PT949905E - Composicao de gel injectavel de efeito retardado e processo para a sua preparacao - Google Patents

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Description

COMPOSIÇÃO DE GEL INJECTÁVEL DE EFEITO RETARDADO E PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO
MEMÓRIA DESCRITIVA O presente invento refere-se a uma composição de gel de efeito retardado que pode ser injectada numa localização pretendida e que pode proporcionar a libertação sustentada de um agente benéfico. O presente invento refere-se também a um processo para a preparação da composição.
Descrição da Técnica Relacionada
Os polímeros biodegradáveis têm sido utilizados há muitos anos em aplicações médicas. Dispositivos ilustrativos de compostos de polímeros biodegradáveis incluem suturas, pinças cirúrgicas, agrafos, implantes e sistemas de distribuição de drogas. A maioria destes polímeros biodegradáveis têm sido baseados em glicosídeos, lactídeos, caprolactona e seus copolímeros.
Os polímeros biodegradáveis podem ser materiais termoplásticos, o que significa que podem ser aquecidos e moldados em várias formas, tais como fibras, pinças, agrafos, alfinetes, películas, etc. Em alternativa podem ser materiais termo-moldáveis formados por reacções de ligação cruzada SGCR-0418 que conduzem a materiais de elevado peso molecular que não fundem ou formam líquidos fluidificáveis a alta temperatura.
Embora os polímeros biodegradáveis termoplásticos e termomoldáveis tenham muitas aplicações biomédicas úteis, existem várias limitações importantes à sua utilização nos corpos de vários animais, incluindo seres humanos, animais, aves, peixes e répteis. Porque estes polímeros são sólidos, todas as instâncias que envolvem o seu uso têm requerido a formação inicial de estruturas poliméricas fora do corpo, seguida da inserção da estrutura sólida no corpo. Por exemplo, suturas, pinças e agrafos, todos são formados a partir de polímeros termoplásticos biodegradáveis antes de serem utilizados. Quando inseridos no corpo eles conservam a sua forma original. Se bem que essa característica seja essencial para algumas utilizações, ela representa uma desvantagem nos casos em que se pretende que o material flua para encher espaços ou cavidades vazias onde é mais necessário.
Os sistemas de fornecimento de ingredientes que utilizam polímeros biodegradáveis termoplásticos ou termomoldáveis também têm de ser formados fora do corpo. Nestas circunstâncias, a droga é incorporada no polímero e a mistura é configurada numa determinada forma, tal como um cilindro, um disco ou uma fibra para implantação. Com tais implantes sólidos o sistema de distribuição de droga tem de ser inserido no corpo através de uma incisão. Nalgumas vezes estas incisões são maiores do que o pretendido pela classe médica e conduzem, ocasionalmente, à relutância 2
SGCR-0418 dos pacientes em aceitar um tal implante ou sistema de distribuição de droga. Apesar de tudo, tanto os sistemas de distribuição de droga biodegradáveis como os não biodegradáveis, têm sido amplamente utilizados com sucesso.
Um dispositivo de reservatório dotado de uma membrana de controlo de taxa e uma libertação de ordem-zero de um agente que é particularmente desenhado para implantação intra-oral é descrito na Patente dos E.U.A No. 5.085.866. O dispositivo é preparado a partir de um núcleo que é pulverizado com uma solução contendo um polímero e um solvente que é composto por um primeiro solvente de evaporação rápida, baixo ponto de ebulição e por um segundo solvente de evaporação lenta com alto ponto de ebulição.
Outros sistemas de distribuição osmótica ilustrativos incluem os revelados nas Patentes dos E.U.A. Nos. 3.797.492, 3.987.790, 4.008.719, 4.865.845, 5.057.318, 5.059.423, 5.112.614, 5.137.727, 5.151.093, 5.234.692, 5.234.693, 5.279.608 e 5.336.057. São também conhecidos dispositivos de distribuição pulsáteis que distribuem um agente benéfico de um modo pulsátil, tal como revelado nas Patentes dos E.U.A. N°s. 5.209.746, 5.308.348 e 5.456.679.
