HU224227B1 - A levobupivakain gyermeksebészeti alkalmazása - Google Patents
A levobupivakain gyermeksebészeti alkalmazása Download PDFInfo
- Publication number
- HU224227B1 HU224227B1 HU0000963A HUP0000963A HU224227B1 HU 224227 B1 HU224227 B1 HU 224227B1 HU 0000963 A HU0000963 A HU 0000963A HU P0000963 A HUP0000963 A HU P0000963A HU 224227 B1 HU224227 B1 HU 224227B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- levobupivacaine
- bupivacaine
- medicament
- hydrochloride
- manufacture
- Prior art date
Links
- 229960004288 levobupivacaine Drugs 0.000 title claims abstract description 38
- LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N levobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-INIZCTEOSA-N 0.000 title claims abstract description 38
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 title claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 17
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 6
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-N-(2,6-dimethylphenyl)piperidine-2-carboxamide Chemical compound CCCCN1CCCCC1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 229960001050 bupivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-ethenylpiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCC(C=C)C1 JCQBWMAWTUBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 9
- 229960001464 levobupivacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 9
- SIEYLFHKZGLBNX-NTISSMGPSA-N levobupivacaine hydrochloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].CCCC[NH+]1CCCC[C@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C SIEYLFHKZGLBNX-NTISSMGPSA-N 0.000 description 9
- 229960003150 bupivacaine Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 4
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 3
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 3
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- LEBVLXFERQHONN-MRXNPFEDSA-N dextrobupivacaine Chemical compound CCCCN1CCCC[C@@H]1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C LEBVLXFERQHONN-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 2
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- -1 2,6-dimethylphenyl Chemical group 0.000 description 1
- YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitroquinoline N-oxide Chemical compound C1=CC=C2C([N+](=O)[O-])=CC=[N+]([O-])C2=C1 YHQDZJICGQWFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 210000004903 cardiac system Anatomy 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
A találmány a levobupivakainnak a humán gyermeksebészetbenérzéstelenítést vagy fájdalomcsillapítást biztosítógyógyszerkészítmények előállítására történő felhasználásáravonatkozik.
Description
A leírás terjedelme 4 oldal
HU 224 227 Β1
A találmány a levobupivakain vagy (SJ-1 -butil-2{[(2,6-dimetil-fenil)-amino]-karbonil}-piperidin új gyógyászati felhasználására vonatkozik.
A racém bupivakain hatékony, epidurálisan is alkalmazható, tartós hatású helyi érzéstelenítő. Azonban a racém bupivakain kardiotoxikus, mivel depresszív elektrofiziológiás és mechanikai hatásokat gyakorol a szívre. Emiatt a racém bupivakain szívbetegek esetén csak igen nagy óvatosággal alkalmazható, és a hatóanyag nagy dózisainak és nagy koncentrációinak az alkalmazása kifejezetten ellenjavallott.
A bupivakain a korábbiakban más számos beteg, köztük szülő nők halálát okozta, illetve hasonló esetek fordultak elő, amikor a hatóanyagot a Bier-féle blokkolási módszer során használták. Noha a halálozási gyakoriság viszonylag csekély, ahhoz mégis elegendőnek bizonyult, hogy leállítsák a 0,75%-os bupivakain szülészeti felhasználását, és megtiltsák a bupivakainnak a Bier-féle blokádban történő alkalmazását.
Ezenkívül ismert, hogy az idegrendszerre gyakorolt közvetlen hatásmódja miatt nagy dózisokban a bupivakainnak nemkívánatos központi idegrendszeri (CNS) mellékhatásai vannak, amelyek príma facie a vegyület anesztetikus aktivitásával állnak kapcsolatban. Elsősorban a központi idegrendszeri mellékhatások előfordulása korlátozza a hatóanyagnak az olyan technikákat alkalmazó normálklinikai gyakorlatban történő felhasználását, amilyen például a lokális infiltráció, a vezetéses érzéstelenítés, az infiltrációs érzéstelenítés, az epidurális és a spinalis blokád.
