KR19990022038A - 사람 성장 호르몬의 지속 방출용 조성물 - Google Patents

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올루펀미 릴리 존슨
메드하 엠. 간무키
하워드 번스타인
헨리 아워
엠. 아민 칸
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마이클 제이. 랜딘
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Abstract

본 발명은 생물학적 활성 안정화 사람 성장 호르몬(hGH)의 지속 방출용 조성물, 이 조성물을 생성시키고 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 지속 방출 조성물은 생체 적합성 중합체 및 생물학적 활성 안정화 hGH의 입자의 중합체 매트릭스를 포함하며, 상기 입자는 생체 적합성 중합체 내에 분산되어 있다. 생물학적 활성 hGH의 지속 방출용 조성물을 생성시키기 위한 본 발명의 방법은 생체 적합성 중합체를 중합체 용매 중에 용해시켜서 중합체 용액을 생성시키고, 생물학적 활성 금속 양이온 안정화 hGH의 입자를 중합체 용액 중에 분산시킨 후, 중합체를 고화시켜서 상기 hGH 입자의 분산액을 함유하는 중합체 매트릭스를 생성시키는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물을 사용하는 방법은 지속된 기간 동안 환자에게 치료적으로 효과적인 혈중 농도의 생물학적 활성 비응집 hGH를 제공하기 위한 방법이다. 상기 방법에서는, 유효량의 본 발명의 지속 방출 조성물이 환자에게 투여된다. 본 발명의 지속 방출 조성물을 사용하는 방법은 환자에게 일정 용량의 지속 방출 조성물을 투여함으로써 지속된 기간 동안 환자에게 치료적으로 효과적인 혈중 농도의 생물학적 활성 비응집 사람 성장 호르몬을 제공하는 것을 포함한다.

Description

사람 성장 호르몬의 지속 방출용 조성물
사람 성장 호르몬(hGH)은 뇌하수체에 의해 분비되고, 재조합 유전 공학에 의해 생성될 수 있는 단백질이다. hGH는 성장할 수 있는 모든 체조직의 성장을 야기시킬 것이다.
hGH는 뇌하수체 기능 저하 난쟁이 병에 걸린 환자를 치료하기 위해 사용되는 것이 전형적이다. 현재, 수성 hGH는 환자에게 1주일에 3회 또는 매일 1회 피하 거환으로서 투여되어 hGH의 적합한 혈청 수준을 유지시킨다. hGH를 만성적으로 수용하는 환자에 대해, 빈번한 주입은 환자의 복합병 문제를 야기시킨다.
수성 hGH의 반복 주입과 관련된 문제점을 해결하기 위해, 약 1주일 이상에 걸쳐 생체내에서 hGH를 방출시키는 중합체 매트릭스 내에 캡슐화된, 거환 주입 보다 더 높은 용량의 hGH를 함유하는 조절 방출 장치를 제형화시키기 위한 시도가 이루어졌다.
그러나, 이들 조절 방출 장치는 종종 hGH 방출의 높은 초기 집중, 및 그 후의 최소 hGH 방출을 나타내었다. 또한, 이들 조절 방출 장치 내에서의 hGH의 고농도로 인해, hGH 분자는 수일 후에 응집되어 생체내에서 면역원이고 또한 감소된 생물학적 활성을 갖는 응집된 hGH를 형성하려는 경향이 있다.
따라서, hGH의 방출 기간 동안 면역계 반응을 야기시키지 않으면서, 생체내에서 생물학적 활성 hGH의 방출을 지속시키기 위한 수단이 요구되고 있다.
발명의 요약
본 발명은 생물학적으로 활성인 안정화된 사람 성장 호르몬(hGH)의 방출을 지속시키기 위한 조성물, 및 이 조성물을 제조하고 사용하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 지속 방출 조성물은 생체 적합성 중합체 및 생체 적합성 중합체 중에 분산된 생물학적 활성 금속 안정화 hGH의 입자의 중합체 매트릭스를 포함한다.
hGH의 방출을 지속시키기 위한 조성물을 생성시키는 방법은 생체 적합성 중합체를 중합체 용매 중에 용해시켜서 중합체 용액을 생성시키고, 생물학적 활성인 용해된 hGH의 입자를 중합체 용액 중에 분산시킨 후, 중합체를 고화시켜서 상기 hGH 입자의 분산액을 함유하는 중합체 매트릭스를 생성시키는 것을 포함한다.
본 발명의 지속 방출 조성물을 사용하는 방법은 환자에게 일정 용량의 지속 방출 조성물을 투여함으로써, 지속된 기간 동안 환자에게 치료적으로 효과적인 혈중 농도의 생물학적으로 활성 비응집 사람 성장 호르몬을 제공하는 것을 포함한다.
hGH에 대한 지속 방출 제형의 장점은 hGH의 더 길고 더 일관된 생체내 혈중 농도, hGH의 더 낮은 초기 방출, 및 혈청 hGH 농도의 변동의 제거에 의한 증가된 치료적 잇점이다. 장점은 또한, 필요한 주사 횟수의 감소에 의한 증가된 환자 순응 및 허용성을 포함한다. 장점은 또한, 사람 혈청 hGH 농도가 치료 한계에 더 근접하게 유지되기 때문에, 거환 주입과 비교하여 더 소량의 hGH를 사용하기 위한 능력을 포함한다.
본 발명에 사용되는 사람 성장 호르몬(hGH)는 이것의 분자 (단량체 도는 비응집) 형태에서 생물학적 활성 hGH이다. 분자 hGH는 비면역원성인 것이 전형적이다.
응집된 hGH는 hGH에 대해 생성된 항체에서 유발되는 면역 반응을 유도할 수 있다. 이것은 장기간 hGH 치료의 효율을 손상시킬 수 있다. 또한, 응집된 hGH는 내인성 hGH에 대한 자가 면역 반응을 자극할 수 있다.
생물학적 활성 비응집 사람 성장 호르몬의 지속 방출은 수성 hGH의 직접 투여 후에 얻어지는 것 보다 더 긴 기간 이상 생물학적 활성 단량체 hGH의 혈청 수준을 측정할 수 있게 하는 방출이다. 지속 방출은 약 1주일 이상, 더욱 바람직하게는 약 2주일 이상에 걸친 hGH의 방출인 것이 바람직하다.
중합체 매트릭스로부터의 생물학적 활성 비응집의 지속 방출은 비교적 일정한 방출 속도 또는 변동성 방출 속도에 의한 연속 또는 비연속 방출일 수 있다. 방출된 hGH의 연속성 및 방출된 hGH의 수준은, 특히 하나 이상의 유형의 중합체 조성물, hGH 로딩, 및/또는 원하는 효과를 발생시키기 위한 부형제의 선택을 이용함으로써 달성될 수 있다.