Um modo de evitar a incisão necessária para implantar sistemas de distribuição de drogas é injectá-las como pequenas partículas, microsferas ou microcápsulas. Por exemplo a Patente dos E.U.A No. 5.019.400 descreve a preparação de microesferas de libertação controlada por meio de 3 SGCR-0418 um processo de libertação a uma temperatura muito baixa. Estes materiais podem conter ou não uma droga que pode ser libertada no corpo. Embora estes materiais possam ser injectados no corpo com uma seringa, nem sempre eles satisfazem os requisitos de um implante biodegradável. Porque são particulados por natureza, não formam uma película contínua ou um implante sólido com a integridade estrutural necessária para certas próteses. Quando inseridas em determinadas cavidades do corpo como a boca, a bolsa periodontal, os olhos, ou a vagina, onde existe um considerável fluxo de fluido, estas pequenas partículas, microesferas ou microcápsulas, são pobremente retidas devido à sua pequena dimensão e natureza descontínua. Além disso, as partículas tendem a agregar-se e assim é difícil prever o seu comportamento. Além disso, as microesferas ou microcápsulas preparadas a partir destes polímeros e que contêm drogas para libertação no corpo, são algumas vezes de difícil produção em larga escala e as suas características de armazenamento e injecção apresentam problemas. Além disso, uma das maiores limitações do sistema de microcápsulas ou de pequenas partículas é a sua falta de reversibilidade sem intervenção cirúrgica extensiva. Isto é, no caso de se verificarem complicações após elas terem sido injectadas, é consideravelmente mais difícil removê-las do corpo do que com implantes sólidos. Ainda uma outra limitação das micropartículas ou da microcapsulação reside na dificuldade de encapsular proteínas e drogas à base de DNA sem a degradação provocada por solventes e temperaturas extremas. 4 SGCR-0418 A arte desenvolveu vários sistemas de distribuição de drogas em resposta aos desafios acima mencionados. Por exemplo a Patente dos E.U.A. No. 4.938.763 e a sua Patente divisionária dos E.U.A. No. 5.278.201 refere-se a um polímero biodegradável para implantes sólidos biodegradáveis para animais, de formação in situ, susceptíveis de serem utilizados com seringas. Numa forma de realização, utiliza-se um sistema termoplástico em que um polímero não reactivo é dissolvido num solvente biocompatível para formar um líquido que é colocado no animal em que o solvente se dissipa para produzir o implante sólido. Em alternativa, um sistema termomoldável é utilizado nos casos em que são formadas quantidades eficazes de um éster acrílico líquido, de um prepolímero biodegradável e um agente de cura e a mistura líquida é colocada no interior do animal em que o prepolímero matura para formar o implante sólido. Tem-se referido que os sistemas proporcionam um sistema de distribuição sólido biodegradável, susceptível de ser ministrado por injecção, através da adição de um nível eficaz de um agente biologicamente activo ao líquido, antes da injecção no animal. A Patente dos E.U.A. No. 5.242.910 descreve um composição para libertação sustentada para tratamento de doenças periodontais. A composição compreende copolímeros de lactídeos e de glicolídeos, triacetina (como um solvente/plastificante) e um agente que proporciona alívio a doenças da cavidade oral. A composição pode tomar a forma de um gel e pode ser inserida numa cavidade periodontal por meio de uma seringa utilizando tanto uma agulha, como um catéter. Como componentes 5 SGCR-0418 adicionais opcionais, a composição pode conter agentes tensio-activos, agentes aromáticos, agentes de controle de viscosidade, agentes aglutinadores, antioxidantes, outros polímeros, gomas, ceras/óleos, e agentes de coloração. Um agente de controle da viscosidade ilustrativo mencionado num dos exemplos é o polietileno glicol 400.
Com composições de efeito retardado à base de solvente constituídas por um polímero dissolvido num solvente, existe um problema que é o da composição solidificar lentamente após a injecção à medida que o solvente se liberta do depósito. Uma vez que estas composições têm de ser não-viscosas para serem injectadas, uma larga percentagem de droga é libertada à medida que o sistema se forma por difusão do solvente. Este efeito é referido como efeito de “explosão”. Quanto a este aspecto, é típico que as composições à base de solvente tenham uma explosão da droga em que 30-75% da droga contida na composição é libertado dentro de um dia após a injecção inicial
SUMÁRIO DO INVENTO O presente invento é um avanço significativo na técnica e num aspecto proporciona uma composição de gel injectável de efeito retardado que compreende: A) um polímero biocompatível; B) um solvente que dissolve o polímero e forma um gel viscoso; 6 SGCR-0418
C) um agente benéfico; e D) um agente emulsionante sob a forma de uma fase de gotículas dispersas no gel viscoso.
Num outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação de uma composição de gel injectável de efeito retardado que compreende: A) a mistura de um polímero biocompatível e de um solvente em virtude da qual o solvente dissolve o polímero e forma um gel viscoso; B) a dispersão ou dissolução de um agente benéfico no gel viscoso para formar um agente benéfico contendo gel; e C) a mistura de um agente emulsionante com o agente benéfico contendo gel, em que o referido agente emulsionante forma uma fase de gotículas dispersas no agente benéfico contendo gel de modo a proporcionar a composição de gel injectável de efeito retardado.
Num outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação de uma composição de gel injectável de efeito retardado que compreende: A) a mistura de um polímero biocompatível e de um solvente em virtude da qual o solvente dissolve o polímero e forma um gel viscoso; 7 SGCR-0418 B) a dispersão ou dissolução de um agente benéfico num agente emulsionante para formar um agente benéfico contendo agente emulsionante; e C) a mistura do agente benéfico contendo o agente emulsionante com o gel viscoso, contendo o referido agente benéfico agente emulsionante que forma uma fase de gotículas dispersas no gel viscoso para proporcionar a composição de gel injectável de efeito retardado.
Ainda outro aspecto o invento proporciona uma composição de gel injectável de efeito retardado que compreende: A) um polímero biocompatível; B) um solvente que dissolve o polímero e forma um gel viscoso; C) um agente emulsionante na forma de uma fase de gotículas dispersas no gel viscoso.
