ES2321505T3 - Composiciones de deposito de polimero multimodal inyectables y empleo de las mismas. - Google Patents
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Abstract
Composición de depósito inyectable, que comprende: a) una matriz polimérica que comprende una serie de polímeros basados en ácido láctico en la que cada polímero de la serie tiene un peso molecular medio de peso especificado, mientras que la matriz polimérica tiene una distribución de peso molecular de la serie de polímeros en la que el peso molecular medio de peso (Mw) dividido entre el número de peso molecular medio (Mn) es mayor de 2; b) un disolvente que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7% a 25ºC, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel junto con el mismo, y c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel.
Description
Composiciones de depósito de polímero multimodal
inyectables y empleo de las mismas.
La presente invención se refiere en general a
una composición de depósito que puede inyectarse en el punto
deseado dentro del cuerpo de un paciente para formar un implante que
proporcione una liberación controlada y sostenida de un agente
benéfico. Más concretamente, la presente invención se refiere a
composiciones de depósito de un agente benéfico y una matriz
polimérica, la cual tiene una serie de polímeros bioerosionables y
biocompatibles, donde cada polímero de la serie de polímeros tiene
un peso molecular medio de peso específico y la matriz polimérica
tiene una distribución de peso molecular ancha, preferiblemente una
distribución multimodal, de la serie de polímeros. La matriz
polimérica facilita el aclareo de la cizalladura y mejora la
inyectabilidad de la composición de depósito. La presente
aplicación describe también un método de empleo de la composición
de depósito para administrar un agente benéfico a un paciente.
Durante muchos años se han usado polímeros
biodegradables en aplicaciones médicas. Entre los dispositivos
compuestos de polímeros biodegradables están las suturas, los clips
quirúrgicos, las grapas, los implantes y los sistemas de
administración de medicamentos. La mayoría de estos polímeros
biodegradables se basan en glicolido, láctido, caprolactona y en
copolímeros de los mismos.
Los polímeros biodegradables pueden ser
materiales termoplásticos, lo cual quiere decir que se los puede
calentar y se les puede dar diversas formas, como fibras, clips,
grapas, alfileres, películas, etc. Por otra parte, también pueden
ser materiales termoestables formados por reacciones reticuladas que
conducen a materiales de gran peso molecular que no se funden ni
forman líquidos fluidos a elevadas temperaturas. Aunque los
polímeros biodegradables termoplásticos y termoestables tienen
muchas aplicaciones útiles en la biomedicina, muestran diversas
limitaciones de importancia cuando se los utiliza en los cuerpos de
diversos animales, a saber, los seres humanos, los mamíferos, los
pájaros, los peces y los reptiles.
Los sistemas de administración de medicamentos
por implante sólido que contienen un medicamento incorporado en
polímeros biodegradables termoplásticos o termoestables se han usado
profusamente y con éxito. Dichos implantes tienen que insertarse en
el cuerpo por una incisión que a veces es mayor de lo deseable para
los facultativos y que a veces producen el rechazo en los pacientes
a aceptar dicho sistema de administración de implante o medicamento.
Las patentes de E.E.U.U. Nos. 5,456,679, 5,336,057, 5,308,348,
5,279,608, 5,234,693, 5,234,692, 5,209,746, 5,151,093, 5,137,727,
5,112,614, 5,085,866, 5,059,423, 5,057,318, 4,865,845, 4,008,719,
3,987,790 y 3,797,492 se consideradan representativas de dichos
sistemas de administración de medicamentos. En dichas patentes se
dan a conocer dispositivos de depósito, dispositivos de
administración osmótica y dispositivos de administración pulsátil
para suministrar agentes benéficos.
Con los sistemas de administración de
medicamentos por inyección, como pequeñas partículas, microesferas o
microcápsulas, se evita practicar la incisión requerida por los
sistemas de administración de medicamentos por implante. Sin
embargo, no siempre satisfacen estos materiales la demanda de
implantes biodegradables. Estos materiales consisten por naturaleza
en partículas, no forman una película continua o implante sólido
con la integridad estructural requerida para ciertas prótesis y las
partículas tienden a agregarse, por lo que su comportamiento es
difícil de predecir. Cuando se insertan en ciertas cavidades
corporales como la boca, los hoyos periodontales, el ojo o la
vagina, donde existe considerable flujo de fluido, estas pequeñas
partículas, microesferas o microcápsulas no quedan bien retenidas
debido a su pequeño tamaño y naturaleza discontinua. Además, si hay
complicaciones, la remoción de los sistemas de microcápsulas o
pequeñas partículas del cuerpo sin intervención quirúrgica
extensiva es considerablemente más difícil que en el caso de los
implantes sólidos. Por añadidura, la fabricación, el almacenamiento
y la inyectabilidad de microesferas o microcápsulas preparadas a
partir de estos polímeros y que contienen medicamentos para su
liberación dentro del cuerpo presentan problemas.
La técnica ha desarrollado diversos sistemas de
administración de medicamentos en respuesta a los retos de los que
se acaba de tratar. Las patentes de E.E.U.U. Nos. 5,990,194,
5,780,044, 5,733,950, 5,620,700, 5,599,552, 5,556,905 5,278,201,
5,242,910 y 4,938,763, y la publicación PCT WO 98/27962 se
consideran representativas. En estas patentes se dan a conocer
composiciones poliméricas para implantes inyectables utilizando
disolventes y/o plastificantes.
Ravivarapu, H. B. et al ("Polymer and
microsphere blending to alter the release of a peptide from plga
microspheres" ["Mezcla de polímero y microesfera para alterar
la liberación de un péptido desde microesferas plga"], European
Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 50 (2000), páginas
263-270) da a conocer un estudio del efecto de la
mezcla de polímero y microesfera en la consecución tanto de una
liberación inicial suficiente como de la deseada liberación
continua de un péptido desde microesferas poli
(D,L-láctido-coglucósido).
JAIN, R. A. ("The manufacturing techniques of
various drug loaded biodegradable poly
(lactide-co-glycoside) (PLGA)
devices", ["Las técnicas de producción de diversos dispositivos
poli (D,L-láctido-coglucósido)
(PLGA) biodegradables cargados de fármaco"] Biomaterials 21
(2000) 2475-2490) es una reseña donde se revisan
técnicas para producir dispositivos PLGA biodegradables cargados de
fármaco (que consisten en microesferas, nanopartículas, implantes,
píldoras, películas y un líquido que se solidifica in situ al
entrar en contacto con fluido fisiológico).
\newpage
En WO 02/45689 A se da a conocer una composición
para la administración sostenida de un fármaco poco soluble en agua
que comprende (i) un copolímero dibloque anfifílico; (ii) un fármaco
poco soluble en agua, y (iii) un polímero biodegradable disperso o
suspendido en polietilenglicol o un derivado adecuado del
mismo.
Las composiciones poliméricas para implantes
inyectables anteriormente descritas utilizan
disolventes/plastifi-
cantes que son muy o relativamente solubles en los fluidos corporales acuosos para facilitar la rápida solidificación del polímero en el punto del implante y estimular la difusión del medicamento desde el implante. Un serio problema lo constituye la rápida migración de agua a dichos implantes utilizando disolventes poliméricos solubles en agua cuando los implantes están colocados en el cuerpo y expuestos a fluidos corporales acuosos. El resultado de la rápida absorción de agua es muchas veces que los implantes presentan estructuras porosas sin homogeneidad en el tamaño ni en la forma. Típicamente, los poros de la superficie adoptan una estructura de poros en forma de dedo que se extiende un tercio de milímetro o más desde la superficie del implante hasta el implante mismo, mientras que dichos poros en forma de dedo están abiertos en la superficie del implante al entorno de uso. La característica de la rápida absorción de agua resulta a menudo en una liberación incontrolada del agente benéfico que se manifiesta por una rápida liberación inicial del agente benéfico de la composición del polimérica, que corresponde a una "ruptura" del agente benéfico cuando es liberado del implante. Muy frecuentemente dicha ruptura hace que una parte sustancial, si no toda, del agente benéfico, sea liberada en un espacio de tiempo muy breve, por ej. unas horas ó 1-2 días. Dicho efecto puede ser inaceptable, especialmente cuando se desea una liberación controlada, esto es, la liberación del agente benéfico de manera controlada a lo largo de un espacio de tiempo mayor de dos semanas, hasta un mes, o donde haya una ventana terapéutica estrecha y una liberación excesiva de agente benéfico pueda acarrearle al individuo en tratamiento consecuencias adversas, o donde sea necesario imitar el perfil diario, producido de forma natural, de agentes benéficos, como hormonas y similares, en el cuerpo del individuo en tratamiento.
cantes que son muy o relativamente solubles en los fluidos corporales acuosos para facilitar la rápida solidificación del polímero en el punto del implante y estimular la difusión del medicamento desde el implante. Un serio problema lo constituye la rápida migración de agua a dichos implantes utilizando disolventes poliméricos solubles en agua cuando los implantes están colocados en el cuerpo y expuestos a fluidos corporales acuosos. El resultado de la rápida absorción de agua es muchas veces que los implantes presentan estructuras porosas sin homogeneidad en el tamaño ni en la forma. Típicamente, los poros de la superficie adoptan una estructura de poros en forma de dedo que se extiende un tercio de milímetro o más desde la superficie del implante hasta el implante mismo, mientras que dichos poros en forma de dedo están abiertos en la superficie del implante al entorno de uso. La característica de la rápida absorción de agua resulta a menudo en una liberación incontrolada del agente benéfico que se manifiesta por una rápida liberación inicial del agente benéfico de la composición del polimérica, que corresponde a una "ruptura" del agente benéfico cuando es liberado del implante. Muy frecuentemente dicha ruptura hace que una parte sustancial, si no toda, del agente benéfico, sea liberada en un espacio de tiempo muy breve, por ej. unas horas ó 1-2 días. Dicho efecto puede ser inaceptable, especialmente cuando se desea una liberación controlada, esto es, la liberación del agente benéfico de manera controlada a lo largo de un espacio de tiempo mayor de dos semanas, hasta un mes, o donde haya una ventana terapéutica estrecha y una liberación excesiva de agente benéfico pueda acarrearle al individuo en tratamiento consecuencias adversas, o donde sea necesario imitar el perfil diario, producido de forma natural, de agentes benéficos, como hormonas y similares, en el cuerpo del individuo en tratamiento.
Por consiguiente, cuando se implantan dichos
dispositivos, los poros en forma de dedo permiten una absorción muy
rápida de fluidos corporales acuosos hacia el interior del implante,
con la consiguiente disolución, inmediata y rápida, de
significativas cantidades de agente benéfico y la difusión del
agente benéfico en el entorno de uso, produciendo el efecto ruptura
descrito más arriba.
Además, la rápida absorción de agua puede
provocar una precipitación de polímeros tan precipitada que el
implante que se produzca sea un implante endurecido o de piel
endurecida. Los poros interiores y gran parte del interior del
polímero que contiene el agente benéfico están cerrados al con los
fluidos corporales, mientras que se puede producir una
significativa reducción de la liberación de agente benéfico a lo
largo de un espacio de tiempo nada insignificante ("tiempo
muerto"). Dicho tiempo muerto no es deseable teniendo en cuenta
que se trata de presentar una liberación controlada y sostenida de
agente benéfico al individuo en tratamiento. Lo que se observa
entonces es una rotura de agente benéfico que es liberado en un
breve espacio de tiempo inmediatamente después de la implantación,
un tiempo muerto en el que se libera muy poco agente benéfico o nada
en absoluto, y consiguientemente hay una continua liberación de
agente benéfico (suponiendo que quede agente benéfico tras la
ruptura) hasta que se agota el suministro de agente benéfico.
Se han descrito diferentes formas de controlar
la ruptura y de modular y estabilizar la liberación del agente
benéfico. Las patentes de E.E.U.U. Nos. 6,130,200, 5,990,194,
5,780,044, 5,733,950, 5,656,297, 5,654,010, 4,985,404 y 4,853,218 y
la publicación PCT WO 98/27962 se consideran representativas. A
pesar de lograr cierto éxito, dichos métodos no han sido totalmente
satisfactorios, por el gran número de agentes benéficos que serían
liberados en la práctica por los implantes.
Un problema adicional que presentan las
anteriores composiciones de depósito basadas en disolventes es que
la viscosidad de la composición inyectable es relativamente alta,
sobre todo cuando se usan polímeros de mayor peso molecular, lo que
hace que la fuerza de inyección necesaria para introducir la
composición en el cuerpo del paciente sea también mayor (véase, por
ej., la patente de E.E.U.U. No. 6,130,200). Sin embargo, es deseable
que el gel tenga una gran viscosidad para mantener la integridad
del depósito tras la inyección y durante el periodo de
administración, y también para facilitar las características de la
suspensión deseada del agente benéfico en el gel.
Para resolver este problema, los que trabajan en
este campo han empleado diversos métodos para reducir la viscosidad
total, como el uso de polímeros de menor peso molecular, una
proporción polímero/disolvente más baja y agentes que posibilitan
la reducción de la viscosidad. Véase, por ejemplo, las patentes de
E.E.U.U. Nos. 5,733,950, 5,780,044 y 5,990,194 otorgadas a Dunn
et al. En la solicitud internacional WO 98/27962 y en las
solicitudes provisionales de E.E.U.U. co-pendientes
y de propiedad conjunta con número de serie 60/336,254 y 60/336,307
se describe la formación de una composición de gel tixotrópica que
asegura el aclareo de la cizalladura y una inyectabilidad del gel
más aceptable, a fin de disminuir la fuerza de inyección necesaria
para expulsar el gel de la jeringuilla y reducir también la
probabilidad de causar molestias sustanciales al paciente utilizando
agujas más pequeñas de lo que se sería necesario en caso
contrario.
A pesar de haber logrado cierto éxito, los
sistemas anteriormente descritos no son totalmente satisfactorios.
Por ejemplo, dichos métodos pueden provocar la sedimentación de las
partículas del medicamento, una mayor ruptura inicial de la
liberación, cantidades relativamente altas de agente emulsionante,
por ej., un tercio aproximadamente del peso total de la
composición, problemas de fabricación relacionados con la
volatilidad del disolvente, desnaturalización de medicamentos de
proteínas y péptidos y otros similares. Además de esto, el
requisito de que el polímero bioerosionable tenga un peso molecular
bajo es bastante restrictivo desde el punto de vista de la
fabricación.
Se ha descubierto que en ciertos sistemas, las
composiciones de depósito con matriz polimérica, que tiene una
serie de polímeros bioerosionables y biocompatibles, donde cada
polímero de la serie de polímeros tiene un peso molecular medio de
peso específico y la matriz polimérica tiene una distribución de
peso molecular ancha, teniendo la matriz polimérica una
distribución de peso molecular ancha de la serie de polímeros (por
ej. una distribución multimodal de polímeros con peso molecular
alto, medio y bajo), disueltas en un disolvente polimérico
adecuado, dan como resultado composiciones de depósito que muestran
una mejora del comportamiento de aclareo de cizalladura y una
fuerza de inyección aún más reducida en comparación con
formulaciones de depósito de gel anteriormente descritas. Las
composiciones de aclareo muestran flujo no newtoniano, esto es,
aclareo de cizalladura a una tasa menor de aclareo de cizalladura
en comparación con formulaciones de depósito de gel anteriormente
descritas que tienen una gama más reducida de distribución de peso
molecular (por ej. distribución unimodal de polímeros de peso
molecular medio), lo que da por resultado composiciones de depósito
que son fácilmente inyectables mediante agujas de calibre que al
usarse no le resultan indebidamente molestas al paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención está destinada a atender a
las necesidades de la técnica mencionadas más arriba y suministra
una composición de depósito inyectable que muestra un comportamiento
de aclareo de la cizalladura mejorado y por tanto una fuerza de
inyección más reducida, y que usa una aguja de pequeño diámetro (por
ej. calibre 16 y más). En particular, la composición de depósito
inyectable aumenta el comportamiento de aclareo de la cizalladura y
la homogeneidad de la composición de la composición de depósito, sin
que se sedimente el agente benéfico. La composición. La composición
suministra una liberación sostenida de un agente benéfico limtando
al mismo tiempo cualquier efecto ruptura inicial, y ofrece un
aumento de la flexibilidad de la composición respecto a la
proporción polímero/disolvente y al peso molecular del polímero
bioerosionable. Las composiciones de depósito de la presente
invención reducen significativamente la fuerza de inyección sin
poner en peligro el perfil de la liberación in vivo del
agente benéfico.
