PT674506E - Microsferas contendo hormona de crescimento com libertacao controlada - Google Patents

Microsferas contendo hormona de crescimento com libertacao controlada Download PDF

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PT674506E
PT674506E PT94902475T PT94902475T PT674506E PT 674506 E PT674506 E PT 674506E PT 94902475 T PT94902475 T PT 94902475T PT 94902475 T PT94902475 T PT 94902475T PT 674506 E PT674506 E PT 674506E
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Description

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DESCRIÇÃO “MICROSFERAS CONTENDO HORMONA DE CRESCIMENTO COM LIBERTAÇÃO CONTROLADA ”
Fundamento da invenção
Esta invenção refere-se em geral, a microsfèras poliméricas para a libertação controlada da hormona.de crescimento. A hormona de crescimento humana (hGH) é uma proteína segregada pela glândula pituitária. A proteína contém 191 aminoácidos e tem um peso molecular de 22 000. A hGH provoca o crescimento de todos os tecidos do corpo, que têm a capacidade de crescer. Além do seu efeito geral de causar crescimento, a hormona está envolvida nos seguintes efeitos metabólicos: 1) aumento da síntese de proteínas celulares, 2) redução da utilização de glucose e 3) aumento da metabolização de ácidos gordos dos tecidos adiposos. A hGH é utilizada no tratamento de nanismo hipopituitário e é administrada três vezes por semana por via subcutânea ou intramuscular. A administração da hormona de crescimento necessita, geralmente, de injecções intramusculares (IM) ou subcutâneas (SQ) frequentes. As vantagens de uma formulação para a hormona de crescimento com libertação controlada, incluem o aumento da condescendência e aceitação do paciente por redução do número de injecções, aumento do benefício terapêutico por eliminação das alterações de pico e vale nos níveis sanguíneos e potencial redução da quantidade total da droga administrada através da redução dos picos e vales.
Um meio de controlar os níveis sanguíneos de um composto, consiste em administrá-lo na forma de uma'matriz polimérica que liberta o composto em função da degradação do polímero e/ou da difusão da droga. Uma variedade de polímeros biodegradáveis e não biodegradáveis tem sido utilizada com tal aplicação, incluindo poliésteres, tais como 2 2
poli(láctido-co-glicólido)s, polianidridos, poliortoésteres e polímeros de acetato de etilenovinilo. Em geral, a libertação é controlada pela selecção do polímero apropriado, condições de encapsulamento e carga da droga e excipientes.
Exemplos destes sistemas poliméricos estão descritos nas patentes U.S. NoS 4 891 225 de Langer e 4 906 474 de Langer (polianidridos), 4 391 797 de Folkman, et al., (polímeros de acetato de etilenovinilo), 4 767 628 de Hutchinson (poliláctidos, ácido poliláctido-co-glicólido), e 4 530 840 de Tice, et al. (poliláctidos, poliglicólidos e copolímeros). A EP-A-0330180 descreve microsferas, que podem conter hormonas de crescimento e excipientes usuais farmaceuticamente aceitáveis.
Contudo, a libertação controlada à velocidade desejada e pelo período desejado é difícil de alcançar. Além disso, as condições utilizadas para o encapsulamento da droga não devem resultar na degradação da droga a ser libertada ou na reacção da droga com a matriz polimérica, causando a sua inactivação ou ligação. Como é importante numa situação clínica, a produção dos meios de libertação tem de ser rentável, estes têm de ser estáveis durante o armazenamento e administráveis usando uma metodologia padrão.
Por conseguinte, é objectivo da presente invenção fornecer um método para produzir microsferas contendo hormona de crescimento, especialmente hormona de crescimento humana, sem perda significativa de actividade ou de material.
Outro objectivo da presente invenção é fornecer um método para a produção de microsferas a partir de uma vasta gama de polímeros, que contenham a hormona de crescimento com libertação controlada e as microsferas produzidas por tais processos.
