MXPA05001244A - Composiciones de deposito de polimero multimodal inyectable y usos de las mismas. - Google Patents

Abstract

Se proporcionan composiciones de deposito inyectable que incluyen un aglomerante de polimero que tiene una pluralidad de polimeros biocompatibles, bioerosionables, en donde cada polimero de la pluralidad de polimeros tiene un peso molecular promedio en peso especifico; y el aglomerante de polimero tiene una distribucion de peso molecular amplia de la pluralidad de polimeros; un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% en peso a 25¦C, en una cantidad eficaz para plastificar el polimero y formar un gel con el mismo; y un agente benefico. Las composiciones tienen comportamiento de afinamiento de corte sustancialmente mejorado y fuerza de inyeccion reducida, suministrando las composiciones facilmente implantadas debajo de la superficie del cuerpo de un paciente por inyeccion.

Description

WO 2004/011054 A3 I HUI II lililí ????! HUÍ ¡Ilfl lili I II IJIlIllf IIIII I!fll I!ll ?1???? JHI ?? Hlf For two-letter codes and other abbreviations, referto the "Guid-ance Notes on Codes andAbbrevialions " appearing atthe begin-ning ofeach regular issa ofthe PCT Gazette.

COMPOSICIONES DE DEPÓSITO DE POLÍMERO MULTIMODAL INYECTABLE Y USOS DE LAS MISMAS SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U. No. 60/399,832, presentada el 31 de Julio de 2002.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere generalmente a una composición de depósito que puede inyectarse en una ubicación deseada dentro de un cuerpo de paciente para formar un implante, el cual se proporciona para la liberación sostenida, controlada de un agente benéfico. Más particularmente, la presente invención pertenece a composiciones de depósito de un agente benéfico y un aglomerante de polímero, el aglomerante de polímero teniendo una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionable en donde cada polímero de la pluralidad de polímeros tiene un peso molecular promedio en peso específico; y el aglomerante de polímero tiene una distribución de peso molecular amplia, preferentemente una distribución multi-modal, de la pluralidad de polímeros. El aglomerante de polímero promueve el afinamiento de corte e inyectabilidad mejorada de la composición de depósito. La presente invención también se refiere a un método para utilizar la composición - 2 -de depósito a fin de administrar un agente benéfico a un paciente.

DESCRIPCIÓN DE LA TÉCNICA RELACIONADA Los polímeros biodegradables se han utilizado para varios años en aplicaciones médicas. Los dispositivos ilustrativos compuestos de los polímeros biodegradables incluyen suturas, sujetadores quirúrgicos, grapas, implantes, y sistemas de suministro de fármaco. La mayoría de estos polímeros biodegradables se han basado en glicolida, lactida, caprolactona, y copolímeros de los mismos. Los polímeros biodegradables pueden ser materiales termoplásticos, entendiéndose que pueden calentarse y formarse en varias formas tales como - fibras, sujetadores, grapas, clavijas, películas, etc. Alternativamente, pueden ser materiales termoestables formados por reacciones de degradación, las cuales conducen a materiales de alto peso molecular que no fusionan o forman líquidos fluibles a temperaturas altas. A pesar de que los polímeros biodegradables termoestables y termoplásticos tienen varias aplicaciones biomédicas útiles, existen varias limitaciones importantes para su uso en los cuerpos de varios animales incluyendo humanos, animales, pájaros, pescado, y reptiles. Los sistemas de suministro de fármaco de implante sólido que tienen un fármaco incorporado en polímeros biodegradables termoestables o termoplásticos, se han utilizado ampliamente de manera exitosa. Tales implantes tienen que insertarse en el cuerpo a - 3 -través de una incisión que algunas veces es más grande que la deseada por el médico y ocasionalmente conducen a una renuencia de los pacientes a aceptar tal implante o sistema de suministro de fármaco. Las siguientes patentes, Patentes de E.U. Nos. 5,456,679; 5,336,057; 5,308,348; 5,279,608; 5,234,693; 5,234,692; 5,209,746; 5,151 ,093; 5, 1 37,727; 5, 1 12,614; 5,085,866; 5,059,423; 5,057,318; 4,865,845; 4,008,719; 3,987,790 y 3,797,492 se cree que son representativas de tales sistemas de suministro de fármaco y se incorporan en la presente para referencia. Estas patentes describen dispositivos de recipiente, dispositivos de suministro osmótico y dispositivos de suministro pulsadores para suministrar agentes benéficos. Al inyectar sistemas de suministro de fármaco tales como partículas pequeñas, microesferas, o microcápsulas se evita la incisión necesaria para implantar los sistemas de suministro de fármaco. Sin embargo, estos materiales no siempre satisfacen la demanda de un implante biodegradable. Estos materiales son particulados en naturaleza, no forman una película continua o implante sólido con la integridad estructural necesaria para ciertas prótesis, las partículas tienden a agregar y de esta manera su comportamiento es difícil de pronosticar. Cuando se injertan en ciertas cavidades del cuerpo tales como la boca, una cavidad periodontal, el ojo, o la vagina en donde existe flujo de fluidos considerable, estas partículas pequeñas, microesferas, o microcápsulas se retienen escasamente debido a su pequeño tamaño - 4 -y naturaleza discontinua. Además, si existen complicaciones, la remoción de la microcápsula o los sistemas de partícula pequeña del cuerpo sin intervención quirúrgica extensiva es considerablemente más difícil que con los implantes sólidos. Adicionalmente, la fabricación, almacenamiento e inyectabilidad de las microesferas o microcápsulas preparadas de estos polímeros y que contienen fármacos para liberación en el cuerpo, presentan problemas. La técnica ha desarrollado varios sistemas de suministro de fármaco en respuesta a los problemas anteriormente mencionados. Las siguientes patentes, Patentes de E.U . Nos. 5,990, 194; 5,780,044; 5,733,950; 5,620,700; 5,599,552; 5,556,905, 5,278,201 ; 5,242,910 y 4,938,763, y la publicación de PCT WO 98/27962 se cree que son representativas y se incorporan en la presente para referencia. Estas patentes describen composiciones de polímero para implantes inyectables que utilizan solventes y/o plastificantes. Las formulaciones de polímero previamente descritas para implantes inyectables han utilizado solventes/plastificantes que son muy o relativamente solubles en fluidos corporales acuosos para promover la rápida solidificación del polímero en el sitio de implante y para promover la difusión del fármaco del implante. La rápida migración de agua hacia tales implantes poliméricos que utilizan solventes de polímero solubles en agua cuando los implantes se colocan en el cuerpo y se exponen a fluidos corporales acuosos, presenta un serio problema. La rápida toma de agua frecuentemente da como resultado implantes que tienen estructuras porosas que no - 5 -son homogéneas en tamaño y forma. Típicamente, los poros de la superficie se asumen como un estructura porosa similar al dedo que se extiende tanto como un tercio de un milímetro de más de la superficie de implante hacia el implante, y tales poros similares al dedo se abren en la superficie del implante al ambiente de uso. Los poros internos tienden a ser más pequeños y menos accesibles a los fluidos presentes en el ambiente de uso. La característica de toma de agua rápida frecuentemente da como resultado una liberación no controlada de agente benéfico que se manifiesta por una liberación rápida, inicial del agente benéfico de la formulación de polímero, correspondiente a una "impulsión" del agente benéfico que se libera del implante. La impulsión frecuentemente da como resultado una parte sustancial del agente benéfico, sino es que toda, que se libera en tiempo muy corto, por ejemplo, horas o 1 -2 días. Tal efecto puede ser inaceptable, particularmente en aquellas circunstancias en donde un suministro controlado se desea, es decir, el suministro del agente benéfico en una manera controlada durante un período de más de dos semanas o hasta un mes, en donde existe una ventana terapéutica estrecha y la liberación del agente benéfico en exceso puede dar como resultado consecuencias adversas al sujeto que se está tratando, o en donde es necesario imitar la configuración diaria que ocurre naturalmente de los agentes benéficos, tales como las hormonas y lo similar, en el cuerpo del sujeto que se está tratando. De acuerdo con lo anterior, cuando tales dispositivos se implantan, los poros similares al dedo permiten una toma muy rápida - 6 -de fluidos corporales acuosos en el interior del implante con disolución rápida e inmediata consecuente de cantidades significantes del agente benéfico y la difusión no impedida del agente benéfico en el ambiente de uso, produciendo el efecto de impulsión anteriormente discutido. Además, la rápida toma de agua puede dar como resultado la precipitación del polímero prematura de tal forma que un implante endurecido o uno con una piel endurecida se produce. Los poros internos y el gran interior del polímero que contiene el agente benéfico se desconectan del contacto con los fluidos corporales y una reducción importante en la liberación del agente benéfico puede darse sobre un período insignificante de tiempo ("tiempo de retardo"). El tiempo de retardo es indeseable desde el punto de vista de presentar un liberación controlada, sostenida del agente benéfico al sujeto que se está tratando. Lo que uno observa, así, es una impulsión del agente benéfico que se está liberando en un período corto de tiempo inmediatamente después de la implantación, un tiempo de retardo en el cual nada o muy poco agente benéfico se está liberando, y por consecuencia, el suministro continuó del agente benéfico (asumiendo que el agente benéfico permanece después de la impulsión) hasta que el suministro del agente benéfico se exhausta. Varios procedimientos para controlar la impulsión y modular y estabilizar el suministro del agente benéfico, se han descrito. Las siguientes patentes, Patentes de E.U. Nos. 6, 130,200; 5,990, 194; 5,780,044; 5,733,950; 5,656,297; 5,654,010; 4,985,404 y - 7 - 4,853,21 8 y la publicación de PCT WO 98/27962 se cree que son representativas y se incorporan en la presente para referencia. Sin considerar algo de éxito, aquellos métodos no han sido completamente satisfactorios para el gran número de agentes benéficos que podrían suministrarse eficazmente por implantes. Un problema adicional encontrado con las anteriores formulaciones de depósito basadas en solvente es que la viscosidad de la formulación inyectable es relativamente alta particularmente cuando se utilizan polímeros de peso molecular más alto, y la fuerza de inyección necesaria para introducir la formulación en el cuerpo de un paciente es por lo tanto así también alta (véase, por ejemplo, Patente de E. U. No. 6, 130,200). Sin embargo, la viscosidad alta del gel es deseable para mantener la integridad del depósito después de la inyección y durante el período de distribución y también facilitar las características de suspensión deseadas del agente benéfico en el gel. Para señalar este problema, aquellos expertos en la materia han empleado varios métodos para reducir la viscosidad global de la formulación, tal como el uso de polímeros de peso molecular más bajo, un polímero más bajo a la proporción de solvente, y agentes que proporcionan reducción de viscosidad. Ver, por ejemplo, la Patente de E. U. No. 5,733,950, 5,780,044 y 5,990,194 para Dunn eí al. , solicitud Internacional WO 98/27963 y solicitudes provisionales de E.U co-pertenecientes, co-pendientes, números de serie 60/336,254 y 60/336,307, describen la formación de una formulación de gel tixotrópico que se proporciona para el afinamiento - 8 -de corte e inyectabilidad más aceptable del gel, de tal forma que las fuerzas de inyección inferiores se necesitan para expulsar el gel de una jeringa y también, disminuir la probabilidad de desagrado sustancial a un sujeto mediante el uso de agujas más pequeñas que de otra forma podrían requerirse. Sin considerar algo de éxito, los sistemas previamente descritos no han sido completamente satisfactorios. Por ejemplo, estos procedimientos podrían dar como resultado la fijación de la partícula de fármaco; una impulsión de liberación inicial más alta; cantidades relativamente grandes de agente emulsificante, por ejemplo, aproximadamente un tercio del peso total de la formulación; la elaboración de problemas en relación a la volatilidad del solvente; la desnaturalización de las proteínas y los fármacos de péptido dependiendo del solvente/agente emulsificador utilizado, y lo similar. Adicionalmente, el requisito de que el polímero bioerosionable tiene un bajo peso molecular, es casi restrictivo desde un punto de vista de fabricación. Se ha descubierto que en ciertos sistemas, las composiciones de depósito con un aglomerante de polímero, que tienen una pluralidad de polímeros bioerosionables, biocompatibles en donde cada polímero de la pluralidad de polímeros tiene un peso molecular promedio en peso específico; el aglomerante de polímero que tiene una distribución de peso molecular amplia de la pluralidad de polímeros (por ejemplo, una distribución multi-modal de polímeros de peso molecular, alto, medio y bajo), disueltos en un solvente de - 9 -polímero adecuado dan como resultado composiciones de depósito que muestran afinamiento de corte sustancialmente mejorado de manera importante y además la fuerza de inyección reducida según se compara a las formulaciones de gel de depósito previamente descritas. Las composiciones de depósito muestran flujo No-Newtoniano, es decir, afinamiento de corte a una velocidad de corte inferior según se compara a las formulaciones de depósito previamente descritas que tienen un rango más estrecho de distribución de peso molecular (por ejemplo, distribución uni-modal de polímeros de peso molecular medio), de esta manera dando como resultado composiciones de depósito que son fácilmente inyectables a través de agujas que tienen una medida que cuando se utiliza no es indebidamente desagradable a un sujeto.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a las necesidades anteriormente mencionadas en la materia y proporciona una composición de depósito inyectable qué muestra comportamiento de afinamiento de corte mejorado y por lo tanto permite la fuerza de inyección reducida adicional y el uso de un diámetro pequeño de aguja (por ejemplo, medida 16 y más). En particular, la composición de depósito inyectable aumenta el comportamiento de afinamiento de corte y la homogeneidad de composición de la composición de depósito, sin dar como resultado la fijación del agente benéfico. La composición proporciona liberación sostenida de un agente benéfico - 10 -mientras que se limita cualquier efecto de impulsión inicial , y ofrece flexibilidad de composición aumentada con respecto a la proporción de polímero/solvente y el peso molecular del polímero bioerosionable. Las composiciones de depósito de la presente invención reducen la fuerza de inyección significativamente sin comprometer la configuración de liberación in vivo del agente benéfico. En un aspecto, después, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable q ue comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatible, bioerosionables, en donde cada polímero de la pluralidad de polímeros tiene un peso molecular promedio en peso específico; el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. En una modalidad preferida, el aglomerante de polímero tiene una distribución de peso molecular multi-modal de la pluralidad de distribución de peso molecular multi-modal de la pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); un segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); y opcionalmente uno tercero de la - 1 1 -pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (M W). Preferentemente, el aglomerante de polímero tiene una polidispersidad igual o mayor a 2; y preferentemente igual o mayor a 2.5. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); y uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular bi-modal de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde dicho solvente es un alcohol aromático; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); y uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la - 12 -pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular promedio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde dicho solvente es un alcohol aromático; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); y uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular bi-modal de la pluralidad de polímeros; (b) un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. - 13 - En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un alcohol aromático que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); y uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); el aglomerante de - 14 -polímero teniendo una distribución de peso molecular bi-modal de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para piastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde dicho solvente se selecciona del grupo q ue consiste de ásteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel . En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero q ue comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímero es un polímero de peso molecular medio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para piastificar el polímero y formar un gel con el mismo, en donde dicho solvente se selecciona del grupo que consiste de ésteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. - 15 - En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); y uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular bi-modal de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos; dicho solvente teniendo una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, y presentándose en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel . En otro aspecto, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero q ue comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso - 16 -molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos; dicho solvente teniendo una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, y presentándose en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. En otro aspecto, después, la invención se dirige a una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde cada polímero de la pluralidad de polímeros tiene un peso molecular promedio en peso específico; el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel; en donde la composición de depósito tiene una fuerza de inyección reducida según se compara a una composición de depósito con un polímero biocompatible, bioerosionable que tiene una distribución de peso molecular uni-modal/más estrecha. - 17 - En otro aspecto, la invención comprende un método para administrar, local o sistémicamente, un agente benéfico a un sujeto el cual comprende implantar por debajo de la superficie del cuerpo del sujeto una composición que contiene el agente benéfico; un aglomerante de polímero comprendiendo una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables, en donde cada polímero de la pluralidad de polímeros tiene un peso molecular promedio en peso específico; el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular amplia de la pluralidad de polímeros; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); y opcionalmente uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW); y un solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos, dicho solvente teniendo una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, y presentándose en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo. En otro aspecto, la invención comprende un método para administrar, local o sistémicamente, un agente benéfico a un sujeto el cual comprende implantar por debajo de la superficie del cuerpo del sujeto una composición que contiene el agente benéfico; un aglomerante de polímero comprendiendo una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables, en donde cada polímero de la - 18 -pluralidad de polímeros tiene un peso molecular promedio en peso específico; el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular amplia de la pluralidad de polímeros; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); y opcionalmente uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (M W); y un solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos, dicho solvente teniendo una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, y presentándose en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo. En las modalidades preferidas, el aglomerante de polímero comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables, en donde cada polímero de la pluralidad de polímeros tiene una peso molecular promedio en peso específico; el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular amplia de la pluralidad de polímeros; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW) que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 3,000 a aproximadamente 10,000; uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW) que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 30,000 a aproximadamente 250,000; y opcionalmente uno tercero de la - 19 -pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW) que tiene un peso molecular promedio en peso de entre aproximadamente 10,000 a aproximadamente 30,000. Preferentemente, el aglomerante de polímero comprende aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW), preferentemente aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 90% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW), más preferentemente aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 80% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW), y más preferentemente aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 75% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW); aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), preferentemente aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 70% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), preferentemente aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 50% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), preferentemente aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 40% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), más preferentemente aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 30% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), y más preferentemente aproximadamente 1 5% en peso a aproximadamente 25% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW); y aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW), preferentemente - 20 -aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 90% en peso de polímero de peso molecular medio ( MW), más preferentemente aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 80% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW), y más preferentemente aproximadamente 40% a aproximadamente 60% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW). En las modalidades preferidas, los polímeros incluyen, pero no se limitan a polilactidas, poliglicólidos, policaprolactonas, polianhídridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, polioxaésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, glicol de polietileno, polihidroxicelulosa, quitina, ácido hialurónico y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos; más preferentemente, los polímeros son polilactidas, es decir, un polímero basado en ácido láctico que puede basarse únicamente en ácido láctico o puede ser un copolímero basado en ácido láctico y ácido glicóllco, y el cual puede incluir pequeñas cantidades de otros comonomeros que no afectan sustancialmente los resultados ventajosos que pueden lograrse de acuerdo con la presente invención. Preferentemente, el solvente se selecciona del grupo que consiste de un alcohol aromático, un éster de un ácido aromático, y mezclas de los mismos. Preferentemente, el sistema libera 40% o menos en peso del agente benéfico presente en el gel viscoso dentro - 21 -de las primeras 24 horas después de la implantación en el sujeto. Más preferentemente, 30% o menos en peso del agente benéfico se liberará dentro de las primeras 24 horas después de la implantación, y la composición implantada tiene un índice de impulsión de 12 o menos, preferentemente 8 o menos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Lo precedente y otros objetos, características y ventajas de la presente invención se entenderán más fácilmente en la lectura de la siguiente descripción detallada junto con los dibujos en los cuales: La Figura 1 es una gráfica que ilustra el comportamiento reológico de las composiciones de gel de depósito presente en esta invención (formulaciones 1 -3). La Figura 2 es una gráfica que ilustra los diagramas de cromatografía de permeabilidad de gel (GPC) de los polímeros PLGA con diferente distribución de peso molecular presente en esta invención. La Figura 3 es una gráfica que ilustra el comportamiento reológico de composiciones de gel de depósito presente en esta invención (formulaciones 4-6). La Figura 4 es una gráfica que ¡lustra el comportamiento reológico de las composiciones de gel de depósito presente en esta invención (formulaciones 7-9). - 22 - La Figura 5 es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección de las composiciones de gel de depósito presentada en esta invención (formulaciones 7-9). La Figura 6 es una gráfica que ilustra el comportamiento reológico de las composiciones de gel de depósito presente en esta invención (formulaciones 10-12). La Figura 7 es una gráfica que ilustra el comportamiento reológico de las composiciones de gel de depósito presente en esta invención (formulaciones 13-15). La Figura 8 es una gráfica que ¡lustra la fuerza de inyección de las composiciones de gel de depósito presentada en esta invención (formulaciones 13-15). La Figura 9 es una gráfica que ilustra el comportamiento reológico de las composiciones de gel de depósito presente en esta invención (formulaciones 16-18). La Figura 10 es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección de las composiciones de gel de depósito presentada en esta invención (formulaciones 16-18). La Figura 1 1 es una gráfica que ¡lustra el comportamiento reológico de las composiciones de gel de depósito presente en esta invención (formulaciones 19-21 ). La Figura 12 es una gráfica que ilustra la fuerza de inyección de las composiciones de gel de depósito presentada en esta invención (formulaciones 19-21 ). - 23 - La Figura 13 es una gráfica que ilustra la configuración de liberación in vivo de hidrocloruro de bupivacaína obtenidas de las composiciones de depósito presente en esta invención (formulaciones 22-23).