Según la presente invención, se suministra una
composición de depósito inyectable que comprende:
- a.
- una matriz polimérica que comprende una serie de polímeros basados en ácido láctico donde cada polímero de dicha serie tiene un peso molecular medio de peso especificado; la matriz polimérica tiene una distribución de peso molecular de la serie de polímeros donde el peso molecular medio de peso (Mw) dividido entre el peso molecular medio de número (Mn) es mayor de 2.
- b.
- un disolvente con miscibilidad en agua menor o igual a 7% a 25ºC, en cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, y
- c.
- un agente benéfico disuelto o disperso en el gel.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente, el primero de la serie de
polímeros tiene un peso molecular medio en peso del orden de 3.000
a 10.000 y el segundo de la serie tiene un peso molecular medio en
peso mayor de 30.000, mientras que la matriz polimérica tiene una
distribución de peso molecular bimodal de la serie de polímeros.
Más preferiblemente, el primero de la serie de
polímeros tiene un peso molecular medio en peso del orden de 3.000
a 10.000, el segundo de la serie tiene un peso molecular medio en
peso mayor de 30.000 y un tercer polímero de la serie tiene un peso
molecular medio en peso del orden de 10.000 a 30.000, mientras que
la matriz polimérica tiene una distribución multimodal del peso
molecular de la serie de polímeros.
En un aspecto de la invención, el disolvente se
elige de entre los del grupo formado por alcoholes aromáticos,
ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los
mismos.
En otro aspecto de la invención, la matriz
polimérica comprende hasta 95% en peso de polímero de peso molecular
bajo (LMW), hasta 95% en peso de polímero de peso molecular alto y
hasta 95% en peso de polímero de peso molecular medio.
En otro aspecto de la invención, el polímero es
un copolímero del ácido láctico y del ácido glicólico.
Preferiblemente, el disolvente tiene una
miscibilidad en agua menor o igual al 5% en peso a 25ºC.
Más preferiblemente, el disolvente tiene una
miscibilidad en agua menor o igual al 3% en peso a 25ºC.
Más preferiblemente aún, el disolvente tiene una
miscibilidad en agua menor o igual al 1% en peso a 25ºC.
Y más preferiblemente aún, por último, el
disolvente tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 0,5% en
peso a 25ºC.
\newpage
En otro aspecto de la invención, el disolvente
es un alcohol aromático con la siguiente fórmula estructural
(I):
(I)Ar-(L)_{n}-OH
en la que Ar es un grupo de
heteroarilo sustituido o no sustituido, n es cero ó 1 y L es una
fracción de
enlace.
Preferiblemente, Ar es arilo monocíclico o
heteroarilo, n es 1 y L es alquileno inferior que opcionalmente
contiene al menos un heteroátomo.
En otro aspecto de la invención, el disolvente
es un éster de un ácido aromático, éster que a su vez es un éster
alquilo inferior o un éster aralquilo del ácido benzoico, donde,
preferiblemente, el éster aralquilo del ácido benzoico es benzoato
de bencilo y el éster alquilo inferior de ácido benzoico es etil
benzoato.
En otro aspecto de la invención, el disolvente
es una mezcla de un alcohol aromático y un éster de un ácido
aromático.
En otro aspecto de la invención, la proporción
del alcohol aromático y del éster de un ácido aromático es del
orden de 1% a 99% en peso.
En otro aspecto de la invención, la composición
incluye además uno o más disolventes elegidos de entre los del
grupo formado por triacetina, diacetina, tributirina, citrato de
trietil, citrato de tributilo, citrato de acetilo trietilo, citrato
de acetilo tributilo, trietilglicéridos, fosfato de trietilo,
ftalato de dietilo, tartrato de dietilo, aceite mineral,
polibuteno, silicona líquida, glilcerina, etilenglicol,
polietilenglicol, carbonato de propileno, carbonato de etileno,
butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno,
N-metil-2-pirrolidona,
2-pirrolidona, glicerina formal, acetato de metilo,
acetato de etilo, metiletilcetone, dimetilformamida, dimetil
sulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactam, decilmetil sulfóxido,
ácido oleico,
1-dodecilazaciclo-heptano-2-ona
y mezclas de los mismos.
También se describe en este documento una
composición de depósito inyectable que comprende:
- a.
- una matriz polimérica que comprende una serie de polímeros bioerosionables y biocompatibles, donde el primero de una serie de polímeros es un polímero de peso molecular bajo (LMW), y el segundo de dicha serie es un polímero de peso molecular alto (HMW), mientras que la matriz polimérica tiene una distribución de peso molecular bimodal de la serie de polímeros.
- b.
- un disolvente elegido de entre los del grupo formado de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, teniendo dichos disolventes una miscibilidad en agua menor o igual al 7% a 25ºC y presente en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, y
- c.
- un agente benéfico disuelto o disperso en el gel.
También se describe en este documento una
composición de depósito inyectable que comprende:
- a.
- una matriz polimérica que comprende una serie de polímeros bioerosionables y biocompatibles de la serie de polímeros. donde el primero de una serie de polímeros es un polímero de peso molecular bajo (LMW), y el segundo de dicha serie es un polímero de peso molecular alto (HMW), un tercero de la serie es un polímero de peso molecular medio (MMW) mientras que la matriz polimérica tiene una distribución de peso molecular ancha, multimodal, de la serie de polímeros.
- b.
- un disolvente elegido de entre los del grupo formado por alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos, teniendo dicho disolvente una miscibilidad en agua menor o igual al 7% a 25ºC y presente en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, y
- c.
- un agente benéfico disuelto o disperso en el gel.
Así pues, la composición de depósito de la
presente invención tiene una fuerza de inyección reducida en
comparación con una composición de depósito con un polímero
bioerosionable y biocompatible de distribución de peso molecular
unimodal más estrecha.
También se describe en este documento un método
para administrar, local o sistémicamente, un agente benéfico a un
paciente, método que consiste en implantar bajo la superficie del
cuerpo del paciente una composición que contiene el agente
benéfico, una matriz polimérica que comprende una serie de polímeros
bioerosionables y biocompatibles donde cada uno de la serie de
polímeros tiene un peso molecular medio de peso especificado,
mientras que la matriz polimérica tiene una distribución de peso
molecular ancha de la serie de polímeros, en donde el primer
polímero de la serie de es un polímero de peso molecular bajo (LMW),
el segundo polímero de la serie es un polímero de peso molecular
alto (HMW) y, opcionalmente, un tercer polímero de la serie es un
polímero de peso molecular medio (MMW), más un disolvente elegido de
entre los del grupo formado por alcoholes aromáticos, ésteres de
ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos,
teniendo dicho disolvente una miscibilidad en agua menor o igual al
7% a 25ºC y presente en una cantidad efectiva para plastificar el
polímero y formar un gel con el mismo.
También se describe en este documento un método
para administrar, local o sistémicamente, un agente benéfico a un
paciente, método que consiste en implantar bajo la superficie del
cuerpo del paciente una composición que contiene el agente
benéfico, una matriz polimérica que comprende una serie de polímeros
bioerosionables y biocompatibles donde cada uno de la serie de
polímeros tiene un peso molecular medio de peso especificado,
mientras que la matriz polimérica tiene una distribución de peso
molecular ancha de la serie de polímeros, en donde el primer
polímero de la serie de es un polímero de peso molecular bajo (LMW),
el segundo polímero de la serie es un polímero de peso molecular
alto (HMW) y, opcionalmente, un tercer polímero de la serie es un
polímero de peso molecular medio (MMW), más un disolvente elegido de
entre los del grupo formado por alcoholes aromáticos, ésteres de
ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de los mismos,
teniendo dicho disolvente una miscibilidad en agua menor o igual al
7% a 25ºC y presente en una cantidad efectiva para plastificar el
polímero y formar un gel con el mismo.
La matriz polimérica comprende una serie de
polímeros bioerosionables y biocompatibles donde cada uno de la
serie de polímeros tiene un peso molecular medio de peso
especificado, mientras que la matriz polimérica tiene una
distribución de peso molecular ancha de la serie de polímeros, en
donde el primero de la serie de polímeros tiene un peso molecular
bajo (LMW) con un peso molecular medio en peso del orden de 3.000 a
10.000, el segundo de la serie de polímeros tiene un peso molecular
alto (HMW) con un peso molecular medio en peso del orden de 30.000
a 250.000, y opcionalmente un tercer polímero de la serie es un
polímero de peso molecular medio (MMW) con un peso molecular medio
en peso del orden de 10.000 a 30.000.
Preferiblemente, la matriz polimérica comprende
aproximadamente de 0% en peso a 95% en peso de polímero de peso
molecular bajo (LMW), preferiblemente de 20% en peso a 90% en peso
aproximadamente de polímero de peso molecular bajo (LMW), más
preferiblemente de 30% en peso a 80% en peso aproximadamente de
polímero de peso molecular bajo (LMW), y más preferiblemente aún de
40% en peso a 75% en peso aproximadamente de polímero de peso
molecular bajo (LMW); de aproximadamente 0% en peso a 95% en peso de
polímero de peso molecular alto (HMW), preferiblemente de 0% en
peso a 70% en peso aproximadamente de polímero de peso molecular
alto (HMW), preferiblemente de 0% en peso a 50% en peso
aproximadamente de polímero de peso molecular alto (HMW),
preferiblemente de 5% en peso a 40% en peso aproximadamente de
polímero de peso molecular alto (HMW), más preferiblemente de 10%
en peso a 30% en peso aproximadamente de polímero de peso molecular
alto (HMW), y más preferiblemente aún de 15% en peso a 25% en peso
aproximadamente de polímero de peso molecular alto (HMW), y de
aproximadamente de 0% en peso a 95% en peso de polímero de peso
molecular medio (MMW), preferiblemente de 20% en peso a 90% en peso
aproximadamente de polímero de peso molecular medio (MMW), más
preferiblemente de 30% en peso a 80% en peso aproximadamente de
polímero de peso molecular medio (MMW), y más preferiblemente aún de
40% en peso a 60% en peso aproximadamente de polímero de peso
molecular medio (MMW).
En las materializaciones elegidas, los polímeros
incluyen, pero no de forma excluyente, poliláctidos,
policaprolactones, polianhídridos, poliaminas, poliuretanos,
poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales,
policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, polioxaésteres,
poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, ácido
poli(málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona,
polietilenglicol, polihidrocelulosa, quitina, chitosán, ácido
hialurónico y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos; más
preferiblemente, los polímeros son poliláctidos, esto es, un
polímero basado en ácido láctico que puede basarse exclusivamente
en ácido láctico o puede ser un polímero basado en ácido láctico y
ácido glicólico, y que puede incluir pequeñas cantidades de otros
cronómeros que no afectan sustancialmente a los resultados
ventajosos que pueden obtenerse según la presente invención.
Preferiblemente, el disolvente se elige de entre
los del grupo formado por un alcohol aromático, un éster de un
ácido aromático y mezclas de los mismos. Preferiblemente, el sistema
libera un 40% en peso o menos del agente benéfico presente en el
gel viscoso dentro de las 24 horas siguientes a la implantación,
mientras que la composición implantada tiene un índice de ruptura
de 12 o menos, preferiblemente 8 o menos.
Todo lo anteriormente expuesto y otros
objetivos, características y ventajas de la presente invención se
entenderán más fácilmente con la lectura de la siguiente
descripción detallada en conjunción con los dibujos, en los
que:
La Figura 1 es un gráfico que ilustra el
comportamiento reológico de las composiciones de depósito de gel
presentes en esta invención (formulaciones 1-3).
La Figura 2 es un gráfico que ilustra los
diagramas de cromatografía de permeación sobre gel (GPC) de
polímeros PLGA con diferente distribución de peso molecular
presentes en esta invención.
La Figura 3 es un gráfico que ilustra el
comportamiento reológico de las composiciones de depósito de gel
presentes en esta invención (formulaciones 4-6).
La Figura 4 es un gráfico que ilustra el
comportamiento reológico de las composiciones de depósito de gel
presentes en esta invención (formulaciones 7-9).
La Figura 5 es un gráfico que ilustra la fuerza
de inyección de las composiciones de depósito de gel presentadas en
esta invención (formulaciones 7-9).
La Figura 6 es un gráfico que ilustra el
comportamiento reológico de las composiciones de depósito de gel
presentes en esta invención (formulaciones
10-12).
La Figura 7 es un gráfico que ilustra el
comportamiento reológico de las composiciones de depósito de gel
presentes en esta invención (formulaciones
13-15).
La Figura 8 es un gráfico que ilustra la fuerza
de inyección de las composiciones de depósito de gel presentadas en
esta invención (formulaciones 13-15).
La Figura 9 es un gráfico que ilustra el
comportamiento reológico de las composiciones de depósito de gel
presentes en esta invención (formulaciones
16-18).
La Figura 10 es un gráfico que ilustra la fuerza
de inyección de las composiciones de depósito de gel presentadas en
esta invención (formulaciones 16-18).
La Figura 11 es un gráfico que ilustra el
comportamiento reológico de las composiciones de depósito de gel
presentes en esta invención (formulaciones
19-21).
La Figura 12 es un gráfico que ilustra la fuerza
de inyección de las composiciones de depósito de gel presentadas en
esta invención (formulaciones 19-21).
La Figura 13 es un gráfico que ilustra el perfil
de liberación in vivo de hidrocloruro de bupivacaína obtenido
de composiciones de depósito presentes en esta invención
(formulaciones 22-23).
La presente invención tiene por objeto una
composición de depósito inyectable que sirve de sistema de
liberación sostenida de un agente benéfico implantado por inyección
en el cuerpo de un paciente. Concretamente, la presente inyección
se refiere a una composición de depósito inyectable que muestra un
comportamiento de aclareo de la cizalladura mejorado y una baja
fuerza de inyección. También se describe un método de empleo de la
composición de depósito inyectable para administrar un agente
benéfico a un paciente.
La composición de depósito inyectable es un gel
formado a partir de una matriz polimérica que comprende una serie
de polímeros bioerosionables y biocompatibles, en la que cada
polímero de dicha serie tiene un peso molecular medio de peso
especificado, la matriz polimérica tiene una distribución de peso
molecular ancha de la serie de polímeros, un disolvente tiene una
miscibilidad en agua menor o igual a 7% a 25ºC y un agente
benéfico. En una materialización elegida, lamatriz polimérica tiene
un distribución de peso molecular multimodal de la serie de
polímeros, en la que el primero de la serie de polímeros es un
polímero de peso molecular bajo (LMW), el segundo de la serie es un
polímero de peso molecular alto (HMW) y, opcionalmente, un tercer
polímero de la serie es un polímero de peso molecular medio (MMW).
En materializaciones adicionales, la matriz polimérica tiene una
distribución bimodal del peso molecular de la serie de polímeros,
serie de polímeros que se elige de entre un polímero de peso
molecular bajo (LMW), un polímero de peso molecular alto (HMW) y un
polímero de peso molecular medio (MMW).
En algunas materializaciones, se pueden añadir
formadores de poros y moduladores de solubilidad a los sistemas de
implante para proporcionar perfiles de liberación deseados a partir
de los sistemas de implante junto con típicos excipientes
farmacéuticos y otros aditivos que no cambian los efectos benéficos
de la presente invención.