Sumário da invenção São descritos sistemas poliméricos com libertação controlada da hormona de crescimento, em que a hormona de crescimento retém uma boa actividade biológica e é libertada por um extenso período de tempo após a administração. Na forma de 3 3
realização preferida, as microsferas poliméricas de hormona de crescimento são produzidas usando temperaturas baixas, para congelar as misturas polímero-hormona de crescimento em microsferas poliméricas, com uma elevada retenção da actividade biológica e de material. O polímero, preferencialmente um poli(láctido), é dissolvido num solvente, tal como cloreto demetileno em conjunto com a hormona de crescimento em pó. A mistura polímero/hormona de crescimento é atomizada para um recipiente contendo um não-solvente congelado, como etanol, coberta com um gás liquefeito, tal como azoto, a uma temperatura abaixo do ponto de congelação da solução ou suspensão de polímero/agente activo. As partículas atomizadas congelam em microsferas após o contacto com o gás liquefeito frio e, em seguida, caem sobre a camada não-solvente congelada. O não-solvente gelado é depois descongelado. À medida que o não-solvente descongela, as microsferas ainda permanecem congeladas e submergem no líquido não-solvente. O solvente nas microsferas também descongela e é lentamente extraído para o não-solvente, resultando em microsferas endurecidas contendo a hormona de crescimento.
Exemplos usando a hormona de crescimento humana, mostram uma libertação sustida da hormona de crescimento biologicamente activa, quando as microsferas são testadas in vitro ou in vivo, durante o período de um dia até três meses. Alteração da libertação pode ser conseguida por inclusão de modificadores da degradação do polímero, agentes de formação de poros e estabilizadores da hormona de crescimento.
Breve descrição das figuras A Figura 1 representa um gráfico da variação média em peso (g) de ratos, durante 14 dias e aos quais foram administrados diariamente 80 pg de hormona de crescimento (círculos escuros), diariamente 20 pg de hormona de crescimento (quadrados abertos) e hormona de crescimento libertada de microsferas (quadrados escuros) ao longo do tempo (dias).
Descrição detalhada da invenção A invenção é tal como definida nas reivindicações. 4 4
Microsferas contendo hormona de crescimento são preparadas por incorporação da hormona de crescimento numa microsfera polimérica biocompatível, até aproximadamente 50% p/p, em que a microsfera contendo a hormona de crescimento é caracterizada por uma libertação controlada e sustida da hormona de crescimento, durante um período de pelo menos 24 horas até um período de um a três meses. Na forma de realização preferida, o polímero e biodegradável, preferencialmente por hidrólise, as microsferas possuem um diâmetro inferior a 180 pm (mícrones), preferencialmenté inferior a 70 pm (mícrones) e são apropriadás para administração por injecção subcutânea ou intramuscular (um tamanho adequado para a injecção através de uma agulha número 23 será de menos de 180 pm de diâmetro), e contêm 0,01% em peso a aproximadamente 50% em peso de hormona de crescimento humana.
Como empregue na presente, o termo'“microsfera” é usado para designar esferas sólidas constituídas por um polímero contendo hormona de crescimento dispersa, bem como micropartícuias e microcápsulas, se nada for escrito em contrário.
Micropartículas são especificamente referidas quando se descrevem partículas de polímero ou partículas de polímero/droga de forma irregular. Microcápsulas são dispositivos poliméricos de. forma esférica, possuindo um núcleo não-polimérico ou um núcleo constituído por um polímero diferente do revestimento exterior.
Como empregue na presente, a libertação “sustida” ou “prolongada” da hormona de crescimento pode ser contínua ou descontínua, linear ou não linear. Isto pode ser conseguido utilizando um ou mais tipos de composições poliméricas, cargas da droga, selecções de excipientes ou promotores da degradação ou outras modificações, administradas individualmente, em combinação ou · sequencialmente para produzir o efeito desejado. A hormona do crescimento está disponível na forma de um pó liofilizado, contendo tampões fisiológicos e sais. 5
Métodos para a incorporação da hormona de crescimento em microsferas É. conhecida uma variedade de técnicas, através das quais os agentes activos podem ser incorporados nas microsferas poliméricas.
