KR100535554B1 - 소아과 수술에서의 레보부피바카인의 용도 - Google Patents

Abstract

레보부피바카인은 인간 소아과 수술에서 마취 또는 무통증을 제공하기 위하여 사용된다.

Description

소아과 수술에서의 레보부피바카인의 용도{The use of levobupivacaine in paediatric surgery}

본 발명은 레보부피바카인 또는 (S)-1-부틸-N-(2,6-디메틸페닐)-2-피페리딘카르복스아미드의 신규한 치료 용도에 관한 것이다.

라세미 부피바카인은 효과적인 지속성 국소 마취제이고, 경막외 마취제로서 투여될 수 있다. 그러나, 라세미 부피바카인은 심장에 전기생리적 및 물리적 억제 효과가 있어서, 심장에 유해하다. 따라서, 심장병에 걸릴 위험이 있는 환자에게 주의하여 사용하여야 하고, 높은 투여량 및 고농도로의 사용은 금기시된다.

특히, 부피바카인은 분만한 여성 및 비어 차단 기술(Bier's block technique)에서 사용되는 경우를 포함하여 다수의 환자를 사망시켰다. 사망률이 상대적으로 낮음에도 불구하고, 이러한 염려는 부피바카인 0.75%를 조산술에서 사용하는 것을 중단시키고, 부피바카인을 비어 차단에 사용하는 것을 금지하기에 충분했다.

그 외에, 높은 투여량으로, 신경계에 대한 부피바카인의 직접적인 작용 방식때문에, 부피바카인은 일견하여 그의 마취 활성과 관련하여 바람직하지 않은 중추 신경계(CNS) 부작용을 갖는 것으로 알려져 있다. 실제로, CNS 부작용의 발생은 국소 침윤, 신경 차단, 수술영역 차단(field block), 경막외 및 척수 차단 등의 기술을 사용하는 일반적인 임상실험에서, 부피바카인 약제의 사용을 제한하는 중요한 요인 중 하나이다.

레보부피바카인은 덱스트로부피바카인 및 라세미 부피바카인에 비하여 심장 유해가 적은 것으로 알려져 왔다(예를 들면, Vanhoutte et al, Br. J. Pharmacol. 103:1275-1281(1991)과 Denson et al, Regional Anaesthesia, 17:311-316(1992)을 참조). 그러나, 이들 보고서는 시험관 내의 작업에 기초한 것이고, 어떤 포유류에 대하여 반드시 추정될 수 없고, 사람에 대하서도 확실하게 추정될 수 없다.

인간 생체 내에서 레보부피바카인의 놀랍고도 유효한 효용은 처음으로 WO-A-9510276, WO-A-9510277 및 Gristwood et al, Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11):1209-12(1994)에 명시되었다.

지속성 마취제는 소아과학에서 사용에 승인되지 않는다. 어린이들은 특히 마취의 조절이 특별한 문제가 되는 수술에 대하여 염려된다. 비교적 협소한 치료창이 이용가능하다. 그 외에, 작은 공기 통로 및 상처와 관련된 위험 때문에, 삽관법과 관련하여 잠정적인 문제가 있다. 어린이의 간은 비교적 발육되지 않았으므로, 약제 상호작용의 위험이 증가된다. 이들 문제는 모두 지속성의 일반 마취제를 소아과에서 사용하는 것이 적합치 않음을 의미한다.

어린이들은 성장하고, 성장/분화하는 세포를 갖기 때문에, 어린이들에게 어떤 약제를 사용하는 데 있어서 특별한 관심사는 약제의 장기적인 영향여부이다. 따라서, 특히 약제를 빈번하게 장기간에 걸쳐 사용하는 경우, 유전자 독성(genotoxic properites)를 갖는 약제의 사용을 피하는 것이 바람직하다.

레보부피바카인의 사용이 특정 영역에서 부피바카인 보다 바람직하다는 것은 이미 알려져 있는 반면, 일반적으로 편두통에서의 가치가 있다는 것을 암시하는 증거는 없었다. 본 발명은 레보부피바카인이 이 목적을 위하여 유효하고, 특히 안전한 마취제라는 놀라운 발견에 기초한 것이다.

본 발명의 방법에 있어서, 레보부피바카인은 경막외 또는 척수 공간으로 주입 또는 주사용의, 또는 신경 차단 또는 수술영역 차단을 달성하기 위한 어느 종래의 수단에 의한 투여용의 용액으로 제공될 수 있다. 라세미체에 의해 통상적으로 제공된 마취 차단 외에, 레보부피바카인은 또한, 약제에 전신 노출의 위험이 있고, 그러므로 CNS 부작용이 특히 높은 신체 영역에서의 차단을 제공하는데 유용하다. 예를 들면 벌어진 상처 및 혈관 영역이 포함되며, 예를 들면 후자에 대해서는 늑간 차단이 사용된다.