Las formulaciones de depósito de gel
anteriormente descritas, que tienen una gama de distribución de peso
molecular más estrecha, por lo general una distribución de peso
molecular unimodal, muestran un flujo newtoniano. Dichas
formulaciones son altamente viscosas y mantienen su viscosidad a
alta cizalladura, por lo que es difícil inyectarlas. Se ha
descubierto que una composición de gel inyectable que tenga una gama
de distribución de peso molecular más ancha, como se describe en el
presente documento, muestra un flujo no newtoniano (aclareo de la
cizalladura) a índice de cizalladura más bajo que las formulaciones
de depósito de gel anteriormente descritas. Concretamente, cuando
dichas composiciones de depósito de gel están sujetas a alta
cizalladura, la viscosidad de la composición disminuye
considerablemente, lo que se traduce en una mejora de la
inyectabilidad. Además, dichas composiciones de depósito de gel
favorecen un comportamiento de aclaramiento de la cizalladura y
disminuyen significativamente la fuerza de inyección sin afectar a
la sostenibilidad y control de la tasa de liberación del agente
benéfico, y también sin el indeseado efecto ruptura. Como se explica
con mayor detalle más abajo, la fuerza de inyección se reduce en un
30-40% aproximadamente en comparación con las
composiciones de depósito de gel anteriormente descritas (véase por
ej. Los Ejemplos 11 y 13-18 y las Figuras 1 y
3-12, como se explica con mayor detalle de aquí en
adelante).
La composición proporciona una liberación
sostenida del agente benéfico al restringir la migración de agua
desde el entorno acuoso que rodea el sistema de implante,
administrando de este modo el agente benéfico durante un prolongado
espacio de tiempo. La absorción de agua queda controlada en virtud
de los disolventes inmiscibles en agua. Como el polímero de la
invención es bioerosionable, el sistema de implante no tiene que
retirarse quirúrgicamente una vez que se ha agotado el agente
benéfico del implante.
Por lo general, las composiciones de la
invención son de tipo gel y forman una estructura no porosa
sustancialmente homogénea por todo el implante en la implantación y
durante la liberación del fármaco, aunque luego se endurece.
Además, aunque el implante de gel polimérico se endurece lentamente
cuando se lo somete a un entorno acuoso, el implante endurecido
puede mantener un composición gomosa (no rígida) a la temperatura de
transición al cristal T_{g} por debajo de 37ºC.
Por añadidura, los polímeros de peso molecular
alto (HMW) de dentro de la matriz polimérica de la composición de
depósito por lo general tardan menos en endurecerse cuando el
disolvente sale del depósito, con lo que aceleran potencialmente la
formación de una barrera de difusión del agente benéfico. De este
modo, las composiciones de depósito de gel proporcionan una
liberación sostenida y controlada del agente benéfico desde la
composición de depósito, sin el indeseado efecto ruptura.
Las composiciones elegidas aquí permiten cargar
el agente benéfico en el interior del polímero a niveles por encima
de lo exigido para saturar el agente benéfico en agua, facilitando
así una liberación del agente benéfico de orden cero. Además, las
composiciones elegidas pueden proporcionar geles viscosos que tienen
un temperatura de transición al cristal menor de 37ºC, para que el
gel permanezca sin rigidez durante un espacio de 24 horas o más tras
la implantación.
En la descripción y reivindicaciones de la
presente invención se usará la siguiente terminología de acuerdo
con las definiciones que figuran más abajo.
Las formas del singular "un", "una",
"el" y "la" incluyen referentes en plural, a no ser que el
contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la
referencia a "un disolvente" incluye un único disolvente así
como una mezcla de dos o más diferentes disolventes; la referencia a
"un agente benéfico" incluye un único agente benéfico así como
dos o más agentes benéficos en combinación; la referencia a "un
alcohol aromático" incluye un único alcohol aromático así como
una mezcla de dos o más diferentes alcoholes aromáticos, y así
sucesivamente.
El término "agente benéfico" significa un
agente que efectúa un efecto benéfico deseado, a menudo
farmacológico, al administrarlo a un humano o a un animal, bien
solo o bien en combinación con otros excipientes farmacéuticos o
ingredientes inertes.
Tal como se usa aquí, el término
"polinucleótido" se refiere a una forma polimérica de
nucleótidos de cualquier longitud, ya sean ribonucleótidos o
deoxirribonucleótidos, e incluye ADN y ARN monocatenario y
bicatenario. También incluye tipos conocidos de modificaciones,
sustituciones y modificaciones de internucleótidos que son
conocidas en la técnica.
Tal como se usa aquí, el término
"polinucleótido recombinante" se refiere a un polinucleótido de
origen genómico, ADNC, semisintético o sintético que, en virtud de
su origen o manipulación no esta asociado a todo o parte de un
polinucleótido al que está asociado por naturaleza, sino que está
ligado a un polinucleótido diferente de aquel al que está ligado
por naturaleza, o que no se da en la naturaleza.
Tal como se usa aquí, el término
"polipéptido" se refiere a un polímero de aminoácidos,
incluidos por ejemplo los péptidos, los oligopéptidos, las
proteínas y derivados, los análogos y fragmentos de los mismos, así
como otras modificaciones conocidas en la técnica, tanto las que se
dan naturalmente como las que no.
Tal como se usa aquí, el término
"purificado" y "aislado", cuando se refieren a una
secuencia de polipéptidos o nucleótidos, significa que la molécula
indicada está presente en ausencia sustancial de otras
macromoléculas biológicas del mismo tipo. El término
"purificado", tal como se usa aquí, significa preferiblemente
al menos el 75% en peso, más preferiblemente el 85% en peso, más
preferiblemente aún el 95% en peso, y más preferiblemente, por
último, el 98% en peso de las macromoléculas del mismo tipo que se
hallen presentes.
El término "AUC" significa el área bajo la
curva obtenida en un análisis in vivo en un individuo
mediante concentración de puntos de plasma sanguíneo del agente
benéfico en el individuo contra tiempo, según la medida de éste
desde el momento de la implantación de la composición hasta un
tiempo "t" después de la implantación. El tiempo t
corresponderá al periodo de administración del agente benéfico a un
individuo.
El término "índice de ruptura" significa,
en relación con una composición concreta destinada a la
administración sistémica de un agente benéfico, el cociente
obtenido al dividir (i) la AUC calculada para el primer espacio de
tiempo tras la implantación de la composición en un individuo
dividida entre el número de horas de la duración del primer espacio
de tiempo (t_{1}), entre (ii) la AUC calculada para el espacio de
tiempo de administración del agente benéfico, dividida entre el
número de horas de la duración total del periodo de administración
(t_{2}). Por ejemplo, el índice de ruptura a 24 horas es el
cociente formado al dividir (i) la AUC calculada para las primeras
veinticuatro horas tras la implantación de la composición en un
individuo dividida entre el número 24, entre (ii) la AUC calculada
para el periodo de administración del agente benéfico, dividida
entre el número de horas de la duración total del periodo de
administración.
La frase "disuelto o disperso" se pretende
que abarque todos los medios de establecer una presencia de agente
benéfico en la composición de gel e incluye disolución, dispersión,
suspensión y demás.
El término "sistémico" significa, en
relación con la dipensación o administración de un agente benéfico a
un individuo, que el agente benéfico es detectable a un nivel
biológicamente significativo en el plasma sanguíneo del
individuo.
El término "local" significa, en relación
con a administración o administración de un agente benéfico a un
individuo, que el agente benéfico se administra a un punto
localizado en el individuo, pero no es detectable a un nivel
biológicamente significativo en el plasma sanguíneo del
individuo.
El término "vehículo de gel" significa la
composición formada por la mezcla del polímero y el disolvente en
ausencia del agente benéfico.
El término "periodo prolongado" significa
un espacio de tiempo durante el cual se produce la liberación de un
agente benéfico desde el implante de la invención, que por lo
general es de una semana o más, preferiblemente unos 30 días o
más.
El término "ruptura inicial" significa, en
relación con una composición en concreto de esta invención, el
cociente obtenido al dividir (i) la cantidad el peso de agente
benéfico liberado de la composición en un predeterminado espacio de
tiempo inicial tras la implantación entre (ii) la cantidad total de
agente benéfico que hay que administrar desde una composición
implantada. Se entiende que la ruptura inicial puede variar,
dependiendo de la forma y zona superficial del implante. Por
consiguiente, los porcentajes e índices de ruptura asociados a la
ruptura inicial descrita en este documento están destinados a su
aplicación en composiciones sometidas a prueba de la forma que
resulte de la administración de la composición mediante una
jeringuilla corriente.
El término "modulador de solubilidad"
significa, en relación con el agente benéfico, un agente que altera
la solubilidad del agente benéfico, con referencia al disolvente
polimérico o agua, desde la solubilidad del agente benéfico en
ausencia del modulador. El modulador puede acelerar o retardar la
solubilidad del agente benéfico en el disolvente o en agua. Sin
embargo, en el caso de agentes benéficos que sean altamente solubles
en agua, el modulador de solubilidad será por lo general un agente
que retarde la solubilidad del agente benéfico en agua. Los efectos
de los moduladores de solubilidad del agente benéfico pueden
resultar de la interacción del modulador de solubilidad con el
disolvente o con el propio agente benéfico, como mediante la
formación de complejos, o con ambos. En lo que a la presente
invención se refiere, cuando el modulador de solubilidad se halla
"asociado" al agente benéfico, se pretende que se produzcan
todas las interacciones o formaciones que sea posible. Los
moduladores de solubilidad pueden mezclarse con el agente benéfico
antes de combinarlo con el gel viscoso, o bien pueden añadirse al
gel viscoso antes de añadir el agente benéfico, según convenga.
Los términos "individuo" y "paciente"
significan, con respecto a la administración de la composición de la
invención, un animal o un ser humano.
Puesto que todos los disolventes, al menos a
nivel molecular, serán solubles en agua (esto es, miscibles con
agua) sólo hasta cierto punto, el término "inmiscible" tal como
se usa aquí, significa que el 7% o menos en peso, preferiblemente
el 5% o menos, del disolvente, es soluble en o miscible con agua.
Para lo que importa en esta divulgación, se considera que los
valores de solubilidad del disolvente en agua se determinan a 25ºC.
Puesto que se reconoce generalmente que los valores de solubilidad,
según se informa, no siempre se pueden llevar a cabo en las mismas
condiciones, los límites de solubilidad enumerados aquí como
porcentaje en peso miscibles o solubles en agua como parte de una
gama de límite superior pueden no ser absolutos. Por ejemplo, si el
límite superior de la solubilidad del disolvente en agua se fija en
"7% de peso" y no se añaden más limitaciones al disolvente, el
disolvente "triacetina", del que consta que tiene una
solubilidad en agua de 7,17 gramos en 100 ml de agua, se considera
que no sobrepasa el límite del 7%. Un límite de solubilidad en agua
de menos del 7% de peso, tal como se usa aquí, no incluye el
disolvente triacetina o disolventes que tengan solubilidades en
agua iguales o mayores que la triacetina.
El término "bioerosionable" se refiere a un
material que se descompone, disuelve, hidroliza y/o erosiona
gradualmente in situ. Por lo general, los polímeros
"bioerosionables" de este documento son polímeros que son
hidrolizables y que se bioerosionan in situ primariamente a
través de hidrólisis.
El término "polidispersidad" se refiere al
cociente (Mw/Mn) de peso molecular medio (Mw) dividido entre el peso
molecular medio de número (Mn).
El término "distribución de peso molecular
ancha" se refiere a una composición polimérica de una serie de
polímeros, composición con una polidispersidad mayor de 2,
preferiblemente igual o mayor de 2,5.
El término "estrecha distribución de peso
molecular" se refiere a una composición polimérica que tiene un
índice de polidispersidad menor de 2.
Tal como se usa aquí, el término "matriz
polimérica multimodal" se refiere a la matriz polimérica de una
serie de polímeros, matriz que tiene una distribución multimodal de
masas moleculares, donde cada polímero de dentro de la matriz
polimérica puede tener una distribución de peso molecular ancha o
estrecha. Por lo general, una matriz polimérica multimodal tiene
más de un pico en el plano de coordenadas de la distribución de peso
molecular (frecuencia en la abscisa y peso molecular en la
ordenada) (véase por ej., la Figura 2). Por ejemplo, una matriz
polimérica multimodal comprende una serie de polímeros tales como
HMW PLGA RG503, MMW RG502 y LMW PLGA y tiene una distribución de
peso molecular (M_{w}/M_{n}) de 2,34.
El término "matriz polimérica bimodal" se
refiere a una matriz polimérica de una serie de polímeros, matriz
que tiene una distribución bimodal de masas moleculares, donde cada
polímero de dentro de la matriz polimérica puede tener una
distribución de peso molecular ancha o estrecha. Por lo general, una
matriz polimérica multimodal tiene dos picos en el plano de
coordenadas de la distribución de peso molecular (frecuencia en la
abscisa y peso molecular en la ordenada) (véase por ej., la Figura
2). Por ejemplo, una matriz polimérica multimodal comprende una
serie de polímeros tales como HMW PLGA RG503 con LMW PLGA, y tiene
una distribución de peso molecular (M_{w}/M_{n}) de 2,75.
Los términos "matriz polimérica modal
única" y "matriz polimérica unimodal" son intercambiables en
el uso y se refieren a una matriz polimérica que tiene una
distribución unimodal y estrecha de las masas moleculares. Por lo
general, una matriz polimérica multimodal tiene un único pico en el
plano de coordenadas de la distribución de peso molecular
(frecuencia en la abscisa y peso molecular en la ordenada) (véase
por ej., la Figura 2). Por ejemplo, una matriz polimérica
multimodal comprende una serie de polímeros tales como MMW PLGA
RG502) y tiene una distribución de peso molecular (M_{w}/M_{n})
de 1,90.
El término "polímero de peso molecular bajo
(LMW)" se refiere a polímeros biocompatibles y bioerosionables
que tienen un peso molecular medio en peso del orden de 3.000 a
10.000 aproximadamente, preferiblemente de 3.000 a 9.000
aproximadamente, más preferiblemente de 4.000 a 8.000
aproximadamente y más preferiblemente aún el polímero de peso
molecular bajo de peso tiene un peso molecular de unos 7.000, unos
6.000, unos 5.000, unos 4.000 y unos 3.000, según se determine
mediante cromatografía de permeación sobre gel (GPC).
El término "polímero de peso molecular medio
(MMW)" se refiere a polímeros biocompatibles y bioerosionables
que tienen un peso molecular medio en peso del orden de 10.000 a
30.000 aproximadamente, preferiblemente de 12.000 a 20.000
aproximadamente, más preferiblemente de 14.000 a 18.000
aproximadamente y más preferiblemente aún el polímero de peso
molecular medio de peso tiene un peso molecular de unos 14.000, unos
15.000, unos 16.000, unos 17.000 y unos 18.000, según se determine
mediante cromatografía de permeación sobre gel (GPC). En las
materializaciones elegidas, el polímero MMW es PLGA RG502.
El término "polímero de peso molecular alto
(HMW)" se refiere a polímeros biocompatibles y bioerosionables
que tienen un peso molecular alto en peso de más de 30.000 a 10.000,
preferiblemente de 30.000 a 250.000 aproximadamente, más
preferiblemente de 30.000 a 120.000 según se determine mediante
cromatografía de permeación sobre gel (GPC). En las
materializaciones elegidas, el polímero HMW es PLGA RG503.
El polímero, disolvente y otros agentes de la
invención deben ser "biocompatibles", esto es, no deben causar
irritación o necrosis en el entorno de uso. El entorno de uso es un
entorno líquido y puede comprender una porción subcutánea,
intramuscular, intravascular (flujo alto/bajo), intramiocárdica,
adventicia, intratumoral o intracerebral, lugares de heridas,
espacios estrechos de las articulaciones o la cavidad corporal de un
humano o de un animal.
El término tixotrópico se usa en su sentido
convencional para referirse a una composición de gel que puede
licuar o al menos mostrar una disminución de la viscosidad aparente
al aplicar una fuerza mecánica como la fuerza de cizalladura. El
alcance de la reducción es en parte una función de la tasa de
cizalladura del gel cuando se lo somete a la fuerza de cizalladura.
Cuando se deja de ejercer la fuerza de cizalladura, la viscosidad
del gel tixotrópico recupera la misma viscosidad, o casi, que
mostraba antes de que se lo sometiera a la fuerza de cizalladura.
