MX2007003968A

MX2007003968A - Composiciones de farmaco de liberacion sostenida convenientemente implantables.

Info

Publication number: MX2007003968A
Application number: MX2007003968A
Authority: MX
Inventors: Vernon Wong; Louis Wood
Original assignee: Ramscor Inc
Priority date: 2004-10-01
Filing date: 2005-09-27
Publication date: 2008-03-04
Also published as: EP3173072A1; EP1793803A4; JP2018135400A; KR20070083901A; MY167123A; JP5682991B2; JP6342716B2; JP2014156488A; JP2018090641A; AU2011202288A1; CN101890167B; WO2006039336A3; JP2012072196A; AU2005292145B2; CA2582096C; EP1793803B1; MX366832B; AU2005292145A1; EP2452670A1; NZ554426A

Abstract

Esta invencion provee formulaciones farmaceuticas liquidas inyectables biocompatibles y biodegradables, solidas implantables, y en gel inyectables utiles para el tratamiento de estados de enfermedad sistemica y local.

Description

COMPOSICIONES DE FÁRMACO DE LIBERACIÓN SOSTENIDA CONVENIENTEMENTE IMPLANTABLES REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio bajo 35 U.S.C. §119 (e) de la solicitud de patente provisional de E.U.A. con número de serie 60/614,484 presentada el 1 de Octubre del 2004 por Vernon GT Wong y Louis L. Wood, titulada Conveniently Implantable Sustained Reléase Drug Compositions, y la solicitud de patente provisional de E.U.A. con número de serie 60/709, 665, presentada el 19 de Agosto del 2005 por Vernon G. Wong y Louis L. Wood, titulada Conveniently Implantable Sustained Realease Drug Compositions, ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad.

CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención provee formulaciones farmacéuticas líquidas, sólidas implantables y en gel inyectable biocompatibles y biodegradables útiles para el tratamiento de enfermedades sistémicas y locales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los presentes modos de suministro de fármaco tales como aplicación tópica, suministro oral e inyección intramuscular, intravenosa y subcutánea pueden dar por resultado concentraciones en la sangre altas y bajas y/o vida media a cortada en la sangre. En algunos casos, la obtención de eficacia terapéutica con estas administraciones estándares requiere grandes dosis de medicamentos que pueden dar por resultado efectos colaterales tóxicos. Las tecnologías relacionadas con liberación de fármaco controlada se han intentado en un esfuerzo para evitar algunos de los peligros de la terapia convencional. Sus finalidades son suministrar medicamentos de una manera continua y sostenida. Además, las aplicaciones de liberación de fármaco controladas locales son específicas del sitio u órgano. En respuesta a estos problemas, los sistemas de suministro de depósito han sido explorados. Sistemas de suministro de fármaco no biodegradables incluyen, por ejemplo, Vitrasert® (Bausch & Lomb), un implante quirúrgico que suministra ganciclovir por vía intraocular; Duros® (Durect Corp.), bomba osmótica quirúrgicamente implantada que suministra acetato de leuprólido para tratar cáncer de próstata avanzada; e Implanon® (Organon internacional), un tipo de implante anticonceptivo subdérmico. Los implantes biodegradables incluyen, por ejemplo, Lupron Depot (TAP Pharmaceutical Prods., Inc.), una inyección de microcápsula de liberación sostenida de análogo de hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) para el tratamiento del cáncer de próstata; el sistema de suministro de fármaco del segmento anterior de dexametazona Surodex® (Oculex Pharmaceuticals, Inc.); y Nutropin Depto® (Genetech), partículas micronizadas de hormona de crecimiento humano recombinante en bebida en microesferas de poliláctido- coglicólido (PLG). Además, conjugaciones de polietilenglicol (pegilación) para reducir la frecuencia de administración se usan ahora. Un ejemplo, con licencia de la FDA pendiente es Maculen™ (Eyetech Pharmaceuticals, Inc.), un aptámero anti-VEGF pegilado, para usarse en el tratamiento de degeneración macular húmeda. Existe la necesidad de una forma más económica, práctica y eficiente de producir y fabricar sistemas de suministro de fármaco que pudieran usarse localmente o sistémicamente, en formulaciones sólidas, semisólidas o líquidas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Un objeto de la presente invención provee un sistema de suministro de fármaco económico, práctico y eficiente. De conformidad con la presente invención, este sistema de suministro de fármaco es producido fácilmente, suministrado fácilmente al sitio de indicación, y es tanto biocompatible como biodegradable. De manera más específica, las formulaciones de la presente invención proveen terapias novedosas que son fácilmente manipuladas e inyectadas o implantadas por practicantes médicos calificados. Las formulaciones suministran niveles terapéuticos y no tóxicos de agentes activos en el marco de tiempo extendido deseado, principalmente en el sitio de implantación. Las formulaciones son tanto biocompatibles como biodegradables, y desaparecen sin daño después de suministrar agente activo al sitio deseado. Una modalidad de la presente invención provee una formulación farmacéutica para implante en un paciente para la liberación sostenida de un agente activo que comprende un excipiente biocompatible, biodegradable y un agente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un aspecto de la invención, eiTlá~formulación es capaz de ser implantada por inyección. Otra modalidad de la invención provee una modulación farmacéutica para implantarse en un paciente para la liberación sostenida de un agente activo que comprende un excipiente biocompatible, biodegradable y un agente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha formulación presenta un perfil de disolución in vitro en donde aproximadamente 2% a aproximadamente 100% del agente activo es liberado durante un periodo que varia de aproximadamente 1 día a por lo menos 365 días. Otra modalidad más provee una formulación farmacéutica para implantarse en un paciente para la liberación sostenida de un agente activo que comprende un excipiente biocompatible, biodegradable y un agente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde aproximadamente 2% a aproximadamente 60% del agente activo es liberado durante un periodo que varía de aproximadamente 1 día a aproximadamente 105 días. Alternativamente, aproximadamente 2% a aproximadamente 100% del agente activo puede ser liberado durante un periodo de aproximadamente 25 días. O aproximadamente 2% a aproximadamente 85% del agente activo puede ser liberado en un periodo de aproximadamente 30 días a aproximadamente 60 días. En otra modalidad, aproximadamente 2% a aproximadamente 60% del agente activo es liberado durante un periodo que varía de aproximadamente 80 días a aproximadamente 100 días. En otro aspecto de la invención, la formulación comprende un agente activo a una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% del implante e incluye un excipiente biodegradable, biocompatible a una concentración de por lo menos aproximadamente 5% del implante. En otra modalidad, el excipiente biocompatible, biodegradable puede ser isómeros de tocoferol y/o sus esteres; tocotrinoles y/o sus esteres; alcohol bencílico; benzoato de bencilo; aquellos esteres de dibenzoato de poli(oxientileno)dioles que tienen solubilidad en agua baja; dimetiisulfona; poli(oxipropileno)dioles que tienen una solubilidad en agua baja; los mono, di, y triésteres de ácido O-acetilcítrico con alcoholes alifáticos de cadena recta y ramificada de Ci- C-io, y oligómeros de policarbonato líquidos y semisólidos. Un aspecto de la invención provee un sistema de suministro de fármaco controlado y sostenido para el segmento posterior del ojo, compuesto de una matriz líquida biodegradable y biocompatible para inyección directa. En particular, este aspecto de la invención provee una composición que comprende dexametazona o acetonida de triamcinolona y benzoato de bencilo. En un aspecto de esta modalidad, la dexametazona o acetonida de triamcinolona es liberada del humor vitreo del ojo en una cantidad que varía de aproximadamente 20 µg/ml a menos de aproximadamente 1.0 µg/ml durante un periodo de aproximadamente 60 a aproximadamente 90 días. El agente activo contemplado en una modalidad de la presente invención se selecciona del grupo que consiste de analgésicos, anestésicos, narcóticos, esteroides angiostáticos, esteroides antiinflamatorios, inhibidores de angiogénesis, antiiñflamatorios no esteroideos, agentes antiinfecciosos, antimicóticos, antimalariales, agentes antituberculosis, antivirales, agonistas alfa-adregenérgicos, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, inhibidores de anhidrasa carbónica, estabilizadores de células cebadas, mióticos, prostaglandinas, antihistamínicos, agentes antimicrotúbulos, agentes antineoplásicos, antiapoptóticos, inhibidores de aldosa reductasa, antihipertensivos, antioxidantes, agonistas y antagonistas de la hormona del crecimiento, agentes de vitrectomía, antagonistas de receptor de adenosina, inhibidor de adenosina desaminasa, antagonistas de glicosilación, péptidos antienvejecimiento, inhibidores de topoisomerasa, antimetabolitos, agentes alquilantes, antiandrógenos, anti estrógenos, inhibidores de activación de oncogene, inhibidores de telomerasa, anticuerpos o porciones de los mismos, oligonucleótidos de antisentido, proteínas de fusión, agonistas de hormona liberadora de hormona gluteinizante, agonistas de hormona de liberación gonadotropina, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de ribonucleótido reductasa, citotoxinas, terapéuticos de IL2, antagonistas de neurotensinas, ligandos periféricos sigma, antagonistas de endotelina ET A/receptor, antihiperglicémicos, agentes anti-glaucoma, enzimas modificadoras de anticromatima, insulinas, péptidos similares a glucagon, agentes de manejo de obesidad, terapéuticos de anemia, terapéuticos de emesis, terapéuticos de neutrapenía, terapéuticos de hipercalcemia inducida por tumor, anticoagulantes de la sangre, agentes inmunosupresores, agentes de reparación de tejido, agentes psicoterapéuticos, toxinas botulínicas (Botox, Allergan), y ácidos nucleicos tales como ARNsi y ARNi.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 presenta perfiles de disolución de dexametasona (Dex) de dos formulaciones de Dex poli(carbonato de 1 ,3-propanodiol)l. La figura 2 presenta perfiles de disolución de Dex de dos formulaciones de Dex/poIi(carbonato de 1 ,3-propanodiol)ll. La figura 3 representa perfiles de disolución de Dex de tres formulaciones de Dex/poli(carbonato de di-1 ,2-propilenglicol). La figura 4 ilustra perfiles de disolución de Dex de dos formulaciones de Dex/polo(carbonato de tri-1 ,2-propilenglicol). La figura 5 ilustra perfiles de disolución de Dex liberada de tres formulaciones de benzoato de Dex/bencilo. La figura 6 ¡lustra perfiles de disolución Dex liberada de tres formulaciones de dibenzoato de Dex/dietilenglicol. La figura 7 ilustra perfiles de disolución de acetonida de tramcinolona liberada de tres formulaciones de acetonida de tramcinolona/dibenzoato de dietilenglicol. La figura 8 ilustra perfiles de disolución de Dex liberado de tres formulaciones de Dex/d-tocoferol, y acetato de dl-tocoferílo. La figura 9 ilustra un perfil de disolución de Dex liberado de una formulación de dibenzoato de Dex/dietilenglicol. La figura 10 ¡lustra un perfil de disolución de Dex de una formulación de benzoato de Dex/bencilo. La figura 11 ¡lustra un perfil de disolución de Dex liberado de una formulación de succinato de Dex/tocoferilo. Las figuras 12A-12B ilustran un perfil de disolución de Dex y Ciprofloxacin de una formulación 1 :1 de los componentes en benzoato de bencilo (figura 12A) y una formulación 3:1 de Dex y Ciprofloxacin en benzoato de bencilo (figura 12B). La figura 13 ilustra la concentración de Dex liberado en el humor vitreo de dos formulaciones de Dex en benzonato de bencilo. La figura 14 representa una preparación histopatológica de tejido de ojo de conejo 30 días después de una inyección de segmento posterior de una formulación de 25% de Dex en benzoato de bencilo. La figura 15 ilustra la concentración vitrea de acetonida de tramcinolona (TA) liberada de una composición de TA- benzoato de bencilo.

La figura 16 ilustra la liberación in vivo de Dex liberado en el humor acuoso de una formulación de succinato de Dex/dl-alfa tocoferol. La figura 17 ilustra la disolución de Dex a partir de una formulación de succinato de Dex/acetona/tocoferol aplicada a superficies sólidas. La figura 18 muestra el perfil de disolución de ciclosporina a partir de una formulación de ciclosporina/succinato de tocoferol. La figura 19 ilustra un perfil de liberación in vivo de ciclosporina a partir de una formulación de succinato de tocoferol: ciclosporina implantada en la cámara anterior de un conejo NZW. La figura 20 ¡lustra un perfil de liberación in vivo de ciclosporina a partir de una formulación de succinato de tocoferol: ciclosporina implantado en el segmento posterior de un ojo de conejo NZW. La figura 21 muestra una liberación in vivo de ciclosporina a partir de una formulación de succinato de tocoferol: ciclosporina implantada en la cavidad peritoneal de una rata. La figura 22 gráfica los niveles de glucosa en la sangre in vivo en ratones tratados con una formulación transdérmica de insulina en acetato de tocoferilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cabe entender que esta invención no se limita a la metodología, protocolos y reactivos particulares, etc., descritos aquí y como tal puede variar. La terminología usada aquí es para propósitos de describir modalidades particulares únicamente, y no pretende limitar el alcance de la presente invención, que está definido únicamente por las reivindicaciones. Como se usa aquí y en las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluye la referencia plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a un excipiente es una referencia a uno o más de esos excipientes, incluyendo equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica. Otro distinto a los ejemplos de operación, o en donde se indica de otra manera, todos los números que expresan cantidades de ingredientes o condiciones de reacción mostrados aquí se deben entender tal como son modificados en todos los casos con el término "aproximadamente". El término "aproximadamente" cuando se usa en conexión con porcentajes puede significar ±1 %. Todas las patentes y otras publicaciones identificadas se incorporan aquí por referencia para el propósito de describir y desglosar, por ejemplo, las metodologías descritas en dichas publicaciones que podrían usarse en conexión con la presente invención, pero no para proveer definiciones de términos inconsistentes con aquellos presentados aquí. Esas publicaciones se proveen únicamente para su descripción antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Nada a este respecto debe considerarse como una admisión de que los inventores no tienen derecho a anticipar dicha descripción en virtud de la invención previa o por cualquier otra razón. Esta solicitud se relaciona con la solicitud de patente provisional de E.U.A. con número de serie 60/614, 484, presentada el 1 de Octubre del 2004, por Vernon G. Wong y Louis L. Wood, titulada Conveniently Implantable Sustained Reléase Drug Compositions, y la solicitud de patente provisional de E.U.A. con número de serie 60/709,665, presentada el 19 de Agosto del 2005 por Vernon G. Wong y Louis L. Wood, titulada Conveniently Implantable Sustained Reléase Drug Compositions, ambas de las cuales se incorporan aquí por referencia en su totalidad. A menos que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados aquí tienen el mismo significado que aquellos comúnmente entendidos por un experto en la técnica al cual está dirigida esta invención. La presente invención se refiere a formulaciones de liberación sostenida biocompatibles, biodegradables novedosas. En un aspecto de la invención, estas formulaciones son líquidos inyectables, sólidos mecánicamente cohesivos, geles inyectables o micelas emulsionadas (aceite en agua o agua en aceite) una característica deseable de estas formulaciones líquidas, sólidas y en gel es que mantienen una sola forma de bolo o comprimido en el sitio de su colocación. Es decir, no se rompen como una multitud de gotas o partículas más pequeñas que emigran lejos de su punto destinado de colocación y/o en virtud de un incremento resultante en el área de superficie altera en gran medida la velocidad de liberación destinada de su contenido de fármaco. Las formulaciones de la presente invención proveen terapias novedosas que son fácilmente manipuladas e inyectadas o implantadas por practicantes médicos calificados. Las formulaciones suministran niveles terapéuticos y no tóxicos de agentes activos durante el marco del tiempo extendido deseado, principalmente en sitio de implantación. Las formulaciones son tanto biocompatibles como biodegradables y desaparecen sin daños después de suministrar el agente activo al sitio deseado. La presente invención se refiere generalmente, pero no totalmente, al uso de formulaciones que son de solubilidad limitada, biocompatibles, biodegradables (LSBB), que también pueden ser inyectables, para liberación controlada y sostenida de un agente activo o una combinación de agentes activos. Los sistemas de liberación sostenida controlados sólidos, en gel o inyectables se pueden fabricar combinando LSBB y un agente activo. Los sistemas pueden combinar más de un componente bíodegradable así como más de un agente activo. Las formas sólidas para implantación pueden ser producidas mediante formación de tabletas, moldeo por inyección o por extrusión. Los genes se pueden producir mediante mezclado en remolino o mecánico. Las formulaciones inyectables se pueden hacer premezclando en una jeringa o mezclando en LSBB y el agente activo antes o en el momento de la administración. Las formulaciones pueden ser severas como revestimiento para stents u otros implantes, por ejemplo, sumergiendo el stent en una forma líquida de la formulación y después secándolo.

En un aspecto de la presente invención, formulaciones líquidas inyectables, sólidas cohesivas implantabies y en gel inyectables biocompatibles y biodegradables colocadas convenientemente en o dentro del cuerpo humano o de un animal para la liberación sostenida de agentes activos, se obtienen al mezclar uno o más excipientes, tales, por ejemplo: alcohol bencílico; benzoato de bencilo; dibenzoato de tripropilenglicol; dimenzota de trietilenglicol; esteres de dibenzoato de poli(oxietileno) dioles hasta aproximadamente un peso molecular de 400; dibenzoato de propilenglicol; dibenzoato de dipropilenglicol, dibenzoato de tripropilenglicol, esteres de dibenzoato de poli(oxipropileno) dioles de hasta aproximadamente un peso molecular de 3000; poli(oxipropileno) dioles hasta aproximadamente un peso molecular de 3000; dimetil sulfota; los diversos isómeros de tocoferol; acetato de tocoferol y succinato de tocoferol, isómeros de tocotrienol y sus esteres, perfluorohexano, oligómeros de policarbonato poliméricos, y los mono, di y triésteres de ácido O-acetilcítrico con alcoholes alifáticos de cadena recta y ramificada de C-i-C-io, con un gran número de agentes activos establecidos y nuevos. En otro aspecto de la invención, la forma sólida generalmente contiene aproximadamente 1 % a aproximadamente 60% de LSBB, la forma de gel generalmente contiene aproximadamente 20% a aproximadamente 80% de un LSBB, y una forma inyectable (quien puede ser una forma de gel o liquida) generalmente contiene aproximadamente 30% a aproximadamente 99-9% de un LSBB.