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Vista Panorámica y Definiciones: La presente invención se dirige a una composición de depósito inyectable q ue sirve como un sistema de suministro de agente benéfico de liberación sostenida implantada después de la inyección hacia el cuerpo de un paciente. En particular, la presente invención pertenece a una composición de depósito inyectable q ue muestra comportamiento de afinamiento de corte mejorado y una fuerza de inyección baja. La presente invención también se refiere a un método para utilizar la composición de depósito inyectable para administrar un agente benéfico a un paciente. La composición de depósito inyectable es un gel formado de un aglomerante de polímero q ue comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables en donde cada polímero de la pluralidad de polímeros tiene un peso molecular promedio en peso específico; el aglomerante de polímero que tiene una distribución de peso molecular amplia de la pluralidad de polímeros; un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C; y un agente benéfico. En una modalidad preferida, el aglomerante de - 24 -polímero tiene una distribución de peso molecular multi-modal de la pluralidad de polímeros; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); y opcionalmente uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW). En las modalidades adicionales, el aglomerante de polímero tiene una distribución de peso molecular bi-modal de la pluralidad de polímeros, los polímeros de la pluralidad seleccionándose de un polímero de bajo peso molecular (LMW), un polímero de alto peso molecular (HMW), y un polímero de peso molecular medio (MMW). En algunas modalidades, los formadores de poro y los moduladores de solubilidad del agente benéfico pueden agregarse a los sistemas de implante para proporcionar configuración de liberación deseada de los sistemas de implante, junto con excipientes farmacéuticos típicos y otro aditivos que no cambian los aspectos benéficos de la presente invención. Las formulaciones de gel de depósito previamente descritas que tienen un rango más estrecho de distribución de peso molecular, generalmente una distribución de peso molecular uni-modal, muestran un flujo Newtoniano. Estas formulaciones son altamente viscosas y mantienen su viscosidad en corte alto, haciendo de esta manera difícil de inyectar estas formulaciones. Se ha descubierto que una composición de gel de depósito que tiene un rango más amplio de distribución de peso molecular, según se - 25 -describe en la presente, muestra un flujo no Newtoniano (afinamiento de corte) a una velocidad de corte más baja que las formulaciones de gel de depósito previamente descritas. En particular, cuando estas composiciones de gel de depósito se someten a un corte alto, tal como durante la inyección, la viscosidad de la composición se reduce considerablemente, dando como resultado una inyectabilidad mejorada. Además, estas composiciones de gel de depósito promueven el comportamiento de afinamiento de corte, y reducen significativamente la fuerza de inyección sin afectar la velocidad de liberación controlada, sostenida, del agente benéfico, y sin el efecto de impulsión indeseable. Según se describe a mayor detalle en la presente, (a fuerza de inyección se reduce aproximadamente 30-40% según se compara a las composiciones de depósito previamente descritas (ver, por ejemplo, Ejemplos 1 1 y 13-18, y las Figuras 1 y 3-12, según se describe a mayor detalle en la presente). La composición proporciona liberación sostenida del agente benéfico al restringir la migración de agua del ambiente acuoso que rodea el sistema de implante, suministrando de esta manera el agente benéfico durante un período prolongado de tiempo. La toma de agua se controla por virtud de los solventes inmiscibles en agua. Debido a que el polímero de la composición es bioerosionable, el sistema de implante no tiene que removerse quirúrgicamente después de que el agente benéfico se suprime del implante. - Generalmente, las composiciones de la invención son similares al gel y forman una estructura no porosa sustancialmente - 26 -homogénea a lo largo del implante en la implantación y durante el suministro de fármaco, aún si éste se endurece. Además, mientras el implante de gel de polímero se endurecerá lentamente cuando se somete a un ambiente acuoso, el implante endurecido puede mantener una composición rugosa (no rígida) con la temperatura de transición vitrea Tg encontrándose debajo de 37°C. Adicionalmente, los polímeros de alto peso molecular (HMW) dentro del aglomerante de polímero de la composición de depósito generalmente se endurecen más rápido cuando el solvente sale del depósito, potencialmente acelerando la formación de una barrera de difusión de agente benéfico. De esta manera, las composiciones de gel de depósito proporcionan una liberación sostenida, controlada, del agente benéfico de la composición de depósito, sin el efecto de impulsión indeseable. Las composiciones preferidas en la presente, permiten al agente benéfico cargarse en el interior del polímero en niveles que se encuentran arriba de lo requerido para saturar el agente benéfico en agua, facilitando de tal modo la liberación de orden cero del agenté benéfico. Adicionalmente, las composiciones preferidas pueden proporcionar geles viscosos que tienen una temperatura de transición vitrea que es menor a 37°C, de tal forma que el gel permanece no rígido por un período de tiempo después de implantación de 24 horas o más. En la descripción y reivindicación de la presente invención, se utilizará la siguiente terminología de acuerdo con las - 27 -definiciones establecidas abajo. Las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales al menos que el contexto claramente dicte otra forma. De esta manera, por ejemplo, la referencia a "un solvente" indica un solvente único así como también una mezcla de dos o más solventes diferentes, la referencia a "un agente benéfico" incluye un agente benéfico único así como también dos o más agentes benéficos diferentes en combinación, la referencia a "un alcohol aromático" incluye un alcohol aromático único así como también una mezcla de dos o más alcoholes aromáticos diferentes, y lo similar. El término "agente benéfico" significa un agente que efectúa un efecto benéfico deseado, frecuentemente farmacológico, en la administración a un humano o un animal, ya sea solo o en combinación con otros excipientes farmacéuticos o ingredientes inertes. Según se utiliza en la presente, el término "polinucleótido" se refiere a una forma polimérica de nucleotidos de cualquier longitud, ya sea ribonucleótidos o deoxiribonucleótidos, e incluye ADN de filamento único y doble y ARN. También incluye tipos conocidos de modificaciones, sustituciones, y modificaciones de internucleótidos, los cuales se conocen en la materia. Según se utiliza en la presente, el término "polinucleótido recombinante" se refiere a un polinucleótido de cADN genómico, semisintético o de origen sintético que, por virtud de su origen o manipulación: no se asocia con toda o parte de un polinucleótido con - 28 -el cual se asocia en naturaleza; se une a un polinucleótido diferente a aquel al cual se une en naturaleza; o no se origina en naturaleza. Según se utiliza en la presente, el término "polipéptido" se refiere a un polímero de aminoácidos, incluyendo por ejemplo, péptidos, oligopéptidos, y proteínas y derivados, análogos y fragmentos de los mismos, así como también otras modalidades conocidas en la materia, que ocurren tanto naturalmente como no naturalmente. Según se utiliza en la presente, el término "purificado" y "aislado" cuando se refiere a una secuencia de nucleótidos o polipéptidos, significa que la molécula indicada se presenta en la ausencia sustancial de otras macromoléculas biológicas del mismo tipo. El término "purificado" según se utiliza en la presente significa al menos 75% en peso, más preferentemente al menos 85% en peso, más preferentemente todavía al menos 95% en peso, y más preferentemente al menos 98% en peso, de macromoléculas biológicas del mismo tipo presentes. El término "AUC" significa el área bajo la curva obtenida de un ensayo in vivo en un sujeto al representar por diagrama la concentración de plasma sanguíneo del agente benéfico en el sujeto contra el tiempo, según se mide desde el tiempo de implantación de la composición, a un tiempo "t" después de la implantación. El tiempo t corresponderá al período de suministro del agente benéfico a un sujeto. - 29 - El término "índice de impulsión" significa, con respecto a una composición particular pretendida para el suministro sistémico de un agente benéfico, el cociente aritmético formado al dividir (i) la AUC calculada del primer período de tiempo después de la implantación de la composición en un sujeto dividida por el número de horas en el primer período de tiempo (ti), por (ii) la AUC calculada por el período de tiempo de suministro del agente benéfico, dividida por el número de horas en la duración total del período de suministro (t2). Por ejemplo, el índice de impulsión a las 24 horas es el cociente aritmético formado al dividir (i) la AUC calculada por las primeras veinticuatro horas después de la implantación de la composición en un sujeto dividida por el número 24, por (ii) la AUC calculada por el período de tiempo de suministro del agente benéfico, dividida por el número de horas en la duración total del período de suministro. La frase "disuelto o disperso" se pretende que abarque todos los medios para establecer una presencia de agente benéfico en la composición de gel e incluye la disolución, dispersión, suspensión y lo similar. El término "sistémico" significa, con respecto al suministro o administración de un agente benéfico a un sujeto, que el agente benéfico es detectable a un nivel biológicamente importante en el plasma sanguíneo del sujeto. El término "local" significa, con respecto al suministro o administración de un agente benéfico a un sujeto, que el agente benéfico se suministra a un sitio ubicado en el sujeto pero no es - 30 -detectable a un nivel biológicamente significante en el plasma sanguíneo del sujeto. El término "vehículo de gel" significa la composición formada por mezcla del polímero y el solvente en ia ausencia del agente benéfico. El término "período prolongado" significa un período de tiempo durante el cual ocurre la liberación de un agente benéfico del implante de la invención, el cual será generalmente aproximadamente de una semana o más, y preferentemente aproximadamente 30 días o más. El término "impulsión inicial" significa, con respecto a una composición en particular de esta invención, el cociente aritmético obtenido al dividir (i) la cantidad en peso del agente benéfico liberado de la composición en un período inicial predeterminado de tiempo después de la implantación, por (ii) la cantidad total de agente benéfico que se suministrará desde una composición implantada. Se entiende que la impulsión inicial puede variar dependiendo de la forma y área de superficie del implante. De acuerdo con lo anterior, los porcentajes e índices de impulsión asociados con la impulsión inicial descrita en la presente se pretende que se apliquen a composiciones probadas en una forma que se da como resultado de la distribución de la composición de una jeringa estándar. El término "modulador de solubilidad" significa, con respecto al agente benéfico, un agente que alterará la solubilidad del agente benéfico, con referencia al solvente de polímero o agua, de la - 31 -solubilidad de agente benéfico en la ausencia del modulador. El modulador puede mejorar o retardar la solubilidad del agente benéfico en el solvente o agua. Sin embargo, en el caso de agentes benéficos que son altamente solubles en agua, el modulador de solubilidad generalmente será un agente que retardará la solubilidad del agente benéfico en agua. Los efectos de los moduladores de solubilidad del agente benéfico pueden darse como resultado de la interacción del modulador de solubilidad con el solvente, o con el agente benéfico por sí mismo, tal como por la formación de complejos, o con ambos. Para los propósitos de la presente, cuando el modulador de solubilidad se "asocia" con el agente benéfico, se pretende que puedan ocurrir tales interacciones o formaciones. Los moduladores de solubilidad pueden mezclarse con el agente benéfico antes de su combinación con el gel viscoso o pueden agregarse al gel viscoso antes de la adición del agente benéfico, según sea adecuado. Los términos "sujeto" y "paciente" significan, con respecto a la administración de una composición de la invención, un animal o un ser humano. Ya que todos los solventes, al menos en un nivel molecular, serán solubles en agua (es decir, miscibles con agua) a cierto grado muy limitado, el término "inmiscible" según se utiliza en la presente significa que 7% o menos en peso, preferentemente 5% o menos, del solvente es soluble en o miscible con agua. Para los propósitos de esta descripción, los valores de solubilidad de solvente en agua se considera que se determinarán a 25°C. Ya que se - 32 -reconoce generalmente que los valores de solubilidad según se reportan pueden no siempre conducirse en las mismas condiciones, los límites de solubilidad citados en la presente como porcentaje en peso miscibles o solubles con agua como parte de un rango o límite superior, pueden no ser absolutos. Por ejemplo, si el límite superior en la solubilidad de solvente en el agua se cita en la presente como "7% en peso", y no se proporcionan más limitaciones en el solvente, el solvente "triacetina", que tiene una solubilidad reportada en el agua de 7.17 gramos en 1 00 mi de agua, se considera que se incluye dentro del límite del 7%. Una solubilidad en agua de menos de 7% en peso según se utiliza en la presente no incluye el solvente triacetina o solventes que tienen solubilidades en agua iguales o mayores a la triacetina. El término "bioerosionable" se refiere a un material que gradualmente se descompone, disuelve, hidroliza y/o erosiona en su sitio. Generalmente, los polímeros "bioerosionables" en la presente son polímeros que son hidrolizables, y bioerosionables en su sitio principalmente a través de la hidrólisis. El término "polidispersidad" se refiere al cociente aritmético (Mw/Mn) de peso molecular promedio en peso (Mw) dividido por el número de peso molecular promedio (Mn). El término "distribución de peso molecular amplia" se refiere a una composición de polímero de una pluralidad de polímeros, la composición de polímero teniendo una polidispersidad mayor a 2, preferentemente igual o mayor a 2.5. - 33 - El término "distribución de peso molecular estrecha" se refiere a una composición de polímero que tiene un índice de polidispersidad menor a 2. Según se utiliza en la presente, el término "aglomerante de polímero multi-modal" se refiere a aglomerante de polímero de una pluralidad de polímeros, el aglomerante teniendo una distribución multi-modal de masas moleculares, en donde cada polímero dentro del aglomerante de polímero puede tener una distribución de peso molecular amplia o estrecha. Generalmente, un aglomerante de polímero multi-modal tiene más de un valor máximo en un diagrama de distribución de peso molecular (frecuencia en la abscisa y peso molecular en la ordenada) (véase, por ejemplo, Figura 2). Por ejemplo, el aglomerante de polímero multi-modal comprende una pluralidad de polímeros tales como HMW PLGA RG503, M W RG502 y LMW PLGA y tiene una distribución de peso molecular (Mw/Mn) de 2.34. El término "aglomerante de polímero bi-modal" se refiere a un aglomerante de polímero de una pluralidad de polímeros, el aglomerante teniendo una distribución bi-modal de masas moleculares, en donde cada polímero dentro del aglomerante de polímero puede tener una distribución de peso molecular estrecha o amplia. Generalmente, un aglomerante de polímero bi-modal tiene dos valores máximos en un diagrama de distribución de peso molecular (frecuencia en la abscisa y peso molecular en la ordenada) (véase, por ejemplo, Figura 2). Por ejemplo, un aglomerante de - 34 -polímero bi-modal comprende una pluralidad de polímeros tales como HMW PLGA RG503 con LMW PLGA, y tiene una distribución de peso molecular (Mw/ n) de 2.75. Los términos "un aglomerante de polímero de modal único" y "un aglomerante de polímero uni-modal" se utilizan intercambiablemente y se refiere a un aglomerante de polímero que tiene una distribución estrecha y uni-modal de masas moleculares. Generalmente, un aglomerante de polímero uni-modal tiene un valor máximo único en un diagrama de distribución de peso molecular (frecuencia en la abscisa y peso molecular en la ordenada) (véase, por ejemplo, Figura 2). Por ejemplo, el aglomerante de polímero uni-modal comprende un polímero tal como (similar a M W PLGA RG502); y tiene una distribución de peso molecular ( w/Mn) de 1 .90. El término "polímero de bajo peso molecular (LMW)" se refiere a polímeros bioerosionables, biocompatibles que tienen un peso molecular promedio en peso que varía de aproximadamente 3000 a aproximadamente 10,000; preferentemente de aproximadamente 3000 a aproximadamente 9,000; más preferentemente de aproximadamente 4000 a aproximadamente 8,000; y más preferentemente el polímero de bajo peso molecular tiene un peso molecular de aproximadamente 7000, aproximadamente 6000, aproximadamente 5000, aproximadamente 4000 y aproximadamente 3000 según se determina por cromatografía de permeabilidad de gel (GPC). - 35 - El término "polímero de peso molecular promedio (MMW)" se refiere a polímeros bioerosionables, biocompatibles que tienen un peso molecular promedio en peso que varía de entre aproximadamente 10,000 a aproximadamente 30,000; preferentemente de aproximadamente 12,000 a aproximadamente 20,000; más preferentemente de aproximadamente 14,000 a aproximadamente 18,000; y más preferentemente el polímero de peso molecular medio tiene un peso molecular de aproximadamente 14,000, aproximadamente 15,000, aproximadamente 16,000, aproximadamente 17,000 y aproximadamente 1 8,000 según se determina por la cromatografía de permeabilidad de gel (GPC). En las modalidades preferidas, un polímero MMW es PLGA RG502. El término "polímero de alto peso molecular (HMW)" se refiere a polímeros bioerosionables, biocompatibles que tienen un peso molecular promedio en peso de más de 30,000; preferentemente de aproximadamente 30,000 a aproximadamente 250,000; más preferentemente de aproximadamente 30,000 a aproximadamente 120,000 según se determina por la cromatografía de permeabilidad de gel (GPC). En las modalidades preferidas, un polímero HMW es PLGA RG503. El polímero, solvente y otros agentes de la invención deben ser "biocompatibles"; es decir, no deben causar irritación o necrosis en el ambiente de uso. El ambiente de uso es un ambiente fluido y puede comprender una porción subcutánea, intramuscular, intravascular (flujo alto/bajo), intramiocardial, adventicial, - 36 -intratumoral, o intracerebral; sitios de herida, espacios de articulación estrecha o cavidad corporal de un humano o animal. El término "tixotrópico" se utiliza en su sentido convencional para referirse a una composición de gel que puede licuar o al menos una reducción en viscosidad aparente en la aplicación de fuerza mecánica tal como fuerza de corte. El grado de reducción es en parte una función de la velocidad de corte del gel cuando se somete a la fuerza cortante. Cuando la fuerza cortante se remueve, la viscosidad del gel tixotrópico se vuelve a una viscosidad en o cerca de la cual se muestra antes de que se someta a la fuerza cortante. De acuerdo con lo anterior, un gel tixotrópico puede someterse a una fuerza cortante cuando se inyecta de una jeringa que temporalmente reduce su viscosidad durante el proceso de inyección. Cuando el proceso de inyección se completa, la fuerza cortante se remueve y el gel se vuelve muy cerca de su estado previo. Un "agente tixotrópico" según se utiliza en la presente es uno que aumenta la tixotropía de la composición en la cual se contiene, promoviendo el afinamiento de corte y permitiendo el uso de fuerza de inyección reducida. Las siguientes definiciones aplican a las estructuras moleculares descritas en la presente: Según se utiliza en la presente, la frase "teniendo la fórmula" o "teniendo la estructura" no se pretende que sea limitante y se utiliza en la misma manera que el término "comprendiendo" se utiliza comúnmente. - 37 - El término "alquilo" según se utiliza en la presente se refiere a un grupo de hidrocarburo saturado típicamente a pesar de no contener necesariamente 1 a aproximadamente 30 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butllo, isobutilo, t-butllo, octilo, decilo, y lo similar, así como también grupos alquilo tales como ciclopentilo, ciclohexilo y lo similar. Generalmente, a pesar de no necesariamente nuevamente, los grupos alquilo en la presente contienen 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono. El término "alquilo inferior" pretende un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. "Alquilo sustituido" se refiere a alquilo sustituido con uno o más grupos sustituyentes, y los términos "alquilo que contiene heteroátomo" y "heteroalquilo" se refieren a alquilo en el cual al menos un átomo de carbono se reemplaza con un heteroátomo. Si no se indica de otra forma, los términos "alquilo" y "alquilo inferior" incluyen alquilo inferior y/o alquilo que contiene heteroátomo lineal, ramificado, cíclico, no sustituido, sustituido. El término "arilo" según se utiliza en la presente, y al menos que se especifique de otra forma, se refiere a un sustituyente aromático que contiene un anillo aromático único o anillos aromáticos múltiples que se fusionan juntos, unidos covalentemente, o enlazados a un grupo común tal como porción de etileno o metileno. Los grupos arilo preferidos contienen un anillo aromático o dos anillos aromáticos enlazados o fusionados, por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo, difeniléter, difenilamlna, benzofenona, y lo similar, y la mayoría de los - 38 -grupos arilo preferidos son monocíclicos. "Arilo sustituido" se refiere a una porción arilo sustituida con uno o más grupos sustituyentes, y los términos "arilo que contiene heteroátomo" y "heteroarilo" se refieren a arilo en el cual al menos un átomo de carbono se reemplaza con un heteroátomo. Al menos que se indique de otra forma, el término "arilo" incluye grupos heteroarilo, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido. El término "aralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo, en donde el alquilo y el arilo son según se definen anteriormente. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo. Al menos que se indique de otra forma, el término "aralquilo" incluye grupos heteroaralquilo y aralquilo sustituido así como también grupos aralquilo no sustituidos. Generalmente, el término "aralquilo" en la presente se refiere a un grupo alquilo inferior sustituido por arilo, preferentemente un grupo alquilo inferior sustituido por fenilo tal como bencilo, fenetilo, 1 -fenilpropilo, 2-fenilpropilo, y lo similar. El término "que contiene heteroátomo" como en un "grupo hidrocarbilo que contiene heteroátomo" se refiere a un fragmento molecular o una molécula en la cual uno o más átomos de carbono se reemplaza con un átomo diferente al carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno, azufre, fósforo o silicio. De igual forma, el término "heterocíclico" se refiere a un sustituyente cíclico que es que contiene heteroátomo, el término "heteroarilo" se refiere a un sustituyente arilo que es que contiene heteroátomo, y lo similar. - 39 - Por "sustituido" como en "alquilo sustituido", "arilo sustituido" y lo similar, según se alude en algunas definiciones anteriormente mencionada, se entiende que en la porción de alquilo o arilo, respectivamente, al menos un átomo de hidrógeno unido a un átomo de carbono se reemplaza con uno o más sustituyentes de no interferencia tales como hidroxilo, alcoxi, tio, amino, halo, y lo similar. 