Secagem por pulverização 'Na secagem por pulvèrização, o polímero e a hormona de crescimento são misturados em conjunto num solvente para o polímero, em seguida o solvente é evaporado por pulverização da solução, originando gotículas poliméricas contendo o agente activo. A secagem por pulverização é descrita em detalhe por K. Masters em “Spray Drying Handbook” (John Wiley .& Sons, New York, 1984); e. Patrick B. Deasy em “Microencapsulation and Related Drug Processes” (Mareei Dekker, Inc., New York, 1984). A secagem por pulverização não é o método preferido, uma vez que, pode resultar em alguma perda de actividade, devido ao calor gerado no processo, bem como numa perda considerável de quantidades de material, devido à aderência do polímero à grande área superficial das paredes laterais da câmara.
Evaporação do solvente
As técnicas de evaporação do solvente podem ser utilizadas para formar microsferas. Estas técnicas envolvem a dissolução do polímero num solvente orgânico que contém o agente activo dissolvido ou disperso. A solução polímero/agente activo é, depois, adicionada a uma fase contínua, que normalmente é aquosa, em agitação. São incluídos emulsionantes na fase aquosa para estabilizar a. emulsão óleo-em-água. O solvente orgânico é depois evaporado durante várias horas ou mais, depositando assim o polímero em redor do material do núcleo. O solvente pode ser removido das microsferas num único passo, como descrito na patente U.S. N° 3 737 337 e na patente U.S. N° 3 523 906 ou na patente U.S. N° 3 691 090 (sob pressão reduzida), ou por aplicação de calor, como demonstrado na patente U.S. N° 3 891 570. Uma técnica de dois passos é descrita na patente U.S. N° 4 389 330. A secagem por congelamento também tem sido usada para a remoção do solvente de microsferas, como referido por Sato, et ai, em “Porous Biodegradable Microspheres for 6
Controlled Drug Delivery. I. Assessement of Processing Conditions and Solvent Removal Techniques”, Pharmaceutical Research 5, 21-30 (1988). A evaporação do solvente funciona razoavelmente bem, mas não é preferida, uma vez que, a quantidade de material incorporado é usualmente inferior aos valores teóricos, devido à perda de droga para a fase aquosa, como descrito por Benita, et ai, em “Characterization of Drug Loaded Poly(d,l-lactide) Microspheres”, J. Pharm. Sei. 73, 1721-1724(1984).
Separação de fase Técnicas de separação de fase podem, igualmente, ser usadas para a formação de microsferas. Estas técnicas envolvem a formação de uma emulsão água-em-óleo ou uma emulsão óleo-em-água. O polímero é precipitado da fase contínua sobre o agente activo por alteração da temperatura, pH, força iónica ou adição de precipitantes. Por exemplo, a patente U.S. N° 4 675 800 et ai, descreve a formação de microsferas de ácido poli(láctico-co-glicólico), contendo proteínas activas. A proteína é primeiramente dissolvida na fase aquosa da emulsão água-em-óleo ou dispersa como um sólido na fase polimérica. O polímero é depois precipitado à volta das gotículas aquosas ou das partículas de droga, por adição de um não-solvente do polímero, tal como óleo de silicóne. O produto final, tal como na maior parte das técnicas de separação de fase, está na forma de microcápsulas. As microcápsulas contêm um material no núcleo rodeado por uma cápsula da membrana polimérica. Contudo, as microcápsulas não são a forma de realização preferida para a libertação da hormona de crescimento, dado que a cinética de libertação dos agentes activos destes dispositivos pode ser difícil de controlar.
Embora estas técnicas de separação de fase resultem na formação de microsferas contendo os agentes activos, o agente activo é frequentemente perdido durante o processo de extraeção. Além disso, tal como na secagem por pulverização, as proteínas biologicamente activas podem ser desnaturadas durante o processo.
Congelação rápida, extracção de solvente O método preferido para a preparação, de microsferas contendo a hormona de crescimento com as características referidas, é descrito na patente U.S. N° 5 019 400 de Gombotz, et al.
Existem duas formas de realização principais do sistema para a preparação de microsferas: uma combinação gás liquefeito-sistema não-solvente congelado e um sistema não-solvente congelado.