Los LSBBs líquidos y sólidos pueden ser implantados, por ejemplo, quirúrgicamente, mediante trocar o mediante introducción de aguja. Se puede colocar en cavidades del cuerpo tales como articulaciones por métodos bien conocidos en la técnica (típicamente usando los procedimientos delineados por Cardone & Tallia, Am. Family Physícian, 66(2), 283-92 (2002); 66(11 ), 2097-100(2002); 67(10), 2147-52 (2003); 68(7), 1356-62 (2003); 67(4), 745-50 (2003)); infraocular (cámaras tales como la cámara anterior y el segmento posterior del ojo), inyección intratumoral en el tumor de próstata (típicamente usando un procedimiento similar al descrito o Jackson et al., 60(5) Cáncer Res., 4146-51 (2000)); inyección intratumoral en tumores inoperables (tales como gliomas) en el cerebro (típicamente usando un procedimiento similar al descrito por Emerich et al., 17(7) Pharm Res, 767-75 (2000)); inyección o inserción en un disco intra vertebra I o un espacio de disco; inyección en la cavidad peritoneal o inyección intranasal, intratecal, subcutánea o intramuscular inyección en el espacio epidural, subdural y/o subaracnoideo; o se puede inyectar o insertar directamente en el fluido espinal cerebral a través del canal espinal con el sistema ventricular del SNC. Además, para suministro de agente activo localizado, el sistema de la presente invención puede ser quirúrgicamente implantado en o cerca del sitio de acción. Puede ser útil cuando se usa, por ejemplo, en el tratamiento de condiciones oculares, tumores primarios, condiciones reumáticas y artríticas, y dolor crónico. Se contempla que éstas composiciones de LSBB/agente activo se pueden aplicar a los siguientes, pero sin limitarse a, sistemas del cuerpo humano o de un animal: muscular, esquelético, nervioso, nervioso autónomo, vascular, linfático, digestivo, respiratorio, urinario, reproductor femenino, reproductor masculino, endocrino o intraparenquimatoso, para proveer una amplia variedad de terapias sostenidas. Áreas específicas del cuerpo humano o de un animal que han de ser objetivo para inyección o implantación o aplicaciones tópicas de éstas composiciones LSBB/agentes activos incluyen pero no se limitan a: corazón, cerebro, médulas espinales, columna vertebral, cráneo, cuello, cabeza, ojos, órganos auditivos del oído y equilibrio, nariz, garganta, piel, visceras, pelo, hombros, codo, mano, muñeca, cadera, rodilla, tobillo, dientes, encías, hígado, riñon, páncreas, próstata, testículos, ovarios, timo, glándulas suprarenales, faringe, laringe, huesos, médula ósea, estómago, intestino, intestinos superior o inferior, vejiga, pulmones, glándulas mamarias. La manipulación quirúrgica en el ojo, por ejemplo, se conoce como se describe en las patentes de E.U.A. No. 6,699,493; No. 6,726,918; No. 6,331 ,313; No. 5,824,072; No. 5,766,242; No. 5,443,505; No. 5,164,188, No. 4,997,652 y No. 4,853,224. LSBB sólido, por ejemplo, puede ser implantado directamente en tejidos parenquimatosos tales como el cerebro, médula espinal o cualquier parte del sistema nervioso central, en el riñon, hígado, vaso, páncreas, nodos linfáticos así como tumores. Sistemas de LSBB en gel pueden aplicar a tejidos de superficie tales como la piel, o como revestimiento sobre superficies de órganos parenquimatosos para ser absorbidos o ser aplicados directamente en la córnea, conjuntiva, y en la esclerótica para el suministro de agente activo sobre la superficie e intraocularmente en el ojo. LSBB inyectable es menos invasivo y puede ser suministrado, por ejemplo, a través de una aguja de calibre 30 en el ojo, o a través de agujas más grandes en cavidades como las articulaciones. El sistema de conformidad con la presente invención tiene aplicabilidad particular para proveer una liberación controlada y sostenida de agentes activos efectiva para obtener un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico deseado relacionado por lo menos con las siguientes áreas: tratamiento de tumores primarios cancerosos, dolor crónico, artritis, condiciones reumáticas, deficiencias hormonales tales como diabetes y enanismo, modificación de la respuesta inmune tal como en la prevención y tratamiento de rechazo de transplante y en terapia de cáncer. El sistema es también adecuado para usarse en el tratamiento de VIH e infecciones oportunistas relacionadas con VIH tales como CMV, toxoplasmosis, Pneumocistis carinii y Mycobacterrium avium intercellular. El sistema se puede usar para suministrar un agente activo efectivo en el tratamiento de infección micótica de la boca. Si se desea ese usó, el sistema puede estar diseñado para tener una forma adecuada para implantarse en un diente. LSBB también es útil para tratar condiciones oculares tales como glaucoma, PVR, retinopatía diabética, uveítis, edema retinal, oclusión de edema, degeneración macular, síndrome de Irving-Gass y retinitis por CMVA, enfermedad de la córnea tales como queratitis y transplante de córnea y rechazo de córnea. Las formulaciones también se pueden preparar como gotas para los ojos de liberación controlada para resequedad de los ojos o para controlar la respuesta inmune. Con respecto al control de respuestas inmunes, las formulaciones pueden contener ciclosporina, sirolimus, o tacrolimus. Otros usos intraoculares incluyen tratamientos de glaucoma (formulaciones que incluyen timolol), suministro de antibióticos, suministro de antiproligerativos (v. gr., paclitaxel). Otros usos de las formulaciones incluyen, por ejemplo, la mediación de rechazo de homo injerto con formulaciones que comprenden sirolimus o ciclosporina. La terapia de cáncer local pueden ser suministrada, por ejemplo, al riñon o hígado, usándose en formulaciones que comprenden, por ejemplo, adriamicina o factores de crecimiento epidémico pequeños. El cáncer de próstata se puede tratar con formulaciones que incluyen fenasterida. Los implantes de stents cardiacos, implantes del sistema nervioso central (v. gr., implantes espinales), implantes ortopédicos, etc, pueden ser revestidos con formulaciones que incluyen factores de crecimiento o diferenciación, agentes antiinflamatorios o antibióticos. La tecnología de la presente solicitud es útil para superar las dificultades reportadas en algunos casos para lograr eficacia terapéutica, como se experimenta en administraciones actuales que requieren grandes dosis de medicamentos que pueden dar por resultado efectos colaterales tóxicos. Un ejemplo importante de este problema es la práctica clínica actual de inyecciones intravitreales de acetonida de triamcinolona (TA) microcristalina para el tratamiento de enfermedades neovascular intraocular, edematosa o inflamatoria. Véase Joñas et al., 24(5) proa Retin Eye Res. 587-611 (2005), y referencias en la misma. La terapia requiere la presencia de una solución de la concentración de TA apropiada en la cámara vitrea durante periodos de 6 meses a un año y posiblemente más largos. Las concentraciones vitreas terapéuticas de TA parecen ser a 1.0 µg/ml o inferior (Matsuda et al., 46 Invest Ophtalmol Vis'Sci. 1062-1068 (2005)) mientras que las complicaciones dañinas (glaucoma, cataratas, citotoxicidad) cuando las concentraciones de TA que continuamente exceden 10 µg/ml durante un periodo prolongado. Véase Gillies et al., 122(3) Arch Ophthalmol. 336-340 (2004); Joñas et al., 15 (4) Eur J Ophthalmol. 462.4 (2005); Yeung et al, 44 Invest Ophthalmol Vis Sci 5293-5300 (2003). El deseo de limitar la administración de TA a una o dos inyecciones por año (comunidad del paciente obvia con la posibilidad de endolftalmitis (véase Bucher et al., 123(5) Arch Ophthalmol. 649-53 (20005)), conflicto con la capacidad de suministrar suficientes cristales de TA sin expulsiones en concentraciones tóxicas. Las composiciones novedosas de esta invención resuelven este problema al abarcar las cantidades deseadas de cristales de TA en un medio inyectable, biocompatible, biodegradable que continuamente regula la liberación de niveles terapéuticos seguros de TA intra vitreal durante periodos de 6 meses o más. Con referencia adicional a las condiciones oculares, las condiciones metabólicas y de inflamación en el segmento posterior del ojo han sido extremadamente difíciles de tratar. Condiciones tales como vitreo-retinopatía proliferativa (PVR), uveitis, edema macular cistoide (CME) diabetes, y degeneración macular son las causas principales de ceguera. Métodos convencionales de suministro de fármaco, incluyendo administración tópica, periocular, subconjuntival o sistémica, han tenido éxito limitado debido en gran parte a una penetración de fármaco deficiente (debido a la barrera hemato-ocular) y efectos colaterales tóxicos. Una forma eficiente de suministrar un fármaco al segmento posterior es colocarlo directamente en la cavidad vitrea. Las inyecciones de fármaco ¡ntravitreales han mostrado resultados prometedores en animales y en humanos, pero las inyecciones repetidas y frecuentes han tenido que realizarse para mantener niveles terapéuticos. Por ejemplo, la inyección directa de corticosteroides, particularmente acetonida de triamcinalona, han sido efectivas particularmente en AMD húmedo seleccionado y en edema retinales diabéticos. Debido a la vida media corta del fármaco en el ojo, se requieren inyecciones frecuentes. Además, debido a que el fármaco se da en un bolo, se encuentran niveles de concentración de fármaco altos y después bajos no controlados. Como consecuencia, reacciones adversas tales como infección, glaucoma, formación de cataratas, desprendimiento de retina y sangrado intraocular han sido comunes. Vitrasert® (Bausch & Lomb) es un sistema de depósito de 6 a 8 meses para tratar retinitis por CMV con el antiviral ganciclovir. Este es un sistema no biodegradable y debe ser insertado y removido quirúrgicamente, de manera similar, Posurdes® (Allergan Pharma) es un sistema de suministro biodegradable de un mes que debe ser implantado quirúrgicamente en el ojo, y contiene dexametazona y PLGA para el tratamiento de patología de segmento posterior. Aquí, una modalidad de la presente invención provee un sistema de suministro de fármaco controlado y sostenido intraocular para el segmento posterior del ojo. Comprende una matriz líquida biodegradable y biocompatible que comprende un fármaco o mezcla de fármacos microdispersos, y se puede inyectar directamente en el segmento posterior con una aguja relativamente pequeña. La duración de suministro de fármaco puede ser tan breve como de unos cuantos días hasta muchos meses y hasta un año o más, y la matriz se disipa gradualmente y con seguridad con el tiempo por lo que no hay necesidad de removerla. Una modalidad ilustrativa comprende dexametazona y benzoato de bencilo. En este sistema, los niveles intravitreales de dexametazona con una formulación al 25% en 50 µ suministran un nivel vitreo medio de aproximadamente 8.0 µg/ml durante un periodo de 3 meses. En comparación, una inyección de 25 µl suministra un nivel vitreo medio de aproximadamente 4.0 µg/ml durante un periodo de 60 días. Esta composición es biocompatible, biodegradable, no tóxica, fácil de fabricar, fácil de suministrar y flexible en término de dosis terapéutica y duración de suministro. Una amplia variedad de otros estados de enfermedad son conocidos por los expertos en la técnica, tales como aquellos descritos en Goodman & Gilman, THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS (McGraw Hill, 2001 ) y REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Lippincott Williams & Wiikins; 20th ed., 2000). Aquellos a quienes se puede aplicar la presente invención pueden ser determinados por un experto en la técnica sin experimentación extraordinaria. Clases adecuadas de agentes activos para usarse en el sistema de la presente invención incluyen, pero no se limitan a las siguientes: Péptidos y proteínas tales como ciclosporina, insulinas, péptidos similares a glucagon, hormonas de crecimiento, factor de crecimiento relacionado con insulina, toxinas botulínicas (Botox, Allergan), y proteínas de choque térmico; Anestésicos y agentes mitigadores de dolor tales como lidocaína y compuestos relacionados; y benzodiazepam y compuestos relacionados; Agentes anti-cancerosos tales como 5-fluorouracilo, metotrexato y compuestos relacionados; Agentes anti-inflamatorios tales como fosfato de 6-manosa; Agentes anti-micóticos tales como fluconazol y compuestos relacionados; Agentes anti-virales tales como fosfomonoformiato de trisodio, trifluorotimidina, aciclovir, cidofovir, ganciclovir, DDI y AZT; Agentes que impiden el transporte/motilidad de las células, tales como colchicinas, vincristina, citocalasina B y compuestos relacionados; Fármacos anti-glaucoma tales como beta-bloqueadores: timolol, betaxolol atenolol; Modificadores de respuesta inmunológica tales como dipéptido de muramilo y compuestos relacionados; Compuestos esteroideos tales como dexametasona, prednisolona, y compuestos relacionados; y Inhibidores de anhidrasa carbónica. Además de los agentes anteriores, otros agentes activos que son adecuados para administración, especialmente a los ojos y sus tejidos circundantes, para producir un efecto fisiológico o farmacológico local o sistémico se pueden usar en el sistema de la presente invención. Ejemplos de dichos agentes incluyen antibióticos tales como tetraciclina, cloranfenicol, ciprofloxacin, ampicilina y similares. Cualquier forma farmacéuticamente aceptable de los agentes activos de la presente invención se pueden utilizar en la práctica de la presente invención, v.gr., la base libre o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, incluyen sulfato, lactato, acetato, estearato, clorhidrato, tartrato, maleato, citrato, fosfato y similares. Los agentes activos también se pueden usar en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables en ingredientes adicionales tales como antioxidantes, agentes estabilizadores, e incrementadores de difusión.

