PL190896B1 - Zastosowanie lewobupiwakainy w chirurgii dziecięcej - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie lewobupiwakainy do wytwarzania leku do znieczulania lub znoszenia czucia bólu u osobnika, uzytecznego w chirurgii dzieciecej. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie lewobupiwakainy, czyli (S)-1-butylo-N-(2,6-dimetylofenylo)-2-piperydynokarboksyamidu w chirurgii dziecięcej.

Racemiczna bupiwakaina jest skutecznym, długo działającym lekiem miejscowo znieczulającym i moż na ją podawać nadtwardówkowo. Racemiczna bupiwakaina jest jednak kardiotoksyczna i wywiera tłumiące działanie na elektrofizjologiczną i mechaniczną czynność serca. Należy ją, zatem stosować ostrożnie u chorych z chorobami układu krążenia, a stosowanie jej w wysokich dawkach i stężeniach jest przeciwwskazane.

W szczególnoś ci, bupiwakaina była przyczyn ą zgonu pewnej liczby pacjentów, w tym kobiet w czasie porodu oraz przy stosowaniu metody blokady Biera. Chociaż przypadki zgonu były stosunkowo nieliczne, to uznano za właściwe zaprzestanie stosowania 0,75% bupiwakainy w położnictwie oraz przepisywania jej do stosowania w blokadach Biera.

Ponadto wiadomo, że ze względu na mechanizm działania bezpośrednio na układ nerwowy, bupiwakaina w wyższych dawkach ma niepożądane działania uboczne na ośrodkowy układ nerwowy, które są przede wszystkim związane z jej działaniem znieczulającym. Rzeczywiście występowanie działań ubocznych na ośrodkowy układ nerwowy jest jednym z głównych czynników ograniczających stosowanie tego leku w normalnej praktyce klinicznej w przypadku takich sposobów jak miejscowe znieczulenie nasiękowe, blokada nerwu, blokada regionalna oraz blokada zewnątrzoponowa i blokada rdzeniowa.

Sugerowano, że lewobupiwakaina jest mniej kardiotoksyczna niż dekstrobupiwakaina i racemiczna bupiwakaina. Patrz np. Vanhoutte i inni, Br. J. Pharmacol. 103:1275-1281 (1991), oraz Denson i inni, Regional Anaesthesia, 17:311-316 (1992). Doniesienia te są jednak oparte na badaniach in vitro i niekoniecznie uzyskane wyniki można ekstrapolować na dowolne ssaki, a z pewnością nie na ludzi.

Nieoczekiwane i skuteczne działanie lewobupiwakainy u ludzi in vivo udokumentowano po raz pierwszy w WO-A-9510276, WO-A-9510277 oraz w pracy Gristwood i inni w Exp. Opin. Invest. Drugs 3(11): 1209-12 (1994).

Żaden z długo działających leków znieczulających nie został dopuszczony do stosowania w pediatrii. Dzieci szczególnie obawiają się zabiegów chirurgicznych, co sprawia, że prawidłowa kontrola znieczulenia staje się istotnym problemem. Osiągalne jest stosunkowo wąskie okno terapeutyczne. Ponadto występuje potencjalny problem związany z intubacją ze względu na wąskie drogi oddechowe oraz związane z tym ryzyko ich uszkodzenia. Dzieci mają stosunkowo słabo rozwiniętą czynność wątroby, co zwiększa zagrożenie wystąpienia interakcji lekowych. Z powodu tych wszystkich problemów długo działające środki znieczulające przeznaczone do stosowania ogólnego nie zostały dopuszczone do stosowania w pediatrii.

Ponieważ dziecko znajduje się w okresie rozwoju i ma rosnące/dzielące się komórki, poważnym problemem związanym ze stosowaniem jakiegokolwiek leku u dzieci jest jego długotrwałe działanie. Pożądane jest, zatem uniknięcie stosowania leków, które mogą wykazywać właściwości genotoksyczne, w szczególności, gdy takie leki mają być stosowane często i przez dłuższy czas.