Polímero e agente a ser encapsulado em solução, são atomizados para um gás liquefeito usando um dispositivo ultra-sónico. As partículas atomizadas congelam quando entram em contacto com o gás liquefeito (azoto líquido), formando esferas congeladas. Estas caem sobre a superfície do não-solvente congelado (etanol). O gás líquido é evaporado e as esferas começam a submergir no não-solvente à medida que este descongela. O solvente das esferas é extraído para o não-solvente, para formar microsferas contendo o agente a ser encapsulado. Outros não-solventes, como o hexano, são adicionados ao não-solvente (etanol) para aumentar a velocidade de extracção de solvente de certos polímeros quando apropriado, por exemplo, quando as esferas são formadas de polímeros de poliláctido-co-glicólido. O gás liquefeito pode ser árgon líquido (-185,6 °C), azoto líquido (-195,8 °C), oxigénio líquido (-182,9 °C) ou outro gás qualquer, que resulte no congelamento imediato das partículas atomizadas nas microsferas congeladas. O oxigénio não é preferido, uma vez que é explosivo e pode causar oxidação da proteína.
Altemativamente, um não-solvente para o polímero frio pode ser substituído pela combinação gás liquefeito-não-solvente congelado, desde que a temperatura do não-solvente seja inferior à temperatura de congelação da solução polímero/agente activo.
Em ambas as formas de realização, é importante que o polímero/agente activo congelem imediatamente por contacto com o líquido frio e, subsequentemente, descongelem -lentamente e o solvente seja extraído das microsferas. 8
A velocidade de descongelamento depende da escolha dos solventes e dos não-solventes. É importante seleccionar um solvente para o polímero com um ponto de fusão superior ao não-solvente para o polímero, para que o não-solvente se funda primeiro, permitindo às microsferas congeladas submergir no líquido, onde mais tarde descongelam. Se é utilizado o sistema não-solvente líquido frio, as microsferas submergirão imediatamente no não-solvente. À medida que o solvente nas microsferas descongela, é extraído para o não-solvente. O solvente e o não-solvente para o polímero têm de ser miscíveis, para permitir a extracção do solvente das microsferas. A tabela 1 mostra alguns sistemas polímero/solvente/não-solvente que podem ser utilizados neste processo, assim como os seus pontos de fusão. solventes, com os pontos
Tabela 1: Polímeros e solventes apropriados e sistemas não-de fusão do solvente e do não-solvente em °C. POLÍMERO Poli(láctido) Poli(láctido-co-ácido glicólido) Poli(caprolactona) Poli(álcool vinílico) Etileno-acetato de vinilo SOLVENTE Cloreto de metileno (-95,1) Clorofórmio (-63,5) Acetato de etilo (-83,6) Acetona (-95,4) Cloreto de metilêno (-95,1) Cloreto de metileno (-95,1) Água (0) Cloreto de metileno (-95,0) . NÃO-SOLVENTE Etanol (-114,5) Metanol (-97,5) Etanol (114,5) Éter etílico (-116,3) Isopentano (-130) Etanol (-114,5) Acetona (-95,4) Etanol (114,5) A mistura polímero/agente activo/solvente pode ser pulverizada para o líquido frio, quer do gás liquefeito quer do não-solvente frio, usando uma variedade de dispositivos, que podem ser utilizados para formar pequenas partículas, incluindo agulhetas sónicas, agulhetas de pressão, agulhetas pneumáticas e atomizadores rotativos.
Uma vasta gama de tamanhos de microsferas pode ser obtida variando o tamanho da gotícula, por exemplo, por alteração do diâmetro da agulheta. Se são desejadas esferas 9 9
muito grandes, as esferas podem ser expulsas por uma seringa directamente para o líquido frio. Aumentando a viscosidade inerente da solução de polímero pode, igualmente, resultar um aumento do tamanho das microsferas. O tamanho das microsferas produzidas por este processo pode variar de um valor superior a 1000 a 5 gm (mícrones) de diâmetro. Um intervalo de tamanho preferido para microsferas injectáveis é de 30 a 180 pm (mícrones) de diâmetro. As microsferas preparadas por esta técnica têm forma esférica.
