CN107595765A - 一种眼用缓释药物递送系统及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂领域，本发明公开了一种眼用缓释药物递送系统，由生物相容性的固态和液态物质，以及具有药理活性的物质或其药学上可接受的盐共同组成，该药物系统还可以与室温下为液态，密度大于水且与水几乎不相容的基质进行混合，进一步改变药物释放速率以及递送系统降解时间，该递送系统药物在眼部固定成球，降低药物流动性，药物释放缓慢，减少给药次数，提高患者依从性。

Description

一种眼用缓释药物递送系统及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种眼用缓释药物递送系统及其制备方法，属于医药制剂领域。
背景技术
眼球在解剖学上分为眼球前段和眼球后段两部分，前段约占1/3，由角膜、瞳孔、虹膜、房水、睫状体以及晶状体组成；后段约占2/3，由玻璃体、视网膜、黄斑、视神经以及脉络膜、巩膜组成。上述任何一个部位的异常变化均会引起眼部疾病，其中视网膜静脉炎、糖尿病性视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜新生血管、年龄相关性黄斑变性、黄斑囊样水肿、玻璃体黄斑粘连、黄斑裂孔等眼后段疾病是导致视力损伤的主要原因。目前，眼表给药和全身给药仍然是治疗眼部疾病的主要给药方式。然而，由于泪液屏障、角膜和结膜屏障的存在，使得眼表给药很难到达眼后段。全身给药受血液－房水以及血液－视网膜屏障的影响，需要大剂量多次给药才可能使治疗量的药物到达眼后段。为了显著提高玻璃体内药物浓度，眼周注射以及玻璃体内直接注射给药逐渐应用于眼部疾病的治疗，经过长期的试验和发展，目前玻璃体内注射已经成为一种公认的眼科疾病治疗手段。由于大部分药物在玻璃体内半衰期较短，因此需要反复注射才能维持玻璃体内药物浓度，达到治疗目的。由此带来的频繁给药不仅增加患者痛苦，降低患者顺应性，而且增加了眼内感染的风险。
为了降低玻璃体频繁给药带来的副作用，用于眼后段疾病治疗的缓释植入剂开始应用于临床。根据制备植入剂所用材料的不同，可将其分为非生物降解型和生物降解型。聚乙烯醇，乙烯醋酸乙烯共聚物和硅油是常用的非生物降解材料，1996年FDA批准澳大利亚pSivida公司开发用于治疗巨细胞病毒性视网膜炎的更昔洛韦植入剂Vitrasert上市，2005年该公司开发的醋酸氟轻松植入剂Retisert获FDA批准上市，该制剂主要用于治疗非感染性葡萄膜炎。其中Vitrasert采用聚乙烯醇及乙烯醋酸乙烯共聚物作为控释材料，Retisert则利用聚乙烯醇和硅油控制药物释放。目前上述两种植入剂均授权于Bausch&Lomb公司。非生物降解型植入剂虽然能够显著延长药物释放时间，但是由于其无法降解，因此最终仍需手术取出。为了避免二次手术，生物降解型植入剂逐渐受到重视，其中羟丙甲纤维素、聚乳酸、聚羟基乙酸以及聚乳酸羟基乙酸共聚物是常用的可生物降解材料。目前已上市具有代表性的产品为Allergan公司的Surodex和Ozurdex，前者以聚乳酸羟基乙酸及羟丙甲纤维素为材料制备地塞米松植入剂，该制剂可以使地塞米松持续释放7－10天，主要用于白内障术后消炎的治疗；后者以聚乳酸羟基乙酸作为缓释材料，活性成分为地塞米松，通过玻璃体内植入治疗黄斑水肿及葡萄膜炎。
无论是非生物降解型还是生物降解型植入剂，均需采用手术或特殊的给药装置(如Ozurdex配有专用注射装置)才能将药物植入眼内。与常规注射液相比，植入剂虽然有显著的缓释效果，但是将药物植入眼内的过程却较注射液复杂，同时也给患者带来了一定痛苦。普通注射液或者注射用混悬液虽然可以很方便的将药物注入玻璃体内，但是由于普通注射液或者注射用混悬液具有较好的流动性，因此在玻璃体内容易扩散进而影响患者视力。基于上述原因，有必要开发一种既能采用普通注射器给药，又能够在注射部位聚集且能缓慢释放药物的液态药物制剂。中国专利申请200480023733.1中描述了药物溶解在聚乙二醇以及聚乳酸羟基乙酸共聚物中制备成原位凝胶，本发明研究发现，当药物以溶解状态存在于由聚乙二醇和聚乳酸组成的液态基质中时，药物几乎不再具有缓释特性，会在短时间内完全从载体中释放出来。因此无法达到缓释效果。
发明内容
针对上述技术问题，发明人提供了一种眼用缓释药物递送系统，由如下成份组成：
(1)具有生物相容性的液态基质、
(2)具有生物相容性的固态基质、
和(3)药物，其中所述的液态基质为聚乙二醇、甘油、丙二醇、丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯或甘油三醋酸酯的一种或一种以上的混合物；所述的固态基质为：聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物的一种或一种以上的混合物；
所述药物：液态基质：固态基质的重量比例为1：(1-60)：(0.2-40)，优选1：(1-30)：(0.3-15)，更优选1：(1-20)：(0.5-10)，进一步优选1：(1-5)：(1-2)。