A korábbiakban már utaltak arra, hogy a levobupivakain kevésbé toxikus, mint a dextrobupivakain és a racém bupivakain [lásd például: Vanhoutte et al., Br. J. Pharmacol., 103, 1275-1281 (1991); és Denson et al., Régiónál Anaesthesia, 17, 311-316 (1992)]. Azonban az említett közlemények in vitro eredményeken alapulnak, amelyek korántsem extrapolálhatók bármely emlősre, különösen nem emberekre.
A levobupivakain emberben in vivő történő, meglepő és hatásos alkalmazhatóságát először a következő dokumentumokban igazolták: WO 95/10276 és WO 95/10277 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés, valamint Gristwood et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 3(11), 1209-1212(1994).
Gyermekgyógyászati felhasználásra csak a nem tartós hatású anesztetikumok engedélyezettek. Gyermekek, különösen a műtét által érintett gyermekek esetén jelentős problémát jelent az anesztézia kontrollja. Csak egy viszonylag szűk terápiás spektrum („window”) alkalmazható. Ezenkívül a kisméretű légutak és a sérülés ezzel összefüggő kockázata miatt potenciális problámát okoz az intubálás is. A gyermekek mája viszonylag kifejletlen, így az esetleges hatóanyag-kölcsönhatás is fokozott kockázatot jelent. Az előbbiekben említett problémák miatt nem engedélyezik a tartós hatású anesztetikumok gyermekgyógyászati alkalmazását.
Mivel a gyermekek fejlődésben vannak és sejtjeik növekednek/osztódnak, különös óvatosságot igényel bármely tartós hatású hatóanyag gyermekek esetén történő alkalmazása. Emiatt lehetőség szerint kerülendő az olyan hatóanyagok felhasználása, amelyeknek genotoxikus tulajdonságaik lehetnek, különösen ha a hatóanyagokat gyakran vagy hosszú időn keresztül kell alkalmazni.
Jóllehet a korábbiakban már kimutatták, hogy bizonyos területeken a levobupivakain alkalmazása előnyösebb lehet, mint a bupivakainé, arra nézve azonban még utalás sem történt, hogy ez a gyermekgyógyászati felhasználás esetében is érvényes volna. A jelen találmány alapját az a meglepő felismerésünk képezi, hogy a levobupivakain hatásos és különösen biztonságos gyermekgyógyászati anesztetikum.
A találmány szerinti megoldásban a levobupivakaint az epidurális vagy spinalis térbe adott infúziókhoz vagy injekciókhoz, illetve egy ideg vagy terület blokádjának eléréhez alkalmazott bármely hagyományos eszközzel történő beadáshoz oldat formájában használjuk. A racemát által konvencionálisán biztosított anesztetikus blokádokon kívül a levobupivakain alkalmas a test olyan területeinek a blokkolására is, ahol a hatóanyag szisztémás hatásai és így központi idegrendszeri mellékhatásai különösen nagyok. Ilyen területek - egyebek mellett - például a nyílt sebek és a vascularis területek, például az utóbbiak intercostalis blokkolása esetén.
A felső végtagok műtétjei esetén a végtag tövéhez közel a testbe adott infúzió lehet megfelelő. Regionális vagy plexus blokád is alkalmazható.
Az alsó és felső végtagok blokádjai is felhasználhatók. Ennek során - egyebek mellett - például auxiliáris, interscalenicus, sciaticus, lumbalis vagy plexus beadást végezhetünk.
A találmány szerinti megoldás újszülöttek, például hat hónapos vagy idősebb, például kétéves gyermekek esetén is alkalmazható, például caudalis blokkolásra, urológiai műtéteknél vagy orchidopexia esetén. Ezzel összefüggésben különös jelentősége van a csekély genotoxicitásnak.
