２７７およびグリストウッド ら,Ｅｘｐ.Ｏｐｉｎ.インベスト.ドラッグズ３(１１):１２０９-１２(１９９４) に明示されている。 長期作用の麻酔薬は小児科での使用が認可されていない。子供の手術は特に懸 念され、麻酔のコントロールをすることはとりわけ問題となる。比較的限られた 治療手段が用いられる。更に、小さな気道とそれ故の損傷のおそれのために、挿 管が問題となる可能性がある。子供は比較的未発達の肝臓を持ち、それゆえ薬物 相互作用のある危険性が増える。これら全ての問題は、長期作用性の全身麻酔薬 の小児科における使用が承認されないことを示す。 子供は発達途中にあり、成長／分裂細胞を持つので、子供にいかなる薬物を用 いるときもとりわけ懸念されるのはその長期にわたる影響力である。それゆえ、 遺伝毒性を有するかもしれない薬物の使用は避けるのが望ましく、薬物を頻用し たり、長期間にわたり用いる場合は特にそうである。発明の概要 レボブピバカインの使用がブピバカインよりも利点を持ちうることが一定の分 野で既に示されている一方で、小児科においてそれが有効であると考えられる証 拠はなかった。本発明はレボブピバカインがこの目的のための効果的かつとりわ け安全な麻酔薬であるという驚くべき発見に基づいている。発明の記述 本発明の方法中、レボブピバカインは硬膜外または脊髄スペースへの点滴また は注射のために、もしくは神経またはフィールドブロックを得るための常套の方 法のいずれかによる投与のために、溶液として提供され得る。ラセミ体により従 来通り提供された麻酔ブロックに加えて、レボブピバカインは薬物に全身がさら される危険性が特に高い体の領域に、つまりそれゆえＣＮＳ副作用の危険性が特 に高い体の領域にブロックを提供するのに有用でもありうる。開口傷および管領 域が例示され、例えば後者には肋間筋のブロックを用いることが例示される。 少なくとも上肢の手術のために、上肢の基部近くの体への点滴が適当である。 局所または脈叢ブロックをもまた用い得る。 上および下外肢ブロックを用い得る。補助的、斜角筋内、坐骨、脂肪、または 脈叢投与を含み得る。 本発明は、例えば６ヶ月までの新生児における使用、またはそれ以上、例えば ２才児における使用のためにも好適である。例えば、仙骨のブロック、泌尿器科 の手術または睾丸固定に用いうる。このような状況においては、低遺伝毒性はと くに重要である。 硬膜外点滴(血管内投与)は血漿閾が低い時、特に好適である。例えば、０.５ から１２才の対象を治療するのに好適である。レボブピバカインをフェンタニル と共に用い得る;同日に出願され、同じ発明者の名義で「他の薬物と併用におけ るレボブピバカインの使用」と題された他の出願を参照。 レボブピバカインの投与は継続的であるか巨丸剤投与でもよい。これは例えば 患者に所望の点滴を導入する方法を含む常套の装置を用いて行ってもよい。患者 に投与する１日当たりの投与量はラセミ体のブピバカインの投与のために知られ るよりも比較的低い程度でもよいが、レボブピバカインのＣＮＳ副作用が減じら れたために、ラセミ体の薬物のための通常の投与量以上でもよい。レボブピバカ インの総投与量は患者の体重１ｋｇ当たり２ｍｇ程度またはそれ以上でもよい。 投与されるレボブピバカインの濃度はラセミ体の薬物に通常用いる濃度、例え ば０.２５％ｗ／ｖ以上でもよい。しかし、典型的には濃度はこれ以上であり、 例えば少なくとも０.７５％から２％ｗ／ｖまででもよい。しかし、レボブピバ カインの濃度は約０.５％ｗ／ｖであることが好ましい。溶液は水性であること が好ましい。 溶液は一般的に１から１５ｍｌの単位投与量に調製してもよく、１０ｍｌ程度 であることが好ましい。しかし、単位投与量はそれ以上でもよく、例えば４０ｍ ｌまで、またはそれ以上でもよい。単位投与量を、例えばガラスまたは適当な不 浸透性のプラスチック素材のような好適な素材のいずれかから成るアンプルの形 態としてもよい。少なくとも７５ｍｇの、好ましくは２００ｍｇ以下のレボブピ バカインを含む単位投与用量を投与してもよく、より好ましくは単位投与用量は ８０から１５０ｍｇの範囲で投与してもよい。更に、数時間から数日にわたる、 低投与量の点滴が適当でありうる。 