안정화된 (hGH)는 금속 양이온 성분으로부터 +2가 이상의 원자가를 갖는 1종 이상의 다가 금속 양이온과 착화되는 생물학적 활성 비응집 hGH를 포함한다. 본 발명의 지속 방출 조성물 중의 안정화된 hGH는 미립 형태를 갖는다.
적합한 다가 금속 양이온은 생체 적합성 금속 양이온 성분에 함유된 금속 양이온을 포함한다. 금속 양이온 성분은 양이온 성분이 사용되는 양에서 수용자에 대해 비독성이고, 또한 주입 자리에서 면역 반응과 같은, 수용자의 인체에 대한 유해하거나 부적합한 작용을 제공하지 않는 경우에 생체 적합성이다.
전형적으로, hGH를 안정화시키는 금속 양이온에 대해, 안정화금속 양이온 성분 대 hGH의 몰비는 약 4:1 내지 약 10:1이다.
hGH를 안정화시키기 위해 사용되는 바람직한 금속 양이온은 Zn+2이다. 더욱 바람직한 양태에서, Zn+2를 함유하는 금속 양이온 대 hGH의 몰비는 약 6:1이다.
hGH를 안정화시키기 위한 금속 양이온의 안정성은 폴리아크릴아미드 겔 크로마토그래피, 등전자 초점 조정, 역상 크로마토그래피, HPLC, 및 동결 건조 후에 그리고 미세 입자로부터의 방출 기간 동안 hGH의 효능을 측정하기 위한 금속 양이온을 함유하는 hGH 동결건조 입자에 대한 효능 시험과 같은 다양한 안정성 지시 기술을 수행함으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다. 안정화된 hGH에서, 생체내 수화 동안 미세 입자 내에서 응집하고/하거나 수화로 인해 또는 지속 방출 조성물을 형성시키는 방법으로 인해, 또는 지속 방출 조성물의 화학적 특징으로 인해 생물학적 활성 또는 효능을 손실시키려는 hGH의 경향은 hGH를 중합 용액과 접촉시키기 전에 1종 이상의 금속 양이온을 hGH와 착화시킴으로써 감소된다.
안정화된 hGH는 지속 방출 기간 이상 생체내에서의 상당한 응집에 대해 안정화되는 것이 전형적이다. 상당한 응집은 캡슐화된 hGH 단량체의 초기량의 약 15% 이상이 응집되는 응집량으로서 정의된다. 바람직하게는, 응집은 hGH 단량체의 초기 용량의 약 5% 미만으로 유지된다. 더욱 바람직하게는, 응집은 초기 용량의 약 2% 미만으로 유지된다.
hGH 지속 방출 조성물 중의 hGH는 또한, 팽창제 또는 동결 건조 동안 hGH를 안정화시키기 위한 완충제와 같은 추가의 안정화제와 같은 다른 부형제와 혼합될 수 있다.
팽창제는 불활성 물질을 포함하는 것이 전형적이다. 적합한 팽창제는 당업자에게 공지되어 있다.
본 발명의 지속 방출 조성물에 적합한 중합체 또는 중합체 매트릭스는 생체 적합성이어야 한다. 중합체는, 중합체, 및 중합체의 임의의 분해 생성물이 수용자에 대해 비독성이고, 주입 자리에서 면역 반응과 같은, 수용자의 인체에 대한 상당히 유해하거나 부적합한 작용을 제공하지 않는 경우에 생체 적합성이다.
hGH 지속 방출 조성물의 중합체는 또한 생분해성이어야 한다. 본원에서 정의되는 생분해성은 조성물이 생체내에서 분해되거나 부식되어 더 작은 화학 종을 생성시킬 것을 의미한다. 분해는 예를 들어 효소적, 화학적 및 물리학적 방법에 의해 유발될 수 있다.
적합한 생체 적합성, 생분해성 중합체의 예로는, 폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리카아보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리 무수물, 폴리(이미노산),폴리오르토에스테르, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(p-디옥산), 폴리(알킬렌 옥살레이트), 생분해성 폴리우레탄, 이들의 배합물 및 공중합체가 있다.
또한, 중합체의 말단 작용기가 변형될 수 있다. 예를 들어, 폴리에스테르는 보호된 중합체, 비보호 중합체 또는 이들의 배합물일 수 있다. 보호된 중합체는 당분야에서 고전적으로 정의되며, 특히 보호된 카르복시 말단기를 갖는다. 일반적으로, 보호기는 중합 개시제로부터 유도되고, 대표적으로 알킬기이다. 비보호 중합체는 당분야에서 고전적으로 정의되며, 특히 카르복시 말단기를 갖지 않는다.
중합체에 사용되는 중합체에 대한 허용될 수 있는 분자량은 원하는 중합체 분해 속도, 기계적 강도와 같은 물리적 성질 및 용매 중의 중합체의 용해 속도와 같은 인자를 고려하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 허용될 수 있는 분자량 범위는 약 2,000 달톤 내지 약 2,000,000 달톤이다. 바람직한 양태에서, 중합체는 생분해성 중합체 또는 공중합체이다. 더욱 바람직한 양태에서, 중합체는 락타이드:글리콜라이드의 비가 약 1:1이고, 분자량이 약 5,000 달톤 내지 약 70,000 달톤인 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(하기에서는 PLGA로 명명함)이다. 훨씬 더 바람직한 양태에서, 본 발명에 사용되는 PLGA의 분자량은 약 6,000 내지 약 31,000 달톤이다.
생물학적 활성 안정화 hGH 입자를 함유하는 1회량의 지속 방출 미세 입자, 또는 대안적 지속 방출 장치에 함유된 hGH의 양은 체중, 치료하려는 질환, 사용되는 중합체의 양 및 중합체로부터의 방출 속도와 같은 인자를 고려하여 당업자에 의해 결정될 수 있는 치료적으로 또는 예방적으로 효과적인 양이다.
하나의 양태에서, hGH 지속 방출 조성물은 약 0.01%(w/w) 내지 약 50%(w/w)의 생물학적 활성 안정화 hGH 입자를 함유한다. 사용되는 이러한 hGH 입자의 양은 원하는 hGH의 효과, 계획된 방출 수준, hGH를 방출시켜야 하는 시기, 및 hGH이 방출될 기간에 따라 변할 것이다. hGH 입자 로딩의 바람직한 범위는 hGH 입자 약 0.1%(w/w) 내지 약 30%(w/w)이다. hGH 입자 로딩의 더욱 바람직한 범위는 hGH 입자 약 0.1%(w/w) 내지 약 20%(w/w)이다. 생물학적 활성 안정화 hGH 입자의 가장 바람직한 로딩은 약 15%(w/w)이다.