Az epidurális infúzió (intravascularis beadás) különösen alkalmas megoldás, ha a plazmaküszöb értéke alacsony. Epidurális infúzió például 0,5-12 éves gyermekek esetén is használható. A levobupivakaint fentanillal kombinálva is alkalmazhatjuk (lásd a jelen találmány feltalálójának ugyanazon a napon benyújtott „The Use of Levobupivacain in Combination with Other Drugs” című szabadalmi bejelentését).
A levobupivakaint folyamatos vagy bólusz beadás formájában alkalmazhatjuk. Ennek végrehajtása során szokásosan alkalmazott eszközöket, például az infúzió bevezetetéséhez szükséges eszközöket használhatunk. A betegnek beadandó napi dózis a racém bupivakain alkalmazására ismert dózishoz képest viszonylag szűk határok között mozog, azonban mivel a levobupivakain központi idegrendszeri mellékhatásai kisebbek, a levobupivakaint a racém hatóanyag hagyományos dózisainál nagyobb dózisokban is alkalmazhatjuk. A levobupivakain teljes dózisa a beteg testtömegének 1 kg-jára vonatkoztatva körülbelül 2 mg vagy ennél valamivel nagyobb.
HU 224 227 Β1
A beadandó levobupivakain koncentrációja megegyezhet a racém hatóanyag esetén szokásosan alkalmazott koncentrációval (például 0,25 tömeg/térfogat%), azonban jellegzetesen ennél nagyobb, például legalább 0,75 tömeg/térfogat%, de akár 2 tömeg/térfogat% is lehet. Előnyösen azonban a levobupivakain koncentrációja körülbelül 0,5 tömeg/térfogat%. Az oldat előnyösen vizes oldat.
Az oldatokat jellegzetesen 1-15 ml-es, előnyösen körülbelül 10 ml-es egységdózisok formájában csomagoljuk. Az egységdózisok azonban nagyobbak, például 40 ml-esek vagy még nagyobbak is lehetnek. Az egységdózisokat például bármely alkalmas anyagból, így üvegből vagy megfelelő záróképességű műanyagokból készült ampullákban helyezhetjük el. Legalább 75 mg, de előnyösen 200 mg-nál kevesebb levobupivakaint tartalmazó egységdózisokat adhatunk be, még előnyösebben az egységdózisok 80-150 mg hatóanyagot tartalmaznak.
A levobupivakain esetén megfigyelt mérsékelt központi idegrendszeri mellékhatások további eredményeként a levobupivakainnak a racém hatóanyag jelenleg alkalmazott koncentrációtartományát meghaladó, illetve a fentiekben ismertetett nagyobb koncentrációit lényegesen hosszabb időn keresztül alkalmazhatjuk, mint amennyi ideig a racém hatóanyag jelenleg alkalmazható. Például a levobupivakain biztonságosan beadható a betegnek legalább 24 órán át, gyakran 72 órán keresztül, sőt akár egy-két héten vagy még hosszabb időn át is. Természetesen a levobupivakain a racém hatóanyagok esetén jelenleg alkalmazott időtartamhoz hasonló ideig, például 2-6 órán keresztül is beadható. A levobupivakain különösen előnyös a posztoperatív, például a műtét utáni 8-24 órás analgesia fenntartásában.
A találmány szerinti megoldás különösen jól alkalmazható az olyan betegek esetén, akik csak sebészeti ellátást igényelnek, egyébként egészségesek. A betegek azonban caridalis vagy központi idegrendszeri szempontból veszélyeztetettek, illetve cardaiis vagy központi idegrendszeri betegállapotokra hajlamosak is lehetnek, például ha alacsony központi idegrendszeri küszöbértékkel rendelkeznek.