Selecção da matriz polimérica
Polímeros que podem ser usados para a preparação de microsferas incluem polímeros bioerodíveis, tais como poli(láctido), poli(láctido-co-glicólido), poli(caprolactona), policarbonatos, pòliamidas, polianidridos, poliaminoácidos, poliortoésteres, poliacetais, policianoacrilatos e poliuretanos degradáveis, e polímeros não-erodíveis, tais como poliacrilatos, polímeros de acetato de vinilo-etileno e. outros acetatos de celulose substituídos por açilo e seus derivados, poliuretanos não-degradáveis, polistirenos, cloreto de polivinilo, fluoreto de polivinilo, poli(vinilimidazol), poliolefinas clorossulfonadas e óxido de polietileno. Praticamente qualquer tipo de polímero pode ser utilizado, desde que sejam encontrados o solvente e o não-solvente apropriados, que apresentem os pontos de fusão desejados. Em geral, uma solução de polímero é preparada contendo entre 1% e 30% de polímero, preferencialmente 5-10% de polímero.
Na forma dé realização preferida, é usado um poli(láctido). Como usado na presente descrição, este termo inclui polímeros apenas de ácido láctico, ou láctido, copolímeros dè ácido láctico e ácido glicólico, copolímeros de láctido e glicólido, misturas de tais polímeros e copolímeros, ácido láctico ou láctido tanto na forma racémica como opticamente pura. E particularmente desejável, o uso de poliláctidos no intervalo de peso molecular, até 100 000. À libertação da hormona de crescimento destes sistemas poliméricos, pode ocorrer por dois mecanismos diferentes. A droga pode ser libertada por difusão através de canais cheios de meio aquoso, gerados na forma de dosagem por dissolução da droga ou por espaços mortos criados pela remoção do solvente do polímero, durante o microencapsulamento original. No segundo mecanismo, a libertação, é aumentada devido à degradação do polímero. Com o tempo, o polímero começa a degradar-se, gerando uma maior porosidade e microstrutura no interior do dispositivo. Isto cria vias adicionais para a libertação da droga. A degradação dos polímeros ocorre por hidrólise espontânea das ligações éster na cadeia principal. Assim, a velocidade pode ser controlada por alteração das propriedades do polímero que influenciam a absorção de água. Estas incluem a proporção de monómero (láctido para glicólido), o uso de L-láctido em oposição à de D/L-láctido e o peso molecular do polímero. Estes factores determinam a hidrofilicidade e a cristalinidade que em último caso determinam a velocidade de penetração da água. Excipientes hidrofílicos, tais como sais, hidratos de carbono e surfactantes, podem ígualmente ser incorporados para aumentar a penetração de água no dispositivo e, assim, acelerar a degradação do polímero.
Alterando as propriedades do polímero e as propriedades da forma de dosagem, é possível controlar a contribuição de cada um destes mecanismos de libertação e alterar a velocidade de libertação da hormona de crescimento. Polímeros de degradação lenta, tais como poli L-láctido, ou poli(láctido-co-glicólido) de elevado peso molecular, em composições com teor de glicólido baixo, irão fazer com que a libertação se tome controlada por difusão. Incrementando o teor de glicólido da composição e reduzindo o seu peso molecular, aumenta a absorção de água e a hidrólise do polímero e adiciona-se um componente de erosão à cinética de libertação. A velocidade de libertação pode também ser controlada por variação da carga da hormona de crescimento no interior das microsferas. Um aumento da carga, levará a um aumento da rede de canais de interconexão, formados após a dissolução da droga e a uma melhor libertação da droga das microsferas. A gama de cargas de hormona de crescimento preferida situa-se no intervalo de 3-30% (p/p). 11
A hidrólise do polímero é acelerada a valores de pH básicos ou ácidos, podendo deste modo a inclusão de excipientes ácidos ou- básicos ser utilizada para modular a velocidade de degradação do polímero. Os excipientes podem ser adicionados como partículas, podem ser misturados com a hormona de crescimento, incorporada ou podem ser dissolvidos no interior do polímero.