ラセミ体薬物について現在用いられている濃度および上述のより高濃度を含む 濃度の範囲にわたるレボブピバカインの投与を、これもまたレボブピバカインに 関して経験された減じられたＣＮＳの副作用の結果として、現在よりも明らかに 長期間実施してもよい。例えば、レボブピバカインは患者に少なくとも２４時間 、時により７２時間まで、および一週間または二週間またはそれ以上の期間です ら安全に投与し得る。もちろん、ラセミ体薬物のためにすでに用いられている期 間と同じ期間、例えば２から６時間投与してもよい。レボブピバカインは例えば 手術後８-２４時間にわたる手術後の麻酔の維持に特に有用である。 本発明の方法は、単に手術を要するだけで、他の点では健康な患者に実施され る手術の処置に特に有用である。また、心臓病またはＣＮＳ障害である患者、ま たは心臓病もしくは低ＣＮＳ閾を有するＣＮＳ-関連疾患に以前罹患した患者に も用いられ得る。 本明細書の目的のために、レボブピバカインは実質上デキストロブピバカイン を含まない。即ち、デキストロブピバカインに関して、少なくとも９０％、およ びより好ましくは少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率である。本明細書を 通じて、ブピバカインおよびそのエナンチオマーの関連物に、その医薬上許容で きる塩が含まれる。 マウスのリンパ腫において、ブピバカインの投与量が細胞毒性により制限され 、遺伝毒性が陽性なのに対し、一方でレボブピバカインが完全に陰性であること が見出された。この驚くべき結果は例えば１２ヶ月までの新生児か、または例え ば１２才までのより年長の子供に対するレボブピバカインの小児科における使用 が有用であることを示す。母乳を分泌している母親や、より一般的には、特に避 妊具や避妊薬を使用していない出産年齢にある女性に対する有用性も示す。 より詳しくは、彷徨実験を用いて、レボブピバカインＨＣｌのマウスのリンパ 腫細胞中のｔｋ部位(５-トリフルオロチミジン抵抗性)における変異誘導能を分 析した。その検査は、アロクラー(Ａｒｏｃｌｏｒ)１２５４-誘導のラット肝臓 ポスト-ミトコンドリア分画(Ｓ-９)による代謝活性の不在および存在下でそれぞ れ行う、２つの独立した実験に付随して、細胞毒性範囲探知機を使用した。参考 のために、ブピバカインＨＣｌを細胞毒性範囲探知機で同時に検査した。 レボブピバカインＨＣｌについては３１.２５から１０００μｇ／ｍｌ、ブピ バカインＨＣｌについては６２.５から２０００μｇ／ｍｌ(どちらの場合も溶解 度により制限される)の範囲にわたる広範囲の濃度を二倍間隔で細胞毒性範囲探 知機実験のために選択した。レボブピバカインＨＣｌの全投与量下で細胞は生存 し、最高投与量(１０００μｇ／ｍｌ)でＳ-９の不在下では１４９.６％の比生存 率を、Ｓ-９の存在下では９.１％の比生存率を呈した。ブピバカインＨＣｌの最 高の２投与量(１０００および２０００μｇ／ｍｌ)は完全な毒性を示したが、５ ００μｇ／ｍｌで細胞は生存し、Ｓ-９の不在および存在下でおのおの１００％ および１２.４％の比生存率を呈した。 しかるべく、３１.２５から１０００μｇ／ｍｌの範囲にわたるレボブピバカ インＨＣｌの二倍間隔の６投与量を最初の実験のために選択した。参考のために 、ブピバカインＨＣｌの３投与量(２５０、５００および７５０μｇ／ｍｌ)をＳ -９の不在下で、Ｓ-９の存在下で２投与量(２５０、５００μｇ／ｍｌ)を検査し た。レボブピバカインＨＣｌの低い方から５つの投与量を、また、ブピバカイン ＨＣｌの全参考投与量を、処理後２日の生存および５-トリフルオロチミジン抵 抗性を決定するために選択した。選択したレボブピバカインＨＣｌの最高投与量 (５００μｇ／ｍｌ)は、Ｓ-９の不在および存在下でそれぞれ８０.９％および４ １.３％の比生存率を呈した。Ｓ-９の存在下でのブピバカインＨＣｌの最高投与 量は、発現期間を通じて顕性な高毒性によりもたらされる二連の培養物間の不均 質のために、分析に取り上げなかった。ゆえに、分析した最高投与量はＳ-９の 不在および存在下で７５０および２５０μｇ／ｍｌであり、それぞれ７５.４％ および５４.３％の生存率を呈した。 