1. Composiciones de Depósito Inyectables: Según se describe previamente, las composiciones de depósito inyectables para el suministro de agentes benéficos durante un período prolongado de tiempo pueden formarse como geles viscosos antes de la inyección del depósito en un sujeto. El gel viscoso soporta el agente benéfico disperso para proporcionar configuraciones de suministro adecuadas, que incluyen aquellas que tienen impulsión inicial baja, del agente benéfico a medida que el agente benéfico se libera del depósito a través del tiempo. Típicamente, el gel viscoso se inyectará de una jeringa hipodérmica estándar que se ha pre-rellenado con la composición de gel viscoso de agente benéfico para formar el depósito. Frecuentemente se prefiere que las inyecciones tengan lugar utilizando la agujera de tamaño más pequeño (es decir, diámetro más pequeño) para reducir el desagrado al sujeto cuando la inyección tiene lugar a través de la piel y hacia el tejido subcutáneo. Es deseable ser capaz de inyectar geles a través de agujas que varían de 16 media y más, preferentemente medida 20 y más, más - 40 -preferentemente medida 22 y más, aún más preferentemente medida 24 y más. Con geles altamente viscosos, es decir, geles que tienen una viscosidad de aproximadamente 200 poise o más, las fuerzas de inyección para distribuir el gel de una jeringa que tiene una aguja en la medida 20-30 puede ser tan alta como para hacer la inyección difícil o razonablemente imposible cuando se hace manualmente. Al mismo tiempo, la viscosidad alta del gel es deseable para mantener la integridad del depósito después de la inyección y durante el período de distribución y también para facilitar las características de suspensión deseadas del agente benéfico en el gel. La composición de gel de depósito descrita en la presente muestra viscosidad reducida cuando se somete a fuerza cortante. El grado de la reducción es en parte una función de la velocidad de corte del gel cuando se somete a la fuerza cortante, el peso molecular del polímero y la polidispersidad del aglomerante de polímero. Cuando la fuerza cortante se remueve, la viscosidad de la composición de gel de depósito vuelve a una viscosidad en o cerca de la cual se muestra antes de someterse a la fuerza cortante. De acuerdo con lo anterior, la composición de gel de depósito puede someterse a una fuerza cortante cuando se inyecta de una jeringa que temporalmente reduce su viscosidad durante el proceso de inyección. Cuando el proceso de inyección se completa, la fuerza cortante se remueve y el gel se vuelve muy cerca de su estado previo. - 41 - A. El Polímero Biocompatible, Bioerosionable: Los polímeros que son útiles junto con los métodos y composiciones de la Invención son bioerosionalbes, es decir, gradualmente se hidrollzan, se disuelven, erosionan físicamente, o de otra forma se desintegran dentro de los fluidos acuosos del cuerpo de un paciente. Generalmente, los polímeros se bioerosionan como un resultado de hidrólisis o erosión física, a pesar de que el proceso de bioerosión principal es típicamente hidrólisis. Tales polímeros incluyen, pero no se limitan a, polilactidas, poliglicólidos, policaprolactonas, polianhídridos, poliaminas, polluretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, polioxaésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido málico), poli(aminoácidos), polivlnilpirrolidona, glicol de polietileno, polihidroxicelulosa, quitina, quitosan, ácido hialurónico y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. Los polímeros actualmente preferidos son polilactidas, es decir, un polímero basado en ácido láctico que puede basarse únicamente en ácido láctico o puede ser un copolímero basado en ácido láctico y ácido glicólico, y que puede incluir todas las cantidades de otros comonómeros que no afectan sustancialmente los resultados ventajosos que pueden lograrse de acuerdo con la presente invención. Según se utiliza en la presente, el término "ácido láctico" incluye los isómeros ácido láctico L, ácido láctico D, ácido láctico DL y lactida, mientras que el término "ácido glicólico" incluye - 42 -glicólido. Los copolímeros más preferidos son poli(lactida-co-glicólido), comúnmente referidos como "PLGA". El polímero puede tener una proporción de monómero de ácido láctico/ácido glicólido de desde aproximadamente 100:0 aproximadamente 15:85, preferentemente de aproximadamente 75:25 a aproximadamente 30:70, más preferentemente de aproximadamente 60:40 a aproximadamente 40:60, y un copolímero especialmente útil tiene una proporción de monómero de ácido láctico/ácido glicólico de aproximadamente 50:50. En contraste a los depósitos inyectables basados en el polímero anterior, la presente invención permite el uso de un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros bioerosionables, biocompatibles en donde cada polímero de la pluralidad de polímeros tiene un peso molecular promedio en peso específico; el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular amplia de la pluralidad de polímeros. En las modalidades preferidas, el aglomerante de polímero tiene una distribución de peso molecular multi-modal de una pluralidad de polímeros; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); un segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (H W); y opcionalmente uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW); cada polímero teniendo una polidispersidad de al menos 2. Preferentemente, el aglomerante de polímero comprende aproximadamente 0% en peso a - 43 -aproximadamente 95% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW), preferentemente aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 90% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW), más preferentemente aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 80% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW), y más preferentemente aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 75% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW); aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), preferentemente aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 70% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), preferentemente aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 50% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), preferentemente aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 40% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), más preferentemente aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 30% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), y más preferentemente aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 25% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW); y aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de peso molecular promedio (MMW), preferentemente aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 90% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW), más preferentemente aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 80% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW), y más preferentemente aproximadamente 40% en peso a - 44 -aproximadamente 60% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW). Los polímeros bioerosionalbes de bajo peso molecular (LMW) tienen peso molecular promedio en peso que varía de aproximadamente 3000 a aproximadamente 1 0,000; preferentemente de aproximadamente 3000 a aproximadamente 9,000; más preferentemente de aproximadamente 4000 a aproximadamente 8,000; y más preferentemente el polímero de bajo peso molecular tiene un peso molecular de aproximadamente 7000, aproximadamente 6000, aproximadamente 5000, aproximadamente 4000 y aproximadamente 3000 según se determina por cromatografía de permeabilidad de gel (GPC). Los polímeros bioerosionables de peso molecular medio (MMW) tienen peso molecular promedio en peso que varía de entre aproximadamente 10,000 a aproximadamente 30,000; preferentemente de aproximadamente 12,000 a aproximadamente 20,000; más preferentemente de aproximadamente 14,000 a aproximadamente 18,000; y más preferentemente el polímero de peso molecular medio tiene un peso molecular de aproximadamente 14,000 a aproximadamente 15,000, aproximadamente 16,000, aproximadamente 17,000 y aproximadamente 18,000 según se determina por la cromatografía de permeabilidad de gel (GPC). En las modalidades preferidas, un polímero MMW es PLGA RG502. Los polímeros bioerosionables de alto peso molecular (HMW) tienen peso molecular promedio en peso de más de 30,000; - 45 -preferentemente de aproximadamente 30,000 a aproximadamente 250,000; más preferentemente de aproximadamente 30,000 a aproximadamente 120,000 según se determina por la cromatografía de permeabilidad de gel (GPC). En las modalidades preferidas, un polímero H W es PLGA RG503. Según se indica en la Patente de E.U. anteriormente mencionada No. 5,242,910, el polímero puede prepararse de acuerdo con las enseñanzas de la Patente de E.U. No. 4,443,340. Alternativamente, el polímero basado en ácido láctico puede prepararse directamente de ácido láctico o una mezcla de ácido láctico y ácido glicólico (con o sin un comonómero adicional) de acuerdo con las técnicas establecidas en la Patente de E. U. No. 5,31 0,865. Los contenidos de todas estas patentes se incorporan para referencia. Los polímeros basados en ácido láctico adecuados se encuentran disponibles comercialmente. Por ejemplo, los copolímeros de ácido láctico:ác¡do glicólico 50:50 que tienen pesos moleculares de 8,000, 10,000, 30,000 y 1 00,00 se encuentran disponibles de Boehringer Ingelheim (Petersburg, VA), Medisorb Technologies International L. P. (Cincinatti, OH) y Birmingham Polymers, Inc. (Birmingham, AL) según se describe abajo. Los ejemplos de polímeros incluyen, pero no se limitan a, Poli (D,L-lactida) Resomer® L104, PLA-104, no. de código 33007, Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG502, código 0000366, Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG502H, PLGA-502H, no. de código 260187, Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® - 46 - RG503, PLGA-503, no. de código 0080765, Poli (D, L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG506, PLGA-506, no. de código 95051 , Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG755, PLGA-755, no. de código 95037, Poli L-lactida MW 2,000 (Resomer® L 206, Resomer® L 207, Resomer® L 209, Resomer® L 214); Poli D,L Lactida (Resomer® R 104, Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R 207, Resomer® R 208); Poli L-Lactida-co-D, L-lactida 90: 10 (Resomer® LR 209); Poli glicolido (Resomer® G 205); Poli D, L-lactida-co-glicolido 50:50 (Resomer® RG 504 H, Resomer® RG 504, Resomer® RG 505); Poli D-L-lactida-co-glicólido 75:25 (Resomer® RG 752, Resomer® RG 756); Poli D,L-lactida-co-glicolido 85: 15 (Resomer® RG 858); Poli L-lactida-co-carbonato trimetileno 70:30 (Resomer® LT 706); Poli dioxanona (Resomer® X 210) (Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. , Petersburg, VA). Los ejemplos adicionales incluyen, pero no se limitan a, DL-lactida/glicolido 100:0 (MEDISORB® Polímero 1 00 DL Alto, MEDISORB® Polímero 100 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 85/15 (MEDISORB® Polímero 8515 DL Alto, MEDISORB® Polímero 8515 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 75/25 (MEDISORB® Polímero 7525 DL Alto, MEDISORB® Polímero 7525 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 65/35 (MEDISORB® Polímero 6535 DL Alto, MEDISORB® Polímero 6535 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL Alto, MEDISORB® Polímero 5050 DL Bajo); y DL-lactida/glicolido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL 2A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies - 47 - International L.P. , Cincinatti, OH); y Poli D,L-lactida-co-glicolido 50:50; Poli D,L-lactida-co-glicolido 65:35, Poli D,L-lactida-co-glicolido 75:25, Poli D,L-lactida-co-glicolido 85: 15; Poli DL-lactida; Poli L-lactida; Poli glicolido; Poli e-caprolactona; Poli DL-lactida-co-caprolactona 25:75; y Poli DL-lactida-co-caprolactona 75:25 (Birmingham Polimers, Inc. , Birmingham, AL). Los polímeros bioerosionables biocompatibles se presentan en la composición de gel en una cantidad que varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 90% en peso, preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 80% en peso y típicamente de aproximadamente 35 a aproximadamente 75% en peso del gel viscoso, el gel viscoso comprendiendo las cantidades combinadas del polímero biocompatible y un solvente que tiene una miscibilidad en agua que es menor a 7% en peso a 25°C. Según se discute anteriormente, preferentemente, el aglomerante de polímero comprende aproximadamente 0% a aproximadamente 95% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW), preferentemente aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 90% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW), más preferentemente aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 80% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW), y más preferentemente aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 75% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW); aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW); preferentemente aproximadamente 0% en peso a - 48 -aproximadamente 70% de polímero de alto peso molecular (HMW), preferentemente aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 50% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), preferentemente aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 40% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), más preferentemente aproximadamente 1 0% en peso a aproximadamente 30% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW), y más preferentemente aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 25% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW); y aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW), preferentemente aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 90% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW), más preferentemente aproximadamente 30% en peso a aproximadamente 80% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW), y más preferentemente aproximadamente 40% en peso a aproximadamente 60% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW). El solvente se agregará al polímero en cantidades descritas abajo, para proporcionar geles viscosos inyectables o implantables. Nuevamente, la combinación de LMW, MMW y HMW y el solvente descrito en la presente permite el rango mucho más amplio de proporciones de polímero/solvente que las previamente obtenibles; y proporciona una composición de depósito que tiene inyectabilidad mejorada. - 49 - B. Solventes: La composición de depósito inyectable de la invención contiene un solvente inmiscible en agua que tiene una miscibilidad en agua que es menor a 7% en peso a 25°C, además del polímero bioerosionable, el agente tixotrópico y el agente benéfico. El solvente debe ser biocomptible, deberá formar un gel, preferentemente un gel viscoso con el polímero, y restringir la toma de agua en el implante. Los solventes adecuados restringirán sustancialmente la toma de agua por el implante y, según se señala anteriormente, puede caracterizarse como inmiscible en agua, es decir, que tiene una solubilidad o miscibilidad en agua de a lo mucho 7% en peso. Preferentemente, la solubilidad de agua del alcohol aromático es 5% en peso o menos, más preferentemente 3% en peso o menos, y aún más preferentemente 1 % en peso o menos. Más preferentemente, la solubilidad del alcohol aromático en agua es igual a o menor a 0.5 por ciento en peso. En las modalidades preferidas, el solvente se selecciona del grupo que consiste de un alcohol aromático, ésteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos. La miscibilidad de agua puede determinarse experimentalmente como sigue: el agua (1 -5 g) se coloca en un contenedor claro con alquitrán a una temperatura controlada, aproximadamente 25CC, y se pesa, y un solvente candidato se agrega gota a gota. La solución se arremolina para observar la separación por fases. Cuando el punto de saturación parece alcanzarse, según se determina por observación de la separación por fase, la solución - 50 -se deja mantener durante la noche y se vuelve a checar al siguiente día. Si la solución se encuentra saturada todavía, según se determina por observación de separación por fase, entonces el porcentaje (p/p) del solvente agregado se determina. De otra forma, se agrega más solvente y el proceso se repite. La solubilidad o miscibilidad se determina al dividir el peso total del solvente agregado por el peso final de la mezcla de solvente/agua. Cuando las mezclas de solvente se utilizan, se pre-mezclan antes de agregar al agua. El alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en donde Ar es un grupo heteroarilo o ariio sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace. Preferentemente, Ar es un grupo heteroarilo o ariio monocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de no interferencia tales como hidroxi, alcoxi, tio, amino, halo, y lo similar. Más preferentemente, Ar es un grupo heteroarilo o ariio de 5 o 6 miembros no sustituido tales como fenilo, ciclopentadienilo, piridinilo, pirimadinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, isotiazolilo, o lo similar. El subíndice "n" es cero o 1 , significando que la porción de enlace L puede o no puede presentarse. Preferentemente, n es 1 y L es generalmente un enlace de alquileno inferior tal como metileno o etileno, en donde el enlace puede incluir heteroátomos tales como O, N o S. Más preferentemente, Ar es fenilo, n es 1 , y L es metileno, de tal forma que el alcohol aromático es alcohol bencílico. - 51 - El éster de ácido aromático o acetona deben ser biocompatibles, deberán formar un gel viscoso con el polímero, y restringir la toma de agua en el implante. Así como el alcohol aromático, los ésteres de ácido aromático adecuados y acetonas restringirán sustancialmente la toma de agua por el implante y, según se señala anteriormente, pueden caracterizarse como inmiscibles en agua, es decir, teniendo una solubilidad o miscibilidad en agua de a lo mucho 7% en peso. Preferentemente, la solubilidad de agua del alcohol de solvente es 5% en peso o menos, más preferentemente 3% en peso o menos, y aún más preferentemente 1 % en peso o menos. Más preferentemente, la solubilidad del solvente en el agua es igual o menor a 0.5 por ciento en peso. El éster de ácido aromático o la acetona pueden seleccionarse de los ésteres de aralquilo y alquilo inferior de ácidos aromáticos, y acetonas de aralquilo y arilo. Generalmente, a pesar de no necesariamente, los ésteres de ácido aromático y las acetonas tendrán respectivamente la fórmula estructural (II) o (III) En el éster de la fórmula (I I), R1 es arilo sustituido o no sustituido, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, preferentemente - 52 -heteroarilo o arilo no sustituido o sustituido, más preferentemente heteroarilo o arilo bicíclíco o monocíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de no interferencia tales como hidroxilo, carboxilo, alcoxi, tio, amino, halo, y lo similar, todavía más preferentemente heteroarilo o arilo de 5 o 6 miembros tales como fenilo, ciclopentadienilo, piridinilo, pirimadinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazoliio, furanilo, tiofenilo, tiazolilo, o isotiazolilo, y más preferentemente arilo de 5 o 6 miembros. R2 es hidrocarbilo o hidrocarbilo sustituido por heteroátomo, típicamente alquilo inferior o arilo sustituido o no sustituido, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo, preferentemente alquilo inferior o heteroaralquilo o aralquilo sustituido o no sustituido, más preferentemente alquilo inferior o heteroaralquilo o aralquilo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de no interferencia tales como hidroxilo, carboxilo, alcoxi, tio, amino, halo, y lo similar, todavía más preferentemente alquilo inferior o heteroaralquilo o aralquilo de 5 o 6 miembros, y más preferentemente alquilo inferior o arilo de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más grupos de éster adicionales que tienen la estructura -0-(CO)-R1. Los ésteres más preferidos son derivados de ácido itálico y ácido benzoico. En la acetona de la fórmula (I II), R3 y R4 pueden seleccionarse de cualquiera de los grupos R1 y R2 anteriormente identificados. Los derivados de ácido benzoico reconocidos en la materia de los cuales pueden seleccionarse los solventes que tienen - 53 -solubilidad requisito incluyen, sin limitación: dibenzoato de dimetanol 1 ,4-ciclohexano, dibenzoato de glicol dietileno, dibenzoato de glicol dipropileno, dibenzoato de glicol polipropileno, dibenzoato de glicol propileno, benzoato de glicol dietileno y mezcla de benzoato de glicol dipropileno, dibenzoato de glicol polietileno (200), benzoato de isodecilo, dibenzoato de glicol neopentilo, tribenzoato de glicerilo, tetrabenzoato de pentaeriltrltol, benzoato de cumilfenilo, dibenzoato de pentanodiol trimetilo. Los derivados de ácido itálico reconocidos en la materia de los cuales pueden seleccionarse los solventes que tienen la solubilidad requisito incluyen: ftalato de bencilo alquilo, isoftalato de bis-cumil-fenilo, ftalato de dibutoxietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de diisobutilo, ftalato de octilo butilo, ftalato de diisoheptilo, ftalato de octilo butilo, ftalato diisononilo, ftalato undecilo nonilo, ftalato dioctilo, ftalato di-isooctilo, ftalato de dicaprilo, ftalato de alcohol mezclado, ftalato de di-(2-etilhexil), heptilo lineal, nonilo, ftalato, heptilo lineal, nonilo, ftalato undecilo, ftalato nonilo lineal, ftalato undecilo nonilo lineal, dinonilo lineal, ftalato de didecilo (ftalato de diisodecilo), ftalato de diundecilo, ftalato de ditridecilo, ftalato de undecildodecilo, ftalato de deciltridecilo, mezcla de (50/50) ftalatos de didecilo y dioctilo, ftalato de bencilo butilo, y ftalato de diclohexilo. Los solventes más preferidos son derivados de ácido benzoico e incluyen, pero no se limitan a, benzoato de metilo, benzoato de etilo, benzoato de n-propilo, benzoato de isopropilo, - 54 -benzoato de butilo, benzoato de isobutilo, benzoato de sec-butilo, benzoato de tert-butilo, benzoato de isoamilo y benzoato de bencilo, con benzoato de bencilo siendo especialmente más preferido. La composición también puede incluir, además del (de los) solvente (s) inmiscible (s) en agua, uno o más solventes miscibles adicionales ("solventes de componente"), con la condición de cualquier solvente adicional es diferente a un alcanol Inferior. Los solventes de componente compatibles y miscibles con el (los) solvente (s) primario (s) pueden tener una miscibilidad más alta con agua y las mezclas resultantes pueden todavía mostrar una restricción significante de toma de agua en el implante. Tales mezclas se referirán como "mezclas de solvente de componente". Las mezclas de solvente de componente útil pueden mostrar solubilidades en agua más grandes que los solventes primarios por sí mismos, típicamente entre 0.1 por ciento en peso y hasta e incluyendo 50 por ciento en peso, preferentemente hasta e incluyendo 30 por ciento en peso, y más preferentemente hasta e incluyendo 10 por ciento en peso, sin afectar nocivamente la restricción de toma de agua mostrada por los implantes de la invención. Los solventes de componente útiles en las mezclas de solvente de componente son aquellos solventes que son miscibles con el solvente primario o la mezcla de solvente, e incluyen, pero no se limitan a, triacetina, diacetina, tributirina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo acetilo, citrato de tributilo acetilo, trietilglicéridos, fosfato de trietilo, ftalato de dietilo, tartrato de dietilo, - 55 -aceite mineral, polibuteno, fluido de silicona, glicerina, glicol de etileno, glicol de polietileno, octanol, lactato de etilo, glicol de propileno, carbonato de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-meti[-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, formal glicerol, acetato de metilo, acetato de etilo, acetona de etilo metilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactam, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, y 1 -dodeciIazaciclo-heptan-2-ona, y mezclas de los mismos. El solvente o la mezcla de solvente es capaz de disolver el polímero para formar un gel viscoso que puede mantener las partículas del agente benéfico disuelto o disperso y aislado del ambiente de uso antes de la liberación. Las composiciones de la presente invención proporcionan implantes que tienen un índice de impulsión bajo. La toma de agua se controla por el uso de un solvente o mezcla de solvente de componente que solubiliza o plastifica el polímero pero sustancialmente restringe la toma de agua en el implante. El solvente o la mezcla de solvente se presenta típicamente en una cantidad de desde aproximadamente 95 a aproximadamente 5% en peso, preferentemente aproximadamente 75 a aproximadamente 15% en peso, y más preferentemente aproximadamente 65% a aproximadamente 20% en peso del gel viscoso. En una modalidad especialmente preferida, el solvente se selecciona de un alcohol aromático, ésteres de aralquilo o alquilo inferior de ácido benzoico. Actualmente, los solventes más preferidos - 56 -son alcohol bencílico, benzoato de bencilo y los ésteres de alquilo inferior de ácido benzoico. En ciertas modalidades, el solvente comprende una mezcla de alcohol aromático (fórmula I), éster de ácido aromático (fórmula II) y acetona (fórmula III). Generalmente, la proporción en peso del alcohol aromático al éster o acetona se encuentra en el rango de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99%, preferentemente en el rango de aproximadamente 10% a aproximadamente 90%, frecuentemente en el rango de aproximadamente 20% a aproximadamente 80%. El gel viscoso formado al mezclar el polímero y el solvente típicamente muestra una viscosidad de desde aproximadamente 200 a aproximadamente 200,000 poise, preferentemente de aproximadamente 2,000 a aproximadamente 50,000 poise, frecuentemente de aproximadamente 1 ,000 a aproximadamente 50,000 poise medidos a una velocidad de corte de 0.1 seg"1 y 25°C utilizando un Reómetro Haake en aproximadamente 12 días después de que se completa el mezclado. El mezclado del polímero con el solvente puede lograrse con equipo de bajo corte convencional tal como un mezclador planetario doble Ross por desde aproximadamente 1 0 minutos a aproximadamente 1 hora, a pesar de que pueden seleccionarse períodos más largos o más cortos por un experto en la materia dependiendo de las características físicas particulares de la composición que se prepara. Frecuentemente es deseable administrar el implante como una composición inyectable, una consideración compensatoria cuando se forman implantes que - 57 -son geles viscosos es que el polímero, el solvente y la composición de agente benéfico tienen viscosidad lo suficientemente baja a fin de permitir que se fuerza a través de un diámetro pequeño, por ejemplo, medida 16 y más, preferentemente medida 20 y más, más preferentemente medida 22 y más, aún más preferentemente medida 24 y más de medida de aguja. Si es necesario, el ajuste de viscosidad del gel para la inyección puede lograrse con agentes emulsificantes según se describe en la presente. Todavía, tales composiciones deberán tener estabilidad dimensional adecuada a fin de permanecer localizado y de ser capaz de removerse si es necesario. El gel particular o las composiciones similares al gel de la presente invención satisfacen tales requisitos.