液态基质中的聚乙二醇为低聚聚乙二醇：为PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600的一种或一种以上的混合物。
固态基质中的聚乙二醇为高聚聚乙二醇：为PEG-800、PEG-1000、PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000和PEG-20000的一种或一种以上的混合物。
生物相容性指材料在机体的特定部位引起恰当的反应。因此所选眼用递送系统的固态基质和液态基质必须与人体的眼部具有恰当的反应，不会发生很强的刺激或不良反应。
所述递送系统可以稳定在生理环境下聚集成球，沉积在眼底，达到缓慢释放药物的效果。
发明人研究发现采用至少一种液态基质和至少一种固态基质与药物混合，将上述混合物注射入磷酸盐缓冲液(pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg)或者0.9％的氯化钠溶液中，基质包裹药物聚集成球形沉降于液体底部，并能持续缓慢释放药物。其中所述液态基质为聚乙二醇(PEG)、甘油和丙二醇，所述固态基质为聚乙二醇(PEG)、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物。
此时的所述药物：液态基质：固态基质的重量比例为1：(1-60)：(0.2-40)，优选1：(1-30)：(0.3-15)，更优选1：(1-20)：(0.5-10)，进一步优选1：(1-5)：(1-2)。
通过采用上述的技术方案，缓释效果能够达到30-180天。该方案已经初步满足临床给药的缓释需求。
发明人还筛选出一类特殊的液态基质，该液态基质较为特殊，其在室温下为液态，密度大于水且与水几乎不相容，这类液态基质为丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯或甘油三醋酸酯(以上四种物质化学纯度均大于98.5％)。
当发明人试验发现，当单独或与前述的液态基质(即聚乙二醇(PEG)、甘油和丙二醇)混合使用的时候，也能制得符合缓释效果的递送系统。发明人惊奇的发现，当这类递送系统的缓释效果要显著优于前述的液态基质所制得的递送系统。
其中丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯或甘油三醋酸酯可以与前述的液态基质以任意比例混合，甚至可以单独作为液态基质。
采用上述的技术方案，缓释效果能够达到60-300天(天数范围)。该方案比前述的方案更符合了临床眼病缓释给药的需求。
此时的药物：液态基质：固态基质的比例优选为1：(1-30)：(0.3-15)，更优选1：(1-20)：(0.5-10)，进一步优选1：(1-5)：(1-2)。
从缓释效果筛选结果来看(限于篇幅，未公布完整的筛选数据)，更优选地，发明人还进一步发现，相较于液态基质为所述的液态基质为丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯和前述的液态基质的混合物的递送系统，当液态基质为丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯的一种或一种以上的递送系统时，缓释效果又进一步得到提高，可以进一步多延长缓释时间30—120天。当液态基质选用聚乙二醇时，申请人试验证实，聚乙二醇优选PEG-400。
当固态基质选用聚乙二醇时，申请人试验证实，聚乙二醇优选PEG-2000。
所述药物为具有药理活性的物质或其药学上可接受的盐。
所述的固态基质筛选试验表明：当所选择的固态基质为聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物或者聚乙二醇时，通过固态基质与液体基质的适当配比可以制备能在注射部位聚集且符合缓释要求的制剂。
本发明所提供眼用缓释药物递送系统，其中所述药物为以分散或混悬状态分布于所述眼用缓释药物递送系统之中。
本发明进一步提供一种眼用缓释药物递送系统，其中所述药物为：抗肿瘤药、抗炎药、免疫抑制剂、新生血管抑制剂或青光眼治疗药物。
本发明提供的可注射缓释药物递送系统适用但不限于下列药物的递送。
如抗肿瘤药物，包括苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、卡氮芥、洛莫司汀、司莫司汀、氯脲霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶、米托蒽醌、伊立替康、拓扑替康、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾、依托泊苷、替尼泊苷、紫杉醇、多西紫杉醇、博来霉素、甲氨蝶呤、吉西他滨、卡培他滨、羟基脲、丝裂霉素、吉非替尼和舒尼替尼。
如抗炎药，地塞米松、醋酸地塞米松、泼尼松、醋酸泼尼松、氟轻松、醋酸氟轻松、曲安奈德、甲基泼尼松龙、甲基强的松龙乙丙酸酯、卤倍他索丙酸酯、可的松和氢化可的松。