A jelen találmány céljainak megvalósításához a levobupivakain dextrobupivakaintól lényegében mentes, azaz a hatóanyag enantiomerfeleslege (enantiomeris excess; e.e.) legalább 90%-os, legelőnyösebben legalább 99%-os értékű. Amennyiben a jelen leírásban a bupivakaint vagy enantiomereit említjük, a hivatkozás magában foglalja az előbbiek gyógyászatilag elfogadható sóit is.
Azt találtuk, hogy az egérlymphomában a bupivakain dózisnagyságát a citotoxicitás korlátozza, illetve a bupivakain a genotoxicitásra nézve pozitív, ugyanakkor a levobupivakain ilyen szempontból tökéletesen negatívnak bizonyult. Ez a meglepő eredmény következtetni enged a levobupivakain gyermekgyógyászati alkalmazásának jelentőségére, akár újszülöttek, például legfeljebb 12 hónapos újszülöttek, akár idősebb gyermekek, például legfeljebb 12 éves gyermekek esetében. Az említett eredmény alapján a levobupivakain alkalmazása szoptató anyák, illetve általánosabban olyan nők számára is javallott, akik gyermekvállalásra alkalmas korban vannak, különösen akik nem használnak fogamzásgátló eszközöket vagy gyógyszereket.
Egy fluktuációs protokoll alkalmazásával megvizsgáltuk, hogy a levobupivakain-hidroklorid milyen mértékben képes mutációt indukálni az egér-lymphomasejtekben lévő (5-trifluor-timidin-rezisztens) tk helynél. A vizsgálat egy citotoxicitástartomány-meghatározásból és két ezt követő kísérletből állt, amelyek mindegyikét egy Aroclor 1254-indukált patkánymáj posztmitokondriális frakció (S—9) általi metabolikus aktiváció nélkül és az ilyen aktiváció jelenlétében hajtottuk végre. Összehasonlítási céllal a citotoxicitástartomány-meghatározás során egyidejűleg a bupivakain-hidrokloridot is teszteltük.
A citotoxicitástartomány-meghatározási kísérletek során széles koncentrációtartományokat vizsgáltunk, amelynek során duplázó intervallumokra osztva a levobupivakain-hidroklorid koncentrációját 31,25 pg/ml-től 1000 pg/ml-ig, míg a bupivakain-hidroklorid koncentrációját 62,5 pg/ml-től 2000 pg/ml-ig teszteltük (a koncentrációtartományok felső értékét mindkét esetben az oldékonyság korlátozta). A levobupivakain-hidroklorid valamennyi dózisát túlélő sejtek S-9 nélkül 149,6%-os relatív túlélést mutattak, ugyanakkor S-9 jelenlétében a legnagyobb dózisnál (1000 pg/ml) 9,1 %-os volt a relatív túlélés. A bupivakain-hidroklorid két legnagyobb dózisa (1000 és 2000 pg/ml) totálisan toxikus volt, azonban 500 pg/ml-nél S-9 nélkül vagy S-9 jelenlétében a túlélő sejtek - az előbbi sorrendnek megfelelően-100%-os és 12,4%-os relatív túlélést mutattak.
Az első kísérlet során a levobupivakain-hidrokloridot hat, 31,25 pg/ml-től 1000 pg/ml-ig terjedő, duplázó intervallumokra osztott dózisban alkalmaztuk. Összehasonlítási céllal a bupivakain-hidroklorid három dózisát S-9 nélkül (250, 500 és 750 pg/ml), valamint két dózisát S-9 jelenlétében (250 és 500 pg/ml) teszteltük. Az életképesség és az 5-trifluor-timidin-rezisztencia meghatározásához a kezelés után 2 nappal a levobupivakain öt legkisebb dózisát, valamint a bupivakain-hidroklorid valamennyi összehasonlító dózisát választottuk ki. A levobupivakain-hidroklorid kiválasztott legnagyobb dózisa (500 pg/ml) S-9 nélkül 80,9%-os, S-9 jelenlétében pedig 41,3%-os relatív túlélést eredményezett. A replikátumtenyészetek közötti - az expressziós periódus során kifejtett nagy toxicitásnak tulajdonítható - jelentős heterogenitás miatt az analízisből kizártuk a bupivakain-hidrokloridnak az S-9 jelenlétében alkalmazott legnagyobb dózisát. Ennek megfelelően az S-9 nélkül analizált legnagyobb dózis 750 pg/ml volt, ami 75,4%-os relatív túlélést eredményezett, míg az S-9 jelenlétében analizált legnagyobb dózis 250 gg/ml volt, ami pedig 54,3%-os relatív túlélést biztosított.