또다른 양태에서, hGH 지속 방출 조성물은 또한, 안정화 hGH 입자 중에 함유되지 않고 중합체 내에 분산된 제 2 금속 양이온 성분을 함유한다. 제 2 금속 양이온 성분은 안정화 hGH 중에 함유된 것과 동일한 종의 금속 양이온을 함유하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 제 2 금속 양이온 성분은 1종 이상의 상이한 종의 금속 양이온을 함유할 수 있다.
제 2 금속 양이온 성분은, 금속 양이온의 저장기로서 작용하여 hGH를 금속 양이온에 의해 안정화시켜서 조성물중의 hGH의 안정성을 향상시키는 기간을 더 연장시키는 것과 같이, 지속 방출 조성물의 중합체 매트릭스로부터의 hGH의 방출을 조절하도록 작용한다.
방출을 조절하는 데에 사용되는 금속 양이온 성분은 1종 이상의 다가 금속 양이온을 함유하는 것이 전형적이다. 제 2 금속 양이온 성분의 예로는, Mg(OH)2, MgCO3(예를 들어, 4MgCO3·Mg(OH)2·5H2O), ZnCO3(예를 들어, 3Zn(OH)2·2ZnCO3), CaCO3, Zn3(C6H5O7)2, Mg(OAc)2, MgSO4, Zn(OAc)2, ZnSO4, ZnCl2, MgCl2및 Mg3(C6H5O7)2가 있다. 제 2 금속 양이온 성분 대 중합체의 적합한 비는 약 1:99 내지 약 1:2 중량비이다. 최적 비는 사용되는 중합체 및 제 2 금속 양이온 성분에 의존한다.
중합체 매트릭스로부터 생물학적 활성제의 방출을 조절하기 위해 분산된 금속 양이온 성분을 함유하는 중합체 매트릭스는 본원에 참고문헌으로 인용된 1994년 5월 3일자 출원된 공동 계류중인 미합중국 특허 출원 제 08/237,057호 및 공동 계류중인 PCT 특허 출원 PCT/US95/05511에 추가로 기술되어 있다.
본 발명의 hGH 지속 방출 조성물은 필름, 펠릿, 실린더, 디스크 또는 미세 입자와 같은 많은 형태로 성형될 수 있다. 본원에 정의된 바와 같은 미세 입자는 직경이 약 1㎜이고, 안정화 hGH 입자가 분산되어 있는 중합체 성분을 포함한다. 미세 입자는 구형, 비구형 또는 불규칙한 형태를 가질 수 있다. 미세 입자가 미소 구체인 것이 바람직하다. 전형적으로, 미세 입자는 주입을 위해 적합한 크기를 가질 것이다. 미세 입자의 바람직한 크기 범위는 직경이 약 1 내지 약 180 미크론이다.
생물학적 활성 비응집 hGH의 지속 방출을 위한 조성물을 생성시키기 위한 본 발명의 방법에서, 적합한 양의 생물학적 활성 안정화 hGH는 중합체 용액 중에 분산된다.
적합한 중합체 용액은 약 1%(w/w) 내지 약 30%(w/w)의 적합한 생체 적합성 중합체를 함유하며, 여기에서 생체 적합성 중합체는 적합한 중합체 용액 중에 용해되는 것이 전형적이다 바람직하게는, 중합체 용액은 약 2%(w/v) 내지 약 20%(w/v)의 중합체를 함유한다. 5% 내지 약 10%(w/v) 중합체를 함유하는 중합체 용액이 가장 바람직하다.
본원에 정의되는 바와 같은 적합한 중합체 용매는 중합체를 용해시키지만, 안정화 hGH를 실질적으로 용해시키지 않고 비반응성인 용매이다. 적합한 중합체 용매의 예로는, 염화 메틸렌, 클로로포름, 아세트산 에틸 및 아세톤과 같은 극성 유기 액체가 있다.
생물학적 활성 안정화 hGH 입자를 제조하기 위해, hGH는 적합한 수성 용매 중에서, 금속 양이온과 hGH의 착물을 형성시키기에 적합한 pH 조건하에, 1종 이상의 적합한 금속 양이온 성분과 혼합된다. 전형적으로, 착화된 hGH는 용매 중에 현탁된 혼탁한 입자의 형태를 가질 것이다. 그러나, 착화된 hGH는 또한 용액으로 존재할 수 있다. 훨씬 더 바람직한 양태에서, hGH는 Zn+2와 착화될 수 있다.
hGH의 착물을 형성시키기 위한 적합한 pH 조건은 약 7.0 내지 약 7.4의 pH 값을 포함하는 것이 전형적이다. 적합한 pH 조건은 용매로서 중탄산 나트륨과 같은 수성 완충제를 사용하여 달성시키는 것이 전형적이다.
적합한 용매는 수성 중탄산 나트륨 완충제에서와 같이 hGH 및 금속 양이온 성분을 각각 최소한 약간 용해시키는 용매이다. 수성 용매에 대해, 사용되는 물은 탈이온수이거나 주사용 물(WFI)인 것이 바람직하다.
hGH는 금속 양이온 성분과 접촉하기 전에 고형이거나 용해된 상태일 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 금속 양이온 성분은 hGH와 접촉하기 전에 고형이거나 용해된 상태일 수 있는 것으로 이해된다. 바람직한 양태에서, hGH의 완충 수용액은 금속 양이온 성분의 수용액과 혼합된다.
전형적으로, 착화된 hGH는 용매 중에 현탁된 혼탁한 침전물의 형태를 가질 수 있다. 그러나, 착화된 hGH는 또한 용액으로 존재할 수 있다. 훨씬 더 바람직한 양태에서, hGH는 Zn+2와 착화된다.
착화된 hGH는 동결건조에 의해서와 같이 건조되어, 안정화된 hGH의 미립자를 형성한다. 현탁되거나 용액으로 존재하는 착화된 hGH는 대부분 동결건조되거나, 더 작은 부피로 분할된 후에 동결건조될 수 있다. 바람직한 양태에서, 착화된 hGH 현탁액은 초음파 노즐의 사용에 의해서와 같이 미분된 후, 동결 건조되어 안정화된 다. 착화된 hGH 혼합물을 동결 건조시키기 위한 허용될 수 있는 수단은 당분야에 공지되어 있다.