如免疫抑制剂，环孢素、雷帕霉素、他克莫司、霉酚酯酸、藤霉素、咪唑立宾、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤及甲氨喋呤。
如新生血管抑制剂，贝伐单抗、雷珠单抗、哌加他尼钠及VEGF-trip。
如青光眼治疗药物，拉坦前列腺素、曲伏前列腺素、贝美前列腺素、比马前列腺素、他氟前列腺素、毛果芸香碱、阿托品、莨菪碱、倍他洛尔、美托洛尔、布诺洛尔、美替洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、苯呋洛尔、乙酰唑胺、多佐胺、布林佐胺、阿拉可乐定、溴莫尼定、地匹福林、呱乙啶和达哌拉唑。
本发明提供的可注射缓释药物递送系统在下列疾病的药物制备的应用，所述疾病为：白内障术后的炎症、青光眼、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、糖尿病性视网膜病变、视网膜静脉炎、增生性玻璃体视网膜病变、脉络膜新生血管、黄斑囊样水肿、年龄相关性黄斑变性、玻璃体黄斑粘连、黄斑裂孔、视神经炎、视盘水肿、视神经脑膜瘤、视神经胶质瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜母细胞瘤中的至少一种疾病。
本发明的有益效果
本发明所提供的可注射缓释药物递送系统能够采用直接注射给药的方法将治疗量的药物递送至病灶部位(如眼玻璃体)；由于该可注射缓释药物递送系统能够在给药部位迅速固化形成类球形药物制剂，因此很好的避免了普通注射液或者注射用混悬液在给药部位能够自由流动而导致的药物分子或者药物颗粒的快速分散，这会加速药物的释放同时还有可能影响病患的日常活动(如药物颗粒在玻璃体内分散后会进一步对患者的视力产生不利影响)；该发明通过对具有生物相容性材料的巧妙组合制备了在给药部位可缓慢生物降解的注射型药物递送系统，借助这一给药系统可保证活性成分在给药部位缓慢释放，一次给药可长期起效，减少给药次数的同时增加了患者顺应性。所提供的眼用缓释药物递送系统，最长可以缓释达到300天，这是目前现有技术所达不到技术效果，属于本发明技术方案的重要技术效果。
附图说明
图1制备实施例8含有曲安奈德的缓释药物制剂体外释放度；
图2对比实施例2含有丁二酸二乙酯的曲安奈德的缓释药物制剂体外释放度；
图3对比实施例2含有酒石酸二乙酯的曲安奈德的缓释药物制剂体外释放度；
图4对比实施例2含有戊二酸二甲酯的曲安奈德的缓释药物制剂体外释放度；
图5对比实施例2含有甘油三醋酸酯的曲安奈德的缓释药物制剂体外释放度；
图6制备实施例8兔眼玻璃体内单次注射曲安奈德缓释药物制剂释放度；
图7对比实施例2含有丁二酸二乙酯的曲安奈德的缓释药物制剂兔眼玻璃体内释放度；
图8对比实施例2含有酒石酸二乙酯的曲安奈德的缓释药物制剂兔眼玻璃体内释放度；
图9对比实施例2含有戊二酸二甲酯的曲安奈德的缓释药物制剂兔眼玻璃体内释放度；
图10对比实施例2含有甘油三醋酸酯的曲安奈德的缓释药物制剂兔眼玻璃体内释放度。
具体实施方式
下面的实施例仅用于进一步说明本发明但不限于本发明。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明范围。
以下实施例中所述各类试剂纯度均大于98％，均为市售产品，也为市面上的常见实验室试剂。例如聚乳酸(海正生物材料)、聚羟基乙酸(Sigma)、聚乳酸羟基乙酸共聚物(PLGA2575)(上海拓旸生物科技有限公司)、PEG-2000(日本青木)、丁二酸二乙酯(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)、酒石酸二乙酯(武汉市合中生化制造有限公司)、戊二酸二甲酯(上海麦克林)和甘油三醋酸酯(江苏瑞晨化学有限公司)，上述产品均可应用于本发明之中。
筛选实施例1 液态基质的选择
分别称取一定量的乙醇、甲醇、PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、甘油、丙二醇和吐温-80置于含有一定量聚乳酸羟基乙酸共聚物的烧杯中，在搅拌加热条件下考察聚乳酸羟基乙酸共聚物是否能够溶解，结果发现PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、甘油和丙二醇能够将聚乳酸羟基乙酸共聚物溶解，因此最终选择PEG-200、PEG-300、PEG-400、PEG-600、甘油和丙二醇作为液态基质。
筛选实施例2 固态基质的选择
根据发明人的研究认识以及本行业内的研究进展和生产成本等多方面考虑，发明人初步选用了聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物或者聚乙二醇作为其固态基质评估对象。见表1。
筛选结果：根据评价结果显示，这四种固态基质所制备的递送系统可以达到相近的的固化时间，在缓释作用评价中，也取得了相近的缓释效果，因此在后续的对比实施例中，统一选用聚乳酸羟基乙酸共聚物(2575)来作为固态基质，仅作为固体基质的代表产品进行对比试验。