En consecuencia, puede someterse un gel tixotrópico a una fuerza de
cizalladura cuando se lo inyecta desde una jeringuilla que reduce
temporalmente su viscosidad durante el proceso de inyección. Una
vez se ha completado dicho proceso de inyección, se suprime la
fuerza de cizalladura y el gel regresa a un estado muy cercano al
que tenía anteriormente.
Agente tixotrópico, como se usa aquí, es el que
aumenta la tixotropía de la composición en la que está contenido,
favoreciendo el aclareo de la cizalladura y permitiendo la reducción
de la fuerza de inyección empleada.
Las siguientes definiciones son aplicables a las
estructuras moleculares que se describen aquí.
Tal como se usa aquí, la frase "que tiene la
fórmula" o "que tiene la estructura" no debe entenderse como
excluyente y se usa de la misma forma que se suele usar el término
"que comprende".
El término alquilo, tal como se usa aquí, se
refiere típicamente a un grupo de hidrocarburos saturados, aunque
no contengan necesariamente de 1 a 30 átomos de carbono, como el
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, t-butilo,
octilo, decilo y similares, así como grupos de cicloalquilo como el
ciclopentilo, ciclohexilo and similares. Por lo general, aunque de
nuevo no necesariamente, los grupos de alquilo de la presente
invención contienen de 1 a 12 átomos de carbono aproximadamente. El
término "alquilo inferior" designa un grupo de alquilo de 1 a
6 átomos de carbono, preferiblemente de a 4 átomos de carbono.
"Alquilo sustituido" se refiere a alquilo sustituido por uno o
más grupos sustitutivos, mientras que los términos "alquilo con
contenido de heteroátomos" y "heteroalquilo" se refieren a
un alquilo en el que al menos un átomo de carbono está sustituido
por un heteroátomo. Si no se indica otra cosa, los términos
"alquilo" y "alquilo inferior" incluyen un alquilo o
alquilo inferior lineal, ramificado, cíclico, no sustituido,
sustituido y/o con contenido de heteroátomos.
El término arilo, tal como se usa aquí, y de no
especificarse en otro sentido, se refiere a un sustitutivo
aromático que contiene un único anillo aromático o múltiples anillos
aromáticos que están fundidos unos con otros, unidos de forma
covalente o unidos a un grupo común como el metileno o fracción de
etileno. Los grupos de arilo preferidos contienen uno o dos anillos
aromáticos fundidos o unidos, por ej. fenilo, naftilo, bifenilo,
difeniléter, difenilamina, benzofenona y similares, mientras que los
grupos de arilo más preferidos son monocíclicos. "Arilo
sustituido" se refiere a una fracción de arilo sustituida por uno
o más grupos sustitutivos, mientras que los términos "arilo con
contenido de heteroátomos" y "heteroarilo" se refieren a
arilo en el que se ha sustituido al menos un átomo de carbono por
un heteroátomo. De no indicarse otra cosa, el término "arilo"
incluye heteroarilo, arilo sustituido y grupos de arilo
sustituido.
El término "aralquilo" se refiere a un
grupo de alquilo sustituido por un grupo de arilo, donde el alquilo
y el arilo son como se definen más arriba. El término
"heteroaralquilo" se refiere a un grupo de alquilo sustituido
por un grupo de heteroarilo. De no indicarse otra cosa, el término
"aralquilo" incluye los grupos de heteroalquilo y aralquilo
sustituidos así como los grupos de aralquilo no sustituidos. Por lo
general, el término "aralquilo" se refiere aquí a un grupo de
alquilo inferior sustituido por arilo, preferiblemente un grupo de
alquilo inferior sustituido por fenilo, como el bencilo, fenetilo,
1-fenopropilo, 2-fenopropilo y
similares.
Los términos "que contiene heteroáotomo",
como en un "grupo de hidrocarbilo que contiene heteroátomos",
se refiere a una molécula o fragmento molecular en el que se ha
sustituido uno o más átomos de carbono con un átomo diferente del
carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o silicona.
Del mismo modo, el término "heterocíclico" se refiere a un
sustitutivo cíclico que contiene heteroátomos, el término
heteroarilo se refiere a un sustitutivo de arilo que contiene
heterátomos, y así sucesivamente.
Por "sustituido", como en "alquilo
sustituido", "arilo sustituido" y similares, como aparece en
algunas de las definiciones anteriores, se quiere decir que en la
fracción de alquilo o arilo, respectivamente, al menos un átomo de
hidrógeno ligado a un átomo de carbono se sustituye por uno o más
sustitutivos no interferentes, como hidroxilo, alkoxi, tio, amino,
halo y similares.
Como se ha explicado más arriba, las
composiciones de depósito inyectables para administración de agentes
benéficos durante un prolongado espacio de tiempo pueden estar en
forma de geles viscosos antes de inyectar el depósito en un
individuo. El gel viscoso soporta el agente benéfico disperso para
proporcionar perfiles de administración adecuados, que incluyen los
que tienen una ruptura inicial baja, del agente benéfico cuando a
medida que éste es liberado del depósito con el paso el tiempo.
Típicamente, el gel viscoso se inyecta desde una
jeringuilla hipodérmica corriente que se ha llenado previamente con
la composición de gel viscoso del agente benéfico para formar el
depósito. Muchas veces conviene poner las inyecciones usando la
aguja de menor tamaño (esto es, de menor diámetro) para reducir las
molestias que le causa al paciente la inyección cuando ésta se
administra a través de la piel y al tejido subcutáneo. Lo deseable
es poder inyectar geles mediante agujas desorden del calibre 16 y
mayores, preferiblemente del calibre 20 y mayores, más
preferiblemente del calibre 22 y mayores y, más preferentemente aún,
del calibre 24 y mayores. Con geles altamente viscosos, esto es,
geles que tienen una viscosidad de unos 200 poise o mayor, puede que
las fuerzas de inyección para administrar el gel desde una
jeringuilla que tenga una aguja de calibre del orden de
10-30 sean tan altas que hagan la inyección difícil
o prácticamente imposible si se hace manualmente. Al mismo tiempo,
la alta viscosidad del gel es deseable para mantener la integridad
del depósito tras la inyección y durante el periodo de
administración y también para facilitar las características deseadas
de suspensión del agente benéfico en el gel.
La composición de depósito de gel descrita en el
presente documento muestra viscosidad reducida cuando se la somete
a fuerza de cizalladura. El grado de reducción está en parte en
función de la tasa de cizalladura del gel cuando se lo somete a
fuerza de cizalladura, del peso molecular del polímero y de la
polidispersidad de la matriz polimérica. Cuando se deja de ejercer
la fuerza de cizalladura, la viscosidad de la composición de
depósito de gel vuelve a la misma viscosidad, o casi, que mostraba
antes de que se lo sometiera a la fuerza de cizalladura. En
consecuencia, puede someterse un gel tixotrópico a una fuerza de
cizalladura cuando se lo inyecta desde una jeringuilla que reduce
temporalmente su viscosidad durante el proceso de inyección. Una
vez se ha completado dicho proceso de inyección, se suprime la
fuerza de cizalladura y el gel vuelve a un estado muy cercano al
que tenía anteriormente.
Los polímeros que son útiles en conjunción con
las composiciones de la invención son bioersoionables, esto es, se
hidrolizan, disuelven, erosionan físicamente o desintegran de otra
forma gradualmente en los líquidos acuosos del cuerpo del paciente.
Por lo general, los polímeros se bioerosionan como resultado de
hidrólisis o erosión física, aunque el proceso de bioerosión
primario es típicamente la hidrólisis.
\newpage
Dichos polímeros incluyen, pero sin carácter
excluyente, los poliláctidos, poliglicólidos,
poli(caprolactona), polianhídridos, poliaminas,
poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales,
policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, poliortocarbonatos,
polifosfazenos, succinatos, (ácido) poli(málico), poli
(aminoácidos) polivinilpirrolidona, polietilenglicol,
polihidroxicelulosa, polifosfoésteres, polisacáridos, quitina,
chitosán y ácido hialurónico, más copolímeros, terpolímeros y
mezclas de los mismos.
Los polímeros preferidos actualmente son los
poliláctidos, esto es, polímeros basados en ácido láctico que
pueden basarse únicamente en ácido láctico, o pueden ser también
copolímeros basados en ácido láctico y ácido glicólico que pueden
incluir pequeñas cantidades de otros comonómeros que no afecten
sustancialmente a los ventajosos resultados que pueden obtenerse de
acuerdo con la presente invención. Tal como se usa aquí, el término
"ácido láctico" incluye los isómeros ácido
L-láctico, ácido D-láctico, ácido
DL-láctico y láctido, mientras que el término
"ácido glicólico" incluye glicólido. Los más preferidos son los
copolímeros poli
(láctido-co-glicólido), que
normalmente se denominan "PLGA". El polímero puede tener una
relación monomérica de ácido láctico/ácido glicólico de 100:0 a
15:85 aproximadamente, preferiblemente de 75:25 a 30:70
aproximadamente, más preferiblemente de 60:40 a 40:60
aproximadamente, mientras que un copolímero especialmente útil tiene
una relación monomérica de ácido láctico/ácido glicólico de 50:50
aproximadamente.
En contraste con los anteriores depósitos
inyectables basados en polímeros, la presente invención permite el
uso de una matriz polimérica que comprende una serie de polímeros
bioerosionables y biocompatibles en los que cada polímero de la
serie de polímeros tiene un peso molecular medio de peso
especificado, mientras que la matriz polimérica tiene una
distribución de peso molecular ancha de la serie de polímeros. En
las materializaciones elegidas, la matriz polimérica tiene una
distribución multimodal del peso molecular de la serie de polímeros,
en la que el primero de el primero de la serie de polímeros es un
polímero de peso molecular bajo (LMW), el segundo de la serie es
un polímero de peso molecular alto (HMW) y opcionalmente un tercero
de la serie es un polímero de peso molecular medio (MMW), teniendo
cada polímero una polidispersidad de al menos 2. Preferiblemente,
la matriz polimérica comprende de 0% en peso a 95% en peso
aproximadamente de polímero de peso molecular bajo (LMW),
preferiblemente de 20% en peso a 90% en peso aproximadamente de
polímero de peso molecular bajo (LMW), más preferiblemente de 30%
en peso a 80% en peso aproximadamente de polímero de peso molecular
bajo (LMW), y más preferiblemente aún de 40% en peso a 75% en peso
de polímero de peso molecular bajo (LMW); de 0% en peso a 95% en
peso aproximadamente de polímero de peso molecular alto (HMW),
preferiblemente de 0% en peso a 70% en peso aproximadamente de
polímero de peso molecular alto (HMW), más preferiblemente de 0% en
peso a 50% en peso aproximadamente de polímero de peso molecular
alto (HMW), más preferiblemente aún de 5% en peso a 40% en peso de
polímero de peso molecular alto (HMW), más preferiblemente aún de
10% en peso a 30% en peso de polímero de peso molecular alto (HMW)
y más preferiblemente aún, por último, de 15% en peso a 25% en peso
de polímero de peso molecular alto (HMW), y de 0% en peso a 95% en
peso aproximadamente de polímero de peso molecular medio (MMW),
preferiblemente de 20% en peso a 90% en peso aproximadamente de
polímero de peso molecular medio (MMW), más preferiblemente de 30%
en peso a 80% en peso aproximadamente de polímero de peso molecular
medio (MMW) y más preferiblemente aún de 40% en peso a 60% en peso
de polímero de peso molecular medio (MMW).
Los polímeros bioerosionables de peso molecular
bajo (LMW) tienen un peso molecular medio de peso del orden de
3.000 a 10.000 aproximadamente, preferiblemente de 3.000 a 9.000
aproximadamente, más preferiblemente de 4.000 a 8.000
aproximadamente y, más preferiblemente aún, el polímero de peso
molecular bajo tiene un peso molecular de unos 7.000, unos 6.000,
unos 5.000, unos 4.000 y unos 3.000, según se determine mediante
cromatografía de permeación sobre gel (GPC).
Los polímeros bioerosionables de peso molecular
medio (MMW) tienen un peso molecular medio en peso del orden de
10.000 a 30.000 aproximadamente, preferiblemente de 12.000 a 20.000
aproximadamente, más preferiblemente de 14.000 a 18.000
aproximadamente y, más preferiblemente aún, el polímero de peso
molecular bajo tiene un peso molecular de unos 14.000, unos 15.000,
unos 16.000, unos 17.000 y unos 18.000, según se determine mediante
cromatografía de permeación sobre gel (GPC). En las
materializaciones elegidas, el polímero MMW es PLGA RG502.
Los polímeros bioerosionables de peso molecular
alto (HMW) tienen un peso molecular medio en peso mayor de 30.000,
preferiblemente de 30.000 a 250.000 aproximadamente y más
preferiblemente de 30.000 a 120.000 aproximadamente, según se
determine mediante cromatografía de permeación sobre gel (GPC). En
las materializaciones elegidas, el polímero MMW es PLGA RG503.
Como se indica en la anteriormente citada
Patente de E.E.U.U. nº 5,242,910, el polímero puede prepararse de
acuerdo con las instrucciones de la Patente de E.E.U.U. nº
4,443,340. Como alternativa, el polímero basado en ácido láctico
puede prepararse directamente a partir de ácido láctico o de una
mezcla de ácido láctico y ácido glicólico (con o sin otro
comonómero más) de acuerdo con la técnica expuestas en la Patente de
E.E.U.U. no. 5,310,865. Existen en el mercado polímeros adecuados
basados en ácido láctico, por ejemplo, ácido láctico 50:50. Los
copolímeros de ácido glicólico con pesos moleculares de 8.000,
10.000, 30.000 y 100.000 se pueden obtener de Boehringer Ingelheim
(Petersburg, VA), Medisorb Technologies International L.P.
(Cincinatti, OH) y Birmingham Polymers, Inc. (Birmingham, AL), como
se explica más abajo.
Como ejemplos de polímeros tenemos, sin que la
lista sea exhaustiva, Poli (D,L-láctido) Resomer®
L104, PLA-L104, código nº 33007, Poly
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG502, código nº 000366, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG502H, PLGA-502H, código nº 260187,
Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG503, PLGA 503, código nº 0080765, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG506, PLGA 506, código nº 95051, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG755, PLGA 755, código nº 95037, Poli
L-Láctido MW 2.000 (Resomer® L206, Resomer® L207,
Resomer® L 209, Resomer® L 214); Poli D,L Láctido (Resomer® R 104,
Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R 207,
Resomer® R 208); Poli
L-Láctido-co-D,L-láctido
90:10 (Resomer® LR 209); Poli glycólido (Resomer® G 205); Poli
D,L-láctido-co-glicólido
50:50 (Resomer® RG 504 H, Resomer® RG 504, Resomer® RG 505); Poli
D-L-láctido-co-glicólido
75:25 (Resomer® RG 752, Resomer® RG 756); Poli
D,L-láctido-co-glicólido
85:15 (Resomer® RG 858); Poli
L-láctido-co-carbonato
de trimetileno 70:30 (Resomer® LT 706); Poli dioxanona (Resomer® X
210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA).
Como ejemplos adicionales tenemos, sin que la
lista sea exhaustiva, DL-láctido/glicólido 100:0
(MEDISORB® Polymer 100 DL Alto, MEDISORB® Polymer 100 DL Bajo);
DL-láctido/ glicólido 85/15 (MEDISORB® Polymer 8515
DL Alto, EDISORB ® Polymer 8515 DL Bajo);
DL-láctido/glicólido 75/25 (MEDISORB® Polymer 7525
DL Alto, MEDISORB® Polymer 7525 DL Bajo;
DL-láctido/glicólido 65/35 (MEDISORB® Polymer 6535
DL Alto, MEDISORB® Polymer 6535 DL Bajo);
DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polymer 5050
DL Alto,
MEDISORB® Polymer 5050 DL Bajo) y DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polymer 5050 DL 2A(3),
MEDISORB® Polymer 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polymer 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); y Poli D,L-láctido-co-glicólido 50:50; Poli D,L-láctido-co-glicólido 65:35; Poly D,L-láctido-co-glicólido 75:25; Poli D,L-láctido-co-glicólido 85:15; Poly DL-láctido; Poli L-láctido; Poli glicólido; Poli e-caprolactona; Poli DL-láctido-co-caprolactona 25:75, y Poli DL-láctido-co-caprolactona 75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL).