A második kísérletben mind a levobupivakain-hidroklorid, mind pedig a bupivakain-hidroklorid esetében némileg módosítottuk a dózistartományt. A levobupivakain-hidroklorid eseten az S-9 nélkül analizált legnagyobb dózis 500 pg/ml volt, ami 85,8%-os relatív túl3
HU 224 227 Β1 élést eredményezett, míg az S-9 jelenlétében analizált legnagyobb dózis 1000 gg/ml volt, ami pedig 44,6%-os relatív túlélést biztosított. A bupivakain-hidroklorid esetén az S-9 nélkül analizált legnagyobb dózis 750 gg/ml volt, ami 46,0%-os relatív túlélést eredményezett, míg az S-9 jelenlétében analizált legnagyobb dózis 500 gg/ml volt, ami pedig 50,8%-os relatív túlélést biztosított.
S-9 nélkül és S-9 jelenlétében mindkét mutációs kísérletben negatív (oldószer) és pozitív kontrollkezeléseket is végeztünk. A negatív kontrolltenyészetekben a mutánsgyakoriság a normáltartományba esett, ugyanakkor a pozitív kontrollvegyület 4-nitro-kinolin-1-oxid (S-9 nélkül) és benzo/ajpirén (S-9-cel) egyértelmű mutációnövekedést indukált. Ennek alapján a vizsgálatot eredményesnek tekintettük.
Ezekben a kísérletekben a levobupivakain-hidroklorid fentiekben megadott dózisaival végzett kezelések után - sem S-9 nélkül, sem S-9 jelenlétében - nem figyeltünk meg statisztikailag szignifikáns mutánsgyakoriság-növekedést. A bupivakain-hidroklorid esetében a második kísérletben S-9 nélkül 750 gg/ml koncentrációnál statisztikailag szignifikáns növekedést tapasztaltunk a mutánsgyakoriságban. Ugyanakkor azonban ennél a dózisnál a replikátum tenyésztek között szignifikáns eltérést tapasztaltunk a túlélésben, amit viszont az első kísérletben nem észleltünk. Az S-9 jelenlétében bupivakain-hidrokloriddal végzett kezelés után nem figyeltünk meg statisztikailag szignifikáns növekedést a mutánsgyakoridágban (összehasonlítási céllal ebben az esetben is csak korlátozott számú dózist teszteltünk).
A fentiek alapján megállapítható, hogy a teszt során alkalmazott körülmények között ebben a vizsgálati rendszerben a levobupivakain-hidroklorid nem mutagén.
Egy klinikai vizsgálatban a levobupivakain gyermeksebészeti alkalmazhatóságát értékeltük. Herniorrhaphiás járóbeteg gyermekek területi blokádja esetén egy kettős vak, randomizált, placebokontrollált vizsgálatot alkalmaztunk a levobupivakain biztonságos és hatásos mennyiségének meghatározásához. Véletlenszerűen kiválasztott, egyébként egészséges, 6 hónap és 12 év közötti életkorú herniorrhaphiás járóbeteg gyermekek a műtét befejezésekor műtött oldalanként 0,25 ml/kg 0,5% levobupivakainnal ilioinguinalis/iliohypogastricus (IIIH) idegblokádot kaptak, illetve nem kaptak blokádot. Megállapítottuk, hogy a herniorrhaphiás gyermekek IIIH blokádjához a levobupivakain biztonságos és hatékony volt, amit igazolt a mentőben kapott fájdalomcsillapítás hosszabb időtartama, a mentőben kapott fájdalomcsillapítás gyakoriságának csökkenése, a kisebb CHEOPS 15., 20., 30. és 60. percnél, valamint a kifejezetten a levobupivakainnak tulajdonítható hátrányos hatások teljes hiánya.