筛选实施例3 药物与基质比例的选择
按照下表1的处方配制不同的制剂，其中固态基质选择聚乳酸羟基乙酸共聚物，其它组份按照处方进行选择，分别将配置后的制剂灌装至1ml玻璃注射器中，每支装量为200μL，于121℃，15min灭菌。将上述灭菌后的制剂50μL注入兔眼玻璃体中，考察制剂是否可以在给药部位聚集而不弥散，优选的处方应该是能够使药物在给药部位聚集而不弥散的处方。
表1 不同比例的药物与基质制备的制剂兔眼玻璃体聚集状态
2575指的是聚乳酸和羟基乙酸质量百分比分别为25％和75％。
制备实施例1 含有地塞米松的注射用缓释药物制剂的制备及其在氯化钠溶液中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物30克，置于烧杯中，向其中加入30克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入地塞米松30克，继续搅拌直至地塞米松与上述溶液混合均匀，即得。将上述制剂50μL注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的0.9％氯化钠溶液的烧杯中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
制备实施例2 含有地塞米松的注射用缓释药物制剂的制备及其在氯化钠溶液中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物9克，置于烧杯中，向其中加入30克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入地塞米松30克，继续搅拌直至地塞米松与上述溶液混合均匀，即得。将上述制剂50μL注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的0.9％氯化钠溶液的烧杯中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
制备实施例3 含有地塞米松的注射用缓释药物制剂的制备及其在氯化钠溶液中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物15克，置于烧杯中，向其中加入30克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入地塞米松30克，继续搅拌直至地塞米松与上述溶液混合均匀，即得。将上述制剂50μL注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的氯化钠溶液的烧杯中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
制备实施例4 含有地塞米松的注射用缓释药物制剂的制备及其在氯化钠溶液中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物60克，置于烧杯中，向其中加入150克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入地塞米松30克，继续搅拌直至地塞米松与上述溶液混合均匀，即得。将上述制剂50μL注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的氯化钠溶液的烧杯中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
制备实施例5 含有地塞米松的注射用缓释药物制剂的制备及其在氯化钠溶液中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物300克，置于烧杯中，向其中加入600克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入地塞米松30克，继续搅拌直至地塞米松与上述溶液混合均匀，即得。将上述制剂50μL注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的氯化钠溶液的烧杯中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
制备实施例6 含有地塞米松的注射用缓释药物制剂的制备及其在氯化钠溶液中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物450克，置于烧杯中，向其中加入900克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入地塞米松30克，继续搅拌直至地塞米松与上述溶液混合均匀，即得。将上述制剂50μL注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的氯化钠溶液的烧杯中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