Jakkolwiek uprzednio wykazano, że stosowanie lewobupiwakainy może być korzystniejsze niż stosowanie bupiwakainy w pewnych sytuacjach, to brak jest jak dotąd dowodu wskazującego na to, że może ona być cennym lekiem w pediatrii. Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że lewobupiwakaina jest skutecznym i szczególnie bezpiecznym lekiem znieczulającym w pediatrii.

Tak, więc wynalazek dotyczy zastosowania lewobupiwakainy do wytwarzania leku do znieczulania lub znoszenia czucia bólu u osobnika, użytecznego w chirurgii dziecięcej.

Zgodnie z wynalazkiem korzystnie stosuje się lewobupiwakainę do wytwarzania leku do podawania osobnikowi będącym noworodkiem, względnie do podawania osobnikowi w wieku od 0,5 do 12 lat.

Korzystnie stosuje się lewobupiwakainę do wytwarzania leku do podawania drogą infuzji nadtwardówkowej, do podawania obejmującego blokadę kończyny górnej lub dolnej, względnie do zwalczania bólu w okresie pooperacyjnym.

Lewobupiwakainę można dostarczać w postaci roztworu przeznaczonego do infuzji lub iniekcji do przestrzeni nadtwardówkowej lub rdzeniowej, albo w postaci przeznaczonej do podawania dowolnym ze znanych sposobów podawania dla uzyskania blokady nerwu lub blokady regionalnej. Poza blokadami znieczulającymi zazwyczaj uzyskiwanymi z użyciem mieszaniny racemicznej, lewobupiwakaina może być również skuteczna w osiąganiu blokad w takich okolicach ciała, w których występuje

PL 190 896 B1 szczególnie wysokie ryzyko układowej ekspozycji na lek, a zatem wystąpienia działań ubocznych na ośrodkowy układ nerwowy. Do przykładów należą otwarte rany oraz okolice naczyń, np. przy stosowaniu blokad międzyżebrowych w tym drugim przypadku.

W chirurgii koń czyny górnej właś ciwa moż e być infuzja w okolicę podstawy koń czyny. Moż e być również stosowana blokada miejscowa lub blokada splotu nerwowego.

Można stosować blokady kończyn górnych i dolnych. Lek można podawać wspomagająco w okolice pachową, pomiędzy mięśnie pochyłe, kulszową, lę dźwiową oraz do splotów nerwowych.

Lek zawierający lewobupiwakainę jest również odpowiedni do stosowania u noworodków, np. do wieku 6 miesięcy lub więcej, np. 2 lat. Przykładowo lek może być stosowany w blokadzie części krzyżowej, w chirurgii urologicznej lub umocowania jądra szwem. W tym przypadku jest szczególnie ważna niska genotoksyczność.

Infuzja, nadtwardówkowa (podawanie śródnaczyniowe) jest szczególnie korzystna, gdy próg osoczowy jest niski. Przykładowo, jest to odpowiednie w leczeniu osobników w wieku od 0,5 do 12 lat. Lewobupiwakainę można stosować w połączeniu z fentanylem; patrz zgłoszenie PCT/GB98/00658 opublikowane jako WO 98/38997, dotyczące zastosowania lewobupiwakainy w połączeniu z innymi lekami.

Lewobupiwakainę można podawać w sposób ciągły lub w postaci bolusa. Można ją podawać z uż yciem znanych urzą dzeń , np. wyposaż onych w ś rodki umoż liwiają ce pacjentowi rozpocz ę cie infuzji w razie potrzeby. Dzienna dawka leku podawanego pacjentowi może być w stosunkowo niskim zakresie znanym w przypadku podawania racemicznej bupiwakainy, ale z uwagi na znacznie mniejsze niepożądane działania uboczne na ośrodkowy układ nerwowy, może ona być wyższa od zwykle stosowanej dawki racemicznego leku. Całkowita dawka lewobupiwakainy może wynosić, co najmniej około 2 mg na kg masy ciała pacjenta.