Por ejemplo, en donde la absorción de agua por el agente activo no se desea, el agente activo se puede formular en un vehículo hidrofóbico, tal como una cera o un aceite, que permitiría suficiente difusión del agente activo del sistema. Dichos vehículos son bien conocidos en la técnica. En otro aspecto de la invención, un agente activo de baja solubilidad se puede combinar con un excipiente biodegradable, biocompatible de solubilidad mayor para obtener una formulación de LSBB. Por ejemplo, se puede usar dimetiisulfona como un aglutinante en una formulación de LSBB de un agente activo de solubilidad limitada. Por lo tanto, el uso de un excipiente soluble en una formulación de LSBB está dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad, los agentes activos, v.gr., proteínas, se pueden formular en una matriz vitrea de azúcar que tiende a proteger al agente activo contra degradación hidrolítica y prolonga su vida de anaquel y elimina la necesidad de almacenamiento en frío. Véase, por ejemplo, Franks, Long-Term Stabilization of Biologicals, 12 Bio/Technology 253-56 (1994), cuyo contenido se incorpora aquí por referencia. Las proteínas se pueden formular en una matriz vitrea al remover agua de una solución homogénea de la misma. El agua puede ser removida ya sea por evaporación o al enfriar rápidamente la solución. El procedimiento es comúnmente referido como vitrificación. A medida que el agua es removida de la solución, se vuelve cada vez más viscosa hasta que se obtiene un líquido "solidificado" que contiene las proteínas. El líquido "solidificado" es genéricamente llamado vidrio. Los vidrios tienen un número de propiedades físicas y químicas único que los hacen ideales para formulación de agente activo. Entre ellas, la más importante es que el líquido solidificado retiene el trastorno molecular de la solución original. Este trastorno contribuye a la estabilidad a largo plazo de los vidrios al impedir la cristalización y reacciones químicas de las proteínas cubiertas en el mismo. Los azúcares también pueden jugar una parte importante en estabilizar las formulaciones de proteína. En solución, se sabe que cambian el equilibrio de desnaturalización de las proteínas hacia ei estado nativo. La mayoría de los azúcares, particularmente carbohidratos de peso molecular bajo, también se sabe que se vitrifican fácilmente y proveen una mezcla vitrea que retarda las reacciones de inactivación de las proteínas. Para propósitos ilustrativos, la matriz de azúcar vitrea para usarse en el sistema de conformidad con la presente invención se puede hacer comprimiendo una mezcla liofilizada de una proteína con azúcar y un regulador de pH, y opcionalmente, aglutinantes. Ejemplos de proteínas y compuestos protaínáceos que se pueden formular y utilizar en el sistema de suministro de conformidad con la presente invención incluyen aquellas proteínas que tienen actividad biológica o que se pueden usar para tratar una enfermedad u otra condición patológica. Incluyen, pero no se limitan a hormona de crecimiento, Factor VIII, Factor IX y otros factores de coagulación, quimotripsina, trisinógeno, alfa-interferón, beta-galactosidasa, lactato deshidrogenasa, factores de crecimiento, factores de aglutinación, enzimas, estimuladores de respuesta inmune, citocinas, infocinas, ¡nterferones, inmunoglobulinas, retrovirus, interleucinas, péptidos, somatostatina, análogos de somatotropina, somatomedina-C, hormona liberadora de gonadotropina, hormona estimulante del folículo, hormona luteinizante, LHRH, análogos de LHRH tales como leuprólído, nafarelina y geserelina, agonistas y antagonistas de LHRH, factor liberador de hormona de crecimiento, calcitonina, colchicinas, gonadotropinas tales como gonadotropina coriónica, oxitocina, octreótido, somatotropina plus y aminoácido, vasopresina, hormona adrenocorticotrópica, factor de crecimiento epidermal, prolactina, somatotropina más una proteína, cosintropina, lipresina, polipéptidos tales como hormona liberadora de tirotropina, hormona estimulante de la tiroides, secretina, pancreozimina, encefalina, glucagon, y agentes endocrinos secretados internamente y distribuidos por medio del torrente sanguíneo. Otros agentes, tales como (X-? antitripsina, insulina, péptidos similares a glucagon, y otras hormonas peptídicas, toxinas botulínicas (Botox, Allergan), hormona estimulante adrenal cortical, hormona estimulante de la tiroides, y otras hormonas de la pituitaria, interferones tales como a, ß, y d ¡nterferón, eritropoietina, factores de crecimiento tales como GCSFm GMCSF, factor de crecimiento similar a la insulina 1 , activador de plasminógeno de tejido, CF4, dDAVP, receptor de factor de necrosis tumoral, enzimas pancreáticas, lactasa, antagonista de receptor de interleucina-1 , interleucina-2, proteínas supresoras de tumor, proteínas citotóxicas, virus, proteínas virales, anticuerpos recombinantes, porciones de anticuerpos, y fragmentos de anticuerpos y similares se pueden usar. También se pueden usar análogos, derivados, antagonistas, agonistas, y sales farmacéuticamente aceptables de los anteriores. Otros agentes activos abarcados en la presente invención incluyen profármacos. Debido a que se sabe que los profármacos incrementan numerosas calidades deseables de compuestos farmacéuticos (v.gr., solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), las formas de dosis farmacéuticas de la presente invención pueden contener compuestos en forma de profármaco. Por lo tanto, se pretende que la presente invención cubra profármacos de los agentes activos actualmente reclamados, métodos para suministrarlos, y composiciones que contienen los mismos. Análogos, tales como un compuesto que comprende una forma químicamente modificada de un compuesto específico o clase del mismo, y que mantiene las actividades farmacéuticas y/o farmacológicas características de dicho compuesto o clase, también son abarcados en la presente invención. De manera similar, derivados tales como un compuesto químicamente modificado en donde la modificación se considera rutina por un químico experto, tal como un éster o una amida de un ácido, grupos protectores, tales como un grupo bencilo para un alcohol o tiol, y grupo ter-butoxicarbonilo para una amina, también son abarcados por la presente invención. Los agentes anteriores son útiles para el tratamiento o prevención de una variedad de condiciones incluyendo, pero sin limitarse a hemofilia y otros trastornos de la sangre, trastornos del crecimiento, diabetes, obesidad, leucemia, hepatitis, insuficiencia renal, infección por VIH, enfermedades hereditarias tales como deficiencia de cerebrosidasa y deficiencia de adenoina desaminasa, hipertensión, choque séptico, enfermedades autoinmunes tales como esclerosis múltiple, enfermedad de Graves, lupus eritematoso sistémico y artritis reumatoide, choque y trastornos de desgaste, fibrosis quística, intolerancia a la lactosa, enfermedad de Crohn, enfermedad intestinal inflamatoria, cánceres gastrointestinales y otro cánceres, y manejo Jle trastornos de la vejiga, próstata, y piso de la pelvis, y manejo fibroide uterino (submucosa, subserosa, intramural, miomas parasitarios, y miomas de siembra) (usando, por ejemplo, pero sin limitarse, una pirfenidona, interferina-alfa humana, antagonistas de GnRH, Redoxifeno, moduladores de receptor de estrógeno). Además, las formulaciones de la presente invención se pueden usar para tratar aneurismas intracraneales, por ejemplo, introduciendo fibrinógeno o plasmina. Además, se contempla que ias formulaciones tópicas de estas LSBBs con agentes activos se pueden aplicar para la administración transdérmica de anticonceptivos, insulina o GLP-l, aplicación transdérmica para tratamiento de alopecia o suministro de aspirina u otras moléculas pequeñas, agentes para dejar de fumar, insulina, agentes anti-obesidad, antivirales (terapias de herpes), agentes para terapias de psoriasis, agentes para terapias de alopecia, agentes para terapias de acné, agentes para disfunción eréctil y agentes antiparasitarios, a saber algunos. Los compuestos de proteína útiles en las formulaciones de la presente invención se pueden usar en forma de una sal, preferiblemente una sal farmacéuticamente aceptable. Las sales útiles son conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales con ácido inorgánicos, ácido orgánicos, bases inorgánicas o bases orgánicas. Los azúcares útiles para preparar la matriz vitrea anteriormente descrita incluyen, pero no se limitan a, glucosa, sacarosa, trehalosa, lactosa, maltosa, rafinosa, estaquiosa, maltodextrinas, ciclodextrinas, polímeros de azúcar tales como dextranos y sus derivados, ficol, y almidón. Reguladores de pH útiles para formular la matriz vitrea incluyen, pero sin limitarse a los reguladores de pH MES, HEPES, citrato, lactato, acetato u aminoácido conocidos en la técnica. El sistema de LSBB que comprende la matriz de azúcar vitrea puede ser construido de un polímero biodesgastable con baja permeabilidad al agua. Dichos polímeros incluyen ácido poli(glicólico), ácido poli(láctico), copolímeros de ácido láctico/glicólico, poliortoésteres, polianhídridos, polifosfazonas, policaprolactona. Estos polímeros pueden ser ventajosos debido a sus propiedades de erosión lenta baja y absorción de agua baja; por lo tanto, no deben sufrir cambios extraordinarios durante el curso del suministro de agente activo. Los materiales naturales o sintéticos que son biológicamente compatibles con fluidos corporales adecuados para usarse en la presente invención generalmente incluyen polímeros tales como polietileno, polipropileno, tereftalato de polietileno, poliéster entrelazado, policarbonato, polisulfona, poli(2-penteno), poli(metilmetacrilato), poli(1 ,4-fenileno), politetrafluoroetileno, y etileno-acetato de polivinilo (EVA). En un aspecto de la presente invención, el excipiente también es biodegradable o biodesgastable. Como se usa aquí, los términos "bioedesgastable" y "biodegradable" son equivalentes y se usan de manera intercambiable. Los excipientes biodegradables son aquellos que se degradan in vivo, y en donde la erosión del excipiente con el tiempo se requiere para lograr la cinética de liberación ele agente de conformidad con la invención. Excipientes biodegradables adecuados pueden incluir pero no se limitan a, por ejemplo, ácido poli(glicólico), ácido poli(láctico), copolímeros de ácido láctico/glicólico, poliortoésteres, polianhídridos, polifosfazonas, policarbonatos, y policaprolactona. El uso de ácido poliláctico-poliglicólico se describe, por ejemplo, en la patente de E.U.A. No. 6,699,493. Véase también patente de E.U.A. No. 5,869,079. En otro aspecto de la invención, el excipiente es biocompatible, lo que significa que no tiene toxicidad extraordinaria o causa ya sea efectos fisiológicamente o farmacológicamente nocivos. En otro aspecto de la invención, el excipiente es biodegradable. Ejemplos de excipientes que pueden ser útiles como excipientes biocompatibles, biodegradables y/o biodesgastables en la presente invención, como lo determina un experto en la técnica a la luz de esta especificación, sin experimentación extraordinaria, incluyen, pero no se limitan a: d-a-tocoferol; d,l-a-tocoferol; d-ß-tocoferol; d,l-ß-tocoferol; d-?- tocoferol; y formas de éster de d,l-?-tocoferol (incluyendo acetato, hemisuccinato, nicotinato y succinato-PEG de cada uno de los anteriores); isómeros de tocotrienol, y sus esteres; alcohol bencílico; benzoato de bencilo; dibenzoato de dietilenglicol; dibenzoato de trietilenglicol; esteres de dibenzoato de poli(oxietileno) dioles de un peso molecular de hasta aproximadamente 400; dibenzoato de propilenglicol; dibenzoato de dipropilenglicol; dibenzoato de tripropilenglicol; esteres de dibenzoato de poli(oxipropileno)dioles de un peso molecular de hasta aproximadamente 3000; poli(oxipropileno)dioles de un peso molecular de hasta aproximadamente 3000; dimetiisulfona; esteres trietílicoi, tripropílico y tributílíco de citrato de O-acetilo; esteres trietílico, tripropílico, tributílíco de ácido cítrico; y oligómeros de policarbonato líquido a sólido, tales como, pero sin limitarse a, aquellos preparados por la polimerization de carbonato de trimetileno [poli(carbonato de 1 ,3-propanodiol)] o la polimerización de intercambio de éster de carbonato de dietileno con dioles alifáticos o polioxialcanodioles [poli(carbonato de di-1 ,2-propilenglicol) o poli(carbonato de tri-1 ,2-propilenglicol)]. Otro ejemplo de excipientes biodegradable/biocompatible útiles en la presente invención son "tocóles." Los tocóles se refieren a una familia de tocoferoles y tocotrienales y derivados de los mismos, porque los tocoferoles y tocotrienales son derivados del tocoferol más simple, 6-hidroxi-2-metil-2-fitilcromano. Los tocoferoles también se conocen como una familia de compuestos naturales o sintéticos comúnmente llamados vitamina E. El alfa-tocoferol es la forma más abundante y activa de esta clase de compuestos. Otros miembros de esta clase incluyen ß-, ?- y d-tocoferoles y derivados de a-tocoferol tales como acetato, succinato, nícotinato y linoleato de tocoferilo. Los tocotrienoles útiles incluyen d-d-tocotreinoles, y d-ß-, d-?- tocotrienoles, y sus esteres. Además de los excipientes listados anteriormente, los siguientes excipientes que tienen viscosidades muy bajas se valúan no sólo por sí mismas como vehículos de fármacos para formulaciones de liberación sostenida inyectable (ISR), sino también como aditivos a las formulaciones de ISR de los excipientes listados anteriormente para reducir sus viscosidades y mejorar así su capacidad de inyección con jeringa. Estos incluyen: perfluorodecalina; perfluorooctano; perfluorohexiloctano; las ciclometiconas, especialmente octametilciclotetrasiloxano; decametilciclopentasiloxano y dodecametilciclohexasiloxano polidimetilsiloxanos de viscosidades por debajo de aproximadamente 1000 cSt; carbonato de dietilo; y carbonate de dipropilo.