MEDISORB® Polymer 5050 DL Bajo) y DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polymer 5050 DL 2A(3),
MEDISORB® Polymer 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polymer 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); y Poli D,L-láctido-co-glicólido 50:50; Poli D,L-láctido-co-glicólido 65:35; Poly D,L-láctido-co-glicólido 75:25; Poli D,L-láctido-co-glicólido 85:15; Poly DL-láctido; Poli L-láctido; Poli glicólido; Poli e-caprolactona; Poli DL-láctido-co-caprolactona 25:75, y Poli DL-láctido-co-caprolactona 75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL).
Los polímeros bioerosionables biocompatibles
están presentes en la composición de gel en una cantidad del orden
de 5 a 90% en peso aproximadamente, preferiblemente de 25 a 80% en
peso aproximadamente y típicamente de 35 a 75% en peso del gel
viscoso, gel que comprende las cantidades combinadas del polímero
biocompatible y un disolvente que tiene una miscibilidad en agua
menor del 7% en peso a 25ºC. Como se ha dicho más arriba,
preferiblemente, la matriz polimérica comprende de 0% en peso a 95%
en peso aproximadamente de polímero de peso molecular bajo (LMW),
preferiblemente de 20% en peso a 90% en peso aproximadamente de
polímero de peso molecular bajo (LMW), más preferiblemente de 30%
en peso a 80% en peso de polímero de peso molecular bajo (LMW) y
más preferiblemente de 40% en peso a 75% en peso aproximadamente de
polímero de peso molecular bajo (LMW); de 0% en peso a 95% en peso
aproximadamente de polímero de peso molecular alto (HMW),
preferiblemente de 0% en peso a 70% en peso aproximadamente de de
polímero de peso molecular alto (HMW), preferiblemente de 0% en
peso a 50% en peso aproximadamente de polímero de peso molecular
alto (HMW), preferiblemente de 0% en peso a 40% en peso
aproximadamente de polímero de peso molecular alto (HMW), más
preferiblemente de 5% en peso a 40% en peso aproximadamente de
polímero de peso molecular alto (HMW), preferiblemente de 5% en peso
a 40% en peso aproximadamente de polímero de peso molecular alto
(HMW), preferiblemente de 10% en peso a 30% en peso aproximadamente
de polímero de peso molecular alto (HMW) y más preferiblemente de
15% en peso a 25% en peso aproximadamente de polímero de peso
molecular alto (HMW), y de 0% en peso a 90% en peso aproximadamente
de polímero de peso molecular medio (MMW), preferiblemente de 20% en
peso a 90% en peso aproximadamente de polímero de peso molecular
medio (MMW), más preferiblemente de 30% en peso a 80% en peso
aproximadamente de polímero de peso molecular medio (MMW) y más
preferiblemente de 40% en peso a 60% en peso aproximadamente de
polímero de peso molecular medio (MMW).
El disolvente se añade al polímero en cantidades
que se especifican más abajo para producir geles viscosos
implantables o inyectables. Una vez más, la combinación LMW, MMW y
HMW y el disolvente descrito en el presente documento proporciona
una gama mucho más alta de relaciones polímero/disolvente que la
obtenible anteriormente, y proporciona una composición de depósito
que es más fácilmente inyectable.
La composición de depósito inyectable de la
invención contiene un disolvente inmiscible en agua que tiene una
miscibilidad en agua menor del 7% en peso a 25ºC, además del
polímero bioerosionable, el agente tixotrópico y el agente
benéfico. El disolvente debe ser biocompatible, debería formar un
gel, preferiblemente un gel viscoso con el polímero, y restringir
la absorción de agua por el implante. Los disolventes adecuados
restringirán sustancialmente la absorción de agua por el implante
y, como se advierte más arriba, puede caracterizarse como
inmiscible en agua, esto es, que tiene una solubilidad o
miscibilidad en agua de 7% en peso como máximo. Preferiblemente, la
solubilidad en agua del alcohol aromático es de 5% en peso o menos,
más preferiblemente del 3% en peso o menos, y más preferiblemente
aún del 1% en peso o menos. Lo más preferible es que la solubilidad
del alcohol aromático en agua sea igual o menor del 0,5% en peso. En
las materializaciones elegidas, el disolvente se elige de entre los
del grupo formado por un alcohol aromático, ésteres de ácidos
aromáticos, cetonas aromáticas y mezclas de las mismas.
La miscibilidad en agua puede determinarse
experimentalmente de la siguiente forma: Se vierte agua
(1-5 g) en el recipiente de una báscula con la tara
puesta a cero a temperatura controlada, 25ºC aproximadamente, se
pesa y luego se añade gota a gota un disolvente candidato. Se
somete la solución a turbulencias para observar la separación de
fases. Cuando se advierte que ya se ha alcanzado el punto de
saturación, lo que se determina mediante observación de la
separación de fases, se deja reposar la solución toda la noche y se
vuelve a comprobar al día siguiente. Si la solución todavía está
saturada, lo que se determina mediante observación de la separación
de fases, se determina entonces el porcentaje (peso/peso) del
disolvente añadido. De lo contrario, se añade más disolvente y se
repite el proceso. La solubilidad o miscibilidad se determina
dividiendo el peso total de disolvente añadido entre el peso final
de la mezcla de disolvente y agua. Cuando se usan mezclas de
disolventes, se mezclan antes de añadirlas al agua.
El alcohol aromático tiene la fórmula
estructural (I)
(I)Ar-(L)_{n}-OH
Donde Ar es un arilo o grupo heteroarilo
sustituido o no sustituido, n es cero o 1 y L es una fracción de
enlace. Preferiblemente, Ar es un arilo monocíclico o grupo
heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustitutivos no
interferentes como hidroxilo, alkoxi, tio, amino, halo y similares.
Más preferiblemente, Ar es un arilo de 5 ó 6 miembros o grupo
heteroarilo como fenilo, ciclopentadienilo, piridinilo,
pirimadinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo,
furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo o similares. La
"n" subíndice es cero, lo que significa que la fracción de
enlace L puede estar presente o no. Preferiblemente, n es 1 y L es
generalmente un enlace de alquileno inferior, como metileno o
etileno, donde el enlace puede incluir heteroátomos como O, N o S.
En la opción más preferible, Ar es fenilo, n es 1 y L es metileno,
de modo que el alcohol aromático es alcohol bencílico.
El éster de ácido aromático o cetona debe ser
bioincompatible, debería formar un gel viscoso con el polímero y
restringir la absorción de agua por el implante. Del mismo modo que
el alcohol aromático, los ésteres de ácido aromático o cetonas
adecuados restringirán sustancialmente la absorción de agua por el
implante y, como se advierte más arriba, puede caracterizase por
ser inmiscible en agua, esto es, por tener una solubilidad o
miscibilidad en agua del 7% en peso como máximo. Preferiblemente, la
solubilidad en agua del disolvente alcohólico es del 5% en peso o
menos, más preferiblemente del 3% en peso o menos y, más
preferiblemente aún, del 1% en peso o menos. Lo más preferible es
que la solubilidad del disolvente en agua sea igual o menor del 0,5%
en peso.
El éster de ácido aromático o cetona puede
elegirse entre los ésteres de alquilo inferior y aralquilo de los
ácidos aromáticos y las cetonas de arilo y aralquilo. Generalmente,
aunque no necesariamente, los ésteres de ácidos aromáticos y
cetonas tienen la fórmula estructural (II) o (III)
En el éster de fórmula (II), R^{1} es un
arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroalquilo no sustituido o no
sustituido, preferiblemente arilo o heteroalquilo sustituido o no
sustituido, más preferiblemente arilo o heteroalquilo monocíclico o
bicíclico sustituido opcionalmente por uno o más sustitutivos no
interferentes como hidroxilo, alkoxi, tio, amino, halo y similares,
más preferiblemente aún arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como
fenilo, ciclopentadienilo, piridinilo, pirimadinilo, pirazinilo,
pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo
o isotiazolilo y, la opción más preferible de todas, arilo de 5 ó 6
miembros. R^{2} es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido por
heteroátomos, típicamente alquilo inferior o arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroalquilo sustituido o no sustituido,
preferiblemente alquilo inferior o heteroalquilo sustituido o no
sustituido, preferiblemente arilo inferior o aralquilo o
heteroalquilo sustituido o no sustituido, más preferiblemente
alquilo inferior o aralquilo o heteroalquilo monocíclico o bicíclico
sustituido opcionalmente por uno o más sustitutivos no
interferentes como hidroxilo, alkoxi, tio, amino, halo y similares,
más preferiblemente aún alquilo inferior o aralquilo o
heteroalquilo de 5 ó 6 miembros y, la opción más preferible de
todas, alquilo inferior o arilo de 5 ó 6 miembros sustituido
opcionalmente por uno más grupos de ésteres adicionales que tengan
la estructura O-(CO)- R^{1}. Los ésteres más preferidos son el
ácido benzoico y derivados del ácido ftálico.
En la fórmula de la cetona (III), R^{3} y
R^{4} pueden elegirse de cualquiera de los grupos R1 y R2
identificados más arriba.
Los derivados del ácido benzoico reconocidos en
la técnica y de entre los que pueden escogerse los disolventes con
la solubilidad exigida consisten, sin carácter excluyente, en:
dibenzoato de dimetanol ciclohexano 1,4, dibenzoato de
dietilenglicol, dibenzoato de dipropilenglicol, dibenzoato de
polipropilenglicol, dibenzoato de propilenglicol, benzoato de
dietilenglicol y mezcla de benzoato de dipropilenglicol, dibenzoato
de polietilenglicol (200), benzoato isodecílico, dibenzoato de
polietilenglicol (200), benzoato de isodecilo, dibenzoato de
neopentilglicol, tribenzoato de glicerilo, tetrabenozoato de
pentaeriltritol, benozato de cumilfenilo y dibenzoato de
trimetilpentanediol.
Los derivados del ácido ftálico reconocidos en
la técnica de entre los que pueden escogerse los disolventes con
la solubilidad exigida consisten, sin carácter excluyente, en:
alquilbencilftlato, biscumilfenilisoftalato, dibutoxietilftalato,
dimetilftalato, dietilftalato, dibutilftalato, diisobutilftalato,
butiloctilftalato, diisoheptilftalato, butiloctalftalato,
diisononilftalato, nonilundecilftalato, dioctilftalato,
di-isooctilftalato, dicaprilftalato, ftalato de
alcohol mezclado, di-(2-etilhexil) ftalato,
heptilnonilftalato lineal, heptilnonilundecilftalato lineal,
nonilftalato lineal, nonilundecilftalato lineal,
dinonildidecilftalato (diisodecilftalato) lineal, diundecilftalato,
ditridecilftalato, undecildodecilftalato, deciltridecilftalato,
mezcla al 50/50 de dioctil- y didecilftalatos, butilbencilftalato y
diciclohexilftalato.
Los disolventes más preferidos son derivados de
ácido benzoico y consisten, sin carácter excluyente, en benzoato de
metilo, benzoato de etilo, benzoato de n-propilo,
benzoato de isopropilo, benzoato de butilo, benzoato de isobutilo,
benzoato de sec-butilo, benzoato de
tert-butilo, benzoato de isoamilo y benzoato de
bencilo, siendo éste último especialmente preferible.
La composición también puede incluir, además
del/de los disolvente(s) inmiscibles en agua, uno o más
disolventes miscibles adicionales ("disolventes componentes"),
siempre y cuando cualquier solvente adicional no sea un alcanol
inferior. Los disolventes componentes compatibles y miscibles con
el/los disolvente(s) primario(s) pueden tener una
mayor solubilidad en agua y las mezclas resultantes pueden mostrar
aún una significativa restricción de absorción de agua por el
implante. Dichas mezclas se denominarán "mezclas de disolventes
componentes". Las mezclas útiles de disolventes componentes
pueden mostrar solubilidades en agua mayores que los propios
disolventes primarios, típicamente entre 0,1% en peso y hasta 50% en
peso inclusive, preferiblemente hasta 30% en peso inclusive y, como
opción más preferible, hasta 10% en peso inclusive, sin que suponga
detrimento alguno la restricción de absorción de agua mostrada por
los implantes de la invención.
Los disolventes componentes útiles en las
mezclas de disolventes componentes son aquellos disolventes que son
miscibles con el disolvente primario o la mezcla de disolventes, y
consisten, sin carácter excluyente, en triacetina, diacetina,
tributirina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de
acetiltrietilo, citrato de acetiltributilo, trietilglicéridos,
fosfato de trietilo, dietilftalato, tartrato de dietilo, aceite
mineral, polibuteno, silicona líquida, glicerina, etilenglicol,
polietilenglicol, octanol, etillactato, propilenglicol, carbonato
de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno,
óxido de propileno,
N-metil-2-pirrolidona,
2-pirrolidona, glicerolformol, metilacetato,
etilacetato, metiletilcetona, dimetilformamida, glicofurol,
dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactam,
decilmetilsulfóxido, ácido oleico,
1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona
y mezclas de los mismos.
El disolvente o mezcla de disolvente es capaz de
disolver el polímero para formar un gel viscoso que puede mantener
partículas del agente benéfico disuelto o disperso y aislado del
entorno de uso previamente a la liberación. Las composiciones de la
presente invención ofrecen implantes que tienen un bajo índice de
ruptura. La absorción de agua se controla mediante el uso de un
disolvente o una mezcla de disolvente componente que solubiliza o
plastifica el polímero, pero que restringe sustancialmente la
absorción de agua por el implante.
El disolvente o mezcla de disolvente suele estar
presente en un total de 95% a 5% en peso aproximadamente,
preferiblemente de 75% a 15% en peso aproximadamente y más
preferiblemente de 65% a 20% en peso aproximadamente del gel
viscoso. En una materialización especialmente preferida, el
disolvente se elige entre un alcohol aromático, un alquilo
inferior y ésteres de aralquilo de ácido benzoico. Actualmente, los
disolventes con mayor aceptación son el alcohol bencílico, el
benzoato bencílico y los ésteres de alquilo inferior del ácido
benzoico. En algunas materializaciones, el disolvente comprende una
mezcla de alcohol aromático (fórmula I), éster del ácido aromático
(fórmula 2) y acetona (fórmula III). Por lo general, la relación de
peso entre el alcohol aromático y el éster o acetona es del orden
del 1% al 99% aproximadamente, preferiblemente del orden de 10% a
90% aproximadamente y a menudo del orden del 20% al 80%
aproximadamente.
El gel viscoso formado al mezclar el polímero y
el disolvente muestra típicamente una viscosidad de 200 a 200.000
poise aproximadamente, preferiblemente de 2.000 a 50.000 poise
aproximadamente y a menudo de 1.000 a 50.000 poise aproximadamente
medidos a 0,1 seg.-1 tasa de cizalladura y 251 C usando un reómetro
Haake de 1 a 2 días después de completarse el mezclado. Dicha
mezcla de polímero y disolvente puede realizarse con equipo de baja
cizalladura convencional, como el mezclador planetario doble Ross,
de 10 minutos a 1 hora, aunque los experimentados en la técnica
pueden elegir espacios de tiempo más breves y más largos dependiendo
de las características físicas concretas de la composición que se
prepara. Como muchas veces se desea administrar el implante como
composición inyectable, una consideración compensatoria al formar
implantes que sean geles viscosos es que la composición de
polímero, disolvente y agente benéfico tenga una viscosidad lo
bastante baja como para permitirle pasar por un diámetro pequeño.,
por ej., por una aguja de calibre 16 y mayor, preferiblemente de
calibre 20 y mayor, más preferiblemente de calibre 22 y mayor y
preferiblemente aún de calibre 24 y mayor. Si es necesario, se
puede realizar un ajuste de la viscosidad del gel para la inyección
con agentes emulgentes como los que se describen en este documento.