Num aspecto adicional, o invento disponibiliza um conjunto adaptado para proporcionar uma composição injectável de efeito retardado que compreende, como componentes do conjunto: (a) um polímero biocompatível e um solvente que dissolve o polímero e forma um gel viscoso; (b) agente emulsionante; e (c) agente benéfico. 8
SGCR-0418
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
Os objectos anteriormente mencionados e outros, características e vantagens do presente invento serão mais rapidamente compreendidos através da leitura da descrição detalhada que se segue em conjunção com os desenhos nos quais: A figura 1 é um gráfico que ilustra a força de dispensa necessária para dispensar as composições de gel viscoso emulsionadas e não emulsionadas através de uma agulha calibre 20 em psig a 2cc/minuto; A figura 2 é um gráfico que ilustra os perfis de libertação de lisozima de três diferentes composições em dias; e A figura 3 é um gráfico que ilustra os perfis de viscosidade a diferentes taxas de cisalhamento, apenas de água e de uma mistura aquosa de etanol e do gel viscoso sem agente emulsionante.
DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO PREFERIDAS
Como se explicou acima, um aspecto do presente invento refere-se a uma composição de gel injectável de efeito retardado que compreende: A) um polímero biocompatível; B) um solvente que dissolve o polímero biocompatível e forma um gel viscoso; 9 SGCR-0418 C) um agente benéfico; e D) um agente emulsionante na forma de uma fase de gotículas dispersas no gel viscoso. O polímero, o solvente e os agentes emulsionantes do invento devem ser biocompatíveis, isto é, não devem causar irritação ou necrose no ambiente de uso. O ambiente de uso é um ambiente de fluídos e pode compreender uma zona subcutânea ou intramuscular ou uma cavidade do corpo de um ser humano ou de um animal.
Os polímeros que podem ser úteis para o invento podem ser biodegradáveis e podem incluir, mas não estão limitados a, polilactídeos, poliglicolídeos, policaprolactonas, polianidridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetais, poliquetais, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfazenos, succinatos, poli (ácido málico), poli (aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietileno glicol, polihidroxicelulose, quitina, quitosana e copolímeros, terpolímeros e suas misturas. O polímero pode ser um polilactídeo, isto é, um polímero à base de ácido láctico que pode ser apenas à base de ácido láctico ou pode ser um copolímero à base de ácido láctico e de ácido glicólico que pode incluir pequenas quantidades de outros comonómeros que não afectem substancialmente as resultados vantajosos que podem ser alcançados de acordo com o presente invento. Tal como aqui é usado, o termo “ácido láctico” inclui os isómeros ácido L-láctico, ácido D-lácido, ácido DL- 10 SGCR-0418
láctico e lactídeos enquanto o termo “ácido glicólico” inclui glicolídeos. O polímero pode ter uma proporção de monómero de ácido láctico/ácido glicólico de cerca de 100:0 a cerca de 15:85, de preferência de cerca de 60:40 cerca de 75:25 e um copolímero particularmente útil tem uma proporção de monómero de ácido láctico/ácido glicólico de cerca de 50:50. O polímero à base de ácido láctico tem um peso molecular médio de cerca de 1.000 a cerca de 120.000, de preferência de cerca de 10.000 a cerca de 30.000, tal como determinado pela cromatografia de fase gasosa. Como indicado na Patente dos E.UA. N°. 5.242.910 atrás mencionada, o polímero pode ser preparado de acordo com os ensinamentos da Patente dos E.UA. N° 4.443.340. Em alternativa o polímero à base de ácido láctico pode ser preparado directamente a partir do ácido láctico ou de uma mistura de ácido láctico e ácido glicólico (com ou sem comonómero) de acordo com as técnicas indicadas na Patente dos E.U.A. N° 5.310.865. O conteúdo de todas estas patentes é aqui incorporado a título de referência. Os polímeros à base de ácido láctico apropriados estão disponíveis comercialmente. Por exemplo, a Boehringer Ingelheim (Petersburg, VA) tem disponível copolímeros 50:50 ácido láctico/ácido glicólico com pesos moleculares de 10.000, 30.000 e 100.000. O polímero biocompatível está presente na composição numa quantidade que varia desde cerca de 5 a cerca de 80% em peso, de preferência desde cerca de 20 a cerca de 50% em peso e muitas vezes 35 a 45% em peso do gel viscoso, em que o gel viscoso contem as quantidades 11 SGCR-0418 combinadas do polímero biocompatível e do solvente. Uma vez colocado no ambiente de uso, o solvente libertar-se-á lentamente do depósito e o polímero degradar-se-á lentamente por hidrólise. O solvente tem de ser biocompatível e é escolhido de modo a dissolver o polímero para formar um gel viscoso que pode manter partículas do agente benéfico dissolvidas ou dispersas e isoladas do ambiente de uso antes da libertação. Exemplos ilustrativos de solventes que podem ser utilizados no presente invento incluem, mas não estão limitados a, triacetina, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, formal glicerol, acetato de metilo, benzoato de benzilo, acetato de etilo, metil etil