바람직하게는, 안정화된 hGH의 입자는 직경이 약 1 내지 약 6㎜이다. hGH 입자는 본원에 참고문헌으로 인용되고, 생물학적 활성제의 작은 입자를 생성시키는 방법을 기술하고 있는, 1993년 1월 21일자 출원된 공동 계류중인 미합중국 특허 출원 제 08/006,682호에 기술된 바와 같이 따로따로 단편화될 수 있따. 대안적으로, hGH 입자는 초음파 프로브 또는 초음파 노즐의 사용에 의해서와 같이 중합체 용액에 첨가된 후에 단편화될 수 있다.
또다른 양태에서, 안정화된 hGH 입자 중에 함유되지 않은 제 2 금속 양이온 성분이 또한 중합체 용액 중에 분산된다.
제 2 금속 양이온 성분 및 안정화된 hGH는 중합체 용액 내에, 순차적으로, 그 반대 순서로, 간헐적으로, 분리적으로 또는 동시 첨가에 의해 분산될 수 있다. 대안적으로, 중합체, 제 2 금속 양이온 성분 및 안정화된 hGH는 중합체 용액 중에 순차적으로, 그 반대 순서로, 간헐적으로, 분리적으로 또는 동시 첨가에 의해 혼합될 수 있다.
생분해성 중합체로부터 생물학적 활성제의 방출을 조절하기 위한 조성물을 형성시키는 방법은 공동 계류중인 미합중국 특허 출원 제 08/237,057호에 기술되어 있다.
상기 방법에서, 중합체 용매는 고화되어, 안정화된 hGH 입자의 분산액을 함유하는 중합체 매트릭스를 형성시킨다.
중합체 용액으로부터 hGH 지속 방출 조성물을 생성시키기 위한 하나의 적합한 방법은 슈노링(Schnoring) 등의 미합중국 특허 제 3,737,337호, 브란첸(Branchen) 등의 미합중국 특허 제 3,523,906호, 기타지마(Kitajima) 등의 미합중국 특허 제 3,691,090호, 또는 타이스(Tice) 등의 미합중국 특허 제 4,389,330호에 기술된 용매 증발 방법이다. 용매 증발은 hGH 지속 방출 미세 입자를 생성시키기 위한 방법으로서 사용하는 것이 전형적이다.
용매 증발 방법에서, 안정화된 hGH 입자 분산액을 함유하고, 부분적으로 혼화성인 중합체 용액이 연속상 중에 혼합되거나 연속상과 교반되어 에멀션을 형성시킨다. 연속상은 수성 용매 중에 존재하는 것이 일반적이다. 유화제가 종종 연속 상 중에 포함되어 에멀션을 안정화시킨다. 중합체 용매는 수시간 이상 동안 증발되어, 중합체를 고화시켜서 안정화된 hGH 입자가 함유된 분산액을 갖는 중합체 매트릭스를 형성시킨다.
중합체 용액으로부터 hGH 지속 방출 미세 입자를 형성시키는 바람직한 방법은 곰보츠(Gombotz) 등의 미합중국 특허 제 5,019,400호, 및 본원에 참고문헌으로 인용되고 1995년 5월 18일자 출원된 공동 계류중인 미합중국 특허 제 08/443,726호에 기술되어 있다. 상분리와 같은 다른 방법과 비교하여, 미소구체 제형화 방법은 특정 hGH 함유물과의 지속 방출 조성물을 생성시키기 위해 필요한 hGH의 양을 추가로 감소시킨다.
상기 방법에서, 안정화된 hGH 입자 분산액을 함유하는 중합체 용액은 방울을 생성시키도록 처리되며, 여기에서 방울의 최소한 상당한 부분은 중합체 용액 및 안정화된 hGH 입자를 함유한다. 이들 방울은 미세 입자를 생성시키기에 적합한 수단에 의해 동결된다. 중합체 용액을 처리하여 방울을 형성시키는 수단의 예는, 분산액을 초음파 노즐을 통해, 압력 노즐을 통해, 레일라이(Rayleigh) 제트를 통해, 또는 용액으로부터 방울을 생성시키기 위한 다른 수단에 의해 이동시키는 것을 포함한다.
방울을 동결시켜서 미세 입자를 생성시키기에 적합한 수단은 방울을 액체 아르곤 및 액체 질소와 같은 액화된 기체 내로 또는 그 근처로 이동시켜서, 동결된 미세 방울을 형성시킨 후, 액화 기체로부터 분리시키는 것을 포함한다. 동결된 미세 방울은 에탄올 또는 헥산 또는 펜탄과 혼합된 에탄올과 같은 액체 비용매에 노출된다.
동결된 미세 방울 중의 용매는 고체 및/또는 액체로서 비용매 내로 추출되어 안정화된 hGH 함유 미세 입자를 생성시킨다. 에탄올을 헥산 또는 펜탄과 같은 다른 비용매와 혼합시키면, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 중합체와 같은 특정 중합체로부터, 용매 추출 속도가 에탄올만에 의해 달성되는 것 보다 높게 증가할 수 있다.
hGH 지속 방출 미세 입자의 광범위한 크기는 방울 크기를 변동시킴으로써, 예를 들어 초음파 노즐 직경을 변동시킴으로써 이루어질 수 있다. 매우 큰 미세 입자가 바람직한 경우, 미세 입자는 주사기를 통해 냉각 액체 내로 직접 압출될 수 있다. 중합체 용액의 점도를 증가시키면, 미세 입자의 크기가 또한 증가할 수 있다. 미세 입자의 크기는 상기 방법에 의해 생성될 수 있으며, 예를 들어 미세 입자는 직경이 약 1000 내지 약 1㎛이다.
중합체 용액으로부터 hGH 지속 방출 조성물을 생성시키는 또다른 방법은 모울드에서와 같이 필름 캐스팅을 포함하여 필름 또는 형태를 생성시킨다. 예를 들어, 안정화된 hGH 입자를 함유하는 중합체 용액을 모울드 내에 넣은 후에, 중합체 용매는 당분야에 공지된 수단에 의해 제거되거나, 중합체 용액의 온도는 일정한 건조 중량을 갖는 필름 또는 형태가 얻어질 때까지 감소한다. 생물학적 활성제를 함유하는 중합체 용액의 필름 캐스팅은 본원에 참고 문헌으로 인용된 공동 계류중인 미합중국 특허 제 08/237,057호에 추가로 기술되어 있다.
hGH의 방출은 2가지의 상이한 메카니즘에 의해 일어날 수 있는 것으로 믿어진다. hGH는 hGH의 용해에 의해 또는 지속 방출 조성물의 합성 동안 중합체 용매의 제거에 의해 생성된 공극에 의해서와 같이 중합체 매트릭스 중에서 발생하는 수성 충전 채널을 통한 확산에 의해 방출될 수 있다.