No obstante, conviene que dichas composiciones tengan una adecuada
estabilidad dimensional con el fin de que permanezcan localizadas y
puedan eliminarse si es necesario. Las composiciones concretas de
gel o de tipo gel de la presente invención cumplen con dichos
requisitos.
El agente benéfico puede ser cualquier sustancia
sustancias fisiológica o farmacológicamente activas, opcionalmente
en combinación con excipientes aceptables farmacéuticamente e
ingredientes adicionales como antioxidantes, agentes
estabilizadores, potenciadotes de la permeación, etc. que no afectan
de manera sustancialmente adversa a los resultados ventajosos que
pueden obtenerse mediante la presente invención. El agente benéfico
puede ser cualquiera de los agentes conocidos que se administran al
cuerpo de un humano o de un animal y que sean preferiblemente
solubles en agua más que en el disolvente de dilución del polímero.
Estos agentes consisten en agentes farmacológicos, medicamentos,
vitaminas, nutrientes o similares. Entre los tipos de agentes que
se ajustan a esta descripción están los compuestos de peso molecular
inferior, las proteínas, los péptidos, el material genético, los
nutrientes, las vitaminas, los complementos alimenticios, los
esterilizantes sexuales, los inhibidores de la fertilidad y los
potenciadotes de la fertilidad.
Los agentes farmacológicos que pueden
administrarse mediante la presente invención consisten en los
fármacos que actúan sobre los nervios periféricos, los receptores
adrenérgicos, los receptores colinérgicos, los músculos
esqueléticos, el sistema cardiovascular, los músculos lisos, el
sistema de circulación de la sangre, los sitios sinópticos, los
sitios neuroefectores de cruce, los sistemas endocrino y hormonal,
el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema
esquelético, los sistemas autacoides, los sistemas digestivo y
excretor, el sistema histamínico y el sistema nervioso central. Los
agentes adecuados pueden ser, por ejemplo, proteínas, enzimas,
hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos,
glucoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides,
analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, agentes
quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agents
antiinflamatorios incluidos los corticosteroides antiinflamatorios,
agentes antiproliferativos, agentes antimitóticos, agentes
angiogénicos, agentes antipscóticos, agentes del sistema nervioso
central (CNS), anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores
del crecimiento, anticuerpos, fármacos oculares y metabolitos,
análogos (incluidos los análogos sintéticos y siustituidos),
derivados (incluidos los conjugados agregativos/fusión con otras
macromoléculas y conjugados covalentes con fracciones químicas no
relacionadas con medios conocidos en la técnica) fragmentos y
versiones purificadas, aisladas, recombinantes y químicamente
sintetizadas de esas especies.
Como ejemplo de los fármacos que pueden
suministrarse mediante la composición de la presente invención
tenemos, sin que la lista sea excluyente, procaína, hidrocloruro de
procaína, tetracaína, hidrocloruro de tetracaine, cocaína,
hidrocloruro de cocaína, cloroprocaína, hidrocloruro de
cloroprocaína, proparacaine, hidrocloruro de proparacaína,
piperocaína, hidrocloruro de piperocaína, hexilcaína, hidrocloruro
de hexilcaína, naepaína, hidroclouro de naepaína, benzoxinato,
hidrocloruro de benozoxinato, ciclometilcaína, hidrocloruro de
ciclometilcaína, sulfato de ciclometilcaína, lidocaína,
hidrocloruro de lidocaína, bupivicaína, hidrocloruro de bupicaína,
mepivicaína, hidrocloruro de mepivicaína, prilocaína, hidrocloruro
de prilocaína, dibucaína e hidrocloruro de dibucaína, etidocaína,
benzocaína, propoxicaína, diclonina, parmoxina, oxibuprocaína,
edisilato de proclorperzina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico,
hidrocloruro de mecamilamina, hidrocloruro de procainamida, sulfato
de anfetamina, hidrocloruro de de metanfetamina, hidrocloruro de
benzanfetamina, sulfato de isoprotenerol, hidrocloruro de
fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina,
hidrocloruro de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de
escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo,
hidrocloruro de fenformina, hidrocloruro de metilfenidato,
teofilina, colinato, hidrocloruro de cefalexina, difenidol,
hidrocloruro de meclizina, maleato de proclorperazina,
fenoxibenzamina, maleato de tietilperzina, anisindona,
eritritiltetranitrato de difenadiona, digoxina, isoflurofato,
acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropromaída,
tolazamida, acetate de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol,
aspirina de aluminio, metotrexato, acetilsulfisoxazol,
eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona,
acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados, como
betametasona, triamcinolona, metiltestosterona,
17-S-estradiol, etinilestradiol,
3-éter de metilo etinilestradiol, prednisolona, acetato de
17\alpha-hidroxiprogesterona,
19-norprogesterona, norgestrel, noretindrona,
noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona,
noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno,
sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida,
propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina clonidina,
imipramina, levodopa, clorpromazina, metildopa,
dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato cálcico, ketoprofeno,
ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac,
lactato ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem,
milrinona, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina,
flurbiprofeno, fenufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenac,
mefenámico, flufenámico, difuinal, nimodipina, nitrendipina,
nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamilo,
galopamilo, amlodipina, mioflazina, lisinolpril, enalapril,
enalaprilat, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina,
sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clordiazepóxido,
diazepam, amitriptilina e imipramina. También tenemos como ejemplo
las proteínas y los péptidos, que incluyen, sin carácter
excluyente, las proteínas morfogénicas de los huesos, la insulina,
la colquicina, el glucagon, la hormona estimulante de la tiroides,
las hormonas de la paratiroides y de la pituitaria, la calcitonina,
la renina, la prolactina, la corticotrofina, la hormona tirotrópica,
la hormona estimulante del folículo, la gonadotropina coriónica, la
hormona liberadora de la gonadotropina, la somatotropina bovina, la
somatotropina porcina, oxitocina, la vasopresina, el GRF, la
somatostatina, la lipresina, la pancreozimina, la hormona
luteinizante, los agonistas y antagonistas de LHRH, la leuprolida,
los interferones tales como el interferón alfa-2a,
el interferón alfa-2b y el interferón de consenso,
las interleuquinas, los factores de crecimiento como los factores
de crecimiento epidérmico (EGF), los factores de crecimiento
derivado de las plaquetas (PDGF), los factores de crecimiento
fibroblástico (FGF), los factores-\alpha de
transformación del crecimiento (TGF-\alpha), los
factores-\beta de transformación del crecimiento
(TGF-\beta), la eritropoyetina (EPO), el factor
de crecimiento de tipo insulínico I (IGF-1), el
factor de crecimiento de tipo insulínico II
(IGF-11), la interleuquina-1, la
interleuquina-2, la interleuquina-6,
la interleuquina-8, el factor de necrosis tumoral
\alpha(TNF-\alpha), el factor de necrosis
tumoral \beta(TNF-\beta), el interferón
\alpha(INF-\alpha), el interferon
\beta(INF-\beta), el interferón
\gamma(INF-\gamma), el interferón
\omega(INF-\omega), los factores
estimulantes de colonias (CGF), el factor de crecimiento celular
vascular (VEGF), la trombopoyetina (TPO), los factores estromales
derivados de la célula (SDF), el factor de crecimiento de la
placenta (PIGF), el factor de crecimiento del hepatocito (HGF), el
factor estimulante de colonias macrófagas de granulocitos
(GM-CSF), el factor de neurotropina derivado de
líneas gliales (GDNF), el factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF), el factor neurotrópico ciliar
(CNTF), las proteínas capaces de inducir hueso (BMP), los factores
de coagulación, el factor de liberación de la hormona del páncreas,
los análogos y derivados de estos compuestos y las sales de estos
compuestos que sean aceptables desde el punto de vista
farmacéutico, o sus análogos y derivados.
\newpage
Entre otros ejemplos de fármacos que pueden
administrarse mediante la composición de la presente invención,
igualmente sin carácter excluyente, tenemos agentes
antiproliferativos/antimitóticos, incluidos productos naturales
como vinca alcaloides (esto es, vinblastina, vincristina y
vinorelbina), paclitaxel, epidipodofiloxotinas (esto es, etoposida,
teniposida), antibióticos (dactinomicina, actinomicina D,
daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina), antraciclinas,
mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina,
enzimas (L-asparraguinasa que sistémicamente
metaboliza la L-asparagina y la libra de células que
no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparraguina);
agentes antiplaqueta como inhibidores G (GP) II_{b}III_{a} y
antagonistas de receptor de vitronectina, agentes alquilantes
antiproliferativo/antimitóticos como mostazas de nitrógeno
(mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalán, clorambucil),
etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa),
alquilsulfonatos-busulfán, nirtosoureas (carmustina
(BCNU) y análogos, estreptozocina),
trazenes-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos
antiproliferativo/antimitótico como los análogos del ácido fólico
(metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracil, floxuridina y
citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados
(mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y
2-clorodeoxiadenosina (cladribina); complejos de
coordinación de platino (cisplatina, carboplatina), procarbazina,
hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (esto es,
estrógeno); agentes antipsicóticos (como drogas antipsicóticas,
drogas neurolépticas, tranquilizantes y agentes antipsicóticos
ligados a la dopamina, la histamina, el colinérgico muscarínico, los
receptores adrenérgicos y de serotonina, incluidos, pero sin
carácter excluyente, las fenothiazinas, tioxantenes, butirofenonas,
dibenzoxazepines, dibenzodiazepinas y difenilbutilpiperidinas);
agentes del sistema nervioso central (CNS), anticoagulantes
(heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de
trombina); agentes fibrinolíticos (como el activador tisular del
plasminógeno, la estreptoquinasa y la uroquinasa), aspirina,
dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorio;
antisecretor (breveldina); antiinflamatorio, como los esteroides
adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona,
prednisolona, 6\alpha-metilprednisolona,
triamcinolona, betametasona y dexametasona); agentes no
esteroidales (derivados del ácido salicílico, esto es, aspirina;
derivados de para-aminofenol, esto es,
acetominofeno); ácidos indol- e indenacéticos (indometacina,
sulindac y etodalac), ácidos heteroaril acéticos (tolmetina,
diclofenac y ketorolac), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y
derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico y ácido
meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam,
fenilbutazona y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos del oro
(auranofina, aurotioglucosa, tiomalato de sodio de oro);
inmunosupresivos: (ciclosporina, tacrolimus
(FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina,
microfenolato mofetilo); agentes angiogénicos: factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF), el factor de crecimiento fibroblástico
(FGF); el bloqueador del receptor de angiotensina; donantes de óxido
nítrico; oligionucleótidos antisentido y combinaciones de los
mismos; inhibidores de ciclo celular, inhibidores mTOR e
inhibidores de quinasa de transducción de señales del factor de
crecimiento, los análogos y derivados de estos compuestos y las
sales de estos compuestos que sean aceptables desde el punto de
vista farmacéutico, o sus análogos y derivados.
En algunas de las materializaciones elegidas, el
agente benéfico comprende factores de crecimiento quimiotáctico,
factores de crecimiento proliferativo, factores de crecimiento
estimulante y factores de crecimiento de péptido transformacional,
incluidos genes, precursores, variantes postraslacionales,
metabolitos, proteínas de enlace, receptores, agonistas de receptor
y antangonistas de las siguientes familias de factores de
crecimiento: factores de crecimiento epidérmico (EGFs), factores de
crecimiento derivados de las plaquetas (PDGFs), factores de
crecimiento de tipo insulínico (IGFs), factores de crecimiento
fibroblástico (FGFs), factores de crecimiento transformador (TGFs),
interleuquinas (ILs), factores de estimulación de colonias (CSFs,
MCFs, GCSFs, GMCSFs), interferones (IFNs), factores de crecimiento
endotelial (VEGF, EGFs), eritropoyetinas (EPOs), angiopoyetinas
(ANGs), factores de crecimiento derivados de la placenta (PIGFs), y
reguladores transcripcionales inducidos por hipoxia (HIFs).
La presente invención también halla aplicación
en agentes quimioterapéuticos para la aplicación local de dichos
agentes para evitar o minimizar los efectos secundarios sistémicos.
Los geles de la presente invención que contiene agentes
quimioterapéuticos pueden inyectarse directamente en el tejido
tumoral para administrar el agente quimioterapéutico de forma
sostenida a lo largo del tiempo. En algunos casos, especialmente
tras la resección del tumor, se puede implantar directamente el gel
en la cavidad resultante o bien se puede aplicar como revestimiento
al tejido restante. En los casos en que el gel se implanta tras
cirugía, se pueden utilizar geles que tengan viscosidades más
altas, ya que no tienen que pasar por una aguja de pequeño calibre.
Los agentes quimioterapéuticos representativos que se pueden
administrar de acuerdo con la práctica de la presente invención
son, por ejemplo, carboplatina, cisplatina, paclitaxel, BCNU,
vincristina, camptotecina, etopsida, citoquinas, ribozimas,
interferones, oligonucleótidos y secuencias de oligonucleótidos que
inhiben la traslación o transcripción de los genes tumorales,
derivados funcionales de los anteriores y agentes quimioterapéuticos
generalmente conocidos, como los descritos en la patente de
E.E.U.U. 5,651,986. La presente aplicación es especialmente útil en
la administración sostenida de agentes quimioterapéuticos solubles
en agua, como por ejemplo la cisplatina, la carboplatina y los
derivados de paclitaxel solubles en agua. Las características de la
invención que minimizan el efecto ruptura son especialmente
ventajosas en la administración de toda clase de agentes benéficos
solubles en agua, pero sobre todo en aquellos compuestos que son
clínicamente útiles y eficaces, pero que pueden tener efectos
secundarios negativos.
En la medida no mencionada más arriba, los
agentes benéficos descritos en la antedicha patente de E.E.U.U. nº
5,242,910 pueden usarse también. Una ventaja en particular de la
presente invención es que materiales como las proteínas, de las que
serían ejemplo la enzima lisozima, y ADNc, y ADN incorporado a
vectores tanto virales como no virales, que son difíciles de
microencapsular o procesar en microesferas, pueden incorporarse a a
las composiciones de la presente invención sin el nivel de
degradación causado por la exposición a altas temperaturas y
agentes desnaturalizantes que suelen estar presentes en otras
técnicas de procesado.
\newpage
Preferiblemente, el agente benéfico debe ir
incorporado al gel viscoso formado a partir del polímero y el
disolvente en forma de partículas, cada una de ellas con un tamaño
típicamente de 0,1 a 250 micrones aproximadamente, preferiblemente
de 1 a 200 micrones y a menudo de 30 a 125 micrones. Por ejemplo, se
han producido partículas con tamaño medio cada una de 5 micrones
aproximadamente sometiendo a atomización o liofilización una mezcla
acuosa compuesta de 50% de sucrosa y 50% de lisozima de pollo (sobre
la base de peso en seco) y mezclas de 10-20% de hGH
y 15-30 mM de acetato de cinc. Tales partículas se
han usado en algunos de los ejemplos ilustrados en las figuras.
También se pueden utilizar procesos de liofilización convencionales
para formar partículas de agentes benéficos de tamaño variable
mediante ciclos de congelación y secado adecuados.
Para formar una suspensión o dispersión de
partículas del agente benéfico en el gel viscoso formado a partir
del polímero y el disolvente se puede usar cualquier dispositivo de
baja cizalladura, como el mezclador planetario doble Ross en
condiciones ambiente. De esta forma, puede conseguirse una eficiente
distribución del agente benéfico sustancialmente sin degradar el
agente benéfico.