quetona, dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, caprolactana, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, e l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona e suas misturas. Os solventes preferidos são triacetina e N-metil-2-pirrolidona. A triacetina proporciona um elevado nível de dissolução de polímero o que leva a maiores viscosidades de gel, o que requer do utilizador mais força para dispensar o gel viscoso quando comparado com outros solventes. Estas características permitem que o agente benéfico seja mantido sem exibir um efeito de explosão, mas tomam difícil a dispensa do gel por meio de agulha. Tal como ilustrado através da Figura 1, por exemplo, um gel preparado a partir de um polímero 50:50 de ácido láctico/ácido glicólico com 40% em peso e de triacetina com 60% em peso necessitou de cerca de 40 psig para dispensar o gel através de uma agulha padrão de calibre 20 a 2 cc/minuto enquanto um gel preparado a partir da mesma quantidade de polímero com 60% em peso de N-metil-2-pirrolidona necessitou apenas de 12 SGCR-0418 cerca de 8 psig. A figura 1 mostra também que quando se adiciona o agente emulsionante (neste caso 33% em peso de uma solução de etanol a 10%) ao gel viscoso de acordo com o invento, a força necessária para dipensá-lo é apenas de cerca de 2 psig. As características de corte fino das composições de gel de efeito retardado do presente invento permitem que elas sejam rapidamente injectadas num animal, incluindo seres humanos, utilizando agulhas de calibre padrão sem exigir uma pressão de distribuição indevida.
Tipicamente o solvente está presente numa quantidade que varia de cerca de 95 a cerca de 20% em peso e de preferência está presente numa quantidade que varia de cerca de 80 a cerca de 50% em peso e muitas vezes de 65 a 55% em peso do gel viscoso, ou seja, as quantidades combinadas do polímero e do solvente. Tipicamente o gel viscoso formado por mistura do polímero e do solvente exibe uma viscosidade que varia de cerca de 1.000 a cerca de 200.000 poise, de preferência de cerca de 5 a cerca de 50.000 poise, medidos a uma taxa de cisalhamento de 1,0 segundo-1 a 25°C utilizando um Viscómetro Haake a cerca de 1-2 dias após a mistura estar completa. A mistura do polímero com o solvente pode ser alcançada com equipamento convencional de corte fraco tal como um misturador planetário duplo Ross durante cerca de 1 a 2 horas. O agente benéfico pode ser qualquer substância ou substâncias fisiológica ou farmacologicamente activas ou, opcionalmente, em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis e ingredientes adicionais tais como antioxidantes, agentes estabilizadores, reforçadores de 13 SGCR-0418 permeabilidade, etc. que não afectem substancial e adversamente os resultados vantajosos que podem ser obtidos através do presente invento. O agente benéfico pode ser qualquer dos agentes conhecidos para serem distribuídos ao corpo de um ser humano ou de um animal e que, de preferência, são mais solúveis em água do que no solvente de dissolução de polímero. Estes agentes incluem agentes de drogas, medicamentos, vitaminas, nutrientes e semelhantes. Entre os tipos de agentes que se indicam nesta descrição incluem-se nutrientes, vitaminas, suplementos alimentares, esterilizadores sexuais, inibidores de fertilidade e promotores de fertilidade.
Entre as drogas que podem ser distribuídas com o presente invento incluem-se drogas que actuam nos nervos periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, os músculos do esqueleto, o sistema cardio-vascular, músculos lisos, o sistema de circulação sanguínea, pontos sinópticos, pontos de junção neuro-efectivos, sistemas endócrinos e hormonais, o sistema imunológico, o sistema reprodutor, o sistema do esqueleto, sistemas autacóides, os sistemas de alimentação e de excreção, o sistema histamínico e o sistema nervoso central. Agentes adequados podem ser escolhidos, por exemplo, de entre proteínas, enzimas, hormonas, polinucleotídeos, nucleoproteínas, polisacarídeos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipeptídeos, esteróides, analgésicos, anestésicos locais, agentes antibióticos, corticosteroides anti-inflamatórios, drogas oftalmológicas e produtos sintéticos análogos destas espécies. 14 SGCR-0418 \y
Exemplos de drogas que podem ser fornecidos através da composição do presente invento incluem, mas não estão limitadas a, edisilato de procloroperzina, sulfato ferroso, ácido aminocapróico, cloridrato de mecamilamina, cloridrato de procainamida, sulfato de anfetamina, cloridrato de metanfetamina, cloridrato de besanfetamina, sulfato de isoproterenol, cloridrato de fenmetrazina, cloreto de betanecol, cloreto de metacolina, cloridrato de pilocarpina, sulfato de atropina, brometo de escopolamina, iodeto de isopropamida, cloreto de tridiexetilo, cloridrato de fenformina, cloridrato de metilfenidato, colinato de teofilina, cloridrato de cefalexina, difenidol, cloridrato de meclizina, maleato de procloroperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperzina, anisindona, tetranitrato de eritritil defenadiona, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, cloropromaída, tolazamida, acetato de cloromadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina alumínica, metotrexato, sulfisoxazolo de acetilo, eritromicina, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametazona e seus derivados como a betametazona, triamcinolona, metiltestoterona, 17-S-estradiol, estradiol de etinilo, éter 3-metilo de etinilo estradiol, prednisolona, acetato de 17°=-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, aspirina, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato isosorbídico, propanolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, lcvodopa, cloropromazina, metildopa, dihidroxifenilalanina, teofilina, gluconato de cálcio, 15 SGCR-0418 quetoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, diazepam, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, fluobiprofeno, fenufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenac, mefenamic, flufenamic, difuinal, nimodipina, nitrendipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, tiapamil, galopamil, amlodipina, mioflazina, lisinolpril, enalapril, enalaprilato, captopril, ramipril, famotidina, nizatidina, sucralfato, ^ etintidina, tetratolol, minoxidilo, clorodiazepóxido, diazepam, amitriptilina, e imipramina. Outros exemplos são proteínas e péptidos que incluem, mas não estão limitados a, proteínas morfogénicas ósseas, insulina, colchicina, glucagona, hormona estimulante da tiróide, hormonas da pituitárias e da paratiroide, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona estimulante dos folículos, gonadotropina coriónica, hormona libertadora de gonadotropina, somatotropina bovina, somatotropina porcina, oxitocina, vasopressina, GRF, somatostatina, lipressina, pancreozimina, hormona de luteinizing, LHRH, agonistas e φ antagonistas de LHRH, leuprolida, interferões, interleuquinas, hormonas de crescimento como a hormona de crescimento humano, hormona de crescimento bovino e hormona de crescimento porcino, inibidores de fertilidade tais como as prostaglandinas, promotores de fertilidade, factores de crescimento, factores de coagulação, factor de libertação da hormona do pâncreas humano, análogos e derivados destes compostos, e sais destes compostos farmaceuticamente aceitáveis, ou seus análogos ou derivados. 16 SGCR-0418
Relativamente aos não mencionados no parágrafo anterior, podem também utilizar-se os agentes benéficos descritos na Patente dos E.U.A. atrás referida N° 5.242.910. Uma vantagem particular do presente invento é que materiais tais como proteínas, como exemplificado pela enzima lisozima e cDNA e DNA incorporados em ambos os vectores, virai e não virai, que são difíceis de microcapsular ou processar em microesferas, podem ser incorporados nas composições do presente invento sem o nível de degradação experimentado com outras técnicas.
De preferência, o agente benéfico é incorporado no gel viscoso formado a partir do polímero e do solvente na forma de partículas, possuindo, tipicamente, uma dimensão média de partícula que varia de cerca de 0,1 a cerca de 100 mícrons, de preferência de 1 a cerca de 25 mícrons e muitas vezes de 2 a 10 mícrons. Por exemplo, produziram-se partículas com uma dimensão média de partícula de cerca de 5 mícrons por aspersão seca ou aspersão gelada numa mistura aquosa contendo 50% de sacarose e 50% de lisozima de pinto (numa base de peso seco). Tais partículas têm sido utilizadas nalguns dos exemplos ilustrados nas figuras.
Para formar uma suspensão de partículas do agente benéfico no gel viscoso formado a partir do polímero e do solvente pode utilizar-se qualquer dispositivo convencional de baixo cisalhamento, como um misturador planetário duplo Ross a condições ambientais. Deste modo pode, na realidade, conseguir-se uma distribuição eficaz do agente benéfico sem degradação do agente benéfico. 17 SGCR-0418
Tipicamente o agente benéfico é dissolvido ou disperso na composição numa quantidade que varia de cerca de 1 a cerca de 50% em peso, de preferência, numa quantidade que varia de 5 a cerca de 25% e muitas vezes de 10 a 20% em peso das quantidades combinadas do polímero, do solvente e do agente benéfico. Dependendo da quantidade de agente benéfico presente na composição, podem obter-se diferentes perfis de libertação. Mais especificamente, para um determinado polímero e solvente, através do ajuste das quantidades destes componentes e da quantidade do agente benéfico, pode obter-se um perfil de libertação que depende mais da degradação do polímero do que da difusão do agente benéfico a partir da composição, ou vice-versa. A este respeito, com menores taxas de carga do agente benéfico obtem-se geralmente um perfil de libertação que reflecte a degradação do polímero em que a taxa de libertação aumenta com o tempo. Com taxas de carga mais elevadas, obtém-se geralmente um perfil de libertação provocado pela difusão do agente benéfico em que a taxa de libertação diminui com o tempo. Com taxas de carga intermédias, obtêm-se perfis de libertação combinados de modo que, se desejado, pode alcançar-se uma taxa de libertação substancialmente constante. Enquanto uma taxa de libertação específica depende de circunstâncias particulares, tais como o agente benéfico a administrar, podem obter-se taxas de libertação na ordem de 1 a cerca de 10 microgramas/dia por períodos que variam de cerca de 7 a cerca de 90 dias. Além disso, a dose de agente bcncfico pode ser ajustada através do ajuste da quantidade de gel injectável de efeito retardado injectado. Como ressaltará 18 SGCR-0418