Egy további vizsgálat során megállapítottuk, hogy sérvműtétre szoruló betegekben levobupivakaint alkalmazva a 0,5% levobupivakainnal kezelt betegek 45%-a, míg a blokádot nem kapott betegek 73%-a igényelt legalább egy, mentőben kapott fájdalomcsillapítást (p=0,167). A mentőt igénylő gyermekek legnagyobb részének (91,4%) a mentőben kettő vagy kevesebb fájdalomcsillapításra volt szüksége. A blokádot nem kapott csoporttal összehasonlítva a 0,5% levobupivakainnal kezelt csoport esetén az első fájdalomcsillapítás iránti kérelmet szignifikánsan hosszabb idő elteltével kérték. A 0,5% levobupivakainnal kezelt csoport esetén a betegek átlagosan legalább 118 perc elteltével kérték az első fájdalomcsillapítást, míg a blokádot nem kapott csoportban ez az idő 31 perc volt (p=0,041).
Claims (6)
1. Levobupivakain alkalmazása humán gyermeksebészetben érzéstelenítést vagy fájdalomcsillapítást biztosító gyógyszerkészítmények előállítására.
2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, újszülöttek kezelésében alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, 0,5-12 éves gyermekek kezelésében alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, epidurális infúzió útján történő beadásra szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, felső- vagy alsóvégtag-blokádot eredményező beadásra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, posztoperatív fájdalomcsillapításra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9704351.7A GB9704351D0 (en) | 1997-03-03 | 1997-03-03 | Levobupivacaine and its use |
| PCT/GB1998/000664 WO1998038999A1 (en) | 1997-03-03 | 1998-03-03 | The use of levobupivacaine in paediatric surgery |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0000963A2 HUP0000963A2 (hu) | 2000-09-28 |
| HUP0000963A3 HUP0000963A3 (en) | 2000-10-30 |
| HU224227B1 true HU224227B1 (hu) | 2005-06-28 |
Family
ID=10808602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000963A HU224227B1 (hu) | 1997-03-03 | 1998-03-03 | A levobupivakain gyermeksebészeti alkalmazása |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5910502A (hu) |
| EP (1) | EP0981348B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001513814A (hu) |
| KR (1) | KR100535554B1 (hu) |
| CN (1) | CN1107504C (hu) |
| AT (1) | ATE240731T1 (hu) |
| AU (1) | AU719483B2 (hu) |
| BR (1) | BR9808302A (hu) |
| CA (1) | CA2279498C (hu) |
| DE (1) | DE69814852T2 (hu) |
| DK (1) | DK0981348T3 (hu) |
| ES (1) | ES2199424T3 (hu) |
| GB (1) | GB9704351D0 (hu) |
| HK (1) | HK1022649A1 (hu) |
| HU (1) | HU224227B1 (hu) |
| IL (1) | IL131086A0 (hu) |
| NO (1) | NO324215B1 (hu) |
| PL (1) | PL190896B1 (hu) |
| PT (1) | PT981348E (hu) |
| WO (1) | WO1998038999A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA981780B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL135989A0 (en) | 1997-11-14 | 2001-05-20 | Skyepharma Inc | Processes for the production of multivesicular liposomes |
| EP1098610B1 (en) | 1998-07-17 | 2009-04-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable compositions for the controlled release of encapsulated substances |
| IL158819A0 (en) * | 2001-05-31 | 2004-05-12 | Skyepharma Inc | Encapsulation of nanosuspensions in liposomes and microspheres |
| MXPA04004663A (es) * | 2001-11-14 | 2004-09-10 | Alza Corp | Composiciones de deposito inyectables y uso de los mismos. |