Típicamente, el agente benéfico se disuelve o
dispersa en la composición en una cantidad de 0,1% a 50% en peso
aproximadamente, preferiblemente en una cantidad de 1% a 40% en peso
aproximadamente, más preferiblemente en una cantidad de 2% a 30% en
peso aproximadamente, y a menudo de 2% a 20% en peso de las
cantidades combinadas del polímero, el disolvente y el agente
benéfico. Dependiendo de la cantidad de agente benéfico presente en
la composición, se pueden obtener diferentes perfiles de descarga e
índices de ruptura. Más específicamente, para un polímero y
disolvente en concreto, ajustando las cantidades de estos
componentes y la cantidad del agente benéfico se puede obtener un
perfil de descarga que depende más de la degradación del polímero
que de la difusión del agente benéfico a partir de la composición o
viceversa. A este respecto, con bajos índices de carga del agente
benéfico se obtiene por lo general un perfil de descarga que refleja
la degradación del polímero, y donde el índice de descarga aumenta
con el tiempo. Con altos índices de carga se obtiene por lo general
un perfil de descarga causado por la difusión del agente benéfico, y
donde el índice de descarga disminuye con el tiempo. Con índices de
carga intermedios se obtiene perfiles de descarga combinados, de
forma que, si se desea, se puede alcanzar un índice de descarga
sustancialmente constante. Con el fin de minimizar la ruptura, es
preferible una carga del agente benéfico del orden de 30% o menos en
peso del total de la composición de gel, esto es, polímero,
disolvente y agente benéfico, y mejor aún una carga del 20% o
menos.
Los índices de descarga y carga del agente
benéfico deben ajustarse para mantener la administración
terapéuticamente eficaz del agente benéfico durante el espacio de
tiempo de administración sostenida que se haya previsto.
Preferiblemente, el agente benéfico estará presente en el gel
polimérico en concentraciones que estén por encima de la
concentración de saturación de agente benéfico en agua para mantener
un depósito de fármaco de donde se libera el agente benéfico.
Aunque que el índice de descarga del agente benéfico depende de
circunstancias concretas, como el agente benéfico que se va a
administrar, se pueden obtener índices de descarga del orden de
unos 0,1 microgramo/día a unos 30 miligramos/día, preferiblemente de
1 microgramo/día aproximadamente a unos 20 miligramos/día
aproximadamente, más preferiblemente de unos 10 microgramos/día a
unos 10 miligramos/día, durante espacios de tiempo de unas 24 horas
a unos 180 días, preferiblemente de 24 horas a unos 120 días, más
preferiblemente de 24 horas a unos 90 días, a menudo de 3 días a
unos 90 días. Además, la dosis de agente benéfico puede ajustarse
regulando la cantidad de depósito de gel inyectada. Se pueden
administrar mayores cantidades si el suministro se hace en espacios
de tiempo más breves. Por lo general, es posible un índice de
descarga más alto si se puede tolerar una ruptura mayor. En los
casos en que la composición de gel se implante quirúrgicamente o se
use como depósito "de reserva" cuando al mismo tiempo se lleva
a cabo cirugía para tratar la enfermedad u otra afección, es
posible suministrar dosis mayores que normalmente se administrarían
si se inyectara el implante. Además, la dosis de agente benéfico
puede controlarse ajustando el volumen del gel implantado o del gel
inyectable inyectado. Preferiblemente, el sistema libera el 40% o
menos en peso del agente benéfico presente en el gel viscoso dentro
de las 24 horas siguientes a la implantación en el individuo. Más
preferiblemente, se liberará el 30% o menos en peso del agente
benéfico presente en el gel viscoso dentro de las 24 horas
siguientes a la implantación, mientras que la composición implantada
tendrá un índice de ruptura de 12 o menos, preferiblemente de 8 o
menos.
En la composición de gel pueden estar presentes
otros componentes, en la medida en que se desee o en que confieran
propiedades de utilidad a la composición. Dichos componentes pueden
ser polietilenglicol, agentes hidroscópicos, agentes
estabilizadores (por ejemplo tensoactivos como tween 20, tween 80 y
similares, azúcares como sucrosa, treholosa y similares, sales,
antioxidantes), agentes de formación de poros, agentes de carga
(como sorbitol, mannitol, glicina y similares), agentes quelantes
(como iones metálicos divalentes incluidos cinc, magnesio, calcio,
cobre y similares), agentes amortiguadores (como fosfato, acetano,
succinato, histidina, TRIS y similares) y otros. Cuando en la
composición hay un péptido o una proteína que es soluble en o
inestable en un entorno acuoso, puede ser muy recomendable incluir
un modulador de solubilidad que pueda, por ejemplo, actuar como
agente estabilizador en la composición. En las patentes de E.E.U.U.
Nos. 5,654,010 y 5,656,297 se describen diversos agentes
moduladores. En el caso de la hGH, por ejemplo, es preferible
incluir una cantidad de una sal o de un metal divalente,
preferiblemente cinc. Como ejemplos de dichos moduladores y agentes
estabilizadores, que pueden formar complejos con el agente benéfico
o asociado para producir el efecto de liberación estabilizadora o
modulada, tenemos cationes metálicos, preferiblemente divalentes,
presentes en la composición, como carbonato de magnesio, carbonato
de cinc, carbonato de calcio, acetato de magnesio, sulfato de
magnesio, acetato de cinc, sulfato de cinc, cloruro de cinc,
cloruro de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, otros
antiácidos y similares. Las cantidades de dichos agentes que hay
que emplear dependerán de la naturaleza del complejo formado, si lo
hay, de la naturaleza de la asociación entre el agente benéfico y el
agente. Se suelen utilizar relaciones molares entre modulador de
solubilidad o agente estabilizador y agente benéfico de 100:1 1 a
1:1 aproximadamente, preferiblemente de 10:1 a 1:1
aproximadamente.
Los agentes formadores de poros consisten en
materiales biocompatibles que, cuando entran en contacto con
fluidos corporales, se disuelven, dispersan o degradan para crear
poros o canales en la matriz del polímero. Típicamente, se pueden
usar provechosamente como formadores de poros materiales orgánicos y
no orgánicos que sean solubles en agua, como azúcares (por ej.
sucrosa, dextrosa), sales solubles en agua (por ej. cloruro de
sodio, fosfato de sodio, cloruro de potasio y carbonato de sodio),
disolventes solubles en agua, como
N-metil-2-pirrolidona
y polietilenglicol, y polímeros solubles en agua (por ej.
carboxilmetilcelulosa, hidroxilpropilcelulosa y similares. Dichos
materiales pueden hallarse presente en cantidades que oscilan entre
0,1% aproximadamente y 100% aproximadamente del peso del polímero,
pero que suelen estar por debajo del 50%, y más a menudo por debajo
del 10-20% del peso del polímero.
Los agentes tixotrópicos incluyen agentes que
imparten propiedades tixotrópicas al gel polimérico, como los
alcanoles inferiores (por ej. etanol, isopropanol) y similares. Hay
que tener en cuenta que el agente tixotrópico de la presente
invención no constituye un mero diluyente o un disolvente de
polímeros que reduce la viscosidad simplemente disminuyendo la
concentración de los componentes de la composición. El uso de
diluyentes convencionales puede reducir la viscosidad, pero también
puede causar el efecto ruptura mencionado anteriormente cuando se
inyecta la composición diluida. Por contraste, la composición de
depósito inyectable de la presente invención puede formularse para
que evite el efecto ruptura seleccionando el agente tixotrópico de
manera que, una vez inyectado en su sitio, el agente tixotrópico
tenga poco impacto en las propiedades de descarga del sistema
original. Preferiblemente, el sistema libera el 40% en peso o menos
del agente benéfico presente en el gel viscoso dentro de las 24
horas siguientes a la implantación en el individuo. Más
preferiblemente, se libera el 30% en peso o menos del agente
benéfico dentro de las 24 horas siguientes a la implantación,
mientras que la composición implantada tiene un índice de ruptura
de 12 o menos, preferiblemente 8 o menos.
Los medios de administración de los implantes no
se limitan a la inyección, si bien dicho modo de administración
puede ser aconsejable muchas veces. Allí donde el implante se
administre como producto de reserva, puede disponerse de modo que
se aloje en una cavidad corporal una vez completada la cirugía, o
bien puede aplicarse como gel fluido frotando o apilando el gel en
el tejido o hueso residual. Dichas aplicaciones pueden permitir la
carga del agente benéfico en el gel en concentraciones superiores a
las típicamente presentes.
Las composiciones de esta invención sin agente
benéfico son útiles para la cura de heridas, la reparación de
huesos y otros fines de soporte estructural.
Para una mejor comprensión de los diversos
aspectos de la presente invención, se obtuvieron los resultados
expuestos en las figuras anteriormente descritas de acuerdo con los
ejemplos siguientes.
Se preparó un vehículo de gel para uso en un
depósito inyectable de la composición de la manera siguiente: se
taró una balanza de carga superior Mettler PJ3000 con un recipiente
de cristal. En dicho recipiente se pesaron Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
(PLGA), (proporción L/G de 50/50) con una viscosidad inherente de
0,15 (PLGA-BPI, Birmingham Polymers, Inc.,
Birmingham, AL), y Resomer® PLGA RG502 (proporción L/G de 50/50) o
Resomer® PLGA RG503 (proporción L/G de 50/50). Se taró la balanza
con el recipiente de cristal que contenía el polímero y se añadió
el correspondiente disolvente. Las cantidades expresadas como
porcentajes para diversas combinaciones de polímero/disolvente
figuran en la Tabla 1 de más abajo. Se agitó la mezcla de
polímero/disolvente a 250\pm50 rpm (agitador eléctrico IKA,
IKH-Werke GmbH & Co., Stanfen, Alemania) durante
5-10 minutos, lo que produjo una sustancia pastosa
pegajosa con contenido de partículas de polímeros. Se selló el
recipiente con la mezcla de polímero/disolvente y se dejó en una
incubadora de temperatura controlada equilibrada a 37º C de 1 a 4
días, con agitación intermitente, dependiendo del tipo de disolvente
y polímero y de las proporciones entre disolvente y polímero.
Cuando se comprobó que se había formado una solución homogénea de
color ámbar claro, se extrajo la mezcla de polímero y disolvente de
la incubadora. A continuación se puso la mezcla en un horno (65ºC)
durante 30 minutos. Se observó que el PLGA se disolvió en la mezcla
cuando se sacó ésta del horno.
Los vehículos de depósito de gel adicionales se
preparan con los siguientes disolventes o mezclas de disolventes:
benzoato bencílico, alcohol bencílico, benzoato etílico y mezclas de
los mismos y con los siguientes polímeros: Poli
(D,L-láctido) Resomer® L104,
PLA-L104, nº de código 33007, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG502, nº de código 0000366, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG502H, PLGA-502H, nº de código
260187, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG503, PLGA-503, nº de código
0080765, Poli
(D,L-láctido-co-glicólido)
50:50 Resomer® RG755, PLGA-755, nº de código 95037,
Poli L-Láctido MW 2,000 (Resomer® L 206, Resomer® L
207, Resomer® L 209, Resomer® L 214); Poli D,L Láctido (Resomer® R
104, Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R
207, Resomer® R 208); Poli
L-Láctido-co-D,L-láctido
90:10 (Resomer® LR 209); Poli
D-L-láctido-co-glicólido
75:25 (Resomer® RG 752, Resomer ® RG 756); Poli
D,L-láctido-co-glicólido
85:15 (Resomer® RG 858); Poli
L-láctido-co-carbonato
de trimetileno 70: 30 (Resomer® LT 706); Poli dioxanona (Resomer® X
210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc., Petersburg, VA);
DL-láctido/glicólido 100:0 (MEDISORB® Polímero 100
DL Alto, MEDISORB® Polímero 100 DL Bajo);
DL-láctido/glicólido 85/15 (MEDISORB® Polímero 8515
DL Alto, MEDISORS® Polímero 8515 DL Bajo;
DL-láctido/glicólido 75/25 (MEDISORB ® Polímero
7525 DL Alto, MEDISORB® Polímero 7525 DL Bajo;
DL-láctido/glicólido 65/35 (MEDISORB® Polímero 6535
DL Alto, MEDISORB® Polímero 6535 DL Bajo;
DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050
DL Alto, MEDISORB® Polímero 5050 DL Bajo), y
DL-láctido/glicólido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050
DL 2A(3), MEDISORB ® Polímero 5050 DL 3A(3),
MEDISORB® Polímero 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies
International L.P., Cincinatti, OH), y Poli
D,L-láctido-co-glicólido
50:50; Poli
D,L-láctido-co-glicólido
65:35; Poli
D,L-láctido-co-glicólido
75:25; Poli
D,L-láctido-co-glicólido
85:15; Poli DL-láctido; Poli
L-láctido; Poli glicólido; Poli
\varepsilon-caprolactona; Poli
DL-láctido-co-caprolactona
25:75, y Poli
DL-lácctido-co-caprolactona
75:25 (Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon partículas de hormona del
crecimiento humano (hGH) (con contenido opcional de acetato de cinc)
de la manera siguiente:
Se concentró una solución (5 mg/m) en agua de
hGH (BresaGen Corporation, Adelaide, Australia) a 10 mg/mL mediante
un aparato de diafiltrado de Selector de Concentration/Diálisis. Se
lavó la solución diafiltrada de hGH con 5 veces su volumen de
solución tampón tris or fosfato (pH 7.6). A continuación se formaron
partículas de hGH mediante secado por pulverización o liofilizado
usando técnicas convencionales. Las soluciones tampón de fosfato (5
o 50 mM) que contenían hGH (5 mg/mL) (y opcionalmente diversos
niveles de acetato de cinc (de 0 a 30 mM) cuando se prepararon
partículas complejas de Zn) se secaron por pulverización mediante
un secador por pulverización Yamato Mini Spray con arreglo a los
siguientes parámetros:
Se obtuvieron partículas de hGH de un tamaño del
orden de 2 - 100 micrones. Se prepararon partículas liofilizadas a
partir de soluciones tampón tris (5 o 50 mM: pH 7,6) que contenían
hGH (5 mg/mL) mediante un Liofilizador Durastop PP de acuerdo con
los siguientes ciclos de congelación y secado:
Se obtuvieron partículas de hGH de un tamaño del
orden de 2 - 100 micrones.
Se prepararon partículas de hormona del
crecimiento humano de la forma siguiente: se mezclaron y molieron
hGH liofilizado (3.22 gramos, Pharmacia-Upjohn,
Estocolmo, Suecia) y ácido esteárico (3.22 gramos, 95% de pureza,
Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO). Se
comprimió el material molido en una matriz redonda de 13 mm, con
una fuerza de 10.000 libras durante 5 minutos. Se molieron y
cribaron pastillas comprimidas con una malla de 70 y a continuación
con una malla de 400 para obtener partículas de un tamaño del orden
de 38 - 212 micrones.
Se disolvió hidrocloruro de bupivacaína
(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) en agua
desionizada (DI) en una concentración de 40 mg/ml (saturación). Se
añadió a la solución una cantidad calculada de hidróxido de sodio
en forma de solución 1 N) y se ajustó a 10 el pH de las mezclas
finales para precipitar la base de bupivacaína. Se filtró el
producto precipitado y a continuación se lavó con agua DI tres veces
por lo menos. Se secó al vacío el producto precipitado a unos 40ºC
durante 24 h.
Se prepararon partículas de fármaco de
bupivacaína (tanto base como sal hidrocloruro) de la manera
siguiente: Se molió hidrocloruro de bupivacaína
(Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) o base de
bupivacaína preparada según el ejemplo 4 y a continuación se filtró
a gamas fijas con cribas de acero inoxidable de 3''. Las gamas
típicas son 25 \mum a 38 \mum, 38 \mum a 63 \mum y 63 \mum
a 125 \mum.
Se prepararon partículas de bupivacaína de la
manera siguiente: se molió hidrocloruro de bupivacaína (100 gramos,
Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) y se
filtró con cribas de 63 -125 micrones. Se mezclaron y molieron las
partículas de bupivacaína y ácido esteárico (100 gramos, 95% de
pureza, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO).
Se comprimió el material molido en una matriz redonda 13 mm, con
una fuerza de 5.000 libras durante 5 minutos. Se molieron pastillas
comprimidas y se las filtró con una malla de 120 y a continuación
con una malla de 230 para obtener partículas de un tamaño del orden
de 63 - 125 micrones.