dos resultados seguintes, pode evitar-se um efeito de explosão e administrar na ordem de 1% em peso do agente benéfico na composição durante o primeiro dia. A figura 2 ilustra as taxas de libertação obtidas a partir de composições descritas em relação à Figura 1. O gel preparado a partir de um polímero de 40% em peso de 50:50 ácido láctico/ácido glicólico e 60% em peso de triacetina é espesso e, por isso, difícil de injectar mas revela pequenas eclosões (menos de 2% do agente benéfico é distribuído nos primeiros oito dias). O gel preparado a partir de um polímero de 40% em peso de 50:50 ácido láctico/ácido glicólico e 60% de N-metil-2 pirrolidona é fino e injectável mas revela uma grande explosão (superior a 70% do agente benéfico é distribuído nos primeiros oito dias). O gel preparado a partir de um polímero de 27% em peso de 50:50 ácido láctico/ácido glicólico, 40% em peso de triacetina e 33% em peso de etanol a 10%, 90% de solução salina isotónica é fino e injectável e revela fraca explosão (inferior a 10% do agente benéfico é distribuído nos primeiros oito dias). Em cada um dos casos a lisozima é o agente benéfico e compreende 20% em peso da formulação combinada de agente benéfico, polímero e solvente. O agente emulsionante constitui um importante aspecto do presente invento. Quando o agente emulsionante é misturado com o gel viscoso formado a partir do polímero e do solvente utilizando dispositivos de mistura convencionais, estáticos ou mecânicos, tal como um misturador de orifício, o agente emulsionante forma uma fase separada composta de SGCR-0418 gotículas dispersas de dimensão microscópica que, tipicamente, possuem um diâmetro médio inferior a cerca de 100 mícrons. A fase contínua é formada do polímero e do solvente. As partículas do agente benéfico podem ser dissolvidas ou dispersas, tanto na fase contínua como na fase de gotículas. Na composição tixotrópica resultante, as gotículas de agente emulsionante alongam-se na direcção de corte e diminuem substancialmente a viscosidade do gel viscoso formado a partir do polímero e do solvente. Por exemplo, com um gel viscoso com uma viscosidade que varia de 5.000 a cerca de 50.000 poise, medidos a 1,0 segundo-1 a 25°C, pode obter-se uma redução na viscosidade para menos de 100 poise quando emulsionado com uma solução de etanol/água a 10% a 25°C, como é determinado pelo reómetro Haake. Porque a dispersão e a dissolução das partículas de agente benéfico no agente emulsionante prossegue mais rapidamente do que a dissolução ou a dispersão do agente benéfico no polímero viscoso, o agente benéfico pode ser misturado com o agente emulsionante imediatamente antes de ser utilizado. Istó permite que o agente benéfico seja mantido num estado seco antes da utilização, o que pode ser vantajoso nos casos em que está em causa uma estabilidade a longo prazo do agente benéfico no gel viscoso. Adicionalmente, uma vez que o agente benéfico permanece na fase de gotículas que é aprisionada no gel viscoso enquanto este se forma, é possível seleccionar um agente emulsionante no qual a droga é optimamente estável prolongando, assim, a estabilidade do agente benéfico na composição de gel. Um benefício adicional é a oportunidade de programar a libertação do agente benéfico por 20 SGCR-0418 xy difusão através da estrutura porosa do implante, em vez de tal ser feito por degradação e dissolução da estrutura do polímero.
Quando se pretende a dissolução ou dispersão do agente benéfico no agente emulsionante, o depósito injectável do presente invento pode ser fornecido como um conjunto, o qual compreende como componentes (a) um mistura de polímero e solvente, (b) agente emulsionante e (c) agente benéfico. Antes da utilização o agente benéfico é misturado com o agente emulsionante e essa solução ou suspensão é misturada com a mistura de polímero/solvente para preparar o implante injectável de efeito retardado para utilização. O agente emulsionante está presente numa quantidade que varia de cerca de 5 a cerca de 80%, de preferência desde cerca de 20 a cerca de 60% e muitas vezes de 30 a 50% em peso baseado na quantidade da composição de gel injectável de efeito retardado, ou seja, as quantidades combinadas de polímero, solvente, agente emulsionante e agente benéfico. Exemplos ilustrativos de agentes emulsionantes são água, álcoois, polióis, ésteres, ácidos carboxílicos, quetonas, aldeídos e suas misturas. Os agentes emulsionantes preferidos são álcoois, propileno glicol, etileno glicol, glicerol, água e suas soluções e misturas. Particularmente preferidos são água, etanol, e álcool isopropílico e suas misturas. O tipo de agente emulsionante afecta a dimensão das gotículas dispersas. Por exemplo, o etanol proporcionará gotículas com diâmetros médios que podem ser na 21 SGCR-0418 ordem de 10 vezes maiores do que as gotículas obtidas com uma solução salina isotónica contendo 0,9% em peso de cloreto de sódio a 21°C.