제 2 메카니즘은 중합체의 분해로 인한 hGH의 방출이다. 분해 속도는 중합체의 수화 속도에 영향을 미치는 중합체 성질을 변화시킴으로써 조절될 수 있다. 이들 성질은 예를 들어, 중합체를 포함하는 락타이드 및 글리콜라이드와 같은 상이한 단량체들의 비; 라세미 혼합물 대신에 단량체의 L-이성질체의 사용; 중합체의 분자량을 포함한다. 이들 성질은 중합체의 수화 속도를 조절하는 친수성 및 결정성에 영향을 미칠 수 있다. 염, 탄수화물 및 계면활성제와 같은 친수성 부형제가 또한 혼입되어 수화를 증가시키고, 중합체의 부식 속도를 변경시킬 수 있다.
중합체의 성질을 변경시킴으로써, hGH를 방출시키기 위한 확산 및/또는 중합체 분해의 참여가 조절될 수 있다. 예를 들어, 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 중합체의 글리콜라이드 함량을 증가시키고, 중합체의 분자량을 감소시키면, 중합체의 가수분해가 향상되어, 중합체 부식으로부터 hGH 방출을 증가시킬 수 있다.
또한, 중합체 가수분해 속도가 비중성 pH에서 증가한다. 따라서, 산성 또는 염기성 부형제가 중합체 용액에 첨가되고, 사용되어 미소구체를 형성시키고, 중합체 부식 속도를 변경시킨다.
본 발명의 조성물은 주사, 삽입(예를 들어, 피하, 근내, 복강내, 두 개골내, 질내 및 피내 삽입), 점액막으로의 투여(예를 들어, 비내 또는 좌약에 의해), 또는 제자리 운반(예를 들어, 관장 또는 에어로졸 스프레이)에 의해 사람 또는 다른 동물에 투여되어, 다양한 의학적 질환을 hGH에 의해 치료하기 위한 공지된 매개변수에 기초한 hGH의 바람직한 용량을 제공할 수 있다.
실시예 1
Zn+2안정화 hGH의 제형화
DNA 서열이 괴델(Goeddel) 등의 미합중국 특허 제 4,898,830호에 기술되어 있는 사람 성장 호르몬(hGH)을 본 실시예에서 사용하였다. 사람 성장 호르몬을 아연과의 불용성 착물을 형성시킴으로써 안정화시켰다.
hGH를 4 mM 중탄산 나트륨 완충액(pH 7.2)의 샘플에 용해시켜서 농도가 0.1 내지 0.5 mM hGH인 hGH 용액을 생성시켰다. 0.9 mM Zn+2용액을 탈이온수 및 아세트산 아연 이수화물로부터 제조한 후, hGH 용액에 첨가하여 Zn+2-hGH 착물을 생성시켰다. Zn+2-hGH 착물의 pH를 1% 아세트산의 첨가에 의해 7.0 내지 7.4로 조절하였다. Zn+2-안정화 hGH를 포함하는 혼탁한 현탁된 침전물이 생성되었다.
Zn+2-안정화 hGH의 현탁액을 초음파 노즐(Type V1A; 코네티컷, 데이베리에 소재하는 소닉스 앤드 머티리얼즈)을 사용하여 미분하고, 액체 질소를 함유하는 폴리프로필렌 튜브(직경 17㎝, 깊이 8㎝) 내에 분무하였다. 폴리프로필렌 튜브를 액체 질소가 증발될 때까지 -80℃ 동결기 내에 넣었다. Zn+2-안정화 hGH를 함유하는 결된 입자를 동결 건조시켜서 Zn+2-안정화 hGH 입자를 생성시켰다.
실시예 2
생물학적 활성 응집 안정화 hGH를 함유하는 PLGA 미소구체의 제조
Zn+2안정화 사람 성장 호르몬(hGH)을 함유하는 미소구체를 자유 카르복실 말단기를 갖는 친수성 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 중합체 RG502H(50:50 PLGA, 9,300 달톤; 뵈링거 잉겔하임 케미컬즈, 인코포레이티드) 또는 보호된 카르복실 말단기를 갖는 더 친수성인 PLGA 중합체(하기에서는, 보호된 PLGA로 명명함)(50:50 PLGA, 10,000 달톤; Lot #115-56-1, Birmingham Polymers, Inc., Birmingham, AL)으로부터 제조하였다.
중합체를 실온에서 염화 메틸렌 중에 용해시켰다. 동결 건조된 hGH 입자를 중합체 용액에 첨가하고, 탄산 아연을 또한 첨가하였다. 혼합물을 초음파 분해하여 균일 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 초음파 분해 노즐을 통해 액체 질소로 오버레이된 동결된 에탄올의 층에 살포하였다. 미소구체를 함유하는 용기를 -80℃에서 저장하여 염화 메틸렌을 추출한 후, 동결 건조시켜서 자유 유동 분말을 수득하였다.
실시예 3
캡슐화된 hGH 단백질의 분석
캡슐화된 hGH의 일체성을 비수화된 미소구체를 염화 메틸렌 및 아세톤 중에 용해시키고, 단백질을 모으고, 동결 건조시키고, 10 mM EDTA를 함유하는 HEPES 완충제 중에서 재구성함으로써 측정하였다. 적합한 대조표준을 처리하여, 추출 과정이 단백질의 일체성에 영향을 미치지 않음을 보장하였다.
캡슐화된 hGH의 일체성을 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 통한 캡슐화 후에 hGH 중에 함유된 hGH 단량체의 %를 측정함으로써 분석하였다.
hGH 지속 방출 미소구체의 hGH 일체성의 SEC 분석의 결과를 하기의 표에 기재하였다.
제형(중합체; % 탄산 아연 % 단량체(SEC)
31K 비보호 ; 6% ZnCO3 98.6
31K 비보호 ; 6% ZnCO3 99.2
31K 비보호 ; 3% ZnCO3 97.7
31K 비보호 ; 3% ZnCO3 97.8
31K 비보호 ; 1% ZnCO3 97.6
31K 비보호 ; 0% ZnCO3 97.8
31K 비보호 ; 0% ZnCO3 97.1
10K 보호 ; 1% ZnCO3 98.2
10K 보호 ; 1% ZnCO3 98.4
8K 비보호 ; 0% ZnCO3 98.5
10K 보호 ; 1% ZnCO3 98.4
결과는 캡슐화 과정이 단백질의 응집을 야기시키지 않음을 보여주었다. 추출 공정에 의해 회수된 단백질의 수율(%)(미소구체의 질소 함량에 의해 측정된 양에 비해)은 약 40 내지 98%이었다. 변동성은 공정 중의 전달 단계 동안 물질의 손실과 관련되는 것을 나타났고, 추출 공정은 단백질 회수율을 증가시키도록 변형된다.