También se contempla que estas formulaciones de LSBBs/agente activo líquidas y sólidas pueden ser revestimientos sobre superficies implantadas, tales como pero sin limitarse a, aquellas sobre catéteres, stents (cardiacos, del SNC, urinarios, etc), prótesis (articulaciones artificiales, reconstrucciones cosméticas y similares), telas de andamio de crecimiento de tejido, o huesos y dientes para proveer una amplia variedad de propiedades terapéuticas (tales como pero sin limitarse a, anti-infección, anticoagulación, anti-inflamación, adhesión mejorada, crecimiento de tejido mejorado, biocompatibilidad mejorada). Estas superficies se pueden formar a partir de una amplia variedad de materiales, tales como pero sin limitarse a, hules naturales, madera, cerámica, vidrios, metales, polietileno, polipropileno, poliuretanos, policarbonatos, poliésteres, acetatos de poli(vinílo), alcoholes poli(vinílicos), poli(oxietilenos), poli(oxipropilenos), celulósicos, polipéptidos, poliacrilatos, polimetacrilatos, policarbonates y similares. Agentes activos, o ingredientes activos, que pueden ser útiles en la presente invención, como lo determina un experto en la técnica a la luz de esta especificación sin experimentación extraordinaria, incluyen pero no se limitan a: Analgésicos, anestésicos, narcóticos tales como acetaminofen; clonidín (Duración Roxano) y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; oxicodeno (Percolone, Endo) y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; benzodiazepina; antagonistas de benzodiazepina, flumazenil (Romazicon, Roche); lidocaína; tramadol; carbamazepina (Tegretol, Novartis); meperidina (Demerol, Sanofi-Synthelabo) y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; zaleplon (Sonata, Wyeth-Ayerst); maleato de trimipramina (Surmontil, Wyeth-Ayerst); buprenorfina (Buprenex, Reckitt Benckiser); nalbufina (Nubain, Endo) y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; pentazocaína y sales de clorhidrato, sulfato y fosfato de la misma; fentanil y sus sales de citrato, clorhidrato, sulfato y fosfato; propoxifeno y sus sales de clorhidrato y napsilato (Darvocet, Eli Lilly & Co.); hidromórfona (Dilaudid, Abbott) y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; metadona (Dolophirre, Roxano) y sus sales de sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; morfina y sus sales de sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; levorfanol (Levo-dromoran, ICN) y sus sales de sales de tartrato, clorhidrato, sulfato y fosfato; e hidrocodona y sus sales de bitartrato, sales de clorhidrato, sulfato y fosfato. Los esteroides angiostáticos y/o anti-inflamatorios tales como acetato de anecortivo (Alcon); tetrahidrocortisol, 4,9(11 )-pregnadien-17a,21-diol-3,20-diona (Anecortave) y su sal de 21 -acetato; 11-epicortisol; 17a-hidroxiprogesterona; tetrahidrocortexolona; cortisona; acetato de cortisona; hidrocortisona; acetato de hidrocortisona; fludrocortisona; acetato de fludrocortisona; fosfato de fludrocortisona; prednisona; prednisolona; fosfato de prednisolona sódica; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; metilprednisolona, succinato de sodio; triamcinolona; 16,21 -diacetato de triamcinolona; acetonida de triamcinolona y sus formas de -21 -acetato, -21-fosfato disódico, y -21 -hemisuccinato; benetonida de triamcinolona; hexacetonida de triamcinolona; fluocinolona y acetato de fluocinolona; dexametasona y su sal de 21-acetato, -21-(3,3-dimetilbutirato), -21 -fosfato disódico, -21 -dietilaminoacetato, -21-isonicotinato, -21-dipropionato y -21-palmitato; betametasona y sus sales de -21 -acetato, -21 -adamantoato, -17-benzoato, -17, 21-dipropionato, -17-valerato, y -21 -fosfato disódico; beclometasona; dipropionato de beclometasona; diflorasona; diacetato de diflorasona; furoato de mometasona; y acetazolamida (Diamox, multifabricantes); Los antHñflamaforios no esteroideos tales como naproxen; diclofenac; celecoxib; sulindac; diflunisal; piroxicam; indometacina; etodolac; meloxicam; ibuprofen; ketoprofen; r-flurbiprofen (Myriad); mefenámico; nabumetona; tolmetin, y sales de sodio de cada uno de los anteriores; brometamina de ketorolac; brometamina-trometamina de ketorolac (Acular®, Allergan, Inc.); trisalicilato de colina-magnesio; rofecoxib; valdecoxib; lumiracoxib; etoricoxib; aspirina; ácido salicílico y su sal de sodio; esteres de salicilato de alfa, beta, gamma- tocoferoles y tocotrienoles (y todos su isómeros d, I, y racémicos); esteres metílico, etílico, propílíco, isopropílco, n-butílico, sec-butílíco y t-butílico de ácido ácido acetilsalicílíco; Los inhibidores de angiogénesis tales como escualamina, lactato de escualamina (MSI-1256F, Genaear) y curcumina; inhibidores de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) incluyendo pegaptanib (Macugen, Eyetech/Pfizer); bevacizumab (Avastin, Genentech/genérico); Neovastat (Aeterna); PTK 787 (Schering/Novartis); Angiozyme (RibozymeChiron); AZD 6474 (AstraZeneca); MC-ICI 1 (Imclone); NM-3 (ILEX Oncology); S6668 (Sugen/Pharmacia); CEP-7055 (Cephalon); y CEP-5214 (Cephalon); antagonistas de ¡ntegrina tales como Vitaxin (Applied Molecular Evolution/Medimmune); S 137 (Pharmacia); S247 (Pharmacia); ST 1646 (Sigma Tau); DPC A803350 (Bristol-Myers Squibb); y o-guanudinas (3D Pharmaceuticals/genérico); inhibidores de metaloproteinasa de matriz tales como prinomastat (AG 3340, Pfizer/generic), (ISV-616, InSite Vision), (TIMP-3, NIH); S3304 (Shionogi); BMS 275291 (Celltech/Bristol-Myers Squibb); SC 77964 (Pharmacia); ranibizumab (Lucentis, Genentech); ABT 518 (Abbott); CV 247 (Ivy Medical); extracto de cartílago de tiburón (Neovastat, Aeterna); aptámero NX-278-L anti-VEGF (EyeTech); inhibidor de encogen C-raf antisentido de 2 -O-metoxietilo (ISIS-13650); vitronectina y antagonistas de osteopontina (3-D Pharm); fosfato de combretstatina A-4 (CA4P, Oxígeno); antagonistas de integrina a-V/ß-1 de fragmento fab (Eos-200-F, Protein Design Labs); antagonistas de integrina a-v/ß-3 (Abbott); fragmento activador de plasminógeno de urocinasa (A6, Angstrom Pharm.); antagonista de VEGF antagonist (AAV-PEDF, Chiron); inhibidor de tirosina cinasa kdr (EG-3306, Ark Therapeutics); citocalasina E (NIH); proteína de unión a calicrinina (Med. Univ. So. Carolina); análogo de combretastatina (MV-5-40, Tulane); factor de crecimiento derivado de pigmento-epitelio (Med. Univ. SC); factor de crecimiento derivado de pigmento-epitelio (AdPEDF, GenVec/Diacrin); plasminógeno kringle (Med. Univ. SC); rapamicina; inhibidor de síntesis de citocina/inhibidor de proteína cinasa activada por p38 mitógeno (SB- 220025, GlaxoSmithKIine); antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular (SP-(V5.2)C, Supratek); antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular (SU10944, Sugen/Pfizer); antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-R, Johnson & Johnson/Celltech); antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF-TRAP, Regeneran); antagonista de receptor de FGFI/inhibidor de tirosina cinasa (Pfizer/Sugen); endostatina, antagonista de factor de crecimiento endotelial vascular (EntreMed); antagonista de receptor de bradiquinina B1 (B-9858, Cortech); bacteric dá/proteíña incrementadora de permeabilidad (BPI, Xoma); inhibidor de proteína cinasa C (Hypericin, Kansai Med. U.); mesilato de ruboxistaurina (LY-333531 , Eli Lilly & Co.); derivados de ácido polisulfónico (Fuji Photo Film); antagonistas de factor de crecimiento (TBC-2653, TBC-3685, Texas Biotechnology); cinasa de células endoteliales internas de la túnica (Amgen); Agentes antiinfecciosos tales como anti-bacterianos incluyendo aztreonam; cefotetan y su sal de disodio; loracarbef; cefoxitina y su sal de sodio; cefazolina y su sal de sodio; cefaclor; ceftibuten y su sal de sodio; ceftizoxima; sal de sodio de ceftizoxima; cefoperazona y su sal de sodio; cefuroxima y su sal de sodio; cefuroxima axetil; cefprozíl; ceftazidima; cefotaxima y su sal de sodio; cefadroxil; ceftazidima y su sal de sodio; cefalexina; naftato de cefamandol; cefepima y su sal de clorhidrato, sulfato, y fosfato; cefdinir y su sal de sodio; ceftriaxona y su sal de sodio; cefixima y su sal de sodio; cefpodoxima proxetil; meropenem y su sal de sodio; imipenem y su sal de sodio; cilastatina y su sal de sodio; azitromicina; claritromicina; diritromicina; eritromicina y sales de clorhidrato, sulfato o fosfato y formas de etilsuccinato y estearato de las mismas; clindamicina; clindamicina clorhidrato, sulfato, o sal de fosfato; lincomicina y sal de clorhidrato, sulfato o fosfato de la misma; tobramicina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; estreptomicina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; vancomicina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; neomicina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; acetil sulfisoxazol; colistimetato y su sal de sodio; quinupristina; dalfopristína; amoxicilina; ampicilina y su sal de sodio; ácido clavulánico y su sal de sodio o potasio; penicilina G; penicilina G benzatina, o sal de procaína; sal de sodio o potasio de penicilina G; carbenicilina y su sal de disodio o indano; piperacilina y su sal de sodio; ticarcilina y su sal de disodio; sulbactam y su sal de sodio; moxifloxacin; ciprofloxacín; ofloxacín; levofloxacin; norfloxacin; gatifloxacin; mesilato de trovafloxacin; mesilato de alatrofloxacin; trimetoprim; sulfametoxazol; demeclociclina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; doxiciclina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; minociclina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; tetraciclina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; oxitetraciclína y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; clortetraciclina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; metronidazol; rifampina; dapsona; atovaquona; rifabutin; linezolida; polimixin B y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; sulfacetamida y su sal de sodio; minociclína; y claritromicina; antimicóticos tales como amfotericína B; pirimetamina; flucitosina; acetato de caspofungina; fluconazol; griseofulvina; terbinafin y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; ketoconazol; micronazol; clotrimazol; econazol; ciclopírox; naftifina; e itraconazol; antimalariales tales como cloroquina y su sal de clorhidrato, sultafo o fosfato; hidroxicloroquina y su sal de clorhidrato, sultafo o fosfato; mefloquina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; atovaquona; proguanil y sus formas de sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; Agentes antituberculosis tales como etambutol y sus formas de sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; ácido aminosalicílico; isoniazída; pirazinamida; etionamida; Antivirales tales como amprenavir; interferón alfa-n3; interferón alfa-2b; interferón alfacon-1 ; peginterferón alfa-2b; interferón alfa-2a; lamivudina; zidovudina; amadina (Symmetrel, Endo) y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; indinavir y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; ganciclovir; sal de sodio de ganciclovir; famciclovir; rimantadina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; mesilato de saquinavir; foscarnet; zalcitabina; ritonavir; ribavirin; zanamivir; mesílato de delavirdina; efavirenz; amantadina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; palivizumab; oseltamivir y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; abacavir y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; valganciclovir y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; valaciclovir y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; didanosina; mesilato de nelfinavir; nevirapina; cidofovir; aciclovir; trifluridina; penciclovir; óxido de zinc; salicilato de zinc; sales de zinc de todos los isómeros de ácido hemisuccínico de tocoferol; sales de zinc de ácidos carboxílicos alifáticos de C2 a C20 de cadena recta, ramificada, saturada e insaturada; piruvato de zinc piruvato; lactato de zinc; complejos de éste de zinc; y acetoacetonato de zinc o complejos de éster acetoacético de zinc; agentes anti-VIH/SIDA incluyendo stavudina, reverset (Pharmasset), ACH-126443 (Achillion), MTV-310 (Boehringer Ingelheim), ZeritlR(d4tT) (Bristol- Meyers Squibb), Ziagen (GlaxoSmithKIine), Viroad (Glead), hivid (Roche), Emtriva (Gilead), delavirdina (Pfizer), AG-1549 (Pfizer), DPC-083 (Bristol-Myers Squibb), NSC-675451 (Advanced Life Sciences), EV?C-125 (Tibitec), azidicarbonamída, GPG-NH2 (Tripep), inmunitina (Colthurst), citolin (Cytodyn), HRG-214 (Virionyx), MDX-010 (Gilead), TXU-PAP (Wayne Hughes Inst), proleukin (Chiron), BAY 50-4798 (Bayer), BG-777 (Virocell), Crixivan (Merck), Fuzeon (Hoff-La Roche), WF-10 (Oxo Chemie), vcacuna Ad5 Gag (Merck), APL400-003 y 047 (Wyeth), Remunex (Immune Response Corp.). MVA-BN Nef (Bavarian Nordic), vacuna GTU MultyHIV (FTT Biotech); Insulinas tales como Novolog (aspart), Novolin R, Novolín N, Novolin L, Novolin 70/30, y Novolog 70/30 (Novo Nordisk); Humalog (lispro) Humulin R, Humulin N, Humulin L, Humulin 50/50 y 70/30, y mezcla de Humalog 75/25 y 70/30 (Eli Lilly); Ultralente (Eli Lilly); Lantus (glargine, Aventis); porcino; e insulinas de bovino; Péptido-1 similar a glucagon (Glp 1 ) y análogos (para terapia de diabetes y supresión de apetito, protección cardiaca) (véase Keiffer et al., 20 Endocr Rev., 876-913 (1999); estimuladores de Glpl Receptor tales como exendin-4, Exenatida y Exenatida LAR (Amy Hn Pharma); Liraglutida (Novo Nordisk); ZP-10 (Zealnad Pharma); Glp-1 -albúmina (Conjuchem); e inhibidores de Dpp-IV (que inhiben el ataque de enzimas sobre GIp-l) tales como LAF237 (Novartis); MK- 0431 (Merck); BMS-477188 (Bristol-Myers Squibb); y GSK23A (GlaxoSmithKIine); agonistas alfa androgenérgicos tales como tartrato de brimonidina; agentes beta bloqueadores adrenérgicos tales como betaxolol y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; levobetaxolol y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; y maleato de timolol; inhibidores de anhidrasa carbónica tales como brinzolamida; dorzolamida y su sal de drocloruro, sulfato o fosfato; y diclorfenamid; estabilizadores de células cebadas tales como pemirolast y su sal de potasio; nedocromil y su sal de sodio; cromolina y su sal de sodio; Mióticos (inhibidores de colinesterasa) tales como bromuro de demecario; Prostaglandínas tales como bimatoprost; travoprost; y latanoprost; Antihistamínicos tales como olopatadina y sus formas de sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; fexofenadina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; azelastina y sus formas de sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; difenhídramina y sus formas de sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; y prometazina y sus formas de sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; agentes antimicrotúbulos tales como taxoides incluyendo paclitaxel (Taxol, Bristol-Myers Squibb); vincristina (Oncovin, Eli Lilly & Co.) y sus formas de sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; vinblastina (Velbe, Eli Lilly & Co.) y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; vinorelbina (Novelbinr, Fabre/GSK); colchicinas; docetaxel (Taxotere, Aventis); 109881 (Aventis); LIT 976 (Aventis); BMS 188797 (Bristol-Myers Squibb); BMS 184476 (Bristol-Myers Squibb); DJ 927 (Daiichi); DHA paclitaxel (Taxoprexin, Protarga); Epotilonas incluyendo epotilona B (EPO 906, Novartis/generic); BMS 247550 (Bristol-Myers Squibb); BMS 310705 (Bristol-Myers Squibb); epotilona D (KOS 862, Kosan/generic); y ZK EPO (Schering AG); agentes antineoplásicos tales como doxorubicina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; idarubicin y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; daunorubicina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; dactinomicina; epirubicina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; dacarbazina; plicamicina; mitoxantrona (Novantrona, OSl Pharmaceuticals) y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; valrubicina; citarabina; nilutamida; bicalutamida; flutamida; anastrozol; exemestano; toremifeno; femara; tamoxífen y citrato de tamoxifen; temozolimida (Temador); gemcitabina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; topotecan y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; vincristina y su sal de clorhidrato, sulfato o fosfato; vincristina liposomal (Onco-TCS, Inex/Elan); metotrexato y sal de sodio de metotrexato; ciclofosfamida; fosfato de sodio de estramustina; leuprólído y acetato de leuprólido; goserelin y acetato de goserelin; estradiol; etinilestradiol; estrógenos esterificados de Menest; estrógenos conjugados de Premarin; 5-flurouracilo; bortezamíb (Velcade, Millenium Pharmaceuticals); antiapoptóticos tales como desmetildeprenil (DES, RetinaPharma); inhibidores de aldosa reductasa tales como GP-1447 (Grelan); NZ-314 (derivado de ácido parabánico, Nippon Zoki); SG-210 (Mitsubishi Pharma/Senju); y SJA-7059 (Senju); Antihipertensivos tales como candesartan cilexetil (Atacand/Biopress, Takeda/AstraZeneca/Abbott); losarían (Cozaar, Merck); y lisinopril (Zestril/Prinivil, Merck/AstraZeneca); antioxidantes tales como benfotiamina (Albert Einstein Col. Of Med ./WorWag PlTarma); ácido ascórbico y sus esteres; isómeros de tocoferol y sus esteres; y raxofelast (IRFI-005, Biomedica Foscama); antagonistas de hormona de crecimiento tales como octreótido (Sandostatin, Novartis); y pegvisomant (Somavert, Pfizer/Genentech); agentes de vitrectomía tales como hialuronidasa (Vitrase, ISTA Pharm./Allergan); antagonista de receptor de adenosina tales como antagonista de receptor de adenosina A2B (754, Adenosine Therapeutics); ¡nhibidor de adenosina desaminasa tales como pentostatín (Nipent, Supergen); antagonistas de glicosilación tales como piridoxamina (Pyridorin, Biostratum); péptidos anti-envejecimiento, tales como Ala-Glu-Asp-Gly (Epitalon, St Petersburg Inst. Bioreg. and Geron); inhibidores de topoisomerasa tales como doxorubicina (Adriamicina/Caelyx, Pharmacia/generics); daunorubicina (DaunoXome, Gilead/generics); etopósido (Vepecid/Etopophos, Bristol-Myers Squibb/generics; idarubicina (Idamicina, Pharmacia); irinotecan (Camptosar, Pharmacia); topotecan (Hycamtin, GlaxoSmithKIine); epirubicina (Ellence, Phamacia); y raltitrexed (Tomudex, AstraZeneca); Anti-metabolitos tales como metotrexato (generic) y su sal de sodio; 5-fluorouracilo (Adrucil, ICN Pharmacia); citarabine (Cytosar, Pharmacia/generic); fludarabine (Fludara, Schering) y sus formas como sales con ácidos; gemcitabine (Gemsar, Eli Lilly& Co7)J capecifabine (Xeloda, Roche); y alcohol perilílico (POH, Endorex); Agentes alquilantes tales como clorambucil (Leukeran, GlaxoSmithKIine); ciclofosfamida (Cytoxan, Pharmacia/Bristol-Meyers Squibb); metocloretanina (genérico); cisplatin (Platinal, Pharmacia/Bristol-Meyers Squibb); carboplatin (Paraplatin, Bristol-Myers Squibb); temozolominda (Temodar) y oxaliplatin (Sanofi-Synthelabs); anti-andrógenos tales como flutamida (Eulexín, AstraZeneca); nilutamida (Anandron, Aventis); bicalutamida (Casodex, AstraZeneca); Anti-oestrógenos tales como tamoxífen (Nolvadex, AstraZeneca); toremofina (Fareston, Orion/Shire); Faslodex (AstraZeneca); arzoxifeno (Eli Lilly & Co.); Arimidex (AstraZeneca); letrozol (Femera, Novartis); Lentaron (Novartis); Aromasin (Pharmacia); Zoladex (AstraZeneca); lasoxifeno (CP -366,156, Pfizer); ERA-923 (LigandAVyeth); DCP 974 (DuPont/Bristol Myers Squibb); ZK 235253 (Shering AG); ZK1911703 (Shering AG); y ZK 230211 (Shering AG); Inhibidores de activación de oncogen, incluyendo por ejemplo, inhibición de Bcr-Abl cinasa tales como Gleevec (Novartis); inhibición de Her2 tales como trastuzumab (Herceptin, Genentech); MDX 210 (Medarex); EIA (Targeted Genetics); ME103 (Pharmexa); 2C4 (Genentech); CI-1033 (Pfizer); PKl 166 (Novartis); GW572016 (GlaxoSmithKIine) y ME104 (Pharmexa); inhibidores de EGFr tales como Erbitux (Imclone/Bristol-Myers Squibb/Merck KgaA); inhibidores de EGFr Tirosina cinasa tales como gefitinib (Iressa ZD 1839, AstraZeneca); cetuximáb (Erbitux, lmclone/BMS7Merck KGaA); erlotinib (Tarceva, OSl Pharmaceutical/Genentech/Roche); ABX-EGF (Abgenix); Cl1033 (Pfizer); EMD 72000 (Merck KgaA); GW572016 (GlaxoSmithKIine); EKB 569 (Wyeth); PKl 166 (Novartis); y BIBX 1382 (Boehringer Ingleheim); inhibidores de farnesil transferasa tales como tipifamib (Zamestra, Johnson & Johnson); ionafamib (Sarasar, Schering-Plough); BMS-214,662 (Bristol-Myers Squibb); AZ3409 (AstraZeneca); CP-609,754 (OSl Pharmaceuticals); CP-663,427 (OSl Pharmaceuticals/Pfizer); Argiabin (NuOncology); RPR-130401 (Aventis); A 176120 (Abbott); BIM 46228 (Biomeasure); LB 42708 (LG Chem); LB 42909 (LG Chem); PD 169451 (Pfizer); y SCH226374 (Schering-Plough); inhibidores de Bcl-2 tales como BCL-X (Isis); ODN 2009 (Novartis); GX Oil (Gemin X); y TAS 301 (Taiho); inhibidores de cinasa dependientes de ciclina tales como flavopiridol (generic, Aventis); CYC202 (Cyciacel); BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb); BMS 239091 (Bristol-Myers Squibb); BMS 250904 (Bristol-Myers Squibb); CGP 79807 (Novartis); NP102 (Nicholas Piramal); y NU 6102 (AstraZeneca); inhinidores de proteína cinasa C tales como Affmitac (Isis, Eli Lilly & Co.); midostaurin (PKC 412, Novartis/generic); briostatin (NCI/GPC Biotech/genérico); KW 2401 (NCI/Kyowa Hakko); LY 317615 (Eli Lilly & Co.); perifosina (ASTA Medica/Baxter/generic); y SPC 100840 (Sphinx); Inhibidores de telomerasa tales como GRN 163 (Geron/Kyowa Hakko) y G4T 405 (Aventis); Terapia de anticuerpos incluyendo Herceptin (Genentech/Roche); MDX-H210 (Medarex); SGN-15 (Seattle Genetics); H11 (Viventia); Therex (Antísoma); rituximan (Rituxan, Genentecb)7 Campath (ILEX Oncology/Millennium/Shering); Mllotarg (Celltech/Wyeth); Zevalin (IDEC Pharmaceuticals/Schering); tositumomab (Bexxar, Corixa/SmithKIine Beecham/Coulter); epratuzumab (Lymphocide, Immunomedics/Amgen); Oncolym (Techniclone/Schering AG); anticuerpo Mab HulDIO (Protein Design Laboratories); ABX-EGF (Abgenix); ¡nfleximab (Remicade®, Centocor) y etanercept (Enbrel, Wyeth-Ayerst); oligonucleótidos de antisentido tales como Affinitac (Isis Pharmaceuticals/Eli Lilly & Co.); y Genasence (Genta/Aventls); proteínas de fusión tales como denileucina diftitox (Ontak, Ligand); agonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) y agonistas de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) tales como goserelin (Zoladex, AstraZeneca); leuporelin (Lupron, Abbott/Takeda); implante de acetato de leuporelin (Viadur, ALZA/Bayer y Atigrel/Eligard, Atríx/Sanofi-Synthelabo); y triptorelin (Trelstar, Pharmaceuticals); inhibidores de tirosina cinasa/inhibidores de receptor de factor de crecimiento epidérmico tales como gefitinib (Iressa, AstraZeneca, ZD 1839); trastuzumab (Herceptin, Genentech); erlotinib (Tarceva, OSl Phanraaceuticals, OSl 774); cetuximab (Erbitux, Imclone Systems, IMC 225); y pertuzumab (Omnitarg, Genentech, 2C4); inhibidores de ribonucleótido reductasa tales como maltolato de galio (Titán); citotoxinas tales como Irofulven (MGM 14, MGI Pharma); terapéuticos de IL2 tales como Leuvectin (Vical); antagonistas de neurotensina tales como SR 48692 (Sanofi- Synthelabo); Peripheral Sigma Lígands tales como SR 31747 (Sanofi-Synthelabo); antagonistas de receptor de endotelina ETA tales como YM-598 (Yamanouchí); y atrasentan (ABT-627, Abbott); antihiperglicémicos tales como metformin (Glucophage, Bristol- Myers Squibb) y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; y miglitol (Gly set, Pharmacia/Upjohn); agentes anti-glaucoma tales como dorzolamida (Cosopt, Merck); timolol; betaxolol y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; atenolol; y clortalidona; anti-(enzimas modificadoras de cromatina) tales como ácido hidroxámico de suberoilanilida (Aton/Merck); agentes para manejo de obesidad, tales como péptidos similares a glucagon, fendimettrazina y sus sales de tartrato, clorhidrato, sulfato y fosfato; metanfetamina y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; y sibutramina (Meridia, Abbott) y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; Tratamientos para anemia tales como epoyetina alfa (Epogen, Amgen); epoyetina alfa (Eprex/Procrit, Johnson & Johnson); epoyetina alfa (ESPO, Sankyo and Kirin); y darbepoyetina alfa (Aranesp, Amgen); epoyetina beta (NeoRecormon, Roche); epoyetina beta (Epogen, Chugai); GA-EPO (Dynepo, TKT/Aventis); epoyetina omega (Elanex/Baxféf)rR~744~(Roche); y thrombopoetin (Genetech/Pharmacia); Tratamientos para emesis tales como prometazina (Phenergan, Wyeth); proclorperazina; metoclopramida (Reglan, Wyeth); droperidol; haloperidol; dronabinol (Roxano); ondasatron (Zofran, GlaxoSmithKIine); ganisetron (Kytril, Roche); dolasetron (Anzemet, Aventis); indisetron (NN-3389, Nisshin Flour/Kyorin); aprepitant (MK-869, Merck); palonosetron (Roche/Helsinn/MGI Pharma); lerisetron (FAES); nolpitantium (SR 14033, Sanofi- Synthelabo); Rl 124 (Roche); VML 670 (Vernalis, Eli Lilly & Co.); y CP 122721 (Pfizer); tratamientos de neutropenia tales como filgrastim (Neupogen, Amgen); leucina (Immunex/Schering AG); filgrastim-PEG (Neulasta, Amgen); PT 100 (Point Therapeutics); y SB 251353 (GlaxoSmithKIine); tratamientos de hipercalcemia inducida por tumor tales como Bonviva (GlaxoSmithKIine); ibandronato (Bondronat, Roche); pamidronato (Aredia, Novartis); zolendronato (Zometa, Novartis); clodronato (Bonefos, generic); incadronato (Bisphonal, Yamanouchi); calcitonina (Miacalcitonon, Novartis); minodronato (YM 529/Ono 5920, Yamanouchi/Ono); y anti-PTHrP (CAL, Chugai); anticoagulantes de la sangre tales como Argatroban (GlaxoSmithKIine); warfarina (Coumadin, duPont); heparina (Fragmin, Pharmacia/Upjohn); heparina (Wyeth-Ayerst); tirofiban(Aggrastat, Merck) y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; dípiridamol (Aggrenox, Boehringer Ingelheim); anagrelida (Agrylin, Shire US) y sus sales de clorhidrato, sulfato y fosfato; epoprostenol (Flolan, GlaxoSmithKIine) y sus sales de clorhudrato, sulfato y fosfato; eptifibatida (Integrilin, COR Therapeutics); clopidogrel (Plavix, Bristol- Myers Squibb) y sus sales de clorhidrato, sulfato o fosfato; cilostazol (Pletal, Pharmacia/Upjohn); abciximab (Reopro, Eli Lilly & Co.); y ticlopidina (Ticlid, Roche); agentes inmunsupresores tales como sirolimus (rapamicina, Rapamune®, Wyeth- Ayerst); tacrolimus (Prograf, FK506); y ciclosporinas; agentes de reparación de tejdo tales como Crisalin (TRAP-508, Orthologic-Chrysalis Biotechnology); agentes anti-psoriasis tales como antralin; vitamina D3; ciclosporina; metotrexato; etretinato, ácido salicíclico; isotretinoina; y corticosteroides; agentes anti-acné tales como ácido retinoico; peróxido de benzoilo; azufre-resorcinol; ácido azelaico; clendamicina; eritromicina; isotretinoina; tetraciclina; minociclina; agentes anti-parásitos de la piel tales como permetrin y tiabendazol; tratamientos para alopecia tales como minoxidil y finasterida; anticonceptivos tales como medroxiprogesterona; norgestimol; desogestrel; levonorgestrel; noretindrona; norethindrona; etinodiol; y etinil estradiol; tratamientos para dejar de fumar incluyendo nicotina; bupropiona; y buspirona; tratamientos para disfunción eréctil tales como alprostadil; y Sildenafil; agonista de ADN alquiltranferasa incluyendo temozolomida; ¡nhibidor de metaloproteínasa tales como marimastat; agentes para manejo de arrugas, trastornos de la vejiga, próstata y piso de la pelvis tales como toxina botulínica; agentes para manejo de fibroides uterinos tales como pirfenidona, interferina-alfa humana, antagonistas de GnRH, Redoxifeno, moduladores de receptor de estrógeno; agonista de transferina incluyendo TransMID (Xenova. Biomedix); Tf-CRM107 (KS Biomedix); agonista de receptor de interleucina-13 tal como DL-13- PE38QQR (Neopharm); ácidos nucleicos tales como ARN de interferencia pequeños (ARNip) o ARN de interferencia (ARNi), particularmente, por ejemplo ARNip que interfieren con la expresión de VEGF; y agentes psicoterapéuticos incluyendo fármacos anti-ansiedad tales como clordiazepóxido; diazepam; clorazepato; flurazepam; halazepam; prazepam; clorazepam; quarzepam; alprazolam; lorazepam; orazepam; temazepam; y triazolam; y fármacos anti-psicóticos tales como clorpromazine; tioridazina; mesoridazina; trifluorperazina; flufenazina; loxapina; molindona; tiotixeno; haloperidol; pimozida; y clozapina. Los expertos en la Técnica apreciarán que cualquiera de los agentes activos descritos se pueden usar en combinación o mezcla en las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. Dichas mezclas o combinaciones se pueden suministrar en una sola formulación, o pueden ser modalizadas como diferentes formulaciones suministradas ya sea simultáneamente o en puntos de tiempo distintos para afectar el resultado terapéutico deseado. Además, muchos de los agentes anteriores pueden tener más de una actividad o tener más de un uso terapéutico, por lo que la categoría particular a la cual se han descrito aquí no es limitante de ninguna manera. De manera similar, varios excipientes biodegradables, biocompatibles se pueden usar en combinación o en mezclas en formulaciones individuales o múltiples según se requiera para una indicación particular. Estas mezclas y combinaciones de agentes activos y excipientes pueden ser determinadas sin experimentación extraordinaria por los expertos en la técnica a la luz de esta descripción. Las formulaciones de la presente invención pueden ser esterilizadas para usarse por métodos conocidos por los expertos en la técnica. La autoclave y rayos-e se han usado en estudios informales de varias modalidades y no parece que hayan tenido un impacto significativo. De manera similar, estudios de estabilidad informales indican estabilidad aceptable de varias modalidades. Además, la capacidad de reproducción entre alícuotas y lotes es muy buena, con una desviación estándar de menos de cinco por ciento o mejor. Por lo tanto, las técnicas de fabricación farmacéuticas estándares se aplican fácilmente a las tecnologías descritas aquí. Una modalidad de ejemplo de la presente invención comprende el agente activo dexametasona y el excipiente benzoato de bencilo. La dexametasona es un glucocorticoide y se usa típicamente en forma de acetato o éster fosfato de disodio. Los glucocorticoides son esteroides adrenocorticales que suprimen la respuesta inflamatoria a una variedad de agentes que pueden ser de naturaleza mecánica, química o inmunológica. La administración de dexametasona puede ser tópica, periocular, sistémica (oral) e intravitreal. Las dosis varían dependiendo de la condición tratada y de la respuesta del paciente individual. En oftalmología, el fosfato de sodio de dexametasona (Decadron®, Merck & Co.) como una solución al 0.1 % se ha usado ampliamente desde su introducción en 1957. La dosis oftálmica depende de la condición tratada. Para el control de inflamación de la cámara anterior, la dosis tópica es usualmente de 1 gota, 4 veces al día hasta durante un mes después de la cirugía (alrededor de 0.5 mg por día). Para el control de inflamación del segmento posterior, inyecciones perioculares de 4 mg de dexametasona, o administración oral diaria de 0.75 mg a 9 mg de dexametasona en dosis divididas o son comunes. Inyecciones intravitreales de 0.4 mg de dexametasona se han administrado junto con antibióticos para el tratamiento de endoftalmitis. Benzoato de bencilo (CAS 120-51-4, FW 212.3). En el pasado, la administración oral de benzoato de bencilo se confirmó que era eficaz en el tratamiento de padécimientosTñtéstináles, bronquiales y urinarios, pero su uso ha sido reemplazado por fármacos más efectivos. En la actualidad, se aplica tópicamente como un tratamiento para sarna y pediculosis. Goodman & Gilman's THE PHARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS 1630 (6a. ed., 1980); FDA approval, Fed Reg. 310.545(a)(25)(i). El benzoato de bencilo es aprobado en cantidades menores en alimentos como un saborizante (FDA, Título 21 , vol. 3, capítulo I, subcapítulo B, parte 172(F), § 172.515), y como un componente en solventes para formulaciones de fármaco inyectables (véase, v.gr., Faslodex® y Delestrogen®). El benzoato de bencilo es un líquido relativamente no tóxico que cuando se aplica tópicamente en los ojos no produce daño. Grant, TOXICOLOGY OF THE EYE 185 (2d ed., 1974). Su Ld50 oral en humanos se estima que es 0.5 g/kg - 5.0 g/kg. Gosselin et al., II CLIN TOX OF COMMERCIAL PROD. 137 (4a. ed., 1976). In vivo, el benzoato de bencilo es rápidamente hidrolizado a ácido benzoico y alcohol bencílico. El alcohol bencílico es subsecuentemente oxidado a ácido benzoico, que después es conjugado con ácido glucurónico y excretado en la orina como ácido benzoilglucurónico. A un menor grado, el ácido benzoico es conjugado con glicina y excretado en la orina como ácido hipúrico- HANDBOOK OF PESTICIDE TOXICOLOGY 1506 (Hayes & Laws, eds., 1991 ). La dexametasona, cuando se mezcla con benzoato de bencilo, forma una suspensión uniforme- Una formulación de 25% es fácilmente aplicable con jeringa. Cuando la suspensión es inyectada lentamente en el segmento posterior del ojo, por ejemplo, un depósito esférico uniforme (depósito) se forma en el cuerpo vitreo. El depósito mantiene su integridad y no se ha observado "rompimiento" in vivo oftalmoscópicamente. La dexametasona es después liberada lentamente en el humor vitreo del segmento posterior. La dexametasona y benzoato de bencilo son finalmente metabolizados a subproductos que son excretados en la orina. De manera similar, la acetonida de triamcinolona (TA) en benzoato de bencilo forma una suspensión aplicable con jeringa que retiene su integridad e in vivo. En estudios con conejos que implican inyección intraocular de formulaciones de TA/benzoato de bencilo, descritas más adelante, la liberación de orden cero de TA se ha observado in vivo por más de un año (no se muestran datos). Dosis más pequeñas dan por resultado perfiles de liberación más rápidos, de tal manera que la TA es liberada durante un período de seis meses (no se muestran datos). Tanto las formulaciones de Dex como de TA pueden ser útiles en el tratamiento de los ojos después de cirugía de cataratas o reemplazo.