Se bem que normalmente não estejam presentes outros componentes na composição, quando se pretende ingredientes convencionais opcionais, tais como polietileno glicol, agentes hidroscópicos, agentes estabilizadores e outros, estes são usados numa quantidade que não afecte substancialmente os resultados vantajosos que podem ser atingidos de acordo com o presente invento.
Para ilustrar ainda vários aspectos do invento, a Figura 3 mostra as viscosidades a diferentes graus de cisalhamento utilizando apenas água e uma mistura aquosa contendo 10% em volume de etanol com uma proporção de peso de 2:1 (gel/agente emulsionante) utilizando um gel viscoso formado a partir de 50% em peso de um copolímero 50:50 ácido láctico/ácido glicólico e 50% em peso de triacetina comparado com as viscosidades do gel viscoso sem o agente emulsionante.
Compreender-se-á que o agente emulsionante do presente invento não constitui apenas um diluente que reduz a viscosidade através da simples diminuição da concentração dos componentes da composição. A utilização de diluentes convencionais pode reduzir a viscosidade, mas também pode provocar o efeito de explosão anteriormente mencionado quando a composição diluída é injectada. Em contraste, a composição injectável de efeito retardado do presente invento pode ser formulada para evitar o efeito de explosão através da selecção do agente emulsionante de modo que, uma 22 SGCR-0418 vez injectado no local, o agente emulsionante tem pouco impacto nas propriedades de libertação do sistema original. Outras composições sem o agente benéfico podem ser úteis para a cura de feridas, tratamento de ossos e outras finalidades de suporte estrutural.
Para melhor compreensão dos vários aspectos do presente invento, os resultados apresentados nas Figuras anteriormente descritas foram obtidos de acordo com os seguintes exemplos.
Exemplo 1
Obtiveram-se as partículas de lisozima por aspersão a seco de 50% de sucrose e 50% de lisozima de pinto (numa base de peso seco).
Preparou-se um material de gel viscoso aquecendo 60% em peso de triacetina com 40% em peso de copolímero 50:50 de ácido láctico/ácido glicólico a 37°C de um dia para o outro. O gel viscoso foi deixado arrefecer até à temperatura ambiente enquanto se continuou a misturar. Adicionaram-se as partículas de lisozima ao gel viscoso numa proporção de 20:80 partículas de lisozima:gel (em peso). A combinação foi misturada durante cinco minutos. Imediatamente antes da utilização adicionou-se ao agente emulsionante uma solução salina isotónica a 90% e etanol a 10%. O agente emulsionante continha 1/3 do total da composição gel injectável de efeito retardado. Em seguida injectaram-se num rato 0,5 g desta composição injectável de efeito retardado. 23 SGCR-0418
Exemplo 2
Preparou-se um material gel viscoso aquecendo 60% em peso de triacetina com 40% em peso de um copolímero 50:50 de ácido láctico/ácido glicólico a 37°C de um dia para o outro. Deixou-se o gel viscoso arrefecer até à temperatura ambiente enquanto se continuou a misturar. Imediatamente antes da utilização, combinam-se partículas de lisozima, preparadas como no Exemplo 1 e na mesma quantidade, com uma solução salina isotónica a 90% e etanol a 10%, como um agente emulsionante na quantidade utilizada no Exemplo 1. Misturam-se o agente emulsionante-solução de lisozima com a quantidade de material de gel utilizado no Exemplo 1 para formar uma composição de gel injectável de efeito retardado. A composição de gel injectável de efeito retardado produzida é apropriada para injecção num animal.
De acordo com vários aspectos do presente invento podem obter-se uma ou mais vantagens significativas. Mais especificamente, através da utilização de simples fases de processamento, pode-se obter uma composição gel de efeito retardado que pode ser injectada num local num animal, sem cirurgia, utilizando uma baixa força de distribuição através de agulhas padrão. Uma vez no local, a composição voltará rapidamente à sua viscosidade original e pode exibir um endurecimento rápido de modo a evitar substancialmente um efeito de explosão e proporcionar o perfil de libertação do agente benéfico pretendido. Além disso, uma vez que o agente benéfico tenha sido totalmente administrado, não há necessidade de 24 SGCR-0418 remover a composição, uma vez que ela é completamente biodegradável. Ainda como uma outra vantagem, o presente invento evita a utilização de técnicas de micropartículas ou microcapsulagem que podem degradar determinados agentes benéficos, como peptídeos e drogas à base de ácido nucleico e cujas micropartículas e microcápsulas podem ser difíceis de remover do ambiente de utilização. Visto que o gel viscoso é formado sem a necessidade de água, temperaturas extremas, ou outros solventes, as partículas suspensas do agente benéfico permanecem secas e na sua configuração original, o que contribui para a sua estabilidade. Além disso, visto que se forma uma massa, a composição de gel injectável de efeito retardado pode ser recuperada do ambiente de utilização, caso se pretenda.