C. Agentes Benéficos: El agente benéfico puede ser cualquiera o cualesquiera sustancia o sustancias fisiológicamente o farmacológicamente activa (s) opcionalmente en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables e ingredientes adicionales tales como antioxidantes, agentes estabilizadores, reforzadores de permeabilidad , etc, que no afectan sustancialmente adversamente los resultados ventajosos que pueden lograrse por la presente invención. El agente benéfico puede ser cualquier de los agentes que se conocen por suministrarse al cuerpo de un humano o un animal y que son preferentemente solubles en agua en lugar del solvente que disuelve el polímero. Estos agentes incluyen agentes de fármaco, medicamentos, vitaminas, - 58 -nutrientes, o lo similar. Incluidos entre los tipos de agentes que satisfacen esta descripción se encuentran los compuestos de peso molecular inferior, proteínas, péptidos, material genético, nutrientes, vitaminas, complementos alimenticios, esterilizadores de sexo, inhibidores de fertilidad y promotores de fertilidad. Los agentes que pueden suministrarse por la presente invención incluyen fármacos que actúan en los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, músculos lisos, el sistema circulatorio de sangre, sitios sinópticos, sitios de articulación neuroefectora, el sistema esquelético, sistemas autacoides, los sistemas excretores y alimenticios, el sistema de histamina y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden seleccionarse de, por ejemplo, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esferoides, analgésicos, anestesias locales, agentes antibióticos, agentes quimioterapéuticos, agentes inmunosupresores, agentes anti-inflamatorios que incluyen corticoesteroides anti-inflamatorios, agentes anti-proliferativos, agentes antimitóticos, agentes angiogénicos, agentes antipsicóticos, agentes de sistema nervioso central (CNS), anticoagulantes, agentes fibrinolíticos, factores de crecimiento, anticuerpos, fármacos oculares, y metabolitos, análogos (incluyendo análogos sustituidos y sintéticos), derivados (incluyendo conjugados agregados/fusión con otras macromoléculas y conjugados covalentes con porciones químicas no - 59 -relacionadas por medios conocidos en la materia), fragmentos, y versiones sintetizadas químicamente, recombinantes, aisladas y purificadas de estas especies. Los ejemplos de fármacos que pueden suministrarse por la composición de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, procaína, hidrocloruro de procaína, tetracaína, hidrocloruro de tetracaína, cocaína, hidrocloruro de cocaína, cloroprocaína, hidrocloruro de cloroprocaína, proparacaína, hidrocloruro de proparacaína, piperocaína, hidrocloruro de piperocaína, hexilcaína, hidrocloruro de hexilcaína, naepaína, hidrocloruro de naepaína, benzoxinato, hidrocloruro de benzoxinato, ciclometilcaína, hidrocloruro de ciclometilcaína, sulfato de ciclometilcaína, lidocaína, hidrocloruro de lidocaína, bupivicaína, hidrocloruro de bupivicaína, mepivicaína, hidrocloruro de mepivacaína, prilocaína, hidrocloruro de prilocaína, dibucaína e hidrocloruro de dibucaína, etidocaína, benzocaína, propoxicaína, diclonina, pramoxina, oxibuprocaína, edisilato de proclorperzina, sulfato ferroso, ácido aminocaproico, hidrocloruro de mecamilamina, hidrocloruro de procaínamida, sulfato de anfetamina, hidrocloruro de metanfetamina, hidrocloruro de benzanfetamina, sulfato de isoproterenol, hidrocloruro de fenmetrazina, cloruro de betanocol, cloruro de metacolina, hidrocloruro de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de scopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, hidrocloruro de fenformina, hidrocloruro de metilfenidato, colinato de teofilina, hidrocloruro de cefalexina, difenidol, hidrocloruro de - 60 -meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperzina, anisindona, tetranitrato de eritritiio difenadiona, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropromaida, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de aluminio, meíotrexato, sulfisoxazoia de acetilo, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados tales como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-S-estradiol, estradio etinilo, éter 3-metilo de estradiol etinilo, prednisolon, acetato de17 -hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofen, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de isosorbide, propanolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, clorpromacina, metildopa, d'ihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato de calcio, cetoprofen, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofen, fenufen, fluprofen, tolmetin, alclofenac, mefanámico, flufenámico, difuinal, nimodipina, nitrendip'ma, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflacina, tiapamil, galopamil, amiodipina, mioflazina, lisinolpril, enalapril, enalaprilat, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clordiazepoxido, diazepam, amitriptilina, e imipramina. Ejemplos adicionales son proteínas y - 61 -péptidos que incluyen , pero no se limitan a, proteínas morfogénicas de hueso, insulina, colquicina, glucagon, hormona estimuladora de la tiroide, hormonas pituitarias y paratiroideas, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona estimuladora de folículos, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de gonadotropina, somatotropina de bovino, somatotropina de porcino, oxitocina, vasopresina, GRF, somatostatina, lipresina, pancreozymin , hormona luteinizante, LHRH , combatientes y antagonistas LH RH , leuprolide, interferonas tales como interferona alfa-2a , . interferona alfa-2b, e interferona de consenso, interleuq uinas, factores de crecimiento tales como factores de crecimiento epidérmico (EGF), factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento de fibroblasto (FGF), factores a de crecimiento transformador (TG F-cc), factores ß de crecimiento transformador (TGF-ß), eritropoyetina (EPO), factor I de crecimiento similar a insulina (IG F-I ), factor I I de crecimiento similar a insulina (IGF-I I), interleuquina 1 , interleuquina 2, interleuquina 6, interleuq uina 8, factor a de necrosis tumoral (TNF- ), factor ß de necrosis tumoral (TNF-ß), Interferona a (IN F-a), Interferona ß (I NF-ß), Interferona ? (I N F-?), Interferona ? (I N F-?), factores estimuladores de colonia (CG F), factor de crecimiento vascular (VEGF), trombopoyetina (TPO), factores derivados de célula estromal (SDF), factor de crecimiento de placenta (PIGF), factor de crecimiento de hepatocito (HG F), factor estimulador de colonia de macrófago granulocito (GM-CSF), factor de neurotropina derivado de glial (GDN F), factor estimulador de colonia - 62 -de granulocito (G-CSF), factor neurotrópico ciliar (CNTF), proteínas morfogenéicas de hueso (BMP), factores de coagulación, factor de liberación de hormona de páncreas humano, análogos y derivados de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, o sus análogos o derivados. Los ejemplos adicionales de fármacos que pueden suministrarse a la composición de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, agentes antiproliferativos/antimitóticos que incluyen productos naturales tales como alcaloides vinca (es decir, vinblastina, vincristina, y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etoposide, teniposide), antibióticos (dactinomicina, actinomicina D, daunorubicina, doxorubicina e idarubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa que sistémicamente metaboliza L-asparagina y priva las células que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina); agentes anti-plaquetas tales como inhibidores G(GP)llbllla y antagonistas de receptor de vitronectina; agentes de alquilación antiproliferativos/antimitóticos tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalan, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiotepa), sulfonatos-busulfan de alquilo, nirtosoureas (carmustine (BCNU) y análogos, streptozocin), trazenos-dacarbazinina (DTIC); antimetabolitos antiproliferativos/antimitóticos tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracil, floxuridina, y citarabina), análogos de purina e - 63 -inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodeoxiadenosina (cladribina)); complejos de coordinación de platino (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrógeno); agentes antipsicóticos (tales como fármacos antipsicóticos, fármacos neurolépticos, tranquilizadores y agentes antipsicóticos que se unen a dopamina, histamina, colinérgico muscarínico, receptores de serotonina y adrenérgico, incluyendo pero no limitándose a fenotiazinas, tioxantenos, butirofenonas, dibenzoxazepinas, dibenzodiazepinas y difenilbutilpiperidinas); agentes de sistema nervioso central (CNS); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintética y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como el accionador de plasminogen de tejido, streptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidin, clopidogrel, abciximab; antimigratorio; antisecretador (breveldin); antiinflamatorio: tales como los esferoides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona), agentes no esferoidales (derivados de ácidos salicílico, es decir, aspirina; derivados de para-aminofenol, es decir, acetominofen); ácidos acético de indeno e indol (indometacina, sulindac, y etodalac), ácidos acéticos de heteroarilo (tolmetin, diclofenac, y cetorolac), ácidos arilpropiónicos (ibuprofeno y derivados), ácidos antranílicos (ácido mefenámico, y ácido meclofenámico), ácidos enólicos (piroxicam, tenoxicam, feinlbutazona, y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofin, - 64 -aurotioglucosa, tiomalato de sodio de oro); inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimo (FK-506), sirolimo (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil); agentes angiogénicos: factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblasto (FGF); bloqueador de receptor angiotensina; donadores de óxido nítrico; oligonucleótidos anti-sentido y combinaciones de los mismos; inhibidores de ciclo de célula, inhibidores mTOR, e inhibidores de quinasa de transducción de señal de factor de crecimiento, análogos y derivados de estos compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, o sus análogos o derivados. En ciertas modalidades preferidas, el agente benéfico incluye factores de crecimiento quimiotácticos, factores de crecimiento proliferativos, factores de crecimiento estimuladores, y factores de crecimiento de péptido transformacional incluyendo genes, precursores, variantes post-translacionales, metabolitos, proteínas de unión, receptores, combatientes de receptor y antagonistas de las siguientes familias de factor de crecimiento: factores de crecimiento epidérmico (EGFs), factor de crecimiento derivado de plaqueta (PDGFs), factores de crecimiento como insulina (IGFs), factores de crecimiento de fibroblasto (FGFs), factores de crecimiento transformador (TGFs), interieuquinas (ILs), factores estimuladores de colonia (CSFs, MCFs, GCSFs, GMCSFs), Interferonas (IFNs), factores de crecimiento endotelial (VEGF, EGFs), eritropoyetinas (EPOs), angiopoyetinas (ANGs), factores de crecimiento derivados de placenta (PIGFs), y reguladores de transcripción inducidos por hipoxia. - 65 - La presente invención también encuentra aplicación con agentes terapéuticos para la aplicación local de tales agentes para evitar o minimizar efectos secundarios sistémicos. Los geles de la presente invención que contienen agents quimioterapéuticos pueden inyectarse directamente en el tejido de tumor para el suministro sostenido del agente quimioterapéutico a través del tiempo. En algunos casos, particularmente después de la resección del tumor, el gel puede implantarse directamente en la cavidad resultante o puede aplicarse al tejido restante tal como un revestimiento. En casos en donde el gel se implanta después de la cirugía, es posible utilizar geles que tienen viscosidades más altas ya que no tienen que pasar a través de una aguja de diámetro pequeño. Los agentes quimioterapéuticos representativos que pueden suministrrse de acuerdo con la práctica de la presente invención incluyen, por ejemplo, carboplatina, cisplatin, paclitaxel, BCNU, vincristina, camptotecina, etopsida, citoquinas, ribozimas, interferonas, oligonucleótidos y secuencias de oligonucleótidos que inhiben la translación o transcripción de los genes tumorales, derivados funcionales de los precedentes, y agentes quimoterapéuticos generalmente conocidos tales como aquellos descritos en la Patente de E.U. 5,651 ,986. La presente aplicación tiene utilidad particular en el suministro sostenido de agentes quimioterapéuticos solubles en agua, tales como por ejemplo, cisplatina y carboplatina y los derivados solubles en agua de paclitaxel. Esas características de la invención que minimizan el efecto de impulsión son particularmente - 66 -ventajosas en la administración de agentes benéficos solubles en agua de todos los tipos, pero particularmente aquellos compuestos que son clínicamente útiles y eficaces pero que pueden tener efectos secundarios adversos. Al grado de no mencionarse anteriormente, los agentes benéficos descritos en la Patente de E.U. anteriormente mencionada No. 5,242,910 también pueden utilizarse. Una ventaja particular de la presente invención es que los materiales, tales como las proteínas, según se ejemplifica por la lisozima de enzima, y cADN, y ADN incorporado en vectores tanto virales como no virales, que son difíciles de microencapsular o procesar en microsferas , pueden incorporarse en las composiciones de la presente invención sin el nivel de degradación originado por la exposición a altas temperaturas y los solventes de desnaturalización frecuentemente presentes en otras técnicas de procesamiento. El agente benéfico se incorpora preferentemente en el gel viscoso formado del polímero y el solvente en la forma de partículas típicamente teniendo un tamaño de partícula promedio de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 250 micrones, preferentemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 micrones y frecuentemente de 30 a 125 micrones. Por ejemplo, las partículas que tienen un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 5 micrones se han producido por secado por aspersión o liofilización de una mezcla acuosa que contiene 50% de sucrosa y 50% de lisosima de pollo (en una base de peso seco) y - 67 -mezclas de 10-20% de hGH y 15-30 mM de acetato de zinc. Tales partículas se han utilizado en ciertos ejemplos ilustrados en las figuras. Los procesos de liofilización convencionales también pueden utilizarse para formar las partículas de agentes benéficos de tamaños variables utilizando los ciclos de secado y liofilización adecuados. Para formar una suspensión o dispersión de partículas del agente benéfico en el gel viscoso formado del polímero y el solvente, cualquier dispositivo de bajo corte convencional puede utilizarse tal como un mezclador planetario doble Ross en condiciones ambientales. En esta manera, la distribución eficaz del agente benéfico puede lograrse sustancialmente sin degradar el agente benéfico. El agente benéfico típicamente se disuelve o se dispersa en la composición en una cantidad de desde aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 50% en peso, preferentemente en una cantidad de desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 30%, más preferentemente en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 20%, y frecuentemente 2 a 10% en peso de las cantidades combinadas de la mezcla de polímero, solvente, y agente benéfico. Dependiendo de la cantidad de agente benéfico presente en la composición, uno puede obtener diferentes configuraciones de liberación e índices de impulsión. Más específicamente, para un polímero dado y solvente, al ajusfar las cantidades de estos componentes y la cantidad del agente benéfico, uno puede obtener una configuración de liberación que depende más de la degradación - 68 -del polímero que la difusión del agente benéfico de la composición o viceversa. En este aspecto, en velocidades de carga de agente benéfico inferior, uno generalmente obtiene una configuración de liberación q ue refleja la degradación del polímero en donde la velocidad de liberación aumenta con el tiempo. En velocidades de carga más altas, uno generalmente obtiene una configuración de liberación originada por la difusión del agente benéfico en donde la velocidad de liberación se reduce con el tiempo. En velocidades de carga intermedias, uno obtiene configuraciones de liberación combinadas de tal forma que si se desea, puede lograrse una velocidad de liberación sustancialmente constante. A fin de minimizar la impulsión , la carga del agente benéfico en el orden de 30% o menos en peso de la composición de gel total , es decir, pol ímero, solvente y agente benéfico, se prefiere, y la carga de 20% o menos se prefiere más. Las velocidades de liberación y carga del agente benéfico se ajustarán para proporcionarse para el suministro terapéuticamente eficaz del agente benéfico durante el período de suministro sostenido pretendido. Preferentemente, el agente benéfico se presentará en el gel de polímero en concentraciones que se encuentran arriba de la concentración de saturación de agente benéfico en agua para proporcionar un recipiente de fármaco del cual se distribuye el agente benéfico. Mientras que la velocidad de liberación del agente benéfico depende de las circunstancias particulares, tales como el agente benéfico a ad ministrar, las velocidades de liberación en el orden de - 69 -desde aproximadamente 0.1 microgramos/día a aproximadamente 10 miligramos/día, preferentemente de aproximadamente 1 microgramo/día a aproximadamente 5 miligramos por día, más preferentemente de aproximadamente 10 microgramos/día a aproximadamente 1 miligramo/día, por períodos de desde aproximadamente 24 horas a aproximadamente 180 días, preferentemente 24 horas a aproximadamente 120 días, más preferentemente 24 horas a aproximadamente 90 días, frecuentemente 3 días a aproximadamente 90 días, pueden obtenerse. Además, la dosis del agente benéfico puede ajustarse al ajustar la cantidad de gel de depósito inyectado. Las cantidades más grandes pueden suministrarse si el suministro ocurre en períodos más cortos. Generalmente, la velocidad de liberación más alta es posible si una impulsión mayor puede tolerarse. En casos en donde la composición de gel se implanta quirúrgicamente, o se utiliza como un depósito "dejado atrás" cuando la cirugía para tratar el estado de enfermedad u otra condición se conduce concurrentemente, es posible proporcionar dosis más altas que lo que podría normalmente administrarse si el implante se inyectó. Además, la dosis del agente benéfico puede controlarse al ajustar el volumen del gel implantado o el gel inyectable inyectado. Preferentemente, el sistema libera 40% o menos en peso del agente benéfico presente en el gel viscoso dentro de las primeras 24 horas después de la implantación en el sujeto. Más preferentemente, 30% o menos en peso del agente benéfico se liberará dentro de las primeras 24 horas después de la implantación, y - 70 -la composición implantada tiene un índice de impulsión de 12 o menos, preferentemente 8 o menos.