Un aspecto de la invención provee una composición que comprende un agente activo y el excipiente de LSBB útil para el tratamiento de neovascularización del iris a partir de cirugía de cataratas, edema macular en oclusión de vena retinal central, trasplante celular (como en trasplante de células de pigmento retinal), edema macular cistoide, edema macular cistoide pseudofáquico, edema macular diabético, hipotomía ocular pre-ftisica, vitreoretinopatía proliferativa, retonopatía diabética proliferativa, degeneración macular relacionada con la edad exudativa, desprendimiento de retina exudativo extensivo (enfermedad de Coat), edema retinal diabético, edema macular diabético difuso, oftalmopatía isquémica, rechazo de injerto de córnea inmunológico focal crónico, glaucoma neovascular, vitrectomía de pars plano (para retinopatía diabética proliferativa), vitrectomía de pars plano para vitreoretinopatía proliferatva, oftalmía simpática, uveitis intermedia, uveitis crónica, infección intraocular tal como endoftalmitis, síndrome de Irvine-Gass. Otra modalidad de la invención provee formulaciones y usos de los tocoferoles y/o tocotrienoles y sus esteres con las insulinas para el suministro transdérmico de las insulinas en el manejo de diabetes. Los tocoferoles y/o los tocotrienoles y sus esteres poseen capacidades sobresalientes para portar agentes terapéuticos, especialmente proteínas de peso molecular moderado tales como las insulinas, a través de la piel hacia el interior del cuerpo. De hecho, se contempla que una amplia variedad de otros agentes terapéuticos (tales como: esteroides, NSAIDs, antibióticos, hormonas, factores de crecimiento, agentes anticancerosos, etc.) pueden estar disponibles para formulaciones de suministro transdérmico efectivo con los tocoferoles y/o tocotrienoles y sus esteres. Las ventajas para derivar suministro de fármaco oral que permite las transformaciones enzimáticas del hígado y los procesos digestivos del intestino (y también engendrar padecimientos gástricos) han inspirado a investigar para encontrar métodos alternativos. Un ejemplo principal es la terapia de insulina para diabetes. Varios tutoriales y revisiones del presente estadsJ e terapias de insulina son: Owens, 1 Nature Reviews/Drug Discovery 529-540 (2002); Cefalu, 113(6A) Am J Med 25S- 35S (2002); Nourparvar et al., 25(2) Trends Pharmacol Sci, 86-91 (2004). El impedimento de múltiples inyecciones subcutáneas dolorosas diarias ha conducido a vías alternativas tales como bucal/sublingual, rectal, intranasal, pulmonar y transdérmíca. Se han establecido alternativas aún no completamente aceptables a la inyección. Más prometedores son los sistemas pulmonares (Exubra, Pfizer/Aventis; AERxíDMS, Aradigm/Novo Nordisk) y como se describe aquí, formulaciones de suministro transdérmico novedosas que implican los tocoferoles y/o tocotrienoles y sus esteres como vehículos penetrantes para agentes terapéuticos. El deseo de suministro transdérmico simple y sin dolor de insulina y otros agentes terapéuticos ha inspirado a un número de enfoques transdérmicos (iontoforesis (carga eléctrica); fonoforesis (ultrasonido); fotoincremento (láser pulsado); calor; transformadores (vesículas de lípidos); y agentes penetrantes (DMSO, NMP. etc.)) con los años con resultados incompletos. El suministro transdérmico se considera que es impedido por la impermeabilidad relativa de la piel a polipéptidos hidrofílicos grandes tales como insulina. La presente invención, sin embargo, provee niveles efectivos de insulina suministrados de una manera de liberación sostenida al torrente sanguíneo cuando se aplica como mezclas íntimas con acetato de a-tocoferilo sobre la piel. En un modelo de ratón, niveles efectivos de insulina se suministraron de una manera de liberación sostenida en el torrente sanguíneo de un ratón cuando se aplicaron como mezclas íntimas con acetato de a-tocoferilo sobre la piel de ratón. Puesto que los tocoferoles desde hace mucho han sido ingredientes en formulaciones de filtros solares y cosméticos, existen numerosas referencias en la literatura a los tocoferoles que son aplicados a la piel y demostraciones de su migración a través de la piel. Véase v.gr., Zondlo, 21 (Suppl 3) Int J Toxicol, 51-116 (2002). Estos reportes muestran la facilidad y seguridad con la cual los tocoferoles pueden penetrar la piel, pero ninguno describe algún uso de los tocoferoles como incrementadores de penetración o vehículos de agentes terapéuticos a través de la piel hacia el interior del cuerpo. De hecho, una revisión reciente de 102 ¡ncrementadores de penetración química para suministro de fármaco transdérmico no menciona los tocoferoles o tocotrienoles. Karande et al., 102(13) Proc Nati Acad Sci USA, 4688-93 (2005). Las formulaciones de tocoferol que permiten el transporte fácil y efectivo de agentes terapéuticos a través de la piel hacia el interior del cuerpo puede utilizar isómeros d, I y di de tocoferoles alfa, beta, gamma y delta y sus esteres (formiatos, acetatos, propionatos, esteres de ácido alifático de cadena recta y ramificada de C4 a C2o, maleatos, malonatos, fumaratos, succinatos, ascorbatos y nicotinatos); isómeros d, I y di de tocotrienoles alfa, beta, gamma y delta y sus esteres (formiatos, acetatos, propionatos, esteres de ácido alifático de cadena recta y ramificada de C a C20, maleatos, malonatos, fumaratos, succinatos, ascorbatos y nicotinatos). Otra modalidad de la presente invención, se refiere además a loOs tocoferoles, provee a formulaciones de ácido 2-acetiloxibenzoico y sus esteres alifáticos con tocoferoles y tocotrienoles y extractos de orozuz. En particular, este aspecto provee formulaciones inyectables, ingeribles o tópicas que utilizan los tocoferoles y/o tocotrienoles y/o extractos de orozuz con ácido 2-acetiloxibenzoico (2- ABA) y ciertos de sus esteres alifáticos permiten todos los beneficios medicinales bien conocidos de 2-ABA y sus esteres alifáticos mientras evitan sustancialmente las toxicidades gástricas normalmente asociadas con la ingestión de 2-ABA mismo. A diferencia de los antiinflamatorios no esteroideos inhibidores de COX-2 específicos más recientemente desarrollados tales como celecoxib, rofecoxib, y similares, existe la confianza de que décadas de experiencia farmacéutica con 2-ABA han definido bien sus beneficios y desventajas. Los beneficios y problemas completos de los inhibidores de COX-2 específicos aún están siendo descubiertos. En el caso de los NSAIDs "tradicionales" tales como 2-ABA, ibuprofen, naproxen, ketoprofen, diclofenac, indimetacin, etc., se acumula evidencia sobre el daño que hacen al estómago e intestino delgado. Aunque los inhibidores de COX-2 específicos han demostrado problemas gastrointestinal menores que 2-ABA, los problemas cardiovascular serios asociados con inhibidores de COX-2 específicos son superficiales. En cuanto a 2-ABA, sus beneficios antiinflamatorios analgésicos generales son legendarios; y puesto que la química de la inhibición de COX-1 y COX-2 son reveladas, las propiedades cardioprotectoras asociadas con si inhibición de COX-1 están en fuerte contraste con los problemas de seguridad cardiovascular sólo de los inhibidores de COX-2. La razón de la toxicidad gastrointestinal de 2-ABA ha sido adscrita a su inhibición de COX-1 . Y de hecho, el orden más bajo de problemas gastrointestinales de celecoxib, rofecoxib y similares se ve que se debe a su inhibición sólo de COX-2. Pero, de manera interesante, las apariencias intestinales normales en los animales knockout de COX-1 indican razones más sutiles para la toxicidad gastrointestinal de los 2-ABA's. La inhibición concomitante de las enzimas COX-1 y 2 puede ser el problema. Cualesquiera que sean los mecanismos para toxicidad gastrointestinal de 2-ABA, los beneficios bien demostrados de 2-ABA en otras áreas del cuerpo son incentivos para buscar formas para hacer que la molécula pase el intestino sin dañarlo. Desde luego, la inyección o aplicación tópica evitan el intestino, pero el modo más importante de administración es la ingestión. Se han reportado tres diferentes métodos distintivos de reducir la irritación intestinal de 2-ABA ingerido. El primero, y más exitoso, es el descubrimiento en estudios en ratas y cerdos por Rainsford y Whitehouse reportado en 1980 (10(5) Agents and Actions, 451-56) de que los esteres metílico, etílico y fenílico de 2-ABA no inducen prácticamente actividad ulcerogénica gástrica y sin embargo aún tienen casi todas las propiedades antiinflamatorias de 2-ABA. De manera sorprendente, la investigación de administraciones orales de los esteres de 2-ABA no ha sido continuada más. Se han reportado aplicaciones tópicas de esteres de 2-ABA para control de acné, filtros solares, y placas con sebo para insectos. Véase patentes de E.U.A. No. 4,244,948, No. 4,454,122, No. 3.119.739.EI segundo método de reducción de sufrimiento gástrico por 2-ABA recomienda dietas ricas en tocoferoles y/o tocotrienoles, dando por resultado una reducción de aproximadamente 30% a 40% en formación de lesión que no es tan extensiva como aquella provista por esteres de 2-ABA. Véase, v.gr., Jaarin et al., 13(Suppl) Asia Pac J Clin Nutr, 5170 (2004); Nafeeza et al., 11(4) Asia Pac J Clin Nutr 309-13 (2002); Sugimoto et ai., 45(3) Dig Dis Sci, 599-605 (2000); Stickel et al, 66(5) Am J Clin Nutr 1218-23 (1997). El tercer método de reducción de estrés gástrico es mediante la administración oral concomitante de extracto de orozuz (glicirrhizina) con 2-ABA. Rainsford & Whitehouse, 21 Life Sciences 371-78 (1977); Dehpour et al., 46 J Pharm Pharmacol 148-49 (1994). Esto dio una reducción de 66% a 80% de ulceración comparada con 2-ABA solo. Las formulaciones que combinan 2-ABA o o sus esteres, los tocoferoles (o sus acetatos) y/o tocotrienoles (o sus acetatos), y extractos de orozuz, todos juntos no se han intentado.