Em todos os aspectos a que respeitam as formas de realização exemplares do presente invento destinam-se a ser ilustrativas e não restritivas. Assim, o presente invento permite muitas variações numa implementação pormenorizada que um perito no ramo pode retirar da presente descrição. Todas essas variações e modificações consideram-se com estando no âmbito e espírito do presente invento, tal como definido pelas reivindicações que se seguem
Lisboa, 27 de Setembro de 2001
Pela Requerente
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Claims (20)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição de gel injectável de efeito retardado que compreende: A) um polímero biocompatível; B) um solvente que dissolve o polímero biocompatível e forma um gel viscoso; C) um agente emulsionante sob a forma de uma fase de gotículas dispersas no gel viscoso.
  2. 2. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com a reivindicação 1 que compreende ainda um agente benéfico.
  3. 3. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 na qual o polímero biocompatível é escolhido de entre polilactídeos, poliglicolídeos, policaprolactonas, polianidridos, poliaminas, poliuretanos, poliesteramidas, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetais, poliquetálicos, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfazenos, succinatos, poli (ácido málico), poli (aminoácidos), polivinilpirrolidona, polietileno glicol, polihidroxicelulose, quitina, quitosana, e copolímeros, terpolímeros e suas misturas.
  4. 4. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores na qual o polímero biocompatível é um polímero à base de ácido láctico. SGCR-0418
  5. 5. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com a reivindicação 4, na qual o polímero à base de ácido láctico tem uma proporção em monómeros de ácido láctico para ácido glicólico na ordem de 100:0 a sensivelmente 15:85.
  6. 6. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações 4 e 5, na qual o polímero à base de ácido láctico tem um peso molecular médio de sensivelmente 1.000 a 120.000.
  7. 7. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual o solvente que pode dissolver o polímero biocompatível para formar um gel viscoso é escolhido de entre triacetina, N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, glicerol formal, acetato de metilo, acetato de etilo, metil etil quetona, dimetilformamida, dimetil sulfóxido, tetrahidrofurano, caprolactame, decilmetilsulfóxido, ácido oleico, e l-dodecilazaciclo-heptan-2-ona e suas misturas.
  8. 8. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores na qual o polímero está presente numa quantidade de sensivelmente 5 a 80% em peso das quantidades combinadas do polímero e do solvente.
  9. 9. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual o solvente está presente numa quantidade sensivelmente de 95 a 20% em peso dos quantidades combinadas do polímero e do solvente. 2 SGCR-0418 \
  10. 10. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual o gel viscoso formado pelo polímero e pelo solvente possui uma viscosidade de sensivelmente 1.000 a 200.000 poise.
  11. 11. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 10, na qual o agente benéfico é escolhido de entre uma droga, um péptido, uma proteína, ou hormona de crescimento.
  12. 12. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 11, na qual o agente benéfico está presente numa quantidade de sensivelmente 1 a 50% em peso das quantidades combinadas do polímero, do solvente e do agente benéfico.
  13. 13. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 12, na qual o agente benéfico se apresenta sob a forma de partículas dispersas ou dissolvidas no gel viscoso.
  14. 14. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com a reivindicação 13, na qual o agente benéfico se apresenta sob a forma de partículas com uma dimensão média de partícula de sensivelmente 0,1 a 100 mícrons.
  15. 15. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual o agente emulsionante é 3 SGCR-0418 escolhido de entre água, álcoois, polióis, ésteres, ácidos carboxílicos, quetonas, aldeídos, e suas misturas.
  16. 16. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual o agente emulsionante é escolhido de entre álcoois, propileno glicol, etileno glicol, glicerol, água e suas soluções e misturas.
  17. 17. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual o agente emulsionante é escolhido de entre etanol, álcool isopropílico, água, suas soluções e misturas.
  18. 18. Composição de gel injectável de efeito retardado de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, na qual o agente emulsionante se encontra presente numa quantidade de sensivelmente 5 a 80% em peso da composição gel injectável de efeito retardado.
  19. 19. Processo de preparação de uma composição de gel injectável de efeito retardado, que compreende as operações que consistem em: A) misturar um polímero biocompatível e um solvente, o que dissolve o polímero e forma um gel viscoso; B) dispersar ou dissolver um agente benéfico no gel viscoso para formar um agente benéfico contendo um gel viscoso; e C) misturar um agente emulsionante com o agente benéfico contendo um gel viscoso em que o referido agente emulsionante forma uma SGCR-0418 fase de gotículas dispersas no agente benéfico contendo um gel viscoso para proporcionar a composição de gel injectável de efeito retardado.
  20. 20. Processo de preparação de uma composição de gel injectável de efeito retardado, que compreende as operações que consistem em: A) misturar um polímero biocompatível e um solvente, o que dissolve o polímero para formar um gel viscoso; B) dispersar ou dissolver um agente benéfico num agente emulsionante para formar um agente benéfico contendo agente emulsionante; e C) misturar o agente benéfico contendo o agente emulsionante com o gel viscoso; em que o referido agente benéfico contendo agente emulsionante forma uma fase de gotículas dispersas no gel viscoso para se obter a composição injectável de efeito retardado. Lisboa, 27 de Setembro de 2001 Pela Requerente
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