실시예 4
생체외 방출 운동성에 대한 탄산 아연의 효과의 측정
미소구체를 실시예 2에 기술된 바와 같이 형성시키며, 이것은 15%w/w hGH(6:1 Zn:hGH 단백질 착물); 0%, 1%, 6%, 10% 또는 20%w/w 탄산 아연; 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드) 중합체를 함유하였다.
다양한 농도의 탄산 아연을 함유하는 hGH 지속 방출 미소구체 제형의 생체외 방출 운동성을 HEPES 완충제의 상이한 1.5㎖ 샘플(50mM Hepes, 10mM KCl, 0.1% NaN3)(pH 7.2) 중에 각각의 유형의 미소구체의 분취량(10㎎)을 현탁시킨 후, 37℃에서 인큐베이팅시킴으로써 측정하였다. 방출된 단백질의 양을 인큐베이션 1, 3, 7, 10, 14, 21 및 28일 후에 완충제를 샘플링하고, 각각의 샘플링 후에 새로운 완충제로 새로 채움으로써 정량화하였다.
방출된 축적 %(미소구체의 출발 매스 중의 초기 hGH 함량과 비교하여) 대 시간의 곡선을 플롯팅하였다. 각각의 시간으로부터 방출된 단백질 샘플을 크기 배제 크로마토그래피에 의해 hGH 단량체 함량에 대해 검정하였다.
탄산 아연은 Zn-hGH 착물의 생성이 바람직하고 가용성 hGH 내로의 용해가 바람직하지 않을 정도로 아연 이온의 저장기로서 작용하는 것으로 나타났다. 탄산 아연의 수용해도가 낮기 때문에, 저장기로부터의 아연 이온의 방출은 느려서, 단백질의 용해도를 조절한다.
분석 결과, 탄산 아연의 부재하에, 캡슐화된 hGH의 방출 속도가 매우 빠르고, 단백질이 모두 매우 짧은 기간에 방출됨이 밝혀졌다.
실시예 5
15%w/w Zn+2안정화 hGH 및 0%, 6%, 10% 또는 20% ZnCO3를 함유하는 보호된 PLGA의 미소구체를 실시예 2의 방법에 의해 생성시켰다. 시험 쥐의 그룹에 상이한 hGH 미소구체의 50㎎ 샘플을 주사하였다. 쥐는 60일 후에 희생되었고, 피부 샘플을 주사 자리로부터 절제하였다. 절제된 피부 샘플을 24시간 이상 동안 10% 중성 완충 포르말린 중에 넣었다. 상기 샘플을 면도칼로 깍아서, 과량의 피부를 제거하고 PBS에 넣었다.
조직 샘플을 패쏠로지 어소시에이트, 인코포레이트(Pathology Associate, Inc.)(Frederick, MD)에 의해 처리하였다. 피부 샘플을 글리코메타크릴레이트 중에 삽입하고, 단편화시키고, 제조업자의 지시에 따라 HistoScan/LymphoScan 염색 킷(Product #24-408M; Accuratre Chemical Scientific Corp., Westbury, NY)를 사용하여 hGH의 존재에 대해 검정하였다. 조직 샘플을 샘플 중의 hGH의 존재 또는 부재를 지시하는 염색의 존재 또는 부재에 대해 기록하였다.
hGH 미소구체 주사와 관련된 모든 피부 샘플을 hGH의 존재에 대해 양성 시험하여, 보호된 PLGA 미소구체가 여전히 생체내에서 60일 후에 hGH를 함유하는 지를 나타내었다.
실시예 2에 기술된 방법을 사용하여, Zn:hGH 착물의 형태로 0% 또는 15%w/w hGH, 및 또한 0%, 1% 또는 6%w/w ZnCO3염을 보호된 PLGA 및 비보호 PLGA 내에 캡슐화시킴으로써 미소구체를 생성시켰다.
비보호 PLGA 미소구체의 생체내 분해 대 보호된 PLGA 미소구체의 생체내 분해를 미소구체의 샘플을 쥐에 주사한 후, 다양한 주사후 시간에서 주사 자리에 잔류하는 미소구체를 분석하여 비교하였다. 3마리의 쥐를 각각의 미소구체 샘플에 대한 각각의 시간에 검정하였다. 미소구체의 투여일에, 750㎕의 부형제(3% 카르복시메틸 셀룰로오스(저점도) 및 식염 중의 1% Tween-20)을 50±1㎎의 미소구체를 함유하는 바이알에 첨가하였다. 즉시, 바이알을 활발하게 진탕시켜서, 바늘이 없는 1.0cc 주사기 내로 흡입시켰다.
쥐(스프라그-돌리 숫쥐)를 할로탄과 산소의 혼합물로 마취시켰다. 주사 자리(견갑골내 영역)을 면도하고, 영구 타투(Tatoo)로 표시하여 샘플링 시간에 피부를 정확히 절제하였다. 각각의 쥐에 18 내지 21 게이지 바늘을 사용하여 미소구체의 전체 바이알을 주사하였다.
지정된 날짜(보호된 PLGA 미소구체를 수용한 동물에 대한 주사후 15일, 30일, 59일 및 90일 또는 비보호 PLGA 미소구체를 수용한 동물에 대한 주사후 7일, 14일, 21일, 28일 및 45일)에, 쥐를 CO2기체에 의한 기절에 의해 희생시키고, 주사 자리(미소구체 포함)에서 피부를 절제하였다. 미소구체는 주사 자리에서 응집하려는 경향이 있기 때문에, 미소구체의 존재 또는 부재를 가시적으로 측정하였다.
가시적 검사로, 비보호 PLGA 미소구체가 보호된 PLGA 미소구체 보다 상당히 더 빠르게 분해되고, 보호된 PLGA 미소구체에 대한 ZnCO3의 첨가가 중합체 분해를 나타냄이 밝혀졌다. 예를 들어, 0% hGH 및 0% 또는 1% ZnCO3를 함유하는 비보호 PLGA 미소구체를 주사한 쥐에서, 미소구체는 21일째에 가시화되지 않았다. 또한, 0% hGH 및 0% ZnCO3를 함유하는 보호된 PLGA 미소구체를 주사한 쥐에 대해, 수개의 미소구체가 60일째에 가시화되었고, 90일째에는 가시화되지 않았다. 또한, 0% 또는 15% hGH 및 6% ZnCO3를 함유하는 보호된 PLGA 미소구체를 주사한 쥐에 대해서는, 미소구체가 90일째에 가시화되지 않았다.