Se añadieron partículas que comprendían el
agente benéfico con o sin ácido esteárico preparado como se indica
más arriba a un vehículo de gel en una cantidad de
10-30% en peso y se mezclaron manualmente hasta que
el polvo blanco se humedeció por completo. A continuación, se
mezcló totalmente la mezcla lechosa de partícula/gel de color
amarillo claro mediante mezcla convencional usando un agitador
mecánico Caframo con una espátula metálica de punta cuadrada
incorporada. Las composiciones de depósito homogéneas finales se
transfirieron a jeringuillas desechables de 3, 10 o 30 cc para su
almacenamiento o administración.
Se preparó un cierto número de depósitos
implantables de acuerdo con los anteriores procedimientos y se lo
sometió a ensayo en la liberación in vitro del agente
benéfico como función de tiempo y también en estudios in
vivo en ratas para determinar la liberación del agente benéfico
como determinada por el suero sanguíneo o por concentraciones de
plasma del agente benéfico como función de tiempo.
Se realizaron estudios in vivo en ratas
(4 ó 5 por grupo) siguiendo un protocolo abierto para determinar los
niveles de plasma de bupicavaína en la administración sistémica de
bupicavaína por medio de los sistemas de implante de la presente
invención. Se cargaron composiciones de bupicavaína de depósito de
gel en jeringuillas desechables de 50 cc personalizadas. A estas
jeringuillas se les fijaron agujas desechables de calibre 18 y se
calentaron hasta llegar a 37ºC mediante un baño de circulación. Se
inyectaron composiciones de bupicavaína de depósito de gel en
ratas, se tomaron muestras de sangre a intervalos especificados (1
hora, 4 horas y en los días 1, 2, 5, 7, 9 y 14, 21 y 28) y se
analizaron con LC/MS para comprobar el índice de bupivacaína.
Se realizaron estudios in vivo de hGH en
ratas siguiendo un protocolo abierto para determinar los niveles de
suero de hGH en la administración sistémica de hGH por medio de los
sistemas de implante de la presente invención. Se cargaron
composiciones de hGH de depósito de gel en jeringuillas desechables
de 0,5 cc personalizadas. A estas jeringuillas se les fijaron
agujas desechables de calibre 16 y se calentaron hasta llegar a 37ºC
mediante un baño de circulación. Se inyectaron composiciones de hGH
de depósito de gel en ratas con supresión inmunitaria y se tomaron
muestras de sangre a intervalos especificados. Todas las muestras de
suero se almacenaron a 4ºC antes de los análisis. Se analizaron las
muestras mediante radioinmunoensayo (RIA) para comprobar el
contenido del hGH
intacto.
intacto.
Se comprobó la viscosidad de las composiciones
de vehículo de depósito mediante un reómetro Bohlin CVO 120. Toda
la prueba se realizó a 24ºC mediante placas paralelas de 20 mm. Se
puso a prueba la fuerza de inyección de las composiciones de
vehículo de depósito con un aparato de medición de tracción Instron,
prueba en la que se determinó la máxima fuerza necesaria para mover
el émbolo de la jeringuilla a una velocidad de 1 ml/minuto. Se
cargaron las composiciones vehículo en jeringuillas Hamilton
previamente a las pruebas Instron. Todas las pruebas se realizaron
a temperatura ambiente, usando una aguja de calibre 24 y de 0,5
pulgadas (1,27 cm) de largo.
Se formularon los vehículos de gel con benzoato
bencílico como disolvente y los PLGAs que tuvieran diversas
distribuciones de peso molecular (unimodal como el PLGA RG502,
bimodal como la mezcla de HMW PLGA RG503 con LMW PLGA, o multimodal
como la mezcla de HMW PLGA RG503, MMW RG502 and LMW PLGA, véase
Tabla 1, formulaciones 1-3) con una proporción
polímero/disolvente de 50/50. Como se ve en la Figura 1, se comprobó
la existencia de un significativo aclareo de cizalladura en la
composición vehículo de distribución de peso molecular bimodal, como
se explica en la presente invención.
Se midió el peso molecular y la distribución de
peso molecular de los PLGAs mediante cromatografía de permeación
sobre gel (GPC) usando un Waters 600E (Milford, MA) equipado con un
detector de refractómetro diferencial Waters 410, THF como
disolvente con un índice de elusión 1 ml/min. Se usó poliestireno
como patrón. Como se ve en la Figura 2, los tres PLGAs usados en el
ejemplo 11 (formulaciones 1, 2 & 3) tienen un MW de 16.000,
pero con distribución de peso molecular (MWD, M_{w}/M_{n}) de
1,90, 2,75 y 2,34 para PLGAs de MWD unimodal, bimodal y multimodal,
respectivamente.
Los vehículos de depósito se formularon también
con alcohol bencílico como disolvente y con los PLGAs que tuvieran
diversas distribuciones de peso molecular (unimodal como MMW PLGA
RG502, bimodal como la mezcla de HMW PLGA RG503 con LMW PLGA o
multimodal como la mezcla de HMW PLGA RG503, MMW RG502 y LMW PLGA,
véase Tabla 1, formulaciones 4-6) con una
proporción polímero/disolvente de 50/50. Como se puede ver en la
Figura 3, se comprobó la existencia de un significativo
comportamiento de aclareo de cizalladura en las formulaciones
vehículo con distribución de peso molecular tanto bimodal como
multimodal, como se explica en la presente invención.
Los vehículos de depósito se formularon también
con alcohol bencílico como disolvente y con los PLGAs que tuvieran
diversas distribuciones de peso molecular (unimodal como MMW PLGA
RG502, bimodal como la mezcla de LMW PLGA o multimodal como la
mezcla de HMW PLGA RG503, MMW RG502 y LMW PLGA, véase Tabla 1,
formulaciones 7-9) con una proporción
polímero/disolvente de 45/55. Como se puede ver en las Figuras 4
& 5, se comprobó la existencia de un significativo
comportamiento de aclareo de cizalladura y fuerzas de inyección más
bajas en las formulaciones vehículo con distribución de peso
molecular tanto bimodal como multimodal, como se explica en la
presente invención.
Los vehículos de depósito se formularon con las
mezclas de benzoato bencílico y alcohol bencílico (50/50) como
disolvente y con los PLGAs que tuvieran diversas distribuciones de
peso molecular (unimodal como MMW PLGA RG502, bimodal como la
mezcla de LMW PLGA o multimodal como la mezcla de HMW PLGA RG503,
MMW RG502 y LMW PLGA, véase Tabla 1, formulaciones
10-12) con una proporción polímero/disolvente de
50/50. Como se puede ver en las Figuras 6 & 7, se comprobó la
existencia de un significativo comportamiento de aclareo de
cizalladura y fuerzas de inyección más bajas en las formulaciones
vehículo con distribución de peso molecular tanto bimodal como
multimodal, como se explica en la presente invención.
Los vehículos de depósito se formularon con las
mezclas de benzoato bencílico y alcohol bencílico (41,3/13,7) como
disolvente y con los PLGAs que tuvieran diversas distribuciones de
peso molecular (unimodal como MMW PLGA RG502, bimodal como la
mezcla de LMW PLGA o multimodal como la mezcla de HMW PLGA RG503,
MMW RG502 y LMW PLGA, véase Tabla 1, formulaciones
13-15) con una proporción polímero/disolvente de
45/55. Como se puede ver en la Figura 8, se comprobó la existencia
de un significativo comportamiento de aclareo de cizalladura en las
formulaciones vehículo con distribución de peso molecular tanto
bimodal como multimodal, como se explica en la presente
invención.
Los vehículos de depósito se formularon con las
mezclas de benzoato bencílico y alcohol bencílico como disolvente y
con los PLGAs que tuvieran diversas distribuciones de peso
molecular (unimodal como MMW PLGA RG502, bimodal como la mezcla de
LMW PLGA o multimodal como la mezcla de HMW PLGA RG503, MMW RG502 y
LMW PLGA, véase Tabla 1, formulaciones 16-18) con
una proporción polímero/disolvente de 45/55. Como se puede ver en
las Figuras 9 & 10, se comprobó la existencia de un
significativo comportamiento de aclareo de cizalladura y fuerzas de
inyección más bajas en las formulaciones vehículo con distribución
de peso molecular tanto bimodal como multimodal, como se explica en
la presente invención.
Los vehículos de depósito se formularon con las
mezclas de benzoato bencílico y alcohol bencílico (45/15) como
disolvente y con los PLGAs que tuvieran diversas distribuciones de
peso molecular (unimodal como MMW PLGA RG502, bimodal como la
mezcla de LMW PLGA o multimodal como la mezcla de HMW PLGA RG503,
MMW RG502 y LMW PLGA, véase Tabla 1, formulaciones
19-21) con una proporción polímero/disolvente de
45/60. Como se puede ver en las Figuras 11 & 12, se comprobó la
existencia de un significativo comportamiento de aclareo de
cizalladura y fuerzas de inyección más bajas en las formulaciones
vehículo con distribución de peso molecular tanto bimodal como
multimodal, como se explica en la presente invención.
Como se aprecia en la Tabla 1, se pueden hacer
diversas composiciones vehículo de depósito a partir de los PLGAs
con diferente distribución de peso molecular en diferentes
disolventes como el benzoato bencílico, el alcohol bencílico y
mezclas de los mismos, con diferentes proporciones
polímero/disolvente. Las composiciones de depósito pueden hacerse
con partículas cargadas de fármaco, bien con excipientes hidrófobos
como el ácido esteárico (SA), bien sin ellos, en vehículos de
depósito, como se explica en la presente invención.
Como se aprecia en la Tabla 1, los depósitos de
bupivacaína se formularon con los PLGAs en dos diferentes
distribuciones de peso molecular en benzoato bencílico (unimodal
como MMW PLGA RG502, HMW bimodal como la mezcla de PLGA RG503 con
LMW PLGA, Tabla 1, formulaciones 22-23). La Figura
13 muestra los perfiles representativos de liberación in
vivo de bupivacaína obtenidos en ratas a partir de las
formulaciones 22 & 23.
Como se aprecia en este ejemplo, la composición
de depósito en la que se usó el PLGA con la distribución bimodal de
peso molecular mostró un perfil de la tasa de liberación parecido al
de la distribución unimodal de peso molecular, pero
significativamente con comportamiento de aclareo de cizalladura y
con fuerza de inyección más baja.
Claims (24)
1. Composición de depósito inyectable, que
comprende:
- a)
- una matriz polimérica que comprende una serie de polímeros basados en ácido láctico en la que cada polímero de la serie tiene un peso molecular medio de peso especificado, mientras que la matriz polimérica tiene una distribución de peso molecular de la serie de polímeros en la que el peso molecular medio de peso (Mw) dividido entre el número de peso molecular medio (Mn) es mayor de 2;
- b)
- un disolvente que tiene una miscibilidad en agua menor o igual al 7% a 25ºC, en una cantidad efectiva para plastificar el polímero y formar un gel junto con el mismo, y
- c)
- un agente benéfico disuelto o disperso en el gel.
2. La composición de depósito inyectable de la
reivindicación 1, en la que el primero de la serie de polímeros
tiene un peso molecular medio en peso del orden de 3.000 a 10.000 y
el segundo de la serie tiene un peso molecular medio de peso mayor
de 30.000, mientras que la matriz polimérica tiene una distribución
de peso molecular bimodal de la serie de polímeros.
3. La composición de depósito inyectable de la
reivindicación 1, en la que el primero de la serie de polímeros
tiene un peso molecular medio en peso del orden de 3.000 a 10.000,
el segundo de la serie tiene un peso molecular medio en peso mayor
de 30.000 y un tercer polímero de la serie tiene un peso molecular
medio en peso del orden de 10.000 a 30.000, mientras que la matriz
polimérica tiene una distribución multimodal del peso molecular de
la serie de polímeros.
4. La composición de depósito inyectable de la
reivindicación 3 para la administración local o sistémica de un
agente benéfico a un paciente de forma controlada.
5. La composición de depósito inyectable de la
reivindicación 3 para la administración sostenida de un agente
benéfico a un paciente, en la que el agente benéfico se administra
sistémica o localmente de forma controlada durante un año.
6. La composición de depósito inyectable de una
de las precedentes reivindicaciones, en la que el disolvente es un
disolvente elegido de entre los del grupo formado por alcoholes
aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, cetonas aromáticas y
mezclas de los mismos.
7. La composición de depósito inyectable de la
reivindicación 3, en la que la matriz polimérica comprende hasta el
95% de polímero de peso molecular bajo (LMW), hasta el 95% de
polímero de peso molecular alto (HMW) y hasta el 95% de polímero de
peso molecular medio (MMW).
8. La composición de depósito inyectable de una
de las precedentes reivindicaciones, en la que el polímero es un
copolímero de ácido láctico y ácido glicólico.
9. La composición de depósito inyectable de una
de las precedentes reivindicaciones, en la que el disolvente tiene
una miscibilidad en agua menor o igual al 5% en peso a 25ºC.
10. La composición de depósito inyectable de la
reivindicación 9, en la que el disolvente tiene una miscibilidad en
agua menor o igual al 3% en peso a 25ºC.
11. La composición de depósito inyectable de la
reivindicación 10, en la que el disolvente tiene una miscibilidad en
agua menor o igual al 1% en peso a 25ºC.
12. La composición de depósito inyectable de la
reivindicación 11, en la que el disolvente tiene una miscibilidad
en agua menor o igual al 0,5% en peso a 25ºC.
13. La composición de depósito inyectable de la
reivindicación 6, en la que el disolvente es un alcohol aromático
que tiene la fórmula estructural (I)
(I)Ar-(L)_{n}-OH
en la que Ar es un grupo de
heteroarilo sustituido o no sustituido, n es cero ó 1 y L es una
fracción de
enlace.
14. La composición de la reivindicación 13, en
la que Ar es arilo monocíclico o heteroarilo, n es 1 y L es
alquileno inferior que opcionalmente contiene al menos un
heteroátomo.
15. La composición de la reivindicación 14, en
la que Ar es arilo monocíclico y L es alquileno inferior.
16. La composición de la reivindicación 15, en
la que Ar es fenilo y L es metileno.
17. La composición de la reivindicación 18, en
la que el alcohol aromático es alcohol bencílico.
18. La composición de la reivindicación 6, en la
que el disolvente es un éster de un ácido aromático, siendo dicho
éster de ácido aromático un éster de alquilo inferior o un éster de
aralquilo de ácido benzoico.
19. La composición de la reivindicación 18, en
la que el éster de aralquilo de ácido benzoico es benzoato bencílico
y el éster de alquilo inferior de ácido benzoico es benzoato de
etilo.
20. La composición de la reivindicación 6, en la
que el disolvente es mezcla de un alcohol aromático y un éster de un
ácido aromático.
21. La composición de la reivindicación 20, en
la que la proporción del alcohol aromático con respecto al éster
de un ácido aromático es del orden del 1% al 99% en peso.
22. La composición de la reivindicación 21, en
la que la proporción del alcohol aromático con respecto al éster de
un ácido aromático es del orden del 10% al 90% en peso.
23. La composición de la reivindicación 22, en
la que la proporción del alcohol aromático con respecto al éster de
un ácido aromático es del orden del 20% al 80% en peso.
24. La composición de una de las precedentes
reivindicaciones que comprende además uno o más disolventes elegidos
de entre los del grupo formado por triacetina, diacetina,
tributirina, citrato de trietil, citrato de tributilo, citrato de
acetilo trietilo, citrato de acetilo tributilo, trietilglicéridos,
fosfato de trietilo, ftalato de dietilo, tartrato de dietilo,
aceite mineral, polibuteno, silicona líquida, glilcerina,
etilenglicol, polietilenglicol, carbonato de propileno, carbonato
de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno,
N-metil-2-pirrolidona,
2-pirrolidona, glicerina formal, acetato de metilo,
acetato de etilo, metiletilcetone, dimetilformamida, dimetil
sulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactam, decilmetil sulfóxido,
ácido oleico,
1-dodecilazaciclo-heptano-2-ona
y mezclas de los mismos.
La composición de la reivindicación 3 para la
administración local de un agente benéfico a un paciente de forma
controlada en un espacio de tiempo de hasta un año, donde el sistema
libera dentro de las 24 horas siguientes a la implantación no más
del 20% en peso de la cantidad del agente benéfico que se ha de
liberar a lo largo del periodo de descarga.
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