Stężenie podawanej lewobupiwakainy może być takie samo jak stężenie zwykle podawanego leku racemicznego, np. od 0,25% wagowo-objętościowych. Stężenie to może jednak być wyższe, np. wynosić, co najmniej 0,75% wagowo-objętościowych i może wynosić aż do 2% wagowo-objętościowych. Korzystnie jednak stężenie lewobupiwakainy wynosi około 0,5% wagowo-objętościowych. Roztwór stanowi korzystnie roztwór wodny.

Roztwór zazwyczaj może znajdować się w formie jednostkowych postaci dawkowanych zawierających 1 - 15 ml, a korzystnie około 10 ml roztworu. Jednak postacie dawkowane mogą być większe, np. zawierać do 40 ml lub więcej roztworu. Postacie dawkowane mogą być w formie ampułek, które mogą być wykonane z dowolnego odpowiedniego materiału, np. szkła lub odpowiedniego nieprzepuszczalnego tworzywa sztucznego. Można podawać dawki jednostkowe, co najmniej 75 mg, ale korzystnie mniej niż 200 mg lewobupiwakainy, a korzystniej dawka jednostkowa wynosi 80 - 150 mg. Ponadto odpowiednie mogą być infuzje leku w niskich dawkach przez okres od kilku godzin aż do kilku dni.

Podawanie lewobupiwakainy w podanym zakresie stężeń, w tym obecnie stosowanych stężeń racemicznego leku i wyższych stężeń określonych powyżej, może być prowadzone przez znacznie dłuższy czas niż obecnie, a to dzięki mniejszym działaniom ubocznym na ośrodkowy układ nerwowy, obserwowanym przy stosowaniu lewobupiwakainy. Na przykład lewobupiwakainę można bezpiecznie podawać pacjentowi, przez co najmniej 24 godziny, często aż do 72 godzin, a nawet przez okres do tygodnia lub dwóch tygodni, albo jeszcze dłużej. Lek można oczywiście podawać przez okres czasu zbliżony do okresu czasu w przypadku podawania racemicznego leku, np. przez 2-6 godzin. Lewobupiwakaina może być szczególnie użyteczna w utrzymywaniu znieczulenia po operacjach, np. przez okres 8-24 godzin po zabiegu.

Lek zawierający lewobupiwakainę jest szczególnie użyteczny w przypadku zabiegów chirurgicznych prowadzonych u pacjentów, którzy wymagają tylko przeprowadzenia zabiegu chirurgicznego i są poza tym zdrowi. Pacjent moż e mieć ponadto schorzenie serca lub o ś rodkowego układu nerwowego, albo może mieć predyspozycję do występowania stanów związanych z czynnością serca lub ośrodkowego układu nerwowego, np. mieć niski próg pobudliwości ośrodkowego układu nerwowego.

Do wytwarzania leku stosuje się lewobupiwakainę, która jest praktycznie wolna od dekstrobupiwakainy, to znaczy jest w nadmiarze enancjomerycznym wynoszącym, co najmniej 90%, najkorzystniej 99%. W tym opisie odniesienia do bupiwakainy i jej enancjomerów dotyczą również ich farmakologicznie dopuszczalnych soli.

Stwierdzono, że w przypadku chłoniaka mysiego dawkowanie bupiwakainy było ograniczone cytotoksycznością i lek był genotoksyczny, podczas gdy lewobupiwakaina nie była genotoksyczna. Ten nieoczekiwany wynik badań wskazuje na przydatność lewobupiwakainy przy stosowaniu w pedia4

PL 190 896 B1 trii, bądź u noworodków, np. dzieci w wieku do 12 miesięcy, bądź u starszych dzieci, np. dzieci do 12 lat. Lek również nadaje się do stosowania u matek karmiących piersią, a bardziej ogólnie u kobiet w wieku rozrodczym, szczególnie tych kobiet, które nie stosują leków lub środków antykoncepcyjnych.