실시예 6
쥐에서 hGH 지속 방출 미소구체의 생체내 약동학 연구
다양한 hGH 미소구체 제형을 스크린하고, hGH의 정맥내(IV), 피하(SC) 및 SC 삼투 펌프(Alzet) 투여 후에 약동학 매개변수를 측정하고, 혈청 프로필 및 다양한 hGH 미소구체 제형의 생체내 방출 속도를 평가하기 위한 연구를 쥐를 대상으로 수행하였다.
스프라그-돌리 쥐를 체중에 의해 무작위하게 각각 3개의 군으로 나누고, 하나의 hGH 미소구체 제형을 각각의 군에 투여하였다. 쥐를 0.75㎖의 수성 주사 부형제 중에 현탁시킨 50㎎의 1종의 상이한 미소구체 중의 약 7.5㎎의 hGH로 피하 주사하였다. 부형제 조성은 0.9% NaCl 중의 3% CMC(저점도), 1% 폴리소르베이트 20이다. 운반된 미소구체 용량을 주사 바이알 중의 잔류 용량을 칭량하고, 잔류 주사용 부형제를 수집하여 직접 측정하였다. hGH 용량을 질소 분석에 의해 결정된 미소구체의 단백질 로딩으로부터 컴퓨터로 계산하였다.
혈액 샘플을 주사후 30일 이하 동안 예정된 간격으로 수집하였다. 250㎕의 혈액 샘플을 첫 번째 24시간 동안 수집하고, 24시간 후에 400㎕ 이상을 수집하였다. 혈액 샘플을 클로팅하고, 혈청 중의 hGH 농도를 방사선 면역 검정을 사용하여 측정하였다. ICN으로부터의 방사선 면역 검정(RIA) 키트를 확인하고, 쥐의 혈청 중의 hGH 농도를 측정하기 위해 사용하였다.
약동학적 매개변수의 측정을 위해, 식염 중의 hGH를 피하 거환 주입에 의해 정맥내로 쥐에 투여하거나, 피하 삽입된 삼투 펌프(Alzet Model 2ML4)를 통해 전달하였다.
쥐의 3개의 군은 1.0㎖/㎏의 용량으로, 0.5 또는 7.5 ㎎/㎏에서 0.9% NaCl 중의 hGH의 단일 피하 주사물을 수용하고, 2개의 군은 1.0㎖/㎏의 용량으로, 쥐 1㎏당 hGH 약 1.0㎎ 및 5.0㎎으로 0.9% NaCl 중의 hGH의 단일 피하 주사물을 수용하였다. Alzet 펌프 연구를 위해, 쥐를 체중에 의해 무작위로 각각 3마리의 쥐의 4개의 군으로 나누고, 펌프(Alzet Model 2002, 200㎕, 14일 방출) 내로 로딩된 0.9% 식염 용액 중의 20㎎/㎖ 및 40㎎/㎖ hGH를 투여하고, 펌프(Alzet Model 2ML4, 20㎖, 28일 방출) 내로 로딩된 0.9% 식염 용액 중의 4㎎/㎖ 및 12㎎/㎖ hGH를 투여하였다. 펌프로부터의 예상되는 방출 속도는 각각 하루에 약 2% 및 4 내지 6%의 ProLease hGH 용량(약 15㎎/㎏)에 상응한다. Alzet 펌프를 무균 식염 중에 1 내지 2분 동안 비누화 후에 견갑골내 영역에 피하적으로 삽입하였다.
실시예 2에 기술된 바와 같이 합성한 hGH 지속 방출 미소구체의 제형은 6:1의 Zn:hGH의 비율로 Zn과 착화된 15%w/w hGH; 0%, 1%, 3% 또는 6%w/w 탄산 아연; 및 8K 비보호 PLGA, 10K 보호된 PLGA 또는 31K 비보호 PLGA를 함유한다.
다양한 hGH 지속 방출 제형을 평가하기 위해, Cmax, Cd5 및 Cmax/Cd5는 사용되는 생체내 지수이며, 여기에서 Cmax는 관찰되는 최대 혈청 농도이고, Cd5는 안정한 상태의 농도에 접근해야 하는 5일째의 혈청 농도이다. 결과는 하기와 같다 :
스크리닝의 결과는 2개의 비보호 중합체(8K 및 31K)가 보호된 10K PLGA alc 6%w/w 탄산 아연을 사용하는 원래의 제형과 비교하여 상이한 생체내 방출 운동학을 가짐을 보여주었다. Cmax 값은 리드 제형을 사용하는 것 보다 비보호 중합체 제형을 사용하여 더 낮은 것이 일반적이며, 이는 생체내 '방출'이 비보호 중합체 제형을 사용하여 더 낮을 수 있는 것을 제시한다. '방출'은 주사후 첫 번째 24시간에 방출되는 hGH의 %로서 정의된다. 생체외 '방출' 값은 8 내지 22%이다. 제형의 탄산 아연 함량은 '방출' 또는 생체외 방출 프로필에 대한 효과를 갖는 것으로 나타나지 않는다.
4일 내지 6일째의 혈청 농도는 비보호 중합체 제형을 사용하여 베이스라인(또는 출혈전 수준) 보다 높은 매우 일정한 수준으로 유지되며, 보호된 제형을 사용하는 혈청 농도는 동시에 베이스라인 수준에 근접해진다. 7일 까지의 생체외 방출은 방출된 hGH 단백질이 단량체임을 보여준다. 유용한 데이터는 쥐에서의 항-hGH 항체 제형 때문에 6일 후에는 얻어질 수 없다.
실시예 7
붉은털 원숭이 약동학 연구
본 영장류 연구의 목적은 hGH를 투여하는 더욱 통상적인 방법(예를 들어, 거환 sc 주사, 매일 sc 주사 및 삼투 펌프의 사용과 결합된 sc 주사)와 비교하여 상이한 hGH 지속 방출 제형의 약동학적 프로필을 평가하고, hGH 지속 방출 제형이 최적 hGH 혈중 농도 프로필을 제고하는 것을 측정하기 위한 것이다.
시험되는 hGH 지속 방출 미소구체에 대한 제형은 1) 15% hGH(6:1의 Zn:hGH 비로 Zn과 착화됨), 6%w/w 탄산 아연 및 10K 보호된 PLGA ; 2) 15% hGH(6:1의 Zn:hGH 비로 Zn과 착화됨), 1%w/w 탄산 아연 및 8K 비보호 PLGA(RG502H PLGA 중합체) ; 및 3) 15% hGH(6:1의 Zn:hGH 비로 Zn과 착화됨), 1%w/w 탄산 아연 및 31K 비보호 PLGA(RG503H PLGA 중합체)이다.