制备实施例7 含有地塞米松的注射用缓释药物制剂的制备及其在氯化钠溶液中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物1200克，置于烧杯中，向其中加入1800克PEG400，于60℃条件下搅拌至聚乳酸羟基乙酸共聚物完全溶解，在搅拌状态下加入地塞米松30克，继续搅拌直至地塞米松与上述溶液混合均匀，即得。将上述制剂50μL注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的氯化钠溶液的烧杯中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
制备实施例8 含有曲安奈德的缓释药物制剂的制备及其在磷酸盐缓冲液中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物30克，向其中加入40克PEG400，在搅拌状态下加入曲安奈德30克，搅拌均匀。灌装至1ml玻璃注射器中，每支装量为150μL，于121℃，15min灭菌。将上述灭菌后的制剂100μL注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的磷酸盐缓冲液的烧杯中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
在本发明所述眼用缓释药物递送系统中，发明人经过反复验证性试验发现，药物占20-40％，液态基质占40％，聚乳酸羟基乙酸共聚物占20-40％，缓释效果最优。
制备实施例9 含有吉非替尼的缓释药物制剂的制备及其在磷酸盐缓冲液中的存在状态观察
称取聚乳酸25克，向其中加入40克PEG400和10克PEG600，在搅拌状态下加入吉非替尼50克，搅拌均匀。灌装至1ml玻璃注射器中，每支装量为200μL，于121℃，15min灭菌。将上述灭菌后的制剂100μL注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的磷酸盐缓冲液(50mmol/L的磷酸二氢钾，用氢氧化钠调节pH值至7.4)的烧杯中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
制备实施例10 含有溴芬酸钠的缓释药物制剂的制备及其在磷酸盐缓冲液中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物10克，向其中加入5克甘油和5克PEG600，在搅拌状态下加入溴芬酸钠5克，搅拌均匀。灌装至1ml玻璃注射器中，每支装量为200μL，于121℃，15min灭菌。将上述灭菌后的制剂100μL注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的磷酸盐缓冲液的烧杯中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
制备实施例11 含有噻吗洛尔的缓释药物制剂的制备及其在磷酸盐缓冲液中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物20克，向其中加入15克丙二醇和25克PEG300，在搅拌状态下加入噻吗洛尔10克，搅拌均匀。灌装至1ml玻璃注射器中，每支装量为200μL，于121℃，15min灭菌。将上述灭菌后的制剂50μL注入pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg的磷酸盐缓冲液的烧杯中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形，并沉积于烧杯底部。
制备实施例12 含有伊立替康的缓释药物制剂的制备
称取聚羟基乙酸10克，向其中加入25克PEG400，于65℃加热搅拌至聚羟基乙酸完全溶解，边搅拌边加入伊立替康5克，继续搅拌直至伊立替康与上述基质完全混合均匀，采用自动灌装机将上述样品灌装至1mL预灌封玻璃注射器中，每支0.2mL，将灌装后的样品于121℃，15min灭菌。
制备实施例13 含有曲安奈德的缓释药物制剂的制备及其在兔眼前房中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物30克，向其中加入40克甘油，在搅拌状态下加入曲安奈德30克，搅拌均匀。采用自动灌装机将上述样品灌装至0.5mL预灌封玻璃注射器中，每支0.15mL，将灌装后的样品于121℃，15min灭菌。将上述样品20μL注入兔眼前房中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形。
试验实施例1 含有曲安奈德的缓释药物制剂的制备及其在兔离体玻璃体中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物30克，向其中加入40克PEG400，在搅拌状态下加入曲安奈德30克，搅拌均匀。将上述制剂50μL注入兔眼离体玻璃体中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形。