第２の実験では、レボブピバカインＨＣｌとブピバカインＨＣｌの両方につい て、投与範囲をわずかに変更した。レボブピバカインＨＣｌについては、分析し た最高投与量はＳ-９の不在および存在下で５００μｇ／ｍｌと１０００μｇ／ ｍｌであり、それぞれ８５.８％と４４.６％の比生存率を呈した。この実験で分 析したブピバカインＨＣｌの最高投与量はＳ-９の不在および存在下で７５０お よび５００μｇ／ｍｌであり、それぞれ４６.０％と５０.８％の比生存率を呈し た。 Ｓ-９の不在および存在下でのそれぞれの変異実験には、ネガティブ(溶媒)お よびポジティブコントロール処理が含まれた。ネガティブコントロール培地での 変異頻度は正常の範囲内となり、変異の明らかな増加はポジティブコントロール 化学物質４-ニトロキノリン１-オキシド(Ｓ-９なし)およびベンゾ[ア]ピレン(be nzo［a］pyrene)(Ｓ-９有)により引き起こされた。それゆえ検査は有効であると 認められた。 これらの実験中Ｓ-９の不在または存在下で、いずれの投与量でもレボブピバ カインＨＣｌを用いた処理の後で、変異頻度について統計的に有意な増加は全く 観察されなかった。ブピバカインＨＣｌについては、変異頻度における統計的に 有意な増加が第２の実験中、Ｓ-９の不在下７５０μｇ／ｍｌで観察された。し かし、生存について有意な不均一性がこの投与量での二連の培養物の間で観察さ れ、この増加は第１の実験では見られなかった。Ｓ-９の存在下で、ブピバカイ ンＨＣｌを用いた処理の後で、変異頻度について統計的に有意な増加は全く観察 されなかった(参考のために、限られた数の投与量のみを検査した)。 この検査で用いた条件下で、レボブピバカインＨＣｌはこの検査システムで突 然変異誘発性ではないと結論される。 臨床試験で、小児科手術におけるレボブピバカインの適性を評価した。これは 、外来ヘルニア縫合術を受ける子供におけるフィールドブロックのためのレボブ ピバカインの安全性と有用性を決定するための、二重盲検の無作為化した、プラ シーボコントロールした試験であった。より詳しくは、外来ヘルニア縫合術を受 ける６ヶ月から１２才の、他の点では健康な子供を無作為に選び、手術完了時に 、ある者には手術をされる横腹ごとに０.２５ｍｌ／ｋｇ０.５％のレボブピバカ インで腸骨鼠蹊ヘルニア／腸骨ヒポガストリック(ilioinguinal/iliohytpogastr ic)(ＩＩＩＨ)神経ブロックを施し、残りの者には全くブロックを施さなかった 。救出麻酔までの長い間隔、少ない救出麻酔投与量、１５、２０、３０および６ ０分における低いＣＨＥＯＰＳおよび特にレボブピバカインが原因である副作用 の不在により立証されるように、レボブピバカインは、ヘルニア縫合術を受ける 子供におけるＩＩＩＨブロックのために安全で、かつ有効であると結論された。 ヘルニア治療を要する患者にレボブピバカインを用いる更なる試験で、ブロッ クなしの患者の７３.３％に対し、０.５％レボブピバカイングループの患者の４ ５％が少なくとも１回投与の救出麻酔を要した(ｐ＝０.１６７)。救出を要した 子供の大多数(９１.４％)は２回もしくはそれ以下の救出麻酔の投与を要した。 救出投薬に対する最初の要求時間は、ブロックなしのグループと比較して、０. ５％レボブピバカイングループにおいて有意に長かった。０.５％レボブピバカ イングループ患者のメジアンは、ブロックなしのグループの３１分に対して、少 なくとも１１８分後に初めて救出投薬を要求した(ｐ＝０.０４１)。

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Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １.ヒト小児科手術において麻酔または無痛覚を提供するための薬剤を製造する ためのレボブピバカインの使用。 ２.対象が新生児である、請求項１記載の使用。 ３.対象が０.５から１２才である、請求項１記載の使用。 ４.投与が硬膜外点滴による、前記請求項のいずれかに記載の使用。 ５.投与が上肢または下肢ブロックを含む、前記請求項のいずれかに記載の使用 。 ６.手術後の痛みのコントロールにおける使用のための前記請求項のいずれかに 記載の使用。