D. Componentes Adicionales Opcionales: Otros componentes adicionales pueden presentarse en la composición de gel, al grado que se deseen o proporcionen propiedades útiles a (a composición, tal como glicol de polietileno, agentes hidroscópicos, agentes estabilizadores, agentes formadores de poro, agentes tixotrópicos, y otros. Cuando la composición incluye un péptido o una proteína que es soluble en o inestable en un ambiente acuoso, puede se altamente deseable ¡ncuir un modulador de estabilidad que, por ejemplo, puede ser un agente estabilizador, en la composición. Varios agentes moduladores se describen en las Patentes de E.U. Nos. 5,654,010 y 5,656,297, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente para referencia. En el caso de hGH, por ejemplo, es preferibl incluir una cantidad de una sal de un metal divaleníe, preferentemente zinc: ejemplos de tales moduladores y agentes estabilizadores, que pueden formar complejos con el agente benéfico o se asocian para proporcionar el efecto de liberación modulada o estabilizadora, incluyen cationes metálicos, preferentemente divalentes, presentes en la composición como carbonato de magnesio, carbonato de zinc, carbonato de calcio, acetato de magnesio, sulfato de magnesio, acetato de zinc, sulfato de zinc, cloruro de zinc, cloruro de magnesio, óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, otros antácidos, y lo similar. Las cantidades - 71 -de tales agentes utilizados dependerán de la naturaleza del complejo formado, si lo hubiere, o la naturaleza de la asociación entre el agente benéfico y el agente. Las proporciones molares del modulador de estabilidad o agente estabilizador a agente benéfico de aproximadamente 100:1 a 1 : 1 , preferentemente 10: 1 a 1 : 1 , típicamente puede utilizarse. Los agentes formadores de poro incluyen materiales biocompatibles que cuando se contactan con los fluidos corporales se disuelven, dispersan o degradan para crear poros o canales en el aglomerante de polímero. Típicamente, los materiales no orgánicos y orgánicos que son solubles en agua tales como azúcares (por ejemplo, sucrosa, dextrosa), sales solubles en agua (por ejemplo, cloruro de sodio, fosfato de sodio, cloruro de potasio, y carbonato de sodio), solventes solubles en agua tales como N-metil-2-pirrolidona y glicol de polietileno y polímeros solubles en agua (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, y lo similar) pueden utilizarse convenientemente como formadores de poro. Tales materiales pueden presentarse en cantidades que varían de aproximadamente 0.1 % a aproximadamente 100% del peso del polímero, pero típicamente serán menores a 50% y más típicamente menores a 10-20% del peso de polímero. Los agentes tixotrópicos incluyen agentes que imparte propiedades tixotrópicas al gel de polímero, tales como alcanoles inferiores (por ejemplo, etanol, isopropanol), y lo similar. Se entenderá que el agente tixotrópico de la presente invención no - 72 -constituye un diluyeron mero o un solvente de polímero que reduce la viscosidad al reducir simplemente la concentración de los componentes de la composición. El uso de diluyentes convencionales pueden reducir la viscosidad, pero también pueden originar el efecto de impulsión mencionado previamente cuando la composición diluida se inyecta. En contraste, la composición de depósito inyectable de la presente invención puede formularse para evitar el efecto de impulsión a seleccionar el agente tixotrópico de tal forma que una vez inyectado en su lugar, el agente tixotrópico tiene poco impacto en las propiedades de liberación del sistema original. Preferentemente, el sistema libera 40% o menos en peso del agente benéfico presente en el gel viscoso dentro de las primeras 24 horas después de la implantación en el sujeto. Más preferentemente, 30% o menos en peso del agente benéfico se liberará dentro de las primeras 24 horas después de la implantación, y la composición implantada tiene un índice de impulsión de 12 o menos, preferentemente 8 o menos.