| EP1446101B1 (en) * | 2001-11-14 | 2011-03-23 | Durect Corporation | Catheter injectable depot compositions and uses thereof |
| US20070196415A1 (en) * | 2002-11-14 | 2007-08-23 | Guohua Chen | Depot compositions with multiple drug release rate controls and uses thereof |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| ATE392886T1 (de) * | 2002-07-31 | 2008-05-15 | Alza Corp | Injizierbare depotzusammensetzungen und deren verwendung |
| DK1539101T3 (da) * | 2002-07-31 | 2009-04-27 | Alza Corp | Injicerbare, multi-modale polymere depotsammens tninger og anvendelser deraf |
| US20060142234A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-06-29 | Guohua Chen | Injectable non-aqueous suspension |
| WO2015088990A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Durect Corporation | Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same |
| CA3167217A1 (en) | 2020-01-13 | 2021-07-22 | Durect Corporation | Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods |
| US11278494B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-03-22 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US11357727B1 (en) | 2021-01-22 | 2022-06-14 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
| US11033495B1 (en) | 2021-01-22 | 2021-06-15 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Manufacturing of bupivacaine multivesicular liposomes |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60502054A (ja) * | 1983-08-01 | 1985-11-28 | アストラ・レケメデル・アクチボラグ | Ｌ―Ｎ―ｎ―プロピルピペコリン酸―２，６―キシリダイドおよびその製造方法 |
| ATE150643T1 (de) * | 1993-10-13 | 1997-04-15 | Chiroscience Ltd | Analgetisches mittel und dessen verwendung |
| ES2201179T3 (es) * | 1995-04-13 | 2004-03-16 | Darwin Discovery Limited | Levobupivacaina y su utilizacion coo analgesico en mujeres embarazadas. |
-
1997
- 1997-03-03 GB GBGB9704351.7A patent/GB9704351D0/en active Pending
-
1998
- 1998-03-03 DE DE69814852T patent/DE69814852T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 KR KR10-1999-7007973A patent/KR100535554B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 DK DK98908230T patent/DK0981348T3/da active
- 1998-03-03 PL PL335563A patent/PL190896B1/pl unknown
- 1998-03-03 AU AU66310/98A patent/AU719483B2/en not_active Expired
- 1998-03-03 IL IL13108698A patent/IL131086A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-03 CA CA002279498A patent/CA2279498C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 ES ES98908230T patent/ES2199424T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 BR BR9808302-3A patent/BR9808302A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-03-03 US US09/034,070 patent/US5910502A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 ZA ZA981780A patent/ZA981780B/xx unknown
- 1998-03-03 JP JP53827698A patent/JP2001513814A/ja active Pending
- 1998-03-03 HU HU0000963A patent/HU224227B1/hu active IP Right Grant
- 1998-03-03 WO PCT/GB1998/000664 patent/WO1998038999A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-03 PT PT98908230T patent/PT981348E/pt unknown
- 1998-03-03 CN CN98802993A patent/CN1107504C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-03 AT AT98908230T patent/ATE240731T1/de active
- 1998-03-03 EP EP98908230A patent/EP0981348B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-09-02 NO NO19994259A patent/NO324215B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-21 HK HK00101736A patent/HK1022649A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL335563A1 (en) | 2000-05-08 |