El tratamiento de condiciones inflamatorias de los ojos o articulaciones por inyección directa evita sufrimiento gástrico y la exposición sistémica ineficiente de la vía de ingestión- La ingestión en humanos de las dosis comúnmente prescritas de 2-ABA (0.650 - 1.3 g) conduce a niveles de combinación de 2-ABA/ácido 2-hidroxibenzoico (2-HBA) en el plasma de aproximadamente 20-100 µg/ml. Kralinger et al., 35 Ophthalmic Res 107 (2003). Estudios realizados en ojos de conejos indican que a estos niveles en el plasma la concentración de 2-ABA/2-HBA en el humor vitreo está en el intervalo de 5-10 µg/ml. El nivel de 2-ABA es mucho menor que 2-HBA ya que dentro de 30 minutos en el plasma aproximadamente 97% del 2-ABA es hidrolizado a 2-HBA. Una vez que el 2-ABA restante alcanza el humor vitreo su velocidad de hidrólisis en ese ambiente es en gran medida reducido. Ahí, un nivel inicial de 4 µg/ml es dividido a la mitad en 1.5 - 2 horas, la vida media de 2-HBA no está bien definida ya que su concentración inicial es incrementada por la conversión de 2-ABA a 2-HBA; pero la vida media es probablemente dos veces la de 2-ABA. Valeri et al., 6(3) Lens & Eye Toxicity Res 465-75 (1989). Esto resalta otra ventaja de inyección directa sobre la administración oral (sistémica): la inyección evita la pérdida sustancial del grupo acetilo en la hidrólisis de 2-ABA antes de que alcance su objetivo. Se ha mostrado que el método más importante de la acción antiinflamatoria de 2-ABA es su capacidad para desactivar las enzimas COX 1 y 2 enzimas al insertar irreversiblemente su grupo acetilo en estas enzimas. Roth & Majerus, 56 J Clin Invest 624-32 (1975). La ID50 para esta reacción en el ojo se ha determinado que está en el intervalo de 0.9 - 9.0 µg/ml. Higgs et al, 6(Suppl) Agents & Actions 167-75 (1979). Kahler et al., 262(3) Eur J Pharmacol 261-269 (1994). Un ejemplo de una formulación de 2-ABA de liberación sostenida inyectable (ISR) en el ojo es la inyección de un taponamiento de 1.0 ml de aceite de silicón que contiene 1.67 mg en la cámara vitrea del ojo de conejo. Sólo 2-HBA se midió en el estudio, que observó un estallamiento inicial de 640 µg/ml dentro deTThoras. "2-HBA se redujo a 20 µg/ml en 20 horas y 5 µg/ml después de 120 horas. Kralinger et al., 21 (5) Retina 513-20 (2001 ). El uso del éster etílico de 2-ABA en formulaciones de ISR debe dar vidas medias más largas (suministros sostenidos más largos) que 2-ABA ya que el éster es más hidrofóbico. También, la incorporación de esteres de 2-ABA o 2-ABA en excipientes hidrofóbicos tales como los tocoferoles (o sus acetatos) o los tocotrienoles (o sus acetatos) debe conducir a suministros sostenidos más grandes. Un estudio de la distribución de 2-ABA y 2-HBA en la sangre y fluido sinovial (rodilla humana) de dosis de 650 mg ingeridas de 2-ABA mostró los niveles en el plasma máximos de 3.3 µg/ml 2-ABA en 7.7 minutos y 23 µg/ml 2-HBA en 10.9 minutos. Los niveles de fluido sinovial máximos fueron 2.5 µg/ml 2-ABA en 19.4 minutos y 14.5 µg/ml 2-HBA en 21.9 minutos. Soren, 6(1 ) Scand J Rheumatol 17-22 (1977). El 2-ABA se fue en la sangre en 75 minutos y se fue en el fluido sinovial en 2.3 a 2.4 horas. Un estudio de inyecciones intra-articulares de 20 µg/ml 2-ABA en los 33 ml de fluido sinovial en la rodilla humana adulta también reveló que la vida promedio de 2-ABA/2-HBA combinado fue 2.4 horas. Owen et al., 38 Br J clin Pharmac 347-55 (1994); Wallis et al., 28 Arthritis Rheum 441-49 (1985). Además de las referencias anteriormente señaladas relacionadas con terapias de anti-inflamación implican aplicaciones tópicas de formulaciones de éster de 2-ABA, están las referencias referentes a esteres de 2-ABA (patente de E.U.A. No. 3,119,739, publicación de solicitud de patente No. 2002- 0013300) o 2-ABA (patente de E.U.A. No. 4,126,681 ) como analgésicos para irritaciones de la piel y cicatrización de heridas. Otros reportes, sin embargo, revelan resultados deficientes con 2-ABA tópicamente aplicado para aliviar dolor de picaduras de insectos (Balit et al., 41(6) Toxicol Clin Toxicol 801-08 (2003)) o reacciones alérgicas (Thomsen et al., 82 Acta Derm Venereal 30-35 (2002)). Se encontraron mejores resultados en aplicaciones dérmicas de soluciones de cloroformo de 2-ABA (Kochar et al., 47(4) J Assoc Physicians India 337-40 (1999)) o suspensiones de 2-ABA en un humectador de la piel comercial (Balakrishnan et al., 40(8) Int J Dermatol 535-38 (2002)) para aliviar el dolor de neuralgia herpética aguda. Es importante señalar que la mayoría de estas formulaciones reportadas contenían agua. Por lo tanto, a menos que estas formulaciones se usaran inmediatamente después de su preparación, es muy probable que la hidrólisis significativa de los 2-ABAs o sus esteres remuevan el grupo acetilo para dar los derivados de 2-HBA menos potentes. Existe la necesidad de excipientes penetrantes no acuosos o no alcohólicos en formulaciones de 2-ABA y éster de 2-ABA tópicas para vida de anaquel útil. Por lo tanto, en una modalidad de la invención, los componentes usados en las formulaciones se seleccionan de los siguientes dos grupos: grupo I: ácido 2-acetiloxibenzoico, 2-acetiloxibenzoato de metilo, 2-acetiloxibenzoato de etilo, 2-actiloxibenzoato de n-propilo, 2-acetiloxíbenzoato de isopropilo, 2-acetiloxibenzoato de n-butilo, 2-acetiloxibenzoato de isobutilo. grupo "ll^isómeros d, I y di de alfa, beta, gamma y delta tocoferoles y sus esteres de acetato; isómeros de d, I y di de alfa, beta, gamma, y delta cotrienoles y sus esteres de acetato; todo junto con extractos de orozuz o extractos desglicirrizados de orozuz. Por lo tanto, un aspecto de esta invención implica mezclas novedosas de compuestos seleccionados del grupo I con compuestos seleccionados del grupo II para dar formulaciones para administración oral que tiene esencialmente todas las propiedades terapéuticas benéficas de 2-ABA pero con mucho menos a nada de el estrés gástrico asociado con 2-AB A. Estas formulaciones novedosas para ingestión tienen las composiciones generales de 350 partes/peso de 2-AB A o 400 a 500 partes/peso de esteres de 2-ABA mezclado con 40 a 400 partes/peso de tocoferoles o sus acetatos más 35 a 110 partes/peso de tocotrienoles o sus acetatos más 400 a 1400 partes/peso de extracto de orozuz o extracto de orozuz desglicirrizado. Una fuente conveniente que contiene mezcla de tocoferoles y tocotrienoles es ya sea extracto de aceite de semilla de palmera (Carotech Inc. Entre muchos proveedores) o extracto de aceite de salvado de arroz (Eastman Chemicals, entre muchos otros proveedores). Existe alguna evidencia de que la fuente de semilla de palmera es preferida debido a que tiene un contenido de delta tocotrienol más alto. Theriault et al., 32(5) Clin Biochem 309-19 (1999); Yap et al., 53(1 ) J Pharm Pharmacol 67-71 (2001 ). Un ejemplo, pero sin limitarse, de la formulación sería: 350 mg 2-ABA (o 400 mg de 2-ABA de etilo); 200 mg de tocoferol/tocotrienol (extracto de aceite de semilla de palmera); y 125 mg de extractó" de orozuz. Dicha formulación podría estar convenientemente contenida en una cápsula de gel con una de las ocho cápsulas/día siendo ingeridas según sea necesario para aliviar condiciones inflamatorias en todo el cuerpo humano o animal. Otro aspecto de esta invención implica mezclas de liberación sostenida novedosa de 2-ABA o esteres de 2-ABA con tocoferol o acetato de tocoferol para inyecciones intra-oculares o intra-articulares como terapias para condiciones inflamatorias del ojo o articulaciones de animales o humanos. El intervalo general de cantidades de estos componentes en las formulaciones es 5 a 95 partes/peso de esteres de 2-ABA o 2-ABA micronizado y 95 partes/peso a 5 partes/peso de tocoferol o su acetato. Un ejemplo, pero no limitante, de la formulación sería: 250 partes/peso de 2-ABA de etilo o 2-ABA micronizado; 400 partes/peso de acetato de a-dl o d-tocoferol. Esta formulación puede estar sujeta a inyección a través de agujas de calibre 20 a 30 en alícuotas de 10 mg a 100 mg en la cámara vitrea del ojo para proveer liberación sostenida de niveles terapéuticos de 2-ABA o su éster para períodos de 10 días a un año. De manera similar, 10 mg a 3000 mg de estas formulaciones podrían ser inyectadas en las cámaras sinoviales de articulaciones de humanos o animales para proveer terapia anti-inflamatoria durante períodos de diez días a un año. Un aspecto adicional de esta invención implica formulaciones novedosas de 5 partes/peso a 95 partes/peso 2-ABA o sus esteres con 95 partes/peso a 5 partes/peso de tocoferoles, acetatos de tocoferol y/o tocotrienoles, acetatos^ de tocotrienol para que las aplicaciones tópicas penetren la piel de humanos o animales para aliviar la inflamación y dolor en la piel o articulaciones. Nuevamente, una fuente conveniente de los tocoferoles y tocotrienoles sería aceite de semilla de palmera o extractos de aceite de salvado de arroz. Una formulación no limitante específica sería: 60 partes/peso de 2-ABA de etilo o 2-ABA micronizado; 40 partes/peso de extracto de aceite de semilla de palmera. Sin elaboración adicional, un experto en la técnica que tiene el beneficio de la descripción anterior puede utilizar la presente invención al grado más completo. Los siguientes ejemplos son ilustrativos únicamente y no limitan el resto de la descripción de ninguna manera.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de un poli(carbonato de 1,3-propanodioP I a partir de 1,3- propanodiol a 65°C y 96 horas A 23.6 g (0.2 moles) de carbonato de dietilo (p.e. 128°C) se añadieron 15.2 g (072 moles) de 1 ,3-propanodiol que contenía 0.05 g (1.25 mmoles) de Na metálico para dar dos fases líquidas. Estos reactivos se colocaron en un contenedor abierto en un horno a 65°C y se agitaron ocasionalmente. Después de 12 horas, los reactivos se hicieron una solución homogénea que pesaba 38.0 g. El peso teórico para la pérdida de 0.4 moles (18.4 g) de etanol en una reacción completa sería de 20.4 g. El calentamiento y agitación ocasionales se continuaron para dar 27.0 g a las 24 horas, 23.2 g a las 48 horas, 21.4 g a las 72 horas, y 17.4 g a las 96 horas. El producto oleoso se lavó con 15 ml de ácido acético acuoso al 5% a dos fases. La fase superior fue la fase soluble en agua. Los 10.5 ml de fase ¡nferior se lavó con 15 ml de agua para dar 7.5 ml de un oligómero de poli(carbonato de 1 ,3-propilenglicol) como un aceite ¡nsoluble en agua.

EJEMPLO 2 Preparación de poli(carbonato de 1,3-propanodiol) II a partir de 1,3- propanodiol a 110-150°C y 26 horas Una mezcla de 76 g (1.0 mole) de 1 ,3-propanodiol que contenía 0.1 g Na metálico (2.5 mmoles) y 118 g (1.0 moles) de carbonato de dietilo se calentó a a 110°C. Tan pronto como los reactivos alcanzaron 60°C formaron una solución homogénea. Después de calentar 8 horas, los reactivos habían perdido 48 g (52% de cantidad teórica de etanol). La temperatura se elevó después a 150°C. Después de 10 horas, los reactivos perdieron otros 46 g. Una gota de este producto se disolvió completamente en agua. Los 97 g de aceite resultante se mezclaron con 6 g (0.05 moles) de carbonato de d ¡etilo y la solución resultante se calentó con agitación ocasional a 150°C. Después de 8 horas, el jarabe resultante se encontró que era parcialmente ¡nsoluble en agua. El producto se lavó con 100 ml de ácido acético acuoso al 5% seguido por cuatro lavados con porciones de 100 ml de agua para dar 46.1 g de aceite viscoso ligeramente amarillo (46.1/102 = rendimiento de 45%).

EJEMPLO 3 Preparación de un poli(carbonato de di-1.2-propilenglicol) a partir de d¡- 1,2-propilenglicol A 59.0 g (0.5 moles) de carbonato de dietilo se añadieron 67.0 g (0.5 moles) de di-1 ,2-propilenglicol que se había hecho reaccionar con 0.02 g de Na para formar una solución homogénea. Los reactivos se colocaron en un matraz abierto a 100°C. Después de 12 horas, la solución perdió 23.4 g (aproximadamente 50% de 46 g de etanol teórico). Después de otras 15 horas a 150°C los reactivos habían perdido un total de 53.2 g para dar un jarabe que era parcialmente ¡nsoluble en agua. El producto se lavó con 100 ml ácido acético acuoso al 5% seguido por cuatro lavados con porciones de 100 ml de agua para dar 25.2 g de oligómero de poli(carbonato de di-1 ,2-propilenglicol) líquido insoluble en agua, viscoso incoloro.

EJEMPLO 4 Preparación de un poli(carbonato de tri-1,2-propilenglicol) a partir de tri- 1-2-propilenglicol A 0.1 g de Na metálico se añadieron 196.0 g (0.5 moles) de tri- 1 ,2-propilenglicol. Después de 5 minutos, el Na se había hecho reaccionar dejando un aceite amarillo claro. 59.0 g (0.5 moles) de carbonato de dietilo se añadió a este líquido y la solución homogénea resultante se calentó a 110°C en un matraz abierto. Después de 6 horas, los reactivos perdieron 28.0 g (61 % en teoría). La solución amarilla se calentó después a 125°C durante 8 horas, después de lo cual los reactivos habían perdido un total de 48 g (104% en teoría). Otros 6.0 g (0.5 moles) de carbonato de dietilo se añadieron y la temperatura se elevó a 150°C. Después de 6 horas, el producto de solución amarilla-café viscosa se lavó con 100 ml de ácido acético acuoso al 5% seguido por 4 lavados con porciones de 100 ml de agua para dar 48 g de un oligómero líquido insoluble en agua, viscoso anaranjado.

EJEMPLO 5 Procedimiento de prueba para medir los perfiles de liberación de dexametasona o acetonida de triamcinolona a partir de sus formulaciones de liberación sostenida (SRF) Los frascos para los estudios de liberación se etiquetaron y el peso de cada frasco se registró. A cada frasco se añadieron 3-4 gramos de solución salina al 0.9% y el peso se registró. Después la SRF se inyectó o se colocó en el fondo del frasco. Se registró el peso de la SRF. Una cantidad adicional de solución salina al 0.9% se añadió a un total de 10 gramos de solución salina. El frasco resultante se conservó en una incubadora o baño de agua a 37°C. Las muestras se recogieron periódicamente para medir el perfil de liberación de dexametasona o acetonida de triamcinolona usando un instrumento de CLAP. El protocolo de muestreo se llevó a cabo de conformidad con el siguiente procedimiento: Usando una pipeta desechable, 8 gramos de la solución salina que contenía dexametasona o acetonída de triamcinolona se apartó cuidadosamente de cada frasco. 8 gramos de solución salina al 0.9% se añadieron después a cada frasco. Los frascos se mantuvieron a 37°C después del muestreo. El análisis de CLAP se llevó a cabo usando un instrumento Beckman Gold con un automuestreador. Se prepararon calibradores con tres concentraciones diferentes de dexametasona o acetonida de triamcinolona en agua. Los calibradores y las muestras se inyectaron en una columna C18 (Rainin, 250 x 4.6 mm) que contenía una columna con protección (C18, 4.6 mm x 1 cm) y se analizaron, respectivamente. La columna se eluyó usando una fase móvil de 45% (o 50%) de acetonitrilo/agua, velocidad de flujo 1.0 ml/min, y 7 (o 6) minutos de tiempo de operación a una temperatura ambiente. Se usó el detector de longitud de onda de 238 nm. La concentración de dexametasona o acetonida de triamcinolona (tiempos de retención, 6-4 minutos) de cada muestra se calculó a partir de la curva estándar usando el software del instrumento Beckman Gold. Un programa de lavado para limpiar la columna de CLAP se fijó durante la corrida de CLAP. Después de cada tres o cuatro inyecciones, una muestra que contenía 20 µl de acetonitrilo se inyectó en la columna, la columna se eluyó con una fase móvil de 99% de acetonitrilo/agua, velocidad de flujo 1 ml/min, y un tiempo de operación de 7 minutos. Después la columna se equilibró de regreso a la fase móvil original al inyectar 20 µl de acetonitrilo, eluyendo con 45% (o 50%) de acetonitrilo/agua, velocidad de flujo 1 ml/min, y un tiempo de operación de 7 minutos. Los tiempos de muestreo y las concentraciones del ingrediente activo (por ejemplo, dexametasona o acetonida de triamcinolona) determinadas a partir de CLAP se registraron y se tabularon. El por ciento de liberación de fármaco y la cantidad de liberación de fármaco fueron calculados cada uno a partir del programa de software de Microsoft Excel.

EJEMPLO 6 Preparación de mezclas de dexametasona en poli(carbonato de 1 ,3- propanodiol) I y sus perfiles de liberación Preparación de 10% de dexametasona en poli(carbonato de 1 ,3-propanodiol) I: una porción en peso de dexametasona se mezcló con nueve porciones en peso del poli(carbonato de 1 ,3-propanodiol) I preparado en el ejemplo 1. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Después, con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se muestra en la figura 1. Preparación de 20% de dexametasona en poli(carbonato de 1 ,3-propanodiol) I: dos porciones en peso de dexametasona se mezclaron con ocho porciones en peso del poli(carbonato de 1 ,3-propanodiol) I preparado en el ejemplo 1. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se muestra en la figura 1.

EJEMPLO 7 Preparación de mezclas de dexametasona en polUcarbonato de 1 ,3- propanodiol) II y sus perfiles de liberación Preparación de 5% de dexametasona en po!i(carbonato de 1 ,3-propanodiol) II: una porción en peso de dexametasona se mezcló con diecinueve porciones en peso del poli(carbonato de 1 ,3-propanodiol) II preparado en el ejemplo 2. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se muestra en la figura 2. Preparación de 10% de dexametasona en poli(carbonato de 1 ,3-propanodiol) II: una porción en peso de dexametasona se mezcló con nueve porciones en peso del poli(carbonato de 1 ,3-propanodiol) II preparado en el ejemplo 2. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se muestra en la figura 2.