I I. Utilidad v Administración: El medio de administración de los implantes no se limita a la inyección, a pesar de que el modo de suministro puede frecuentemente prepararse. En donde el implante se administrará como un produjo dejado atrás, puede formarse para fijarse en una cavidad corporal que existe después de completarse la cirugía o puede aplicarse como un gel fluible al cepillar o paletizar el gel en el tejido o hueso residual. Tales aplicaciones pueden permitir la carga - 73 -del agente benéfico en el gei arriba de las concentraciones típicamente presentes con las composiciones inyectables. Las composiciones de esta invención sin agente benéfico son útiles para cicatrizar la herida, reparar el hueso y otros propósitos de soporte estructurales. Para entender más los diversos aspectos de la presente invención, los resultados establecidos en las figuras previamente descritas se obtuvieron de acuerdo con los siguientes ejemplos.

Ejemplo 1 Preparación de Gel de Depósito Un vehículo de gel para utilizarse en un depósito inyectable de la composición se preparó como sigue. Un recipiente de vidrio se alquitranó en un balance de cargador superior Mettler PJ3000. Poli (D,L-lactida-co-glicólido) (PLGA), (proporción L/G de 50/50) con una viscosidad inherente de 0.15 (PLGA-BPI, Birmingham Polymers, Inc. , Birmingham, AL) y Resomer® PLGA RG502 (proporción L/G de 50/50), o Resomer® PLGA RG503 (proporción L/G de 50/50), se pesaron en el recipiente de vidrio. El recipiente de vidrio que contiene el polímero se alquitranó y el solvente correspondiente se agregó. Las cantidades expresadas como porcentajes para varias combinaciones de polímero/solvente se establecen en la Tabla 1 , de abajo. La mezcla de polímero/solvente se agitó a 250 + 50 rpm (agitador eléctrico IKA, IKH-Werke GMBH & Co., Stanfen, Alemania) por aproximadamente 5-10 minutos, dando como resultado una - 74 -sustancia similar a la pasta pegajosa que contiene partículas de polímero. El recipiente que contiene la mezcla de polímero/solvente se selló y se colocó en una incubadora controlada por temperatura a 37°C por 1 a 4 días, con agitación intermitente, dependiendo del tipo de solvente y polímero y las proporcioes de polímero y solvente. La mezcla de polímero/solvente se removió de la incubadora cuando ésta parecía que era una solución homogénea de ámbar claro. De allí en adelante, la mezcla se colocó en un horno (65°C) por 30 minutos. Se señaló que el PLGA se disolvió en la mezcla en la remoción del horno. Los vehículos de gel de depósito adicionales se preparan con los siguientes solventes o mezclas de solventes: benzoato de bencilo, alcohol bencílico, benzoato de etilo, y mezclas de los mismos y los siguientes polímeros: Poli (D,L-lactida) Resomer® L104, PLA-104, no. de código 33007, Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG502, código 0000366, Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG502H, PLGA-502H, no. de código 260187, Poli (D,L-lactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG503, PLGA-503, no. de código 0080765, Poli (D,L-Iactida-co-glicolido) 50:50 Resomer® RG755, PLGA-755, no. de código 95037, Poli L-lactida MW 2,000 (Resomer® L 206, Resomer® L 207, Resomer® L 209, Resomer® L 214); Poli D,L Lactida (Resomer® R 104, Resomer® R 202, Resomer® R 203, Resomer® R 206, Resomer® R 207, Resomer® R 208); Poli L-Lactida-co-D, L-lactida 90: 10 (Resomer® LR 209); Poli D-L-lactida-co-glicólido 75:25 (Resomer® RG 752, Resomer® RG 756); Poli D,L-lactida-co-glicolido 85: 15 (Resomer® RG 858); Poli L-lactida-co- - 75 - carbonato trimetileno 70:30 (Resomer® LT 706); Poli dioxanona (Resomer® X 210) (Boehringer Ingeiheim Chemicals, Inc., Petersburg , VA); DL-lactida/glicolido 100:0 (MEDISORB® Polímero 100 DL Alto, MEDISORB® Polímero 100 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 85/15 (MEDISORB® Polímero 8515 DL Alto, MEDISORB® Polímero 8515 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 75/25 (MEDISORB® Polímero 7525 DL Alto, MEDISORB® Polímero 7525 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 65/35 (MEDISORB® Polímero 6535 DL Alto, MEDISORB® Polímero 6535 DL Bajo); DL-lactida/glicolido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL Alto, MEDISORB® Polímero 5050 DL Bajo); y DL-lactida/glicolido 54/46 (MEDISORB® Polímero 5050 DL 2A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 3A(3), MEDISORB® Polímero 5050 DL 4A(3)) (Medisorb Technologies International L.P., Cincinatti, OH); y Poli D,L-lactida-co-glicolido 50:50; Poli D,L-lactida-co-glicolido 65:35, Poli D,L-lactida-co-glicolido 75:25, Poli D,L-lactida-co-glicolido 85: 15; Poli DL-lactida; Poli L-lactida; Poli glicolido; Poli e-caprolactona; Poli DL-lactida-co-caprolactona 25:75; y Poli DL-lactida-co-caprolactona 75:25 (Bírmingham Polimers, Inc. , Birmingham, AL).

Tabla 1 Formulación PLGA PLGA LMW Benzoato Alcohol RG5033 RG502b PLGAC de bencilo bencílico (% en p.) (% en p.) (% en p.) (% en p.) (% en p.) 1 0 50 0 50 0 2 7.5 24.5 18 50 0 3 10.5 0 39.5 50 0 - 76 - a - Alto Peso Molecular (HMW) PLGA (RG 503), MW=38,000; b - Peso Molecular Medio (MMW) PLGA RG 502, MW=1 6,000; c - Bajo Peso Molecular (LMW) PLGA, MW=8,000; y d - 10% de carga de fármaco.