Dokładniej, chlorowodorek lewobupiwakainy oceniano pod względem zdolności do wywoływania mutacji w miejscu tk (oporność na 5-trifluorotymidynę) w komórkach chłoniaka mysiego z zastosowaniem protokołu fluktuacyjnego. Badanie polegało na ocenie stopnia cytotoksycznoś ci, po czym następowały dwa niezależne eksperymenty, każdy prowadzony z aktywacją lub bez aktywacji metabolicznej za pomocą post-mitochondrialnej frakcji wątroby szczura (S-9) indukowanej przez Aroclor 1254. Dla porównania równocześnie badano stopień cytotoksyczności dla chlorowodorku bupiwakainy.

Do eksperymentów z oceną stopnia cytotoksyczności wybrano szeroki zakres stężeń, różniących się od siebie dwukrotnie, zaczynając od 31,25 aż do 1000 μg/ml dla chlorowodorku lewobupiwakainy i od 62,5 do 2000 μg/ml dla chlorowodorku bupiwakainy (stężenia były w obu przypadkach ograniczone rozpuszczalnością leku). Komórki przeżywały wszystkie dawki chlorowodorku lewobupiwakainy, co dawało względną przeżywalność 149,6% bez S-9 i względną przeżywalność 9,1% w obecności S-9 przy maksymalnej dawce (1000 μg/ml). Maksymalne dawki chlorowodorku bupiwakainy (1000 i 2000 μg/ml) były całkowicie toksyczne, ale komórki przeżywały stężenie 500 μg/ml bez S-9 i w obecności S-9, dając względną przeżywalność odpowiednio 100% i 12,4%.

W związku z tym wybrano sześć dawek chlorowodorku lewobupiwakainy do pierwszego doświadczenia; dawki różniły się od siebie dwukrotnie i były w zakresie od 31,25 do 1000 μg/ml. Dla porównania testowano trzy dawki chlorowodorku bupiwakainy bez S-9 (250, 500 i 750 μg/ml), oraz dwie dawki chlorowodorku bupiwakainy w obecności S-9 (250, 500 μg/ml). Najniższe pięć dawek chlorowodorku lewobupiwakainy oraz wszystkie dawki chlorowodorku bupiwakainy wybrano dla określenia żywotności i oporności na 5-trifluorotymidynę w dwa dni po leczeniu. Maksymalna wybrana dawka chlorowodorku lewobupiwakainy (500 μg/ml) dawała 80,9% i 41,3% względną przeżywalność bez S-9 i w obecności S-9. Maksymalną dawkę chlorowodorku bupiwakainy w obecności S-9 wyłączono z badań w związku z niejednorodnością replikujących się hodowli, co można przypisać wysokiej toksyczności widocznej w okresie ekspresji. Zatem maksymalnymi testowanymi dawkami były 750 i 250 μg/ml bez S-9 i w obecności S-9, co dawało względną przeżywalność odpowiednio 75,4% i 54,3%.

W drugim eksperymencie zakres dawek zmodyfikowano w niewielkim stopniu zarówno dla chlorowodorku lewobupiwakainy, jak i chlorowodorku bupiwakainy. W przypadku chlorowodorku lewobupiwakainy, maksymalnymi testowanymi dawkami były 500 μg/ml i 1000 μg/ml bez S-9 i w obecności S-9, co dawało względną przeżywalność odpowiednio 85,8% i 44,6%. Maksymalnymi testowanymi dawkami chlorowodorku bupiwakainy w tym eksperymencie były 750 μg/ml i 500 μg/ml bez S-9 i w obecności S-9, co dawało względną przeżywalność odpowiednio 46,0% i 50,8%.

Każde badanie mutacji obejmowało ujemną (rozpuszczalnik) i dodatnią próbę kontrolną bez S-9 i w obecności S-9. Częstość mutacji w hodowlach kontroli negatywnej znajdowała się w zakresie normy, a wyraźny wzrost mutacji stwierdzono w eksperymentach z dodatnią próbą kontrolną z użyciem 1-tlenku 4-nitrochinoliny (bez S-9) i benzo[a]pirenu (z S-9). Zatem badanie zostało uznane za prawidłowe.