EJEMPLO 8 Preparación de mezclas de dexametasona en polifcarbonato de di-1 ,2- propilenglícol) y sus perfiles de liberación Preparación de 5% de dexametasona en poli(carbonato de di- 1 ,2-propiIenglicol): una porción en peso de dexametasona se mezcló con diecinueve porciones en peso del poli(carbonato de di-1 ,2-propiIenglicol) preparado en el ejemplo 3. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se muestra en la figura 3. Preparación de 10% de dexametasona en poli(carbonato de di-1 ,2-propileno): una porción en peso de dexametasona se mezcló con nueve porciones en peso del poli(carbonato de di-1 ,2-propilenglicol) preparado en el ejemplo 3. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se muestra en la figura 3. Preparación de 20% de dexametasona en poli(carbonato de di-1 ,2-propilenglicol): dos porciones en peso de dexametasona se mezclaron con ocho porciones en peso del poli(carbonato de di-1 ,2-propilenglicol) preparado en el ejemplo 3. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se muestra en la figura 3.

EJEMPLO 9 Preparación de mezclas de dexametasona en poli(carbonato de tri-1 ,2- propilenglicol) y sus perfiles de liberación Preparación de 5% de dexametasona en poli(carbonato de tri-1 ,2-propilenglicol): una porción en peso de dexametasona se mezcló con diecinueve porciones en peso del poli(carbonato de tr¡-1 ,2-propilenglicol) preparado en el ejemplo 4. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se muestra en la figura 4. Preparación de 10% de dexametasona en po!i(carbonato de tri- 1 ,2-propilenglicol): una porción en peso de dexametasona se mezcló con nueve porciones en peso del poli(carbonato de tri-1 ,2-propilenglicol) preparado en el ejemplo 4. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para perfil de liberación como se muestra en la figura 4.

EJEMPLO 10 Preparación de mezclas de dexametasona en benzoato de bencilo y sus perfiles de liberación Para preparar 20% de dexametasona en benzoato de bencilo, dos porciones en peso de dexametasona se mezclaron con ocho porciones en peso de benzoato de bencilo. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se muestra en la figura 5. Las formulaciones que contenían 5% y 50% de dexametasona en benzoato de bencilo se prepararon bajo condiciones similares a la formulación al 20%, con la excepción de la relación en peso de dexametasona/benzoato de bencílo. Mezclas de 5% y 50% de dexametasona en benzoato de bencilo se prepararon, y con las mezclas resultantes se formaron alícuotas y porciones pequeñas se analizaron para los perfiles de liberación como se muestra en la figura 5. La dexametasona en benzoato de bencilo forma una suspensión uniforme. Una formulación de 25% es fácilmente inyectable. A medida que la suspensión es inyectada lentamente en el segmento posterior del ojo, se forma un depósito esférico uniforme (reservorio) en el cuerpo vitreo. La dexametasona es después liberada lentamente en el humor vitreo del segmento posterior. La dexametasona y el benzoato de bencilo son metabolizados finalmente a subproductos para ser excretados en la orina EJEMPLO 12 Preparación de mezclas de dexametasona en dibenzoato de dietilenglicol y sus perfiles de liberación Diez por ciento de dexametasona en dibenzoato de dietilenglicol se preparó al mezclar una porción en peso de dexametosona (Dex) con nueve porciones en peso de dibenzoato de dietilenglicol. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se muestra en la figura 6. Usando condiciones similares a las de la preparación de 10% de Dex/dibenzoato de dietilenglicol, con la excepción de las relaciones en peso, se prepararon mezclas de 5% y 25% de formulaciones de Dex/dibenzoato de dietilenglicol. Con las mezclas resultantes se formaron alícuotas y se analizaron porciones pequeñas para los perfiles de liberación como se describió anteriormente. Los perfiles de liberación resultantes se muestran en la figura 6.

EJEMPLO 13 Preparación de mezclas de acetonida de triamcinolona en dibenzoato de dietilenglicol y sus perfiles de liberación Preparaciones de 5%, 10% y 25% de acetonida de triamcinolona en dibenzoato de dietilenglicol se prepararon como sigue: una porción de 0.5, 1.0, ó 2.5 en peso de acetonida de triamcinolona se mezcló con una porción de 9.5, 9.0 ó 7.5 en peso, respectivamente, de dibenzoato de dietilenglicol. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homogénea. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se describió anteriormente. Los perfiles de liberación resultantes se muestran en la figura 7.

EJEMPLO 14 Preparación de mezclas de dexametasona en d-tocoferol o acetato de d,l- tocoferol y sus perfiles de liberación Para la preparación de 10% de Dex en d-tocoferol, una porción en peso de Dex se mezcló con nueve porciones en peso de d-tocoferol. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homologa. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para perfil de liberación como se muestra en la figura 8. Para la preparación de 20% de Dex en d-tocoferol, dos porciones en peso de Dex se mezclaron con ocho porciones en peso de d-tocoferol. La suspensión resultante se agitó a una temperatura ambiente hasta la formación de una mezcla homologa. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para perfil de liberación como se muestra en la figura 8. Para la preparación de 50% de Dex en acetato de d1 -tocoferol, cinco porciones en peso de Dex se mezclaron con cinco porciones en peso de acetato de d1 -tocoferol. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente hasta que se formó una mezcla homologa. Con la mezcla se formó una alícuota y se analizó para el perfil de liberación como se muestra en la figura 8.

EJEMPLO 15 Fabricación de un sistema de suministro de fármaco sólido con dexametasona y dibenzoato de dietilenglicol y su perfil de liberación Polvo de dexametasona y dibenzoato de dietilenglicol en peso se mezclaron uniformemente con mortero y pistilo. La mezcla se colocó en una prensa de comprimidos de Parr de 2 mm de diámetro para formar un comprimido sólido a 25°C adecuada para un implante. El comprimido recién formado se pesó después en una microbalanza antes de probarse para cinética in vitro como se muestra en la figura 9.

EJEMPLO 16 Fabricación de sistema de suministro de fármaco sólido con dexametasona y benzoato de bencilo y su perfil de liberación Polvo de dexametasona y benzoato de bencilo en peso se mezclaron uniformemente con mortero y pistilo. La mezcla se colocó después en una prensa de comprimidos de Parr de 2 mm de diámetro para formar un comprimido a 25°C adecuado para un implante. El comprimido formado se pesó y se registró en una microbalanza antes de probarse para cinética in vitro como se muestra en la figura 10.

EJEMPLO 17 Fabricación de un sistema de suministro de fármaco sólido con dexametasona y succinato de tocoferilo y su perfil de liberación Polvo de dexametasona y polvo de succinato de tocoferilo se mezclaron uniformemente a una relación de 50/50 en peso. El polvo bien mezclado se llenó un extrusor de un solo cilindro y se calentó durante 1 hora a 65°C antes de extruir a través de un orificio de 1 mm. Microcomprimidos de tamaños variados adecuados para implantes se cortaron de los filamentos extruidos para prueba de cinética in vitro como se muestra en la figura 1 1.

EJEMPLO 18 Formulaciones de combinación La combinación con dos o más fármacos convenientemente formulados con un excipiente tal como benzoato de bencilo provee liberación sostenida y controlada de los agentes activos. Las variables de volumen, concentración y porcentajes de los ingredientes son factores que influyen en la duración y concentración terapéutica de la liberación del fármaco(s). Como un ejemplo, en una formulación de 20% (peso) de 1 :1 de dexametasona:ciprofloxacina en benzoato de bencilo, el perfil de liberación de los dos fármacos es similar y la duración es aproximadamente veintiocho a treinta y cinco días. El perfil de liberación de los dos fármacos se muestra en la figura 12A. Otra composición útil comprende dexametasona y ciprofloxin en una relación de 3:1 de dexametasona iprofloxin. La duración de la liberación de cada fármaco es significativamente prolongada hasta a aproximadamente sesenta días para dexametasona y más largo para ciprofloxin, como se muestra en la figura 12B.

EJEMPLO 19 Farmacocinética y metabolismo de formulación inyectable gue comprende Dex Para examinar la liberación in vivo de dexametasona, se usó una composición de 25% de dexametasona en peso en benzoato de bencilo (DB): 25 µl (dosis baja) contenían 6 mg de dexametasona, 50 µl (dosis alta) contenían 12 mg de dexametasona. El benzoato de bencilo sirvió como placebo. La liberación in vivo de la composición de DB se estudió en veinticuatro conejos. Veinticinco µl de 25% de DB se inyectó en el segmento posterior de un ojo de doce animales y el ojo contralateral recibió un placebo. Otros doce animales recibieron 50 µl del DB en un ojo y 50 µl del placebo BB en el segundo ojo. Los animales fueron sacrificados en puntos de tiempo apropiados y muestras de humor vitreo se removieron quirúrgicamente. La concentración de dexametasona se determinó por cromatografía de líquidos de alta presión (CLAP) como se describe en el ejemplo 5. Para dosis alta, la concentración de dexametasona liberada fue máxima durante la primera semana después de la inserción, con una media de 5.56 µg/ml del día 7 al día 90, declinando a un nivel medio de 1.85 µg/ml el día 90. Con la dosis baja, el nivel medio de dexametasona fue 2.8 µg/ml del día 7 al día 60, declinando a un nivel medio de 0.8 µg/ml. Figura 13. No se detectó dexametasona en ninguno de los ojos de control.

Clínicamente, los 24 animales que recibieron el placebo o dosis bajas o altas del DB no mostraron evidencia de inflamación o infección para el estudio entero. Los animales se examinaron dos veces a la semana tanto por oftalmoscopía de lámpara con ranura como examinación fundoscópica. No se observó evidencia de cataratas, anormalidad vitrea o retinal. Con respecto a la hístopatología, a tres animales se inyectó 25 µl del DB en un ojo y 25 µl del placebo (BB) en el ojo contralateral. A otros tres animales se inyectó 50 µl DB en un ojo y 50 µl BB en el otro ojo. Fueron seguidos clínicamente cada semana y fueron sacrificados para histopatología a 30 días para la dosis baja y a 90 días para la dosis alta. Los ojos se fijaron en formalina regulada en su pH al 10% y se examinaron después de tinción de H & E. El segmento anterior que comprendía la córnea, cámara anterior, iris, cuerpo ciliar, y cristalino fueron normales. El epitelio pigmentado, membrana de Bruch y la coroides estuvieron todos dentro de los límites normales. Véase figura 14. No hubo diferencias obvias en la histopatología entre los ojos tratados y de control. Para examinar adicionalmente el efecto antiinflamatorio in vivo de DB, 25 µl de DB al 25% se inyectó en el humor vitreo de un ojo de tres conejos blancos de Nueva Zelanda (NZW) que pesaben 3 kg - 3.5 kg. Veinticuatro horas más tarde, 2.5 mg de albúmina de suero de bovino (BSA) se inyectó en ambos ojos. Los animales fueron examinados diariamente así como oftalmológicamente. Entre 10 a 14 días, se produjo uveitis con reacción fibrinosa severa en el ojo no protegido por DB. En los ojos a los que se inyectó DB, se detectó poca o nada de inflamación durante la examinación. Histopatología, el ojo no protegido mostró células inflamatorias crónicas y agudas en los tejidos uveales así como en la cámara anterior y la cavidad vitrea. En el ojo protegido, hubo mínima evidencia de inflamación con poca infiltración de células redondas en la coroides. La córnea, iris, retina y la coroides fueron histológicamente intactas. Véase cuadro 1 siguiente.

CUADRO 1 Inflamación en NZW BSA: albúmina de suero de bovino; DB: 25% de dexametasona/benzoato de bencilo OD: ojo derecho; OS: ojo izquierdo; 0-4: severidad de inflamación de segmento posterior, 4+ siendo máxima. Otros tres conejos NZW fueron inmunizados por vía intravenosa (IV) con 10 mg de BSA. Veintiún días más tarde, después de la inyección intradérmica de 0.5 mg de BSA/0.1 ml de solución salina, todos los anímales demostraron una fuerte reacción de Arthus (+4) que indica que los animales fueron sistémicamente inmunizados a la BSA. El día treinta, a un ojo de cada animal se inyectó intravitrealmente 25 µl una composición de 25 % de DB, y 24 horas más tarde 0.5 mg BSA/0.1 ml de solución salina normal se inyectó en ambos ojos. Uveitis severa se desarrolló y persistió en los siete a diez días siguientes en el ojo desprotegido, mientras que el ojo protegido se juzgó que era normal. El día sesenta, pruebas de la piel repetidas mostraron que la reacción de Arthur (+4) permaneció intacta, y la reinyección de 0.5 mg de BSA/0.1 ml de solución salina normal mostró protección similar a la que se observó el día 30. Estos estudios implican que DB tiene efecto protector inmediato y sostenido en el ojo experimental. Cuando estos animales fueron desafiados nuevamente con 0.5 mg BSA/ 0J ml de solución salina normal a 90 días, se desarrolló uveitis en todos los ojos, pero la inflamación en el ojo protegido (DB) pareció ser menos severa. Véase el cuadro 2 siguiente. La protección contra la inflamación con 25 µl de DB duró sesenta días. A los noventa días, pudo haber un nivel terapéutico insuficiente de dexametasona en el ojo.

CUADRO 2 Inflamación en ojos de NZW protegidos y no protegidos BSA: albúmina de suero de bovino; DB: 25% de dexametasona/benzoato de bencilo OD: ojo derecho; OS: ojo izquierdo; 0-4: severidad de inflamación de segmento posterior, 4+ siendo máxima. Otros tres conejos NZW fueron inmunizados de manera similar IV con 10 mg de BSA. Veinticuatro horas más tarde, en un ojo de cada animal se inyectó 50 µl de DB al 25%. A los tres meses (90 días), la prueba de piel ¡ntradérmica indujo una reacción +4. Una semana más tarde, 0.5 mg de BSA/0.1 ml de solución salina normal se inyectó en ambos ojos de cada animal. El ojo protegido (inyectado con 50 µl de DB al 25%) mostró poco o nada de uveitis clínica cuando se comparó con el ojo no protegido contralateral. Esto indica que la liberación crónica sostenida de dexametasona pudo proteger el ojo hasta tres meses cuando se desafió localmente con BSA. Véase cuadro 3 más adelante.

CUADRO 3 Protección sostenida en ojos de NZW protegidos BSA: albúmina de suero de bovino; DB: 25% de dexametasona/benzoato de bencilo OD: ojo derecho; OS: ojo izquierdo; 0-4: severidad de inflamación de segmento posterior, 4+ siendo máxima.

EJEMPLO 20 Farmacocinética y metabolismo de formulación inyectada gue comprende TA Se usó una composición de 25% de TA (Acetonida de triamcinolona) en peso en benzoato de bencilo (TAfB): 25 µl que contenían 7.0 mg de TA y 50 µl que contenían 14 mg de TA. El benzoato de bencilo (BB) sirvió como placebo. La liberación ín vivo de la TA se estudió en veintisiete conejos- Veinticinco µl (25 µl) de la composición se inyectaron en el segmento posterior de un ojo de doce animales y el ojo contralateral recibió 25 µl de BB. Otros doce animales recibieron 50 µl de la misma composición en el segtmento posterior de un ojo y 50 µl de BB en el segundo ojo. Los animales fueron sacrificados en los puntos de tiempo apropiados (cada punto de tiempo n=3) y muestras de humor vitreo se removieron quirúrgicamente para concentración de TA por cromatografía de líquidos de alta presión (CLAP) com se describe en el ejemplo 5. La media de la concentración vitrea de TA para los 50 µl de TA/B a las veinticuatro horas fue de 3.25 µg/ml; a 1 mes fue de 2.45 µg/ml; a tres meses fue de 1.45 µg/ml; y a seis meses fue de 1.56 µg/ml. La medía del nivel de TA vitreo durante el período de 6 meses fue de 2.17 µg/ml. La media de la concentración vitrea de TA de 25 µl de animales TATB fue de 1.78 µg/ml a veinticuatro horas; 1.31 µg/ml a una semana; 0.81 µg/ml a un mes; 0.4 µg/ml a tres meses; y 0.36 µg/ml a seis meses, con la media de 0.93 µg/ml durante un período de seis meses. TA no se detectó en ninguno de los ojos de control. Véase figura 15. Para la dosis de 25 µl, la liberación de orden casi cero se ha observado in vivo para 270 día (no se muestran datos). Para la dosis de 50 µl, la liberación de orden casi cero se ha observado in vivo durante 365 días (no se muestran datos). Clínicamente, los veintisiete animales que recibieron el placebo de BB no mostraron evidencia de inflamación o infección para el estudio entero. Los animales se examinaron dos veces a la semana tanto por oftalmoscopía con lámpara de ranura y examinación fundoscópica. No se vio evidencia de cataratas, anormalidad vitrea o retinal.

Con respecto a la histopatología, a seis animales se inyectó 50 µl de TA/B al 25% en el ojo derecho y 50 µl de BB en el otro ojo. Fueron seguidos clínicamente cada semana y fueron sacrificados para histopatología a 180 días. Los ojos se fijaron en formalina regulada en su pH al 10% y se examinaron después de tinción de H & E. El segmento anterior que comprendía la córnea, cámara anterior, ¡ris, cuerpo ciliar, y cristalino fueron normales. La histopatología del segmento posterior (incluyendo el humor vitreo, retina, células de fotoreceptores, epitelio pigmentado, membrana de Bruchy la coroides) estuvo dentro de los límites normales. No hubo diferencias obvias en la histopatología entre los ojos tratados y los de control.

EJEMPLO 21 Implante sólido gue comprende dexametasona Los niveles de dexametasona liberada de un implante sólido se estudió en la cámara anterior de un conejo NZW. Una mezcla de 50:50 de dexametasona (Upjohn) y succinato de dl-alfa tocoferol (Sigma) se extruyó a partir de una abertura de 790 uM mm a 25°C. Un (1) mgm de esta mezcla extruida se colocó quirúrgicamente en la cámara anterior derecha de un conejo NZW hembra de 4 kg. El muestreo del humor acuoso de la cámara anterior (AC) para análisis de dexametasona por CLAP se realizó de conformidad con el ejemplo anterior. Los niveles de liberación sostenida terapéuticos de dexametasona se observaron. Véase figura 16. Clínicamente, el ojo del animal fue completamente quiescente y la composición se juzgó que era biocompatible.