Ejemplo 2 Preparación de Partícula hGH Las partículas de hormona de crecimiento humano (hGH) (opcionalmente conteniendo acetato de zinc) se prepararon como sigue: La solución hGH (5 mg/ml) de solución en agua (BresaGen Corporation, Adelaide, Australia) se concentró a 10 mg/mL - 77 - utilizando un aparato de diafiltración Selector de Diálisis/Concentración . La solución de hGH diafiltrada se lavó con 5 veces el volumen de solución de regulador de fosfato o tris (pH 7.6). Las partículas de hGH se formaron así por secado por aspersión o liofilización utilizando técnicas convencionales. Las soluciones de regulador de fosfato (5 o 50 mM) que contienen hGH (5 mg/mL) (y opcionalmente varios niveles de acetato de zinc (0 a 30 mM) cuando las partículas con complejo de Zn se prepararon) se secaron por aspersión utilizando un secador Mini Rociador Yamato fijado en los siguientes parámetros: las partículas de hGH que tienen un rango de tamaño entre 2-100 micrones, se obtuvieron . Las partículas liofilizadas se prepararon de soluciones de regulador tris (5 o 50 mM; pH 7.6) conteniendo hGH (5 mg/mL) utilizando un Liofilizador Durastop µ? de acuerdo con los siguientes ciclos de secado y liofilización: las partículas q ue tienen un rango de tamaño entre 2-100 micrones , se obtuvieron . - 78 - Ejemplo 3 Preparación de Partícula de Ácido Esteárico-hGH Las partículas de hormona de crecimiento humano (hGH) se prepararon como sigue: hGH liofilizada (3.22 gramos, Pharmacia-Upjohn, Estocolmo, Suiza) y ácido esteárico (3.22 gramos, 95% puro, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) se mezclaron y se trituraron. El material triturado se comprimió en un troquel redondo de 1 3 mm, con una fuerza de 10,000 libras por 5 minutos. Las tabletas comprimidas se trituraron y se cribaron a través de una pantalla de malla 70 seguida por una pantalla de malla 400 para obtener partículas que tiene un rango de tamaño entre 38-212 micrones.

Ejemplo 4 Preparación de Base de Bupivacaína El hidrocloruro de bupivacaína (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) se disolvió en agua desmineralizada (DI) a una concentración de 40 mg/ml (saturación). Una cantidad calculada de hidróxido de sodio (en la forma de 1 N. de solución) se agregó a la solución y el pH de las mezclas finales se ajustó a 10 para precipitar la base de Bupivacaína. El producto precipitado se filtró, y además se lavó con agua DI por al menos tres veces. El producto precipitado se secó a ca. 40°C al vacío por 24 h. - 79 - Ejemplo 5 Preparación de Partícula de Bupivacaína Las partículas de fármaco de bupivacaína (tanto base como sal de hidrocloruro) se prepararon co sigue. El hidrocloruro de bupivacaína (Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO) o base de bupivacaína preparada de acuerdo al ejemplo 4 se trituraron y después se cribaron a un rango fijo utilizando cribas de acero inoxidable de 3". Los rangos típicos incluyen 25 µ?? a 38 µ??, 38 µp? a 63 µ??, y 63 µ?? a 125 µ??, Ejemplo 6 Preparación de Partícula de Ácido Esteárico de Bupivacaína Las partículas de bupivacaína se prepararon como sigue: el hidrocloruro de Bupivacaína (100 gramos, Sigma-Aldrich-Corporation, St. Louis, MO) se trituró y se cribó a través de cribas de 63-125 micrones. Las partículas de bupivacaína y ácido esteárico (100 gramos, 95% puros, Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO), se mezclaron y se trituraron. El material triturado se comprimió en un troquel redondo de 13 mm, con una fuerza de 5,000 libras por 5 minutos. Las tabletas comprimidas se trituraron y se cribaron a través de una pantalla de malla 120 seguida por una pantalla de malla 230 para obtener partículas que tienen un rango de tamaño entre 63-125 micrones. - 80 - Ejemplo 7 Carga de Fármaco Las partículas que comprenden agente benéfico con o sin ácido esteárico preparado según anteriormente se agregan a un vehículo de gel en una cantidad de 1 0-30% en peso y se mezclan manualmente hasta que el polvo seco se humecta completamente. Después, la mezcla de partícula/gel amarillo ligero lechosa se mezcla completamente por mezclado convencional utilizando un agitador mecánico Caframo con una espátula metálica de punta cuadrada anexa. Las composiciones de depósito homogéneas finales se transfirieron a jeringas desechables de 3, 10 o 30 ce para almacenamiento o distribución. Un número representativo de depósitos implantables se prepararon de acuerdo con los procedimientos precedentes y se probaron para la liberación in vivo del agente benéfico como una función de tiempo y también en los estudios in vivo en ratas para determinar la liberación del agente benéfico según se determina por el suero sanguíneo o concentraciones de plasma de agente benéfico como una función de tiempo.

Ejemplo 8 Estudios In Vivo de Bupivacaína Los estudios in vivo en ratas (4 o 5 por grupo) se realizaron siguiendo un protocolo abierto para determinar los niveles de plasma de bupivacaína en la administración sistémica de - 81 -bupivacaína por medio de los sistemas de implante de esta invención. Las composiciones de bupivacaína de gel de depósito se cargaron en jeringas desechables de 0.5 ce personalizadas. Las agujas de medida 18 desechables se unieron a las jeringas y se calentaron a 37°C utilizando un baño en círculos. Las composiciones de bupivacaína de gel de depósito se inyectaron en ratas y la sangre se extrajo en intervalos de tiempo específico (1 hora, 4 horas y en los días 1 , 2, 5, 7, 9 y 14, 21 y 28), y se analizaron para bupivacaína utilizando LC/MS.

Ejemplo 9 Estudios In Vivo de hGH Los estudios de hGH in vivo en ratas se realizaron siguiendo un protocolo abierto para determinar los niveles de suero de hGH en la administración sistémica de hGH por medio de los sistemas de implante de esta invención. Las composiciones de hGH de gel de depósito se cargaron en jeringas desechables de 0.5 ce personalizadas. Las agujas de medida 16 desechables se unieron a las jeringas y se calentaron a 37°C utilizando un baño en círculos. Las composiciones de hGH de gel de depósito se inyectaron en ratas inmunosuprimidas y la sangre se extrajo en intervalos de tiempo específico. Todas las muestras de suero se almacenaron a 4°C antes del análisis. Las muestras se analizaron para el contenido de hGH intacto utilizando un radio inmunoensayo (RIA). - 82 - Ejemplo 10 Medición de Fuerza de Invección v Viscosidad de las Composiciones de Gel de Depósito La viscosidad de las composiciones de vehículo de depósito se probó utilizando un reómetro Bohlin CVO 120. Todas las pruebas se hicieron a 24°C utilizando láminas paralelas de 20 mm. La fuerza de inyección de las composiciones de vehículo de depósito se probó en un instrumento de prueba de tensión Instron, en donde se requirió fuerza máxima para remover el pestillo de jeringa a una velocidad de 1 ml/minuto, se determinó. Las composiciones de vehículo se pre-rellenaron en jeringas Hamilton antes de las pruebas Instron. Todas las pruebas se condujeron a temperatura ambiente, utilizando una aguja larga de 1 .27 centímetros de medida 24.

Ejemplo 1 1 Composiciones de Vehículo en Benzoato de Bencilo Los vehículos de depósito se formularon con benzoato de bencilo como el solvente y los PLGAs con varias distribuciones de peso molecular (uni-modal como PLGA RG502, mezcla como bi-modal de HMW PLGA RG503 con LMW PLGA, o multi-modal como la mezcla de HMW PLGA RG503, MMW RG502 y LMW PLGA, véase Tabla 1 formulaciones 1 -3) que tienen una proporción de polímero/solvente de 50/50. Según puede observarse en la Figura 1 , el comportamiento de afinamiento de corte importante se encontró con la composición de vehículo que tiene distribución de peso molecular bi-modal según se - 83 -describe en esta invención.

Ejemplo 1 0 Medición GPC en PLGAs con Varias Distribuciones de Peso Molecular La distribución de peso molecular y el peso molecular de los PLGAs se midió por Cromatografía de Permeabilidad de Gel (GPC) utilizando Waters 600E (Milford, MA) equipado con detector de Refractómetro Diferencial Watters 410, THF como solvente con una velocidad de eluslón de 1 ml/min. El poliestireno se utilizó como estándar. Según se ilustra en la Figura 2, los tres PLGAs utilizados en el ejemplo 1 1 (formulaciones 1 , 2 & 3) tienen una Mw de 16,000, pero con distribuciones de peso molecular (MWD, Mw/Mn) de 1 .90, 2.75, y 2.34 para PLGAs MWD modal único, bi-modal y multi-modal, respectivamente.

Ejemplo 13 Composiciones de Vehículo en Alcohol Bencílico con Proporción de Polímero/Solvente de 50/50 Los vehículos de depósito también se formularon con alcohol bencílico como el solvente y los PLGAs teniendo varias distribuciones de peso molecular (modal único como PLGA RG502 MMW, bi-modal como mezcla de PLGA RG503 HMW con PLGA LMW, o multi-modal como la mezcla de PLGA HMW RG503, RG502 MMW y PLGA LMW, véase Tabla 1 formulaciones 4-6) con una proporción de polímero/solvente de 50/50. Según puede observarse en la Figura 3, - 84 -los comportamientos de afinamiento de corte importantes se encontraron con las formulaciones de vehículo teniendo tanto distribución de peso molecular bi-modal como multi-modal según se describe en esta invención.

Ejemplo 14 Composiciones de Vehículo en Alcohol Bencílico con Proporción de Polímero/Solvente de 45/55 Los vehículos de depósito se formularon con alcohol bencílico como el solvente y los PLGAs con varias distribuciones de peso molecular (modal único como PLGA RG502 MMW, bi-modal como mezcla de PLGA RG503 H W con PLGA LMW, o multi-modal como la mezcla de PLGA HMW RG503, RG502 MMW y PLGA LMW, véase Tabla 1 formulaciones 7-9) con una proporción de polímero/solvente de 45/55. Según puede observarse en la Figuras 4 & 5, los comportamientos de afinamiento de corte importantes y las fuerzas de inyección inferiores se encontraron con las composiciones de vehículo teniendo tanto distribución de peso molecular bi-modal como multi-modal según se describe en esta invención.

Ejemplo 15 Composiciones de Vehículo en la Mezcla de Benzoato de Bencilo y Alcohol Bencílico 25/25 Los vehículos de depósito se formularon con las mezclas de benzoato de bencilo y alcohol bencílico (50/50) como el solvente y - 85 -los PLGAs con varias distribuciones de peso molecular (modal único como PLGA RG502 MMW, bi-modal como mezcla de PLGA RG503 HMW con PLGA LMW , o multi-modal como la mezcla de PLGA HMW RG503, RG502 MMW y PLGA LMW, véase Tabla 1 formulaciones 10-12) con una proporción de polímero/solvente de 50/50. Según puede observarse en la Figuras 6 & 7, los comportamientos de afinamiento de corte importantes y las fuerzas de inyección Inferiores se encontraron con las composiciones de vehículo teniendo tanto distribución de peso molecular bi-modal como multi-modal según se describe en esta invención.

Ejemplo 16 Composiciones de Vehículo en la Mezcla de Benzoato de Bencilo y Alcohol Bencílico 41.3/1 3.7 Los vehículos de depósito se formularon con las mezclas de benzoato de bencilo y alcohol bencílico (41 .3/13.7) como el solvente y los PLGAs con varias distribuciones de peso molecular (modal único como PLGA RG502 MMW, bi-modal como mezcla de PLGA RG503 HMW con PLGA LMW, o multi-modal como la mezcla de PLGA HMW RG503, RG502 MMW y PLGA LMW, véase Tabla 1 formulaciones 13-15) con una proporción de polímero/solvente de 45/55. Según puede observarse en la Figura 8, los comportamientos de afinamiento de corte importantes se encontraron con las composiciones de vehículo teniendo tanto distribución de peso molecular bi-modal como multi-modal según se describe en esta - 86 -invención.

Ejemplo 17 Composiciones de Vehículo en la Mezcla de Alcohol Bencílico con Proporción de Polímero/Solvente de 45/55 Los vehículos de depósito se formularon con el alcohol bencílico como el solvente y los PLGAs con varias distribuciones de peso molecular (modal único como PLGA RG502 MMW, bi-modal como mezcla de PLGA RG503 HMW con PLGA LMW, o multi-modal como la mezcla de PLGA HMW RG503, RG502 MMW y PLGA LMW, véase Tabla 1 formulaciones 16-18) con una proporción de polímero/solvente de 45/55. Según puede observarse en las Figuras 9 & 10, los comportamientos de afinamiento de corte importantes y las fuerzas de inyección inferiores se encontraron con las composiciones de vehículo teniendo tanto distribución de peso molecular bi-modal como multi-modal según se describe en esta invención.

Ejemplo 18 Composiciones de Vehículo en la Mezcla de Benzoato de Bencilo y Alcohol Bencílico (45/15) con Proporción de Polímero/Solvente de 40/60 Los vehículos de depósito se formularon con las mezclas de benzoato de bencilo y alcohol bencílico (45/15) como el solvente y los PLGAs con varias distribuciones de peso molecular (modal único como PLGA RG502 MMW, bi-modal como mezcla de PLGA RG503 - 87 - H MW con PLGA LMW , o multi-modal como la mezcla de PLGA H W RG503, RG502 MMW y PLGA LMW, véase Tabla 1 formulaciones 19-21 ) con una proporción de polímero/solvente de 40/60. Según puede observarse en las Figuras 1 1 & 12, los comportamientos de afinamiento de corte importantes y las fuerzas de inyección inferiores se encontraron con las composiciones de vehículo teniendo tanto distribución de peso molecular bi-modal como multi-modal según se describe en esta invención.

Ejemplo 1 9 Estudios In Vivo en Composición de Depósito de Bupivacaína Con Diferentes Distribuciones de Peso Molecular de PLGA Según se ilustra en la Tabla 1 , varias composiciones de vehículo de depósito pueden elaborarse de las PLGAs con diferentes distribución de peso molecular en diferentes solventes tales como benzoato de bencilo, alcohol bencílico, y mezclas de los mismos, con diferentes proporciones de polímero/solvente. Las composiciones de depósito pueden elaborarse con partículas de fármaco cargado ya sea con o sin excipientes hidrofóbicos tales como ácido esteárico (SA) en vehículos de depósito según se describe en estas invenciones. Según se ilustra en la Tabla 1 , los depósitos de bupivacaína se formularon con los PLGAs con dos diferentes distribuciones de peso molecular en benzoato de bencilo (modal único como PLGA RG502 MMW, HMW bi-modal como mezcla de PLGA RG503 con PLGA LMW, Tabla 1 formulaciones 22-23). La Figura 13 - 88 -ilustra las configuraciones de liberación in vivo representativas de bupivacaína obtenidas en ratas de las formulaciones 22 & 23. Según se ilustra en este ejemplo, la composición de depósito que utiliza el PLGA con la distribución de peso molecular bi-modal mostró la configuración de velocidad de liberación similar para aquella con la distribución de peso molecular único, pero significativamente el comportamiento de afinamiento de corte y la fuerza de inyección inferior.

Las modalidades ejemplares anteriormente descritas se pretende que sean ilustrativas en todos los aspectos , en lugar de restrictivos, de la presente invención. De esta manera, la presente invención es capaz de varias variaciones en la implementación detallada que puede derivarse de la descripción contenida en la presente por un experto en la materia. Tales variaciones y modificaciones se considera que se encuentran dentro del alcance y espíritu de la presente invención.