试验实施例2 含有紫杉醇的缓释药物制剂的制备及其在兔离体玻璃体中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物4克，向其中加入4克PEG400、0.5g甘油、0.5g丙二醇，在搅拌状态下加入紫杉醇4克，搅拌均匀。将上述制剂25μL注入兔眼离体玻璃体中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形。
试验实施例3 含有地塞米松的缓释药物制剂的制备及其在兔眼玻璃体中的存在状态观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物30克，向其中加入40克PEG400，在搅拌状态下加入地塞米松30克，搅拌均匀。将上述制剂50μL注入兔眼离体玻璃体中，观察发现上述制剂均自动聚集成球形。
对比实施例1 含有曲安奈德的缓释药物制剂体外释放度考察1
取制备实施例8中已制备的液态药物混合物50μL，注入含200mL释放介质(氯化钠溶液，含0.01％的苯扎氯铵，pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg)的烧杯中，将烧杯置于气浴振荡器中，控制温度为37±0.5℃，于不同时间吸取10mL释放介质，并补加等量释放介质。将上述释放介质通过0.22μm的微孔滤膜过滤，采用高效液相色谱(HPLC)法测定释放介质中地塞米松含量。色谱条件：Ultimate，XB-C18色谱柱(4.6×250mm，5μm)；流动相：甲醇-水(52.5:47.5，v/v)；检测波长：240nm；柱温：30℃；流速：1.0mL·min-1；进样量：20μL。
按照下列公式计算药物的累计释放量Rn％，结果见图1。
其中，V0为释放介质体积，Cn为第n次取样时浓度，V为取样体积，Mt为总的药物浓度。
对比实施例2 含有曲安奈德的缓释药物制剂体外释放度考察2
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物30克，向其中加入10克PEG400，再分别加入30克的丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯或甘油三醋酸酯在搅拌状态下加入曲安奈德30克，搅拌均匀，制备出四种缓释药物制剂。分半将四种缓释制剂灌装至1ml玻璃注射器中，每支装量为150μL，于121℃，15min灭菌。将上述灭菌后的制剂50μL，注入含200mL释放介质(氯化钠溶液，含0.01％的苯扎氯铵，pH＝7.4，渗透压＝292mOsmol/kg)的烧杯中，将烧杯置于气浴振荡器中，控制温度为37±0.5℃，于不同时间吸取10mL释放介质，并补加等量释放介质。将上述释放介质通过0.22μm的微孔滤膜过滤，采用高效液相色谱(HPLC)法测定释放介质中地塞米松含量。色谱条件：Ultimate，XB-C18色谱柱(4.6×250mm，5μm)；流动相：甲醇-水(52.5:47.5，v/v)；检测波长：240nm；柱温：30℃；流速：1.0mL·min-1；进样量：20μL。
按照下列公式计算药物的累计释放量Rn％，结果见图2、图3、图4和图5。
其中，V0为释放介质体积，Cn为第n次取样时浓度，V为取样体积，Mt为总的药物浓度。
比较图1和图2、图3、图4和图5的释放结果可以发现，加入室温下为液态，密度大于水且与水几乎不相容的基质，可以进一步降低药物释放速率，达到一次给药可持续释放1年左右的效果。
当如果液体基质完全由丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯或甘油三醋酸酯组成时，所制备的缓释药物制剂体外释放度还可以进一步提高。
对比实施例3 含有曲安奈德的缓释药物制剂注入兔眼前房后制剂外观变化
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物30克，向其中加入40克PEG400，在搅拌状态下加入曲安奈德30g，混合均匀，将上述制剂灌装入预灌封注射器中，并将25μL制剂注入兔眼前房。每隔一日采用手持裂隙灯观察制剂在兔眼内的变化情况。结果表明注射后制剂聚集成类球形乳白色固体颗粒，并逐渐沉降至前房下部。随着时间的延长，固体颗粒体积逐渐减小，在92－97天期间，固体颗粒完全消失。这一观察结果初步表明采用上述方法制备的可注射缓释药物递送系统可以在生物体内缓慢降解，以便持续释放活性成分。
对比实施例4 含有曲安奈德的缓释药物制剂注入兔眼玻璃体后制剂在玻璃体内的变化情况观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物30克，向其中加入40克PEG400，在搅拌状态下加入曲安奈德30g，混合均匀，将上述制剂灌装入预灌封注射器中，并将25μL制剂注入兔眼玻璃体。每隔一日采用手持裂隙灯观察制剂在兔眼内的变化情况。结果表明注射后制剂聚集成类球形乳白色固体颗粒，滞留于注射部位。随着时间的延长，固体颗粒体积逐渐减小，在73-75天期间，固体颗粒完全消失。这一观察结果初步表明采用上述方法制备的可注射缓释药物递送系统可以在生物体内缓慢降解，以便持续释放活性成分。