Po dodaniu chlorowodorku lewobupiwakainy w każdej z dawek nie zaobserwowano istotnego statystycznie wzrostu częstości mutacji, bez S-9 i w obecności S-9. Dla chlorowodorku bupiwakainy zaobserwowano istotny statystycznie wzrost częstości mutacji w przypadku dawki 750 μg/ml w drugim eksperymencie, bez S-9. Jednakże obserwowano istotną niejednorodność przeżywalności replikujących się hodowli w przypadku tej dawki, co nie było widoczne w pierwszym eksperymencie. Po zastosowaniu chlorowodorku bupiwakainy w obecności S-9 nie obserwowano istotnego statystycznie wzrostu częstości mutacji (jedynie kilka dawek testowano dla porównania).

Wywnioskowano, zatem, że w warunkach zastosowanych w tym badaniu chlorowodorek lewobupiwakainy nie wywołuje działania mutagennego w tym układzie testowym.

W badaniu klinicznym oceniano przydatność lewobupiwakainy w chirurgii dziecięcej. Była to randomizowana podwójnie ślepa próba kontrolowana placebo, dla ustalenie bezpieczeństwa i skuteczności lewobupiwakainy w przypadku blokady regionalnej u dzieci, u których w warunkach ambulatoryjnych przeprowadzano herniotomię (operacyjne usunięcie przepukliny). Dokładniej, poza tym zdrowe dzieci w wieku od 6 miesięcy do 12 lat, przyjmowane w celu wykonania herniotomii w warunkach ambulatoryjnych, losowo dzielono na grupy otrzymujące blokadę nerwu biodrowo-pachwinowePL 190 896 B1 go/biodrowo-podbrzusznego (IIIH) z użyciem 0,25 ml/kg 0,5% lewobupiwakainy na operowane miejsce, lub bez blokady, po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. W badaniu wykazano, że lewobupiwakaina była bezpieczna i skuteczna przy blokadzie IIIH u dzieci, u których wykonywano herniotomię, czego miarą był dłuższy czas, jaki upłynął, nim była wymagana kolejna dawka środka znieczulającego, mniejsza ilość potrzebnych dawek środka znieczulającego, mniejszy CHEOPS w 15, 20, 30 i 60 minucie przy braku działań niepożądanych, które można by przypisać działaniu lewobupiwakainy.

W kolejnym badaniu z zastosowaniem lewobupiwakainy u pacjentów wymagają cych chirurgicznej korekcji przepukliny, 45% pacjentów w grupie znieczulonej 0,5% lewobupiwakainą w porównaniu z 73,3% pacjentów bez blokady wymagało, co najmniej jednej dodatkowej dawki środka znieczulającego (p=0,167). Większość dzieci, które wymagały dodatkowej dawki środka znieczulającego (91,4%) wymagało dwóch lub więcej dawek środka znieczulającego. Czas, jaki upłynął do zaistnienia po raz pierwszy potrzeby dodatkowej dawki środka znieczulającego był znacząco dłuższy w grupie otrzymującej 0,5% lewobupiwakainę w porównaniu z grupą bez blokady. Przeciętny pacjent w grupie otrzymującej 0,5% lewobupiwakainę potrzebował dodatkowej dawki środka znieczulającego, po co najmniej 118 minutach, w porównaniu z 31 minutami w grupie bez blokady (p=0,041).

Claims (6)

1. Zastosowanie lewobupiwakainy do wytwarzania leku do znieczulania lub znoszenia czucia bólu u osobnika, użytecznego w chirurgii dziecięcej.

2. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku do podawania osobnikowi będącym noworodkiem.

3. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku do podawania osobnikowi w wieku od 0,5 do 12 lat.

4. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku do podawania drogą infuzji nadtwardówkowej.

5. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku do podawania obejmującego blokadę kończyny górnej lub dolnej.

6. Zastosowanie według zastrz. 1, do wytwarzania leku do zwalczania bólu w okresie pooperacyjnym.