Claims (1)

- 89 - REIVINDICACIONES 1 . Una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatible, bioerosionables, en donde cada polímero de la pluralidad de polímeros tiene un peso molecular promedio en peso específico; el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. 2. Una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); y uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular bi-modal de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y - 90 - (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. 3. Una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular promedio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. 4. La composición de depósito inyectable según las reivindicaciones 1 , 2 o 3, caracterizada porque el solvente es un solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos. 5. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 1 , caracterizada porque el aglomerante de polímero tiene una distribución de peso molecular multi-modal de la pluralidad de polímeros, en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW) que tiene un peso - 91 -molecular promedio en peso de aproximadamente 3,000 a aproximadamente 1 0,000; uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW) que tiene un peso molecular promedio en peso de más de 30,000; y uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW) que tiene un peso molecular promedio en peso de entre aproximadamente 10,000 a aproximadamente 30,000. 6. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 5, caracterizada porque el aglomerante de polímero comprende aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de bajo peso molecular (L W); aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW); y aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW) 7. La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de polilactidas, poliglicólidos, polianhídridos, poliamínas, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, polioxaésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido mélico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, glicol de polietileno, polihidroxicelulosa, polifosfoésteres, quitina, quitosan, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. - 92 - 8. La composición según la reivindicación 7, caracterizada porque el polímero es un polímero basado en ácido láctico. 9. La composición según la reivindicación 8, caracterizada porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 10. La composición según la reivindicación 7, comprendiendo aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de polímero basado en ácido láctico biocompatible, bioerosionable. 1 1. La composición según la reivindicación 10 comprendiendo aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 80% en peso de polímero basado en ácido láctico biocompatible, bioerosionable. 12. La composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 5% en peso a 25°C. 13. La composición según la reivindicación 12, caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 3% en peso a 25°C. 14. La composición según la reivindicación 13, caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 1 % en peso a 25°C. 15. La composición según la reivindicación 14, caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de - 93 -menos de o igual a 0.5% en peso a 25°C. 16. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 4, caracterizada porque el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace. 17. La composición según la reivindicación 16, caracterizada porque Ar es un heteroarilo o arilo monocíclico, n es 1 , y L es alquileno inferior opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo. 18. La composición según la reivindicación 17, caracterizada porque Ar es un arilo monocíclico y L es alquileno inferior. 19. La composición según la reivindicación 18, caracterizada porque Ar es fenilo y L es metileno. 20. La composición según la reivindicación 19, caracterizada porque el ácido aromático es alcohol bencílico. 21 . La composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el éster de un ácido aromático es un éster de alquilo inferior o un éster de aralquilo de ácido benzoico. 22. La composición según la reivindicación 21 , caracterizada porque el éster de un ácido aromático es benzoato de bencilo y el éster de alquilo inferior de un ácido aromático es benzoato de etilo. - 94 - 23. La composición según la reivindicación 4, caracterizada porque el solvente es mezcla de un alcohol aromático y un éster de un ácido aromático. 24. La composición según la reivindicación 23, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático al éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99% en peso. 25. La composición según la reivindicación 24, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático al éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso. 26. La composición según la reivindicación 25, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático a un éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% en peso. 27. La composición según la reivindicación 1 , caracterizada porque el solvente de componente se selecciona del grupo que consiste de triacetina, diacetina, tributirina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo acetilo, citrato de tributilo acetilo, trietilglicéridos, fosfato de trietilo, ftalato de dietilo, tartrato de dietilo, aceite mineral, polibuteno, fluido de silicona, glicerina, glicol de etileno, glicol de polietileno, octanol, lactato de etilo, glicol de propileno, carbonato de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, formal glicerol, acetato de metilo, acetato - 95 -de etilo, acetona de etilo metilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetra idrofurano, caprolactam, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, y 1 -dodeci!azaciclo-heptan-2-ona, y mezclas de los mismos. 28. Una composición de depósito inyectable para el suministro sistémico de un agente benéfico a un sujeto en una manera controlada comprendiendo: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibies, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. 29. Una composición de depósito inyectable para el suministro sostenido de un agente benéfico a un sujeto comprendiendo: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibies, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es - 96 -un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular promedio ( MW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. en donde el agente benéfico se suministra sistémicamente en una manera controlada durante una duración de un año. 30. Una composición de depósito inyectable para el suministro local de un agente benéfico a un sujeto en una manera controlada comprendiendo: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. - 97 - 31 . Una composición de depósito inyectable para el suministro sostenido de un agente benéfico a un sujeto comprendiendo: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modai amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. en donde el agente benéfico se suministra localmente en una manera controlada durante una duración de hasta un año. 32. La composición de depósito inyectable según las reivindicaciones 28, 29, 30 o 31 , caracterizada porque el solvente es un solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos. 33. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 32, caracterizada porque el aglomerante de polímero tiene una distribución de peso molecular multi-modal de la pluralidad - 98 -de. polímeros, en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW) que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 3,000 a aproximadamente 10,000; uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW) que tiene un peso molecular promedio en peso de más de 30,000; y uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW) que tiene un peso molecular promedio en peso de entre aproximadamente 10,000 a aproximadamente 30,000. 34. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 33, caracterizada porque el aglomerante de polímero comprende aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW); aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW); y aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW) 35. La composición según la reivindicación 32, caracterizada porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de polilactidas, poliglicólidos, polianhídridos, poliaminas, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, polioxaésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido mélico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, glicol de polietileno, polihidroxicelulosa, polifosfoésteres, quitina, quitosan, y copolímeros, - 99 -terpolímeros y mezclas de los mismos. 36. La composición según la reivindicación 35, caracterizada porque el polímero es un polímero basado en ácido láctico. 37. La composición según la reivindicación 36, caracterizada porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 38. La composición según la reivindicación 35, comprendiendo aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de polímero basado en ácido láctico biocompatible, bioerosionable. 39. La composición según la reivindicación 38 comprendiendo aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 80% en peso de polímero basado en ácido láctico biocompatible, bioerosionable. 40. La composición según la reivindicación 32, caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 5% en peso a 25°C. 41 . La composición según la reivindicación 40, caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 3% en peso a 25°C. 42. La composición según la reivindicación 41 , caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 1 % en peso a 25°C. - 100 - 43. La composición según la reivindicación 42, caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 0.5% en peso a 25CC. 44. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 32, caracterizada porque el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace. 45. La composición según la reivindicación 44, caracterizada porque Ar es un heteroarilo o arilo monocíclico, n es 1 , y L es alquileno inferior opcionalmente conteniendo ai menos un heteroátomo. 46. La composición según la reivindicación 45, caracterizada porque Ar es un arilo monocíclico y L es alquileno inferior. 47. La composición según la reivindicación 46, caracterizada porque Ar es fenilo y L es metileno. 48. La composición según la reivindicación 47, caracterizada porque el ácido aromático es alcohol bencílico. 49. La composición según la reivindicación 32, caracterizada porque el éster de un ácido aromático es un éster de alquilo inferior o un éster de aralquilo de ácido benzoico. 50. La composición según la reivindicación 49, caracterizada porque el éster de un ácido aromático es benzoato de - 101 -bencilo y el éster de alquilo inferior de un ácido aromático es benzoato de etilo. 51 . La composición seg ún la reivindicación 32, caracterizada porque el solvente es mezcla de un alcohol aromático y un éster de un ácido aromático. 52. La composición según la reivindicación 51 , caracterizada porque la proporción del alcohol aromático al éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99% en peso. 53. La composición según la reivindicación 52, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático al éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso. 54. La composición según la reivindicación 53, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático a un éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% en peso. 55. La composición según la reivindicación 32, caracterizada porq ue el solvente de componente se selecciona del grupo q ue consiste de triacetina, diacetina, tributirina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo acetilo, citrato de tributilo acetilo, trietilglicéridos, fosfato de trietilo, ftalato de dietilo, tartrato de dietilo, aceite mineral, polibuteno, fluido de silicona, glicerina, glicol de etileno, glicol de polietileno, octanol , lactato de etilo, glicol de propileno, carbonato de propileno, carbonato de etileno, - 102 -butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, formal glicerol, acetato de metilo, acetato de etilo, acetona de etilo metilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactam, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, y 1 -dodecilazaciclo-heptan-2-ona, y mezclas de los mismos. 56. Un método para administrar un agente benéfico a un sujeto en una manera controlada durante una duración de hasta un año, comprendiendo administrar una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HWIW); uno tercero de la pluralidad ' de polímeros es un polímero de peso molecular medio ( W); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. 57. Un método para administrar un agente benéfico a un sujeto comprendiendo administrar una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una - 103 -pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (L W); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular promedio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para piastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. en donde el agente benéfico se suministra sistémicamente en una manera controlada durante una duración de hasta un año. 58. Un método para administrar localmente un agente benéfico a un sujeto en una manera controlada durante una duración de hasta un año, comprendiendo administrar una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; - 104 - (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. el sistema liberándose dentro de las 24 horas después de la implantación de no más del 20% en peso de la cantidad de agente benéfico a suministrarse durante la duración del período de suministro. 59. Un método para administrar un agente benéfico a un sujeto comprendiendo administrar una composición de depósito inyectable que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel. en donde el agente benéfico se suministra localmente en una manera controlada durante una duración de hasta un año. - 105 - 60. La composición de depósito inyectable según las reivindicaciones 56, 57, 58 o 59, caracterizada porque el solvente es un solvente seleccionado del grupo que consiste de alcoholes aromáticos, ésteres de ácidos aromáticos, acetonas aromáticas, y mezclas de los mismos. 61 . La composición de depósito inyectable según la reivindicación 60, caracterizada porque el aglomerante de polímero tiene una distribución de peso molecular multi-modal de la pluralidad de polímeros, en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (LMW) que tiene un peso molecular promedio en peso de aproximadamente 3,000 a aproximadamente 1 0,000; uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW) que tiene un peso molecular promedio en peso de más de 30,000; y uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular medio (MMW) que tiene un peso molecular promedio en peso de entre aproximadamente 10,000 a aproximadamente 30,000. 62. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 61 , caracterizada porque el aglomerante de polímero comprende aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de bajo peso molecular (LMW); aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de alto peso molecular (HMW); y aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 95% en peso de polímero de peso molecular medio (MMW) - 106 - 63. La composición según la reivindicación 60, caracterizada porque el polímero se selecciona del grupo que consiste de polilactidas, poliglicólidos, polianhídridos, poliaminas, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetales, policetales, policarbonatos, polifosfoésteres, polioxaésteres, poliortocarbonatos, polifosfacenos, succinatos, poli(ácido mélico), poli(aminoácidos), polivinilpirrolidona, glicol de polietileno, polihidroxicelulosa, polifosfoésteres, quitina, quitosan, y copolímeros, terpolímeros y mezclas de los mismos. 64. La composición según la reivindicación 63, caracterizada porq ue el polímero es un polímero basado en ácido láctico. 65. La composición según la reivindicación 64, caracterizada porque el polímero es un copolímero de ácido láctico y ácido glicólico. 66. La composición según la reivindicación 63, comprendiendo aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 90% en peso de polímero basado en ácido láctico biocompatible, bioerosionable. 67. La composición según la reivindicación 66 comprendiendo aproximadamente 25% en peso a aproximadamente 80% en peso de polímero basado en ácido láctico biocompatible, bioerosionable. 68. La composición según la reivindicación 60, caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de - 107 -menos de o igual a 5% en peso a 25°C. 69. La composición según la reivindicación 68, caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 3% en peso a 25°C. 70. La composición según la reivindicación 69, caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 1 % en peso a 25°C. 71 . La composición según la reivindicación 70, caracterizada porque el solvente tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 0.5% en peso a 25°C. 72. La composición de depósito inyectable según la reivindicación 60, caracterizada porque el alcohol aromático tiene la fórmula estructural (I) Ar-(L)n-OH (I) en la cual Ar es un grupo heteroarilo o arilo sustituido o no sustituido, n es cero o 1 , y L es una porción de enlace. 73. La composición según la reivindicación 72, caracterizada porque Ar es un heteroarilo o arilo monocíclico, n es 1 , y L es alquileno inferior opcionalmente conteniendo al menos un heteroátomo. 74. La composición según la reivindicación 73, caracterizada porque Ar es un arilo monocíclico y L es alquileno inferior. 75. La composición según la reivindicación 74, caracterizada porque Ar es fenilo y L es metileno. - 108 - 76. La composición según la reivindicación 75, caracterizada porque el ácido aromático es alcohol bencílico. 77. La composición según la reivindicación 60, caracterizada porque el áster de un ácido aromático es un éster de alquilo inferior o un éster de aralquilo de ácido benzoico. 78. La composición según la reivindicación 77, caracterizada porque el éster de un ácido aromático es benzoato de bencilo y el éster de alquilo inferior de un ácido aromático es benzoato de etilo. 79. La composición según la reivindicación 60, caracterizada porque el solvente es mezcla de un alcohol aromático y un éster de un ácido aromático. 80. La composición según la reivindicación 79, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático al éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 1 % a aproximadamente 99% en peso. 81 . La composición según la reivindicación 80, caracterizada porque la proporción del alcohol aromático al éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 10% a aproximadamente 90% en peso. 82. La composición según la reivindicación 81 , caracterizada porque la proporción del alcohol aromático a un éster de un ácido aromático se encuentra en el rango de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% en peso. - 109 - 83. La composición según la reivindicación 60, caracterizada porque el solvente de componente se selecciona del grupo que consiste de triacetina, diacetina, tributirina, citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de trietilo acetilo, citrato de tributilo acetilo, trietilglicéridos, fosfato de trietilo, ftalato de dietilo, tartrato de dietilo, aceite mineral, polibuteno, fluido de silicona, glicerina, glicol de etileno, glicol de polietileno, octanol, lactato de etilo, glicol de propileno, carbonato de propileno, carbonato de etileno, butirolactona, óxido de etileno, óxido de propileno, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, formal glicerol, acetato de metilo, acetato de etilo, acetona de etilo metilo, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactam, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, y 1 -dodeciIazaciclo-heptan-2-ona, y mezclas de los mismos. 84. Un equipo para la administración de un agente benéfico a un sujeto que comprende: (a) un aglomerante de polímero que comprende una pluralidad de polímeros biocompatibles, bioerosionables; en donde uno primero de la pluralidad de polímeros es un polímero de bajo peso molecular (L W); uno segundo de la pluralidad de polímeros es un polímero de alto peso molecular (HMW); uno tercero de la pluralidad de polímeros es un polímero de peso molecular promedio (MMW); el aglomerante de polímero teniendo una distribución de peso molecular multi-modal amplia de la pluralidad de polímeros; (b) un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar - 1 10 -el polímero y formar un gel con el mismo; y (c) un agente benéfico disuelto o disperso en el gel; y opcionalmente, uno o más de los siguientes: (d) un agente emulsificador; (e) un formador de poro; (f) un modulador de solubilidad para el agente benéfico, opcionalmente asociado con el agente benéfico; y (g) un agente osmótico; en donde al menos el agente benéfico, opcionalmente asociado con el modulador de solubilidad, se mantiene separado del solvente hasta el momento de la administración del agente benéfico a un sujeto. - 1 1

1 - RESUMEN Se proporcionan composiciones de depósito inyectable que incluyen un aglomerante de polímero que tiene una pluralidad de polímeros biocompatibies, bioerosionabies, en donde cada polímero de la pluralidad de polímeros tiene un peso molecular promedio en peso específico; y el aglomerante de polímero tiene una distribución de peso molecular amplia de la pluralidad de polímeros; un solvente que tiene una miscibilidad en agua de menos de o igual a 7% en peso a 25°C, en una cantidad eficaz para plastificar el polímero y formar un gel con el mismo; y un agente benéfico. Las composiciones tienen comportamiento de afinamiento de corte sustancialmente mejorado y fuerza de inyección reducida, suministrando las composiciones fácilmente implantadas debajo de la superficie del cuerpo de un paciente por inyección.