Os excipientes podem também ser adicionados à hormona de crescimento para manter a sua potência, dependendo da duração da libertação. Estabilizadores incluem hidratos de carbono, aminoácidos, ácidos gordos e surfactantes e são conhecidos dos especialistas nesta área. Além disso, excipientes que modifiquem a solubilidade da hormona de crescimento, tais. como sais, agentes complexantes (albumina, protamina), podem ser usados para controlar a velocidade de libertação da proteína das miocrosferas.
Aditivos para alterar a velocidade de libertação, velocidade de degradação, estabilidade da hormona de crescimento
Estabilizadores da hormona de crescimento baseiam-se na proporção em pesoem relação à proteína. Exemplos incluem hidratos de carbono, tais como sacarose, lactose, manitol, dextrano e hepar-ina, proteínas como albumina, e protamina, aminoácidos como arginina, glicina e treonina, surfactantes, tais como Tweén™ e Pluronic™, sais como cloreto dé cálcio e fosfato de sódio, e lípidos, como ácidos gordos, fosfolípidos e sais biliares:
As razões são geralmente .de 1:10 a 4:1 de hidrato de carbono para proteína, aminoácidos para proteína, estabilizador de proteína para proteína e de sais para proteína; de 1:1,000 a 1:20 de surfactante para proteína; e de 1:20 a 4:1 de lípidos para proteína.
Promotores da degradação baseiam-se no peso relativamente ao peso do polímero. Podem ser adicionados à fase proteica, adicionados como uma fase separada (por exemplo, como partículas) ou podem ser codissolvidos na fase polímérica, dependendo do composto. Em todos os casos, a quantidade deve situar-se entre 0,1 e trinta por cento (p/p, polímero). Tipos de promotores da degradação incluem ácidos inorgânicos, tais 12
como sulfato de amónio e cloreto de amónio, ácidos orgânicos, como ácido cítrico, ácidos benzóicos, heparina e ácido ascórbico, bases inorgânicas, como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de cálcio, carbonato de zinco e hidróxido de zinco, e bases orgânicas, como sulfato de protamina, espermina, colina, etanolamina, dietanolamina e trietanolamina, e surfactantes, como Tween™ e Pluronic™.
Agentes de formação de poros serem para conferir microstrutura às matrizes (por exemplo, compostos solúveis em água, tais como sais inorgânicos e açúcares). São adicionados como partículas. O intervalo deve situar-se entre um e trinta por cento (p/p, polímero).
Administração das microsferas ao paciente.
Uma quantidade eficaz de microsferas contendo hormona de crescimento é administrada ao paciente por injecção subcutânea, intramuscular, intraperitoneal e intradérmica, por administração às membranas das mucosas (como intranasalmente ou por meio de supositórios), ou por libertação in situ para proporcionar a dosagem de hormona de crescimento desejada, baseada nos parâmetros conhecidos para o tratamento das várias condições médicas com hormona de crescimento. A presente invenção é ainda descrita pelos exemplos que se seguem.
Exemplo 1: Preparação de microsferas de poli(ácido L-láctico) contendo a hormona de crescimento. 0,54 "sic" de poli-D/L-láctido-co-glicólido 50:50 (viscosidade inerente 0,16) (Birmingham Polymers, Birmingham AL) foram dissolvidos em 3,2 ml de cloreto de metileno.. A esta solução polimérica foram adicionados 60 mg de hormona de crescimento humana liofílizada, contendo iões zinco numa proporção molar de 4:1 e bicarbonato de sódio (10 mg), O tamanho das partículas da proteína liofílizada situa-se no intervalo entre 2-5 pm (mícrones). A solução foi colocada numa seringa de 10 ml vedada a gás.. Uma quantidade de etanol 100% igual a 200 ml foi adicionada a um contentor de polipropileno redondo (17 cm de diâmetro, 8 cm de profundidade). Esta solução foi congelada em azoto líquido e coberta com 500 ml de azoto líquido. A mistura polímero-proteína foi bombeada da seringa, via êmbolo da seringa a 2 ml/min, para uma agulheta ultra-sónica (Mode, Sonics and Material, Danbury CT), que foi colocada sobre o contentor de azoto líquido e etanol congelado. A agulheta atomizou a suspensão em gotículas, que congelaram por contacto com o azoto líquido e formaram microsferas, que caíram sobre o etanol congelado. O contentor foi colocado a -80 °C, temperatura à qual o azoto líquido se evaporou e o etanol descongelou com o tempo. À medida que o etanol descongela, as microsferas assentam no líquido, onde o cloreto de metileno é extraído. Após 24 horas, foram adicionados ao contentor outros 200 ml de etanol a 100% pré-arrefecido a -80 °C. Após três dias, a mistura de microsferas e etanol foi filtrada, usando uma membrana Durapore com. 1 pm (mícron) de diâmetro de poro (Millipore, Bedford, MA). As microsferas filtradas foram, subsequentemente, liofilizadas.