상지(upper limb) 수술에 대하여 적어도, 수족의 기부 근처에서 몸으로의 주입이 적합할 수 있다. 국부 또는 망상 조직 차단이 또한 사용될 수 있다.

상부 및 하부 말단(사지) 차단(extremity blocks)이 사용될 수 있다. 보조제 투여, 사각근 사이의 투여, 좌공 투여, 허리 부분 투여 또는 망상 조직 투여를 포함될 수 있다.

본 발명은, 또한 예를 들면 6개월 이상 또는 2살의 신생아에게 사용하는 것이 적합하다. 예를 들면, 미측(尾側) 차단, 비뇨기과 수술 또는 고환고정술에서 사용될 수 있다. 이에 관련해서, 낮은 유전자독성이 특히 중요하다.

플라즈마 역치가 낮은 경우, 경막외 주입(혈관 내 투여)이 특히 적합하다. 예를 들면, 이것은 0.5 내지 12살된 환자에게 적합하다. 레보부피바카인은 펜타닐과 조합하여 사용될 수 있다(동일자에 동일한 발명자의 이름으로 출원된 "다른 약제와 조합한 레보부피바카인의 용도"라는 제목의 다른 출원을 참조).

레보부피바카인의 투여는 연속 또는 볼러스(bolus) 투여일 수 있다. 이것은, 예를 들면 환자가 원하는 바와 같이 주입을 꾀하는 수단을 포함하여, 통상의 기구를 사용하여 수행될 수 있다. 환자에게 투여되는 1일 투여량은 라세미 부피바카인 투여에 대해 알려진 비교적 낮은 범위에 있을 수 있으나, 레보부피바카인의 감소된 CNS 부작용때문에, 라세미 약제에 대한 통상의 투여량보다 많은 양일 수 있다. 레보부피바카인의 총 투여량은 환자 체중 ㎏ 당 약 2㎎ 또는 그 이상일 수 있다.

투여되는 레보부피바카인의 농도는 라세미 약제에 대하여 통상적으로 사용되는 농도, 예를 들면 0.25%w/v부터의 농도일 수 있다. 그러나, 이 농도는 상기 농도보다 높을 수 있고, 예를 들면, 적어도 0.75%w/v이고, 2%w/v까지 일 수 있다. 그러나 바람직하게는 레보부피바카인의 농도는 0.5%w/v 내지 1%w/v의 범위이다. 이 용액은 수용성인 것이 바람직하다.

이 용액은 전형적으로 1 내지 15㎖의 단위 투여량으로 조제할 수 있고, 바람직하게는 약 10㎖로 조제할 수 있다. 그러나, 단위 투여량은 예를 들면 40㎖ 이상으로 높일 수 있다. 단위 투여량은 앰플 형태일 수 있고, 이것은 적합한 재료, 예를 들면 유리 또는 적당히 불침투성 플라스틱재로 만들 수 있다. 적어도 75㎎, 그러나 바람직하기는 200㎎ 미만의 레보부피바카인을 포함하는 단위 투약량이 투여될 수 있고, 더욱 바람직하게는 단위 투약량은 80 내지 150㎎ 이다. 또한, 낮은 투여량을 수시간에서 수일까지에 걸쳐 투입하는 것이 적합할 수 있다.

라세미 약제에 대하여 현재 사용되고 있는 농도 및 상기한 고농도를 포함하는 농도 범위에 걸친 레보부피바카인의 투여는, 레보부피바카인에 의해 경험되는 CNS 부작용의 감소에 의해, 현재보다 상당히 긴 기간 동안 행해질 수 있다. 예를 들면, 레보부피바카인은 환자에게 적어도 24시간 동안, 흔히 최대로 72시간 이상, 또는 1주 또는 2주 이상까지의 기간 동안 안전하게 투여될 수 있다. 물론, 라세미 약제에 대하여 이미 사용되는 유사한 기간, 예를 들면 2 내지 6시간 동안 투여될 수 있다. 레보부피바카인은, 예를 들면 수술 후 8 내지 24시간에 걸쳐, 무통증을 유지하기 위하여 특히 가치가 있을 수 있다.