| IL131086A0 (en) | 2001-01-28 |
| AU6631098A (en) | 1998-09-22 |
| KR100535554B1 (ko) | 2005-12-08 |
| PT981348E (pt) | 2003-09-30 |
| NO994259D0 (no) | 1999-09-02 |
| US5910502A (en) | 1999-06-08 |
| JP2001513814A (ja) | 2001-09-04 |
| HK1022649A1 (en) | 2000-08-18 |
| DE69814852D1 (de) | 2003-06-26 |
| ZA981780B (en) | 1999-03-03 |
| HUP0000963A2 (hu) | 2000-09-28 |
| CA2279498A1 (en) | 1998-09-11 |
| NO994259L (no) | 1999-11-02 |
| DK0981348T3 (da) | 2003-09-15 |
| CN1107504C (zh) | 2003-05-07 |
| EP0981348B1 (en) | 2003-05-21 |
| PL190896B1 (pl) | 2006-02-28 |
| WO1998038999A1 (en) | 1998-09-11 |
| ATE240731T1 (de) | 2003-06-15 |
| NO324215B1 (no) | 2007-09-10 |
| GB9704351D0 (en) | 1997-04-23 |
| KR20000075894A (ko) | 2000-12-26 |
| BR9808302A (pt) | 2000-05-16 |
| HUP0000963A3 (en) | 2000-10-30 |
| AU719483B2 (en) | 2000-05-11 |
| DE69814852T2 (de) | 2004-01-22 |
| ES2199424T3 (es) | 2004-02-16 |
| CA2279498C (en) | 2009-05-26 |
| EP0981348A1 (en) | 2000-03-01 |
| CN1249683A (zh) | 2000-04-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224227B1 (hu) | A levobupivakain gyermeksebészeti alkalmazása | |
| Lauretti et al. | Intrathecal neostigmine for postoperative analgesia after orthopedic surgery | |
| Mageswaran et al. | Comparison of 0.5% ropivacaine and 0.5% levobupivacaine for infraclavicular brachial plexus block | |
| Boezaart et al. | A comparison of propofol and remifentanil for sedation and limitation of movement during periretrobulbar block | |
| ES2198731T3 (es) | Utilizacion de levobupivacaina. | |
| KR100516676B1 (ko) | 안면 수술에서의 레보부피바카인의 용도 | |
| US6545057B2 (en) | Tricyclic antidepressants and their analogues as long-acting local anesthetics and analgesics | |
| CA2165446C (en) | Use of ropivacaine in the manufacture of a pharmaceutical with analgetic effect with minimal motor blockade | |
| Gilbert et al. | Intravenous sedation for cataract surgery | |
| JP2001510794A (ja) | レボブピバカインとその使用 | |
| Kumaran et al. | USAGE OF LOCAL ANAESTHESIA IN PAEDIATRIC DENTISTRY-A REVIEW | |
| Edge et al. | Brainstem anaesthesia following a peribulbar block for eye surgery | |
| RU2267335C1 (ru) | Способ комбинированной анальгезии у пожилых пациентов после операций на тазобедренном суставе и бедре | |
| Upadya et al. | Anesthesia for dermatological surgery. | |
| MXPA99008057A (en) | The use of levobupivacaine in paediatric surgery | |
| Fathi et al. | Carticaine versus lidocaine for peribulbar anesthesia in cataract surgery | |
| Thaminee | Articaine in dentistry | |
| Contreras et al. | Electroencephalographic effects of flucloxacillin in rats | |
| BURBANK | INTRAVENOUS NISENTIL $$ AND LOR FAN $$ IN DENTAL ANESTHESIA: A REPORT ON 2,000 CASES | |
| Kinross-Wright | Succinylcholine in electroshock treatment | |
| Solanki | Comparative Evaluation of Nalbuphine and Tramadol as an Adjuvant to 0.5% Bupivacaine in Supraclavicular Brachial Plexus Block | |
| HU210322B (en) | Process for production of preparations containing ropivacaine for treatment of iontophoresis | |
| MXPA99008055A (es) | Uso de levobupivacaina en cirugia facial | |
| MXPA99008056A (en) | The use of levobupivacaine or ropivacaine in treating migraine | |
| KR19980703816A (ko) | 레보부피바카인 및 임산부의 마취제로서 그것의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050509 |