Exemplo 2: Ensaio in vivo da libertação da hormona de crescimento de microsferas de poli(D/L-láctido-co-glicólido):
As microsferas produzidas como no exemplo 1, foram testadas segundo o bioensaio com ratos, detalhado na Farmacopeia Britânica. Ratos hipofisectomizados foram obtidos da Taconics, Germantown, Nova Iorque. Foram utilizados três grupos de animais. Os grupos 1 e. 2 receberam uma única injecção diária de hormona de crescimento de 20 e 80 pg respectivamente. O grupo 3 recebeu 18 mg de microsferas injectadas subcutaneamente no dorso. Os animais foram alimentados com uma dieta padrão e tiveram acesso livre à água. O aumento de peso corporal está representado na figura 1. A formulação injectável proporciona uma libertação sustida da hormona potente, que resulta um ganho de peso corporal.
Lisboa.
- 8 NOV. ΤΛη
Dr. Américo da Silva Carvalho
Telefs. 213651339 -213854613

Claims (11)

  1. REIVINDICA ÇÕES 1. Esfera polimérica com um diâmetro inferior a 1000 μιη (mícrones), formada por um polímero biocompatível, seleccionado do grupo constituído por poli(láctido), poli(láctido-co-glicólido)s, poli(caprolactona), policarbonatos, poliamidas, • polianidridos, poliaminoácidos, poliortoésteres, poliacetais, policianoacrilatos, poliuretanos degradáveis, poliacrilatos, polímeros de acetato de vinilo-etileno e outros acetatos de celulose substituídos por acilo e seus derivados, poliuretanos não-erodíveis, polistirenos, cloreto de polivinilo, fluoreto de polivinilo, poli(vinilimidazol), poliolefinas clorossulfónadas, óxido de polietileno, copolímeros e suas misturas, contendo a hormona de crescimento dispersa através do polímero, numa concentração entre 0,1% e 50% em peso, em combinação com um excipiente modificador da solubilidade da hormona de crescimento, presente numa concentração entre 0,1 e trinta por cento (p/p, polímero), què é seleccionado do grupo constituído por sais, agentes complexantes, ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos, bases inorgânicas, bases orgânicas e surfactantes e um excipiente modulador da velocidade de erosão do polímero, a partir do qual a hormona de crescimento é libertada sob condições fisiológicas, durante um período de tempo superior a um dia.
  2. 2. Microsferas, de acordo com a reivindicação 1, nas quais o agente modulador da velocidade de erosão, é um agente formador de poros adicionado ao polímero na forma de partículas, numa concentração entre um e trinta por cento (p/p, polímero).
  3. 3. Microsferas, de acordo com a reivindicação 1, contendo ainda um estabilizador seleccionado do grupo constituído por hidratos de carbono, aminoácidos, proteínas, lípidos, sais, ácidos gordos e surfactantes.