본 발명의 방법은 단지 수술을 필요로 하지만, 건강한 환자에게 수술을 실시하는 경우 특히 유용하다. 이 환자는, 또한 심장병에 걸릴 위험 또는 CNS-이상의 위험이 있을 수 있고, 또는 심장병 또는 예를 들면 낮은 CNS 역치를 갖는 CNS-관련 증상에 걸리기 쉬울 수 있다.

본 발명의 목적을 위하여, 레보부피바카인은 에난티오머 과량체(enantiomeric excess)가 적어도 90%, 가장 바람직하기는 적어도 99%이며, 실질적으로 덱스트로부피바카인이 없다. 본 명세서 전체에서, 부피바카인 및 그의 에난티오머는 제약적으로 허용가능한 이들의 염을 포함한다.

본 발명자는 마우스 림프종에서, 부피바카인 투여량은 세포독성에 의해 제한되고, 유전자 독성에 대하여 양성인 반면, 레보부피바카인은 완전히 음성이라는 것을 발견하였다. 이 놀라운 결과는 12개월 까지의 신생아든지, 또는 12세까지의 보다 나이가 많은 어린이든지 간에, 소아과 용도에서의 레보부피바카인의 가치를 나타낸다. 이것은 또한 수유모(授乳母), 및 보다 일반적으로 출산 가능한 나이의 여자, 특히 피임 용구 또는 피임약을 사용하지 않는 여성에 대한 유용성을 나타낸다.

더욱 구체적으로는, 레보부피바카인 HCl을 방황 변이 프로토콜을 사용하는 마우스 림프종 세포의 tk 궤적에서 변이 유발 능력(5-트리플루오로티아민 내성)에 대하여 시험하였다. 이 연구는 세포독성 범위-파인더, 다음에 두개의 독립적인 실험으로 이루어지고, 각각은 Aroclor 1254-유도 래트 간 후-사립체(post-mitochondrial fraction)(S-9)에 의한 대사 활성의 부재 또는 존재하에서 행했다. 참고로, 부피바카인 HCl을 세포독성 범위-파인더에서 동시에 시험했다.

세포독성 범위-파인더 실험에 대하여 두배의 간격으로 분리된 광위의 농도를 선택하였고, 레보부피바카인 HCl에 대하여서는 31.25 내지 1000㎍/㎖의 범위였고, 부피바카인 HCl에 대해서는 62.5 내지 2000㎍/㎖의 범위였다(양자의 경우에서 농도는 용해도에 의하여 제한됨). 세포는 레보부피바카인 HCl의 모든 투여량에서 생존하였으며, 레보부피바카인의 최고 투여량(1000㎍/㎖)에서 S-9의 부재하에 149.6%의 상대 생존율을 나타내고, S-9의 존재하에 9.1% 상대 생존율을 나타내었다. 부피바카인 HCl의 상위 두개의 투여량(1000 및 2000㎍/㎖)은 완전히 유독하였지만, 세포는 S-9의 부재시와 존재시, 각각 100% 및 12.4% 상대 생존율을 나타내어, 500㎍/㎖에서 생존하였다.

따라서, 두배의 간격으로 분리되고 31.25 내지 1000㎍/㎖의 범위의 제 1 실험을 위해 6가지의 레보부피바카인 HCl의 투여량을 선택하였다. 참고로, 부피바카인 HCl의 세가지 투여량은 S-9의 부재시(250, 500 및 750㎍/㎖) 시험했고, S-9 존재시(250, 500㎍/㎖)에서 두가지 투여량에 대하여 시험하였다. 레보부피바카인 HCl의 가장 낮은 다섯가지 투여량 및 부피바카인 HCl의 모든 참고 투여량을 선택하여, 치료 후 2일째에 생존 능력 및 5-트리플루오로티민딘 내성을 결정하였다. 선택된 레보부피바카인 HCl의 최고 투여량(500㎍/㎖)은 S-9의 부재시 및 존재시 각각 80.9% 및 41.3%의 상대 생존율을 나타내었다. S-9의 존재시 부피바카인 HCl의 최고 투여량은, 실험 기간 동안 높은 독성 증거에 기인하는, 복제 배양물 사이의 이종성에 기인하여 분석할 수 없었다. 따라서, 분석된 최고 투여량은 S-9의 부재시 및 존재시에 각각 750 및 250㎍/㎖이었고, 이것은 각각 75.4% 상대 생존률 및 54.3% 상대 생존률을 나타내었다.