EJEMPLO 22 Liberación sostenida de revestimiento de dexametasona/succinato de dl- alfa tocoferol sobre superficie de acero inoxidable y stents cardiacos Una mezcla de 2:8:1 (peso) de revestimiento de dexametasona:acetona:succinato de tocoferol se aplicó a dos superficies de tubo de acero inoxidable y dos stents cardiacos comerciales. El revestimiento se logró por inmersión y secado en horno. La elución de dexametasona para análisis de CLAP se hizo en un vial con 20 ml de agua destilada y el intercambio de 75% del volumen total tuvo lugar por período de prueba. Véase figura 17. El succinato de tocoferol se ha demostrado que es un medio de revestimiento efectivo sobre superficies de acero para liberación controlada de fármaco. La aplicación de esta metodología podría extenderse a varios materiales y superficies incluyendo madera, vidrio, varios metales, hule, superficies sintéticas tales como teflón, plásticos, tubos de polietileno y similares.

EJEMPLO 23 Formulaciones gue comprenden ciclosporina en succinato de tocoferol Para estudiar la liberación in vitro de 25:75 dl-alfa tocoferol/Ciclosporina A, la ciclosporina se mezcló con succinato de tocoferol y se extruyó a 25°C a través de una abertura de 790 µM. Un mg (1 mg) del material se colocó en un vial con 10 ml de agua destilada y se muestrearon alícuotas para disolución como se describió antes. Véase figura 18. La liberación sostenida prolongada de una manera lineal se observó durante aproximadamente 272 días. Para estudiar el perfil de liberación in vivo, 0.75 mg del 25:75 de succinato de tocoferol:ciclosporina se implantó quirúrgicamente en la cámara anterior derecha (AC) del conejo hembra NZW de 4.0 kg. La AC se taponeó en los puntos de tiempo anteriores para determinación por CLAP de CsA en el humor acuoso. Véase figura 19. Además, 5.0 mg de 25:75 de succinato de tocoferokciclosporina se implantó quirúrgicamente en el segmento posterior izquierdo (PS) de un ojo de un conejo NZW de 4 kg. El humor vitreo en el PS se taponeó en el punto anterior para análisis de CsA por CLAP. Véase figura 20. En otro estudio de liberación in vivo, 30 mg (3 x 10 mg) da formulación de 25:75 de succínato de tocoferokciclosporin se extruyó a través de una abertura de 1 mm. Los segmentos se implantaron en la cavidad peritoneal de una rata Sprague-Dawley macho adulta con un trocar a través de una incisión de 3 mm después de infiltración de lidocaína al 0.5%. La punción cardiaca se realizó para análisis de CsA en la sangre por LCMSMS. Véase figura 21. Los implantes de ciclosporina:succinato de tocoferol se inyectaron pore trocar de aguja en varios órganos en ratas Sprague-Dawley para determinar la distribución de ciclosporina. De manera más específica, 20:80 de succinato de tocoferokciclosporina extruido de varios pesos se implantaron. Después del sacrificio y cosecha, todos los tejidos se secaron en un concentrador de tejido durante 48 horas, se trituraron y se remojaron en 1 ml de MeOH que contenía 10 ng/ml de CsD. El análisis se realizó con espectrometría de masa/cromatografía de líquidos. CsA se observó como se indica abajo en el cuadro 4 y el cuadro 5. Abreviaturas: ant - anterior, post - posterior, hem - hemisferio.

CUADRO 4 Distribución de ciclosporina en hígado y cerebro de rata CUADRO 5 Distribución de ciclosporina en bazo y riñon de rata * sitio de implantación.

EJEMPLO 23 Suministro transdérmico de insulina La comparación de suministro inyectado versus transdérmíco de varias formulaciones de insulina se estudió en un modelo de ratón. Un mg de insulina de porcino se inyectó IP (intraperitoneal) en un ratón. Una caída precipitada en el nivel de glucosa se encontró dentro de media hora y se desarrolló en hipoglicemia después de una hora. La hipoglicemia persistió por abajo de los niveles perceptibles y los animales nunca se recuperaron. Un mg de insulina de porcino se mezcló con OJ ml de acetato de tocoferol y se inyectó IP, la caída precipitada en el nivel de glucosa se vio hasta 3 horas y el animal permaneció hipoglicémico y no se recuperó. La infusión de glucosa DP no revirtió la hipoglicemia. Un mg de insulina de porcino mezclada con OJ ml de acetato de tocoferol se aplicó tópicamente sobre la piel de un ratón rasurado. La declinación lenta del nivel de glucosa se vio con el nivel más bajo determinado a 5.5 horas. El regreso a los niveles de pre-tratamiento se vio a 24 horas y 48 horas. Tocoferol IP pudo hacer lento el efecto hipoglicémico de la insulina. La insulina transdérmica con acetato de tocoferol Ac produjo reducción en los niveles de glucosa con lenta recuperación a los niveles de pre-tratamiento después de 24-48 horas. Se observó liberación sostenida de insulina administrada por vía transdérmica (no se muestran datos). La insulina de porcino (20 mg) se mezcló en 199 mg/ml de acetato de tocoferilo y formó una pasta (o gel) que se aplicó a los lomos de ratones albinos rasurados como sigue. El ratón #1 se trató con 39.8 mg de pasta de insulina/acetato de tocoferol, igualando 3.6 mg de insulina; el ratón #2 se trató con 75.2 mg de pasta de insulina/acetato de tocoferol, igualando 6.9 mg de insulina. Los niveles de glucosa en la sangre de la cola se determinaron por el sistema inteligente Home Diagnostics, Inc. True Track a intervalos ilustrados en la figura 22. Una caída en el nivel de glucosa se vio tan temprano como media hora después de la aplicación transdérmica seguido por los niveles deprimidos sostenidos hasta durante quince horas. A las veinticuatro horas, la glucosa había regresado a los niveles de pretratamiento seguido por rebote a concentraciones hiperglicémicas durante las siguientes veinticuatro horas. La liberación sostenida de insulina administrada por vía transdérmica ha sido demostrada. Agentes farmacéuticos que pueden ser suministrados por esta plataforma incluyen analgésicos, anestésicos, narcóticos, esteroides angiostáticos, esteroides antiinflamatorios, inhibidores de angiogénesis, antiinflamatorios no esteroideos, agentes antiinfecciosos, antimicóticos, antimalariales, agentes antituberculosis, antivirales, agonistas alfa-androgenérgicos, agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, inhibidores de anhidrasa carbónica, estabilizadores de células cebadas, mióticos, prostaglandinas, antihistamínicos, agentes antimicrotúbulos, agentes antineoplásicos, antiapoptóticos, inhibidores de aldosa reductasa, antihipertensivos, antioxidantes, antagonistas de la hormona del crecimiento, agentes de vitrectomía, antagonistas de receptor de adenosina, inhibidor de adenosina desaminasa, antagonistas de glicosilación, péptidos antienvejecimiento, inhibidores de topoisomerasa, antimetabolitos, agentes alquilantes, antiandrógenos, antiestrógenos, inhibidores de activación de oncogene, inhibidores de telomerasa, anticuerpos o porciones de los mismos, oligonucleótidos de antisentido, proteínas de fusión, agonistas de hormona liberadora de hormona luteinizante, agonistas de hormona de liberación gonadotropina, inhibidores de tirosina quínasa, inhibidores de factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de ribonucleótido reductasa, citotoxinas, terapéuticos de IL2, antagonistas de neurotensinas, ligandos periféricos sigma, antagonistas de endotelina ETA/receptor, antihiperglicémicos, agentes anti-glaucoma, enzimas modificadoras de anticromatima, agentes de manejo de obesidad, terapéuticos de anemia, terapéuticos de emesis, terapéuticos de neutrapenía, terapéuticos de hipercalcemia inducida por tumor, anticoagulantes de la sangre, anti-proliferativos, agentes inmunosupresores, agentes de reparación de tejido y agentes psicoterapéuticos. Aptámero (Eyetech) y Lucentis (Genentech) e inhibidores de ARN, insulina, insulina humana, GLP-l, Byetta (exenatide, Amylin). Modificaciones de los modos anteriormente descritos para llevar a cabo la invención que son obvias para los expertos en la técnica quirúrgica, farmacéutica, o técnicas relacionadas se pretende que estén dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una formulación farmacéutica para la liberación sostenida de un agente activo que comprende un excipiente biocompatible, biodegradable, y un agente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha formulación es capaz de ser implantada por inyección.

2.- Una formulación farmacéutica para implantarse en un paciente para la liberación sostenida de un agente activo que comprende un excipiente biocompatíble, biodegradable, y un agente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha formulación presenta un perfil de disolución in vitro o in vivo en donde aproximadamente 2% a aproximadamente 100% del agente activo es liberado durante un período que varía de aproximadamente 1 día a aproximadamente 105 días.

3.- Una formulación farmacéutica para implantarse en un paciente para la liberación sostenida de un agente activo que comprende un excipiente biocompatíble, biodegradable, y un agente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha formulación presenta un perfil de disolución in vitro o in vivo en donde aproximadamente 2% a aproximadamente 100% del agente activo es liberado durante un período que varía de aproximadamente 1 día a aproximadamente 365 días.

4.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque aproximadamente 2% a aproximadamente 60% del agente activo es liberado durante un período que varía de aproximadamente 1 día a por lo menos aproximadamente 365 días.

5.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un agente activo a una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% del implante y excipiente biodegradable, biocompatible, a una concentración de por lo menos aproximadamente 5% del implante.

6.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende un agente activo a una concentración de aproximadamente 0.5% a aproximadamente 95% del implante y la concentración correspondiente del excipiente varía de aproximadamente 5% a aproximadamente 99.5%.

7.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho excipiente biocompatible, biodegradable, se selecciona del grupo que consiste de isómeros de tocoferol e isómeros de tocotrienal y sus esteres; alcohol bencílico; benzoato de bencilo; esteres de dibenzoato de poli(oxíentileno)dioles que tienen solubilidad en agua baja; dimitilsulfona; poli(oxipropileno)dioles que tienen una solubilidad en agua baja; los mono, di, y triésteres de ácido O-acetilcítrico con alcoholes alifáticos de cadena recta y ramificada de C C10, y oligómeros de policarbonato líquidos y semisólidos.

8.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho agente activo se selecciona del grupo que consiste de analgésicos, anestésicos, narcóticos, esteroides angiostáticos, esteroides antiinflamatorios, inhibidores de angiogénesis, antiinflamatorios no esteroideos, agentes antiinfecciosos, antimicóticos, antimalaríales, agentes antituberculosis, antivirales, agonistas alfa-adregenérgicos, agentes bloqueadores beta- adrenérgicos, inhibidores de anhidrasa carbónica, estabilizadores de células cebadas, mióticos, prostaglandinas, antihistamínicos, agentes antimicrotúbulos, agentes antineoplásicos, antiapoptóticos, inhibidores de aldosa reductasa, antihipertensivos, antioxídantes, agonistas y antagonistas de la hormona del crecimiento, agentes de vitrectomía, antagonistas de receptor de adenosina, inhibidor de adenosina desaminasa, antagonistas de glicosilación, péptidos antienvejecimiento, inhibidores de topoisomerasa, antimetabolitos, agentes alquilantes, antiandrógenos, anti estrógenos, inhibidores de activación de oncogene, inhibidores de telomerasa, anticuerpos o porciones de los mismos, oligonucleótidos de antisentido, proteínas de fusión, agonistas de hormona liberadora de hormona gluteinizante, agonistas de hormona de liberación gonadotropina, inhibidores de tirosina quinasa, inhibidores de factor de crecimiento epidérmico, inhibidores de ribonucleótido reductasa, citotoxinas, terapéuticos de IL2, antagonistas de neurotensinas, ligandos periféricos sigma, antagonistas de endotelina ETA/receptor, antihiperglicémicos, agentes anti-glaucoma, enzimas modificadoras de anticromatima, agentes de manejo de obesidad, terapéuticos de anemia, terapéuticos de emesis, terapéuticos de neutrapenía, terapéuticos de hipercalcemia inducida por tumor, anticoagulantes de la sangre, agentes ¡nmunosupresores, agentes de reparación de tejido, insulinas, péptidos similares a glucagon, toxinas botulínicas (Botox, Allergan) y agentes psicoterapéuticos.

9.- El uso de una formulación farmacéutica que comprende un excipiente biodegradable, biocompatible, y un anti infla mato rio esteroideo o no esteroideo, en la elaboración de un medicamento útil para tratar inflamación de articulaciones, en donde el medicamento es capaz de ser implantado mediante inyección en una posición estratégica en la articulación inflamada.

10.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente activo es uno o más agentes antiinflamatorios esteroideos seleccionados del grupo que consiste de 21-acetoxípregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, 21 -acetato de dexametasona, sal de di-Na de 21 -fosfato de dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortinbutilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato de prednisolona-sodio, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, bentonita de triamcinolona, y hexacetonida de triamcinolona.

11.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente activo es uno o más agentes antiinflamatorios esteroideos seleccionados del grupo que consiste de cortisona, dexametasona, hídrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona y acetonida de triamcinolone.

12.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada además porque el agente activo es uno o más agentes antiinflamatorios esteroideos seleccionados del grupo que consiste de dexametasona y acetonida de triamcinolona.

13.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente activo uno o más agentes antiinflamatorios esteroideos seleccionados del grupo que consiste de naproxin, diclofenac, celecoxib, rofecoxib, sulendac, diflunisal, piroxicam, indometacina, etodolac, meloxicam, ibuprofln, ketoprofin, r-flurbiprofen, mefenamic, nabumetona, tolmetín, aspirina, y esteres metílicos y etílicos de aspirina.

14.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el agente activo es uno o más antiinfecciosos seleccionados del grupo que consiste de 2,4-diaminopirimidinas (v.gr., brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim), nitrofuranos (v.gr., furaltadona, cloruro de furazolio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol, nifurprazína, nifurtoinol, nitrofuirantoína), quínolonas y análogos (v.gr., cinoxacin, ciprofloxacin, clinafloxacin, difloxacin, enoxacin, fleroxacin, flumequine, grepafloxacin, lomefloxacin, miloxacin, nadifloxacin, ácido nalidíxico, norfloxacin, ofloxacin, ácido oxolínico, pazufloxacin, pefloxacin, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacin, rufloxacin, sparfloxacin, temafloxacin, tosufloxacin, trovafloxacin), sulfonamldas (v.gr., acetilsulfametoxipirazina, bencilsulfamida, cloramina-b, caloramina-t, dicloramina t, n2-formilsulfisomídina, n4-ß-d-glucosilsulfanilamida, mafenída, 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzamida, sulf aceta mida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetldol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, ácido 4-sulfanilamidosalicílico, n4-sulfanililsulfanilamida, sulfanílilurea, n-sulfanilil-3,4-xilamída, sulfanitran, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiourea, sulfatolamida, sulfisomidina, sulfisoxazol) sulfonas (v.gr., acedapsona, acediasulfona.acetosulfona sódica, dapsona, diatimosulfona, glucosulfona sódica, solasulfona, succisulfona, ácido sulfanílico, p-sulfanílilbencilamina, sulfoxona sódica, tiazolsulfona), y otros (v.gr., clofoctol, hexedina, metenamina, metenamina anhidrometileno-citrato, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, subsalicilato de metenamina, nitroxolina, taurolidina y xibomol).

15.- El uso de la formulación farmacéutica de la reivindicación 11 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar condiciones inflamatorias en un paciente.

16.- El uso como el que el que se reclama en la reivindicación 15, en donde dicho medicamento además comprende ciprofloxin.

17.- El uso de la formulación farmacéutica de la reivindicación 1 , en la elaboración de un medicamento útil para tratar un padecimiento de ios ojos en un paciente, en donde dicho padecimiento se selecciona del grupo que consiste de neovascularización del ¡ris a partir de cirugía de cataratas, edema macular en oclusión de vena retinal central, trasplante celular (como en trasplante de células de pigmento retinal), edema macular cistoíde, edema macular cistoide pseudofáquico, edema macular diabético, hipotomía ocular pre-ftisica, vitreoretinopatía proliferativa, retonopatía diabética proliferativa, degeneración macular relacionada con la edad exudativa, desprendimiento de retina exudativo extensivo (enfermedad de Coat), edema retinal diabético, edema macular diabético difuso, oftalmopatía isquémica, rechazo de injerto de córnea inmunológico focal crónico, glaucoma neovascular, vitrectomía de pars plano (para retinopatía diabética proliferativa), vitrectomía de pars plano para vitreoretinopatía proliferatva, oftalmía simpática, uveitis intermedia, uveitis crónica, infección infraocular tal como endoftalmitis, síndrome de Irvine-Gass, y en donde el medicamento es capaz de ser implantado.

18.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicha formulación es un sólido que contiene de 1 % a aproximadamente 60% de un LSBB.

19.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicha formulación es un gel que contiene de 20% a aproximadamente 80% de un LSBB.

20.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque dicha formulación es un líquido inyectable o forma de gel que contiene de 30% a aproximadamente 99.9% de un LSBB.

21.- El uso de una formulación farmacéutica que comprende un excipiente biodegradable, biocompatible, seleccionado del grupo en la reivindicación 7 y toxinas botulínicas, en la elaboración de un medicamento útil para el manejo de arrugas de la piel o trastornos de la vejiga, próstata y piso de la pelvis, en donde el medicamento es capaz de ser implantado mediante inyección en una posición estratégica en la región de la piel o vejiga, próstata o piso de la pelvis.

22.- El uso de una formulación farmacéutica que comprende un excipiente biodegradable, biocompatíble, seleccionado del grupo listado en la reivindicación 7 y agente terapéutico adecuado tal como pirfenidona, interferina-alfa humana, antagonistas de GnRH, Redoxifeno, moduladores de receptor de estrógeno, en la elaboración de un medicamento útil para el manejo de fibroides uterinos, en donde el medicamento es capaz de ser implantado mediante inyección en posiciones estratégicas dentro de los fibroides.

23.- Una formulación farmacéutica para la liberación sostenida de un agente activo que comprende un excipiente biocompatible, biodegradable, y un agente activo o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dicha formulación es capaz de ser implantada por inyección, y en donde dicho excipiente biocompatible, biodegradable se selecciona del grupo que consiste de isómeros de tocoferol e isómeros de tocotrienal y sus esteres; alcohol bencílico; benzoato de bencilo; esteres de dibenzoato de poli(oxíetileno)díoles que tienen solubilidad en agua baja; dimitilsulfona; poli(oxípropileno)dioles que tienen una solubilidad en agua baja; los mono, di, y triésteres de ácido O-acetilcítrico con alcoholes alifáticos de cadena recta y ramificada de C C10, y oligómeros de policarbonato líquidos y semisólidos.