  4. 4. Microsferas, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, em que as microsferas apresentam um diâmetro inferior a 180 pm (mícrones). 2 2
  5. 5. Microsfera polimérica biocompatível para o uso na administração da hormona de crescimento, contendo entre 0,1 e 50 % de hormona de crescimento e apresentando um diâmetro inferior a 180 pm (mícrones), formada por um polímero biocompatível, seleccionado do grupo constituído pôr poli(láctido), poli(láctido-co-glicólido)s, poli(caprolactona), policarbonatos, poliamidas, polianidridos, poliaminoácidos, poliamidas, poliortoésteres,. poliacetais, policianoacrilatos, poliuretanos degradáveis, poliacrilatos, polímeros de acetato de vinilo-etileno e outros acetatos de celulose substituídos por acilo e seus derivados, polissacáridos, poliuretanos não-erodíveis, polistirenos, cloreto de polivinilo, fluoreto de polivinilo, poli(vinilimidazolo), poliolefinas clorossulfonadas, óxido de polietileno, copolímeros e suas misturas, contendo a hormona de crescimento dispersa através do polímero, numa concentração entre 0,1% e 50% por peso e um excipiente seleccionado do grupo constituído por excipientes moduladores da velocidade de erosão do polímero, excipientes estabilizantes da potência da hormona de crescimento humana e excipientes modificadores da solubilidade da hormona de crescimento, em que a hormona de crescimento é libertada sob condições fisiológicas durante um período de tempo superior a um dia.
  6. 6. Microsfera polimérica biocompatívél, de acordo com a reivindicação 5, em que a microsfera é usada na administração da hormona de crescimento por injecção intramuscular, subcutânea, intraperitoneal, intradérmica ou por aplicação à membrana das mucosas.
  7. 7. Microsfera poliméricà biocompatível, de acordo com a reivindicação 5 ou reivindicação 6, em que a microsfera apresenta um diâmetro inferior a 70 pm.
  8. 8. Método para a preparação de um dispositivo para a administração controlada sustida da hormona de crescimento, incluindo a preparação de microsferas com um diâmetro inferior a cento e oitenta mícrones, formada por um polímero biocompatível seleccionado do grupo constituído por poli(láctido), poli(láctido-co-glicólido), poli(caprolactona), policarbonatos, poliamidas, polianidridos, poliaminoácidos, poliortoésteres, poliacetais,. policianoacrilatos, poliuretanos degradáveis, poliacrilatos, 3 3
    polímeros de acetato de vinilo-etileno e outros acetatos de celulose substituídos por acilo e seus derivados, poliuretanos não-erodíveis, polistirenos, cloreto de polivinilo, fluoreto de polivinilo, poli(vinilimidazola), poliolefinas clorossulfonadas, óxido de polietileno e copolímeros e suas misturas, contendo a hormona de crescimento numa concentração entre 0,1 e 50% em peso, em que as microsferas contêm ainda um excipiente modulador da velocidade de erosão do polímero e um excipiente modificador da solubilidade da hormona de crescimento por a) congelamento de gotículas da solução polímero-hormona de crescimento, por atomização das gotículas para um gás liquefeito, com uma temperatura abaixo do ponto de congelação da solução de polímero, capaz de congelar imediatamente a solução polimérica atomizada por contacto, cobrindo o gás liquefeito mencionado uma camada de líquido não-solvente pará o polímero congelado, em que o solvente do polímero é miscível no líquido não solvente; b) descongelamento do solvente do polímero nas gotículas congeladas da solução polimérica; e c) extraçção do solvente das gotícúlas para o líquido não-solvente, para formação de microsferas poliméricas esféricas.
  9. 9. Método de acordo com a reivindicação 8, em que (a) o agente de modulação da velocidade de erosão é um agente formador de poros adicionado ao polímero na forma de partículas, numa concentração entre um e trinta por cento (p/p, polímero); ou (b) a microsfera contém ainda um estabilizador, seleccionado do grupo constituído por hidraíos de carbono, aminoácidos, proteínas, lípidos, sais, ácidos gordos e surfactantes; ou (c) os excipientes que modificam a solubilidade da hormona de crescimento estão presentes numa concentração entre 0,1 e trinta por cento (p/p, polímero) e são seleccionados do grupo constituído por sais, agentes complexantes, ácidos inorgânicos, ácidos orgânicos, bases inorgânicas, bases orgânicas e surfactantes. 4
  10. 10. Microsferas, de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, para aplicação em terapia.
  11. 11. Utilização das microsferas, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para a manufactura de um medimento para aplicação na terapia com hormona de crescimento. - 8 MOV. 2000 Lisboa.
    R. Castilho, LISBOA Telefs, 213 6513õ9 - 213 854 613
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