제 2 실험에서, 투여량 범위는 레보부피바카인 HCl 및 부피바카인 HCl에 모두에 대하여 약간 변경되었다. 레보부피바카인 HCl에 대하여, 분석된 최고 투여량은 S-9의 부재시 및 존재시 각각 500㎍/㎖ 및 1000㎍/㎖이었고, 이것은 각각 85.8% 상대 생존율 및 44.6% 상대 생존율을 나타내었다. 이 실험에서 분석된 부피바카인의 최고 투여량은 S-9의 부재시 및 존재시 각각 750㎍/㎖ 및 500㎍/㎖이었고, 각각 46.0% 상대 생존률 및 50.8% 상대 생존률을 나타내었다

음성(용매) 및 양성 제어 처리가 S-9의 부재시 또는 존재시에 각 변이 실험에 포함되었다. 음성 제어 배양물에서 돌연변이체 빈도는 정상적인 범위 내였고, 변이의 명백한 증가는 양성 제어 약품인 4-니트로퀴놀린 1-옥시드(S-9 부재) 및 벤조[a]피렌(S-9 존재)에 의해 유도되었다. 따라서, 이 연구는 유효한 것으로 받아들여졌다.

돌연변이체 빈도에서 통계적으로 중요한 증가는 S-9 부재 또는 존재시, 상기 실험에서, 어떤 투여량 레벨에서 레보부피바카인 HCl로 처리한 다음 관찰되지 않았다. 부피바카인 HCl에 대하여, 돌연변이체 빈도에서의 통계적으로 중요한 증가가 S-9 부재시 제 2 실험의 750㎍/㎖에서 관찰되었다. 그러나, 생존에서 상당한 이종성이 상기 투여량에서 복제 배양물 사이에서 관찰되었고, 이러한 발견은 제 1 실험에서는 볼 수 없었다. 돌연 변이체 빈도에서의 통계적으로 중요한 증가가 S-9의 존재시 부피바카인 HCl 처리 다음에 관찰되지 않았다(단지 한정된 수의 투여량으로 참고로 시험하였다).

상기 연구에서 사용된 조건 하에서, 레보부피바카인 HCl은 실험 시스템에서 돌연변이 유발성이 없다는 것을 결론지울 수 있었다.

임상 연구에서, 소아과 수술에서의 레보부피바카인 적합성을 평가하였다. 이것은 외래환자로서 헤르니아봉합술(herniorrhaphy)을 하는 어린이에게서 수술영역 차단에 대하여 레보부피바카인의 안정성 및 유효성을 결정하기 위한, 이중-맹검 무작위, 위약-제어 연구였다. 더욱 구체적으로, 다른 방법으로 외래환자로서 헤르니아봉합술을 하게 되는 6개월 내지 12세의 건강한 어린이를 무작위화하여, 수술의 완료시에 수술한 측면 당 0.5% 레보부피바카인 0.25㎖/㎏으로 장골서혜 (ilioinguinal)/장골하복(iliohytpogastric)(ⅢH) 신경을 차단을 하거나 또는 차단 하지 않았다. 레보부피바카인은 구급 무통증에 대하여 투여 간격이 보다 길며, 구급 진통제 복용량이 적고, 15, 20, 30 및 60분에서 CHEPOS가 낮고, 특별히 레보부피카바인에 기인하는 역작용이 없는 것으로 증명되는 바와 같이, 헤르니아 봉합술을 하는 어린이에게서 ⅢH 블록에 대하여 안전하고 효과적인 것으로 결론지웠다.

그 외의 연구에서, 헤르니아 회복을 요구하는 환자에게 레보부피바카인을 사용하여, 레보부피카바인 0.5%군의 환자 45%와 적어도 1회의 구급 진통(rescue analgesia) (p=0.167) 약이 요구되는 차단을 하지 않은 환자 73.3%를 비교하였다. 구급 무통(91.4%)을 요구하는 어린이 다수는 2회 이하의 구급무통약 투여를 요구하였다. 구급 투여에 대한 첫번째 요구 시간은 차단이 없는 군과 비교하여 레보부피바카인 0.5%군에서 상당히 길었다. 레보부피바카인 0.5%군의 정중(median) 환자는, 차단이 없는 군(p=0.041)의 31분과 비교하여, 적어도 118분 후에 구급 투여를 처음으로 요구하였다.

Claims (6)

1. 레보부피바카인을 활성성분으로 포함하는, 인간 소아과 수술에서 마취 또는 무통증을 제공하기 위한 약제학적 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 대상환자가 신생아인 약제학적 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 대상환자가 0.5 내지 12세인 약제학적 조성물.
4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여가 경막외 주입에 의한 것인 약제학적 조성물.
5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 투여가 상부 또는 하부 말단 차단으로 이루어지는 약제학적 조성물.
6. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 수술 후의 통증 제어에 사용되는 약제학적 조성물.