하나의 군에 4마리의 원숭이가 있으며, 각각의 동물에 1일째에 척추 경부 부분에 단일 피하 주사물을 제공하였다. 160㎎의 용량의 hGH 지속 방출 미소구체(24㎎의 hGH)를 20 게이지 바늘을 통해 1.2㎖의 주사용 부형제 중에서 각각의 원숭이에 투여하였다. 주사용 부형제는 3%w/v 카르복시메틸 셀룰로오스(나트륨염), 1%v/v Tween 20(폴리소르베이트 20) 및 0.9% 염화 나트륨을 함유하는 수성 부형제이다.
hGH 용량은 약동학적 분석을 위한 측정할 수 있는 hGH 혈청 농도를 제공하도록 예정된 것이다 약동학적 매개변수를 얻기 위해, 각각 4마리의 원숭이의 부가적 연구 군에, 특히 1) 단일 피하 주사물(24㎎ hGH), 2) 매일 피하 주사물(24㎎/28일 = 0.86㎎ hGH/일), 3) Alzet 삼투 펌프(20.4㎎ hGH)와 결합된 피하 주사물(3.6㎎ hGH)(총용량 24㎎ hGH), 및 대조군으로서 주사용 부형제의 피하 주사물(부형제 대조군에 대해 단지 3마리의 원숭이를 사용함)을 포함시켰다.
혈액 샘플을 하기의 시간에 hGH, IGF1, IGFBP3 및 항-Hgh 항체 분석을 위해 수집하였다 : 투여전 -7, -5, -3시간 및 0.5, 1, 2, 3, 5, 8, 10, 12, 24, 28, 32 및 48시간, 및 투여후 5, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23, 26, 29, 32, 25, 28, 41, 44, 47, 50, 53, 56일.
혈청 중의 IGF-1 및 hGH의 농도를 측정하였다. RADIM으로부터의 IRMA 킷(Wein Laboratories, P. O. Box 227, Succasunna, NJ)를 사용하여 원숭이 혈청 중의 hGH를 정량화시켰다. IRMA 검정은 0.1 ng/㎖의 PBS 완충제 중에서 그리고 약 4 ng/㎖의 기본 GH 수준을 갖는 1.5 ng/㎖의 푸울링된 어린 붉은털 원숭이 혈청에서의 정량화의 한계를 갖는다.
IRMA 검정을 푸울링된 어린 붉은털 원숭이 혈청에 대해 1.5 내지 75 ng/㎖의 농도 범위에 대해 확인하였다. 측정 정확도 및 정밀도는 ±10%이다.
결과는 hGH 지속 방출 미소구체가 1개월 이상 hGH를 상당한 지속 수준으로 방출시키는 반면, 피하 주사물은 동일한 혈청 수준을 유지할 수 없음을 보여준다.
IGF-1 혈청 프로필은 혈청 IGF-1 농도가 미소구체의 투여 후에 2 내지 29일 동안 베이스라인 값 이상으로 평가됨을 보여준다. 이것은 충분한 hGH가 hGH 지속 방출 미소구체로부터 방출되어 약동학적 효과를 야기시킴을 보여준다. 이것은 또한, 방출된 hGH가 생물학적 활성임을 제시하며, 이는 캡슐화 공정이 hGH의 생물 잠복성에 악영향을 주지 않음을 제시하는 것이다.
등가물
당업자들은 일상적인 실험을 사용하여, 본원에 특정하게 기술된 발명의 특정 양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나, 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기의 청구의범위에 포함된다.

Claims (18)

  1. (a) 생체 적합성 중합체; 및
    (b) 금속 양이온 안정화 사람 성장 호르몬의 입자를 포함하는 사람 성장 호르몬의 지속 방출용 조성물로서, 금속 양이온이 Zn(II)인 조성물.
  2. (a) 생체 적합성 중합체; 및
    (b) 금속 양이온 안정화 사람 성장 호르몬의 입자를 포함하는 사람 성장 호르몬의 지속 방출용 조성물로서, 금속 양이온 대 단백질의 몰비가 4:1 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 6:1 이상인 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 금속 양이온이 Zn(II)인 조성물.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 양이온이 수용성 염으로서 사람 성장 호르몬에 첨가되는 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 금속 양이온이 아세트산 아연의 형태로 사람 성장 호르몬에 첨가되는 조성물.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 양이온 안정화 사람 성장 호르몬의 상기 입자가 상기 생체 적합성 중합체 중에 분산되는 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 중합체가 폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산), 폴리카프로락톤, 폴리카아보네이트, 폴리에스테르아미드, 폴리 무수물, 폴리(이미노산), 폴리오르토에스테르, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(p-디옥산), 폴리(알킬렌 옥살레이트), 폴리우레탄, 이들의 배합물 및 공중합체로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 중합체가 폴리(락타이드), 폴리(글리콜라이드) 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 양이온 안정화 사람 성장 호르몬의 입자가 0.1 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%의 농도로 상기 중합체 중에 존재하는 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 금속 양이온 안정화 사람 성장 호르몬의 입자가 약 15 중량%의 농도로 상기 중합체 중에 존재하는 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 생체 적합성 중합체가 금속 양이온 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 금속 양이온 성분의 금속 양이온이 Zn(II)인 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 금속 양이온 성분이 ZnCO3, Zn(C6H5O7)2, Zn(OAc)2, ZnSO4및 ZnCl2로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  14. 제 11항에 있어서, 금속 양이온 성분의 금속 양이온이 Mg(II)인 조성물.
  15. 제 12항에 있어서, 금속 양이온 성분이 Mg(OH)2, MgCO3, Mg(C6H5O7)2, Mg(OAc)2, MgSO4및 MgCl2로 구성된 군으로부터 선택되는 조성물.
  16. 제 12항에 있어서, 금속 양이온 성분 대 중합체의 비가 1:99 내지 1:2 중량비, 바람직하게는 약 1중량%인 조성물.
  17. 제 1항에 있어서,
    (a) ZnCO3로서 첨가되는 Zn(II)가 분산되어 있는 생체 적합성 폴리(락타이드-코-글리콜라이드); 및
    (b) Zn(II)가 6:1의 Zn:hGH의 몰비로 아세트산 아연의 형태로 사람 성장 호르몬에 첨가되어 있는 Zn(II) 안정화 사람 성장 호르몬(hGH)의 입자를 포함하는 사람 성장 호르몬의 지속 방출용 조성물로서, Zn(II) 안정화 사람 성장 호르몬의 입자가 약 15 중량%의 농도로 상기 중합체에 존재하는 조성물.
  18. 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 치료용 약제를 제조하는 데에 사용하기 위한 조성물.
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