对比实施例5 含有曲安奈德的缓释药物制剂注入兔眼Tenon囊后制剂在玻璃体内的变化情况观察
称取聚乳酸羟基乙酸共聚物30克，向其中加入40克PEG400，在搅拌状态下加入曲安奈德30克，混合均匀，将上述制剂灌装入预灌封注射器中，并将100μL制剂分别注入60只兔右眼Tenon囊。每月处死5只动物，解剖并观察Tenon囊中制剂状态，结果表明随着时间的延长，兔眼Tenon囊中制剂体积逐渐减小，在第8个月的时候解剖的5只兔子中有1只兔子Tenon囊中制剂已经完全消失，第9个月的时候解剖的5只兔子中4只兔子Tenon囊中制剂已经完全消失，另1只兔子Tenon囊中发现极少量的制剂残留。
对比实施例6 兔眼玻璃体内单次注射曲安奈德缓释药物制剂释放行为研究
取36只新西兰兔，其中任意六只为一组，每组兔子右眼注射50μL制备实施例8制备的曲安奈德缓释药物制剂，于注射给药后的1、2、3、4、5和6个月各处死其中一组动物，取出玻璃体中未释放的制剂。采用HPLC法测定制剂中曲安奈德含量，计算累计释放量，结果见图6。由试验结果可知，该制剂可以在兔眼玻璃体内实现缓释，释放时间长达6个月。
取取48只新西兰兔，其中任意六只为一组，每组兔子右眼注射50μL对比实施例2中制备的4种曲安奈德缓释药物制剂，于注射给药后的1、2、3、4、6、8、10和12个月各处死其中一组动物，取出玻璃体中未释放的制剂。采用HPLC法测定制剂中曲安奈德含量，计算累计释放量，结果见图7、8、9和10。由试验结果可知，该制剂可以在兔眼玻璃体内实现缓释，释放时间长达约12个月。
本发明还使用了其他所述药物进行制备，也得到了相似的效果。
而普通的注射液注射至眼玻璃体后仅能在玻璃体内释放药物几个小时至2到3周的时间，由此可知该发明所制备的递送系统可显著延长药物在玻璃体内的释放时间，进而可以长时间维持药物疗效。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出的是，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改造，这些都属于本发明的保护范围，因此，本发明专利的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种眼用缓释药物递送系统，其特征在于，由如下成份组成：
(1)具有生物相容性的液态基质、
(2)具有生物相容性的固态基质、
和(3)药物，其中所述的液态基质为聚乙二醇、甘油、丙二醇、丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯的一种或一种以上的混合物；所述的固态基质为：聚乙二醇、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸羟基乙酸共聚物的一种或一种以上的混合物；
所述药物：液态基质：固态基质的重量比例为1：(1-60)：(0.2-40)。
2.根据权利要求1所述的眼用缓释药物递送系统，其特征在于，药物：液态基质：固态基质的重量比例为1：(1-30)：(0.3-15)。
3.根据权利要求2所述的眼用缓释药物递送系统，其特征在于，药物：液态基质：固态基质的重量比例为1：(1-20)：(0.5-10)。
4.根据权利要求3所述的眼用缓释药物递送系统，其特征在于，药物：液态基质：固态基质的重量比例为1：(1-5)：(1-2)。
5.根据权利要求1所述的眼用缓释药物递送系统，其特征在于，所述的(1)中液态基质为聚乙二醇、甘油、丙二醇、丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯、甘油三醋酸酯的一种以上的混合物或丁二酸二乙酯、酒石酸二乙酯、戊二酸二甲酯，甘油三醋酸酯的一种或一种以上的混合物。
6.根据权利要求5所述的眼用缓释药物递送系统，其特征在于，所述液态基质的聚乙二醇为PEG-200、PEG-300、PEG-400和PEG-600的一种或一种以上的混合物。
7.根据权利要求6所述的眼用缓释药物递送系统，其特征在于，所述液态基质的聚乙二醇为PEG-400。
8.根据权利要求1所述的眼用缓释药物递送系统，其特征在于，所述(2)中的固态基质的聚乙二醇为PEG-800、PEG-1000、PEG-1500、PEG-2000、PEG-4000、PEG-6000、PEG-8000、PEG-10000和PEG-20000的一种或一种以上的混合物。
9.根据权利要求1所述的眼用缓释药物递送系统，其特征在于，所述固态基质为聚乳酸羟基乙酸共聚物。
10.一种权利要求1所述的眼用缓释药物递送系统，其特征在于，所述药物为：抗肿瘤药、抗炎药、免疫抑制剂、新生血管抑制剂或青光眼治疗药物。
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