JP6650479B2 - 便利に移植可能な徐放性薬物処方物 - Google Patents
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Description
本出願は35U.S.C.§11.9(e)の下でVernon G.WongおよびLouis L.WoodによるConveniently Implantable Sustained Release Drug Compositionsと題された2004年10月1日出願の米国仮特許出願第60/614484号、ならびにVernon G.WongおよびLouis L.WoodによるConveniently Implantable Sustained Release Drug Compositionsと題された2005年8月19日出願の米国仮特許出願第60/709665号(双方共にその全体を参考として本明細書に援用される)の利益を請求する。
本発明は全身疾患および局所疾患の処置に有用な生体適合性および生分解性の注入可能な液体、移植可能な固体および注射可能なゲル医薬処方物を提供する。
局所適用、経口送達および筋肉内、静脈内および皮下注射のような薬物送達の現在の様式は血中で高および低濃度、および/または短い半減期に至り得る。これらの標準的な投与で治療効果を達成するために毒性副作用を招き得る高用量の医薬品を必要とする場合もある。従来の治療の落とし穴のいくつかを回避するために制御された薬物放出に関する技術が試みられている。その目的は医薬品を絶え間なくおよび持続的な様式で送達することである。加えて、限局的な制御された薬物放出適用は部位または器官特異的である。
を生成および製造するさらに経済的、現実的および効率的な方式の必要性が依然存在する。
本発明の目的は経済的、現実的および効率的な薬物送達系を提供する。本発明によれば、この薬物送達系は容易に生成され、指示された部位に容易に送達され、そして生体適合性および生分解性をともに有する。さらに具体的には、本発明の処方物は資格のある医師により容易に操作および注射または移植される新規治療法を提供する。処方物は一次的には移植の部位で望まれる長い時間枠にわたって治療的および無毒性レベルの活性薬剤を送達する。処方物は生体適合性および生分解性をともに有し、そして活性薬剤を望まれる部位に送達した後無害に消失する。
真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬、抗ウイルス薬、アルファアンドロゲン作動性アゴニスト、ベータアドレナリン作動性遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、肥満細胞安定薬、縮瞳薬、プロスタグランジン、抗ヒスタミン薬、抗微小管薬、抗悪性腫瘍薬、抗アポトーシス薬、アルドースリダクターゼ阻害剤、抗高血圧薬、抗酸化薬、成長ホルモンアゴニストおよびアンタゴニスト、硝子体切除薬(vitrectomy agent)、アデノシン受容体アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、グリコシル化アンタゴニスト、抗加齢ペプチド、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、癌遺伝子活性化阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、抗体またはその部分、アンチセンスオリゴヌクレオチド、融合タンパク質、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、サイトトキシン、IL2治療薬、ニューロテンシンアンタゴニスト、末梢シグマリガンド、エンドセリンETA/受容体アンタゴニスト、抗高血糖薬、抗緑内障薬、抗クロマチン修飾酵素、インスリン、グルカゴン様ペプチド、肥満管理薬(obesity management agent)、貧血治療薬、嘔吐治療薬、好中球減少症治療薬、腫瘍誘起の高カルシウム血症治療薬、抗凝固薬、免疫抑制薬、組織修復薬、精神治療薬、ボツリヌス毒素(ボトックス、アレルガン)ならびにsiRNAおよびRNAiのような核酸からなる群より選択される。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
(項目1)
生体適合性、生分解性賦形剤および活性薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬剤の徐放のための医薬処方物であって、該医薬処方物は、注射により移植することができる、医薬処方物。
(項目2)
生体適合性、生分解性賦形剤および活性薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬剤の徐放のための患者への移植のための医薬処方物であって、約2%から約100%の該活性薬剤が約1日から約105日までの範囲の期間にわたって放出されるインビトロまたはインビボ溶解プロフィールを呈する、医薬処方物。
(項目3)
生体適合性、生分解性賦形剤および活性薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬剤の徐放のための患者への移植のための医薬処方物であって、約2%から約100%の該活性薬剤が約1日から約365日までの範囲の期間にわたって放出されるインビトロまたはインビボ溶解プロフィールを呈する、医薬処方物。
(項目4)
約2%から約60%の前記活性薬剤が約1日から少なくとも約365日までの範囲の期間にわたって放出される、項目1に記載の医薬処方物。
(項目5)
前記インプラントの約5%から約50%までの濃度の活性薬剤、および該インプラントの少なくとも約5%の濃度の生分解性、生体適合性賦形剤を含む、項目1に記載の医薬処方物。
(項目6)
前記インプラントの約0.5%から約95%までの濃度の活性薬剤および約5%から約99.5%までの範囲の対応する濃度の賦形剤を含む、項目1に記載の医薬処方物。
(項目7)
前記生体適合性、生分解性賦形剤がトコフェロール異性体およびトコトリエノール異性体およびそのエステル;ベンジルアルコール;安息香酸ベンジル;低水溶性のポリ(オキシエチレン)ジオールの二安息香酸エステル;低水溶性のジメチルスルホンポリ(オキシプロピレン)ジオール;C1〜Cl0直鎖および分岐鎖脂肪族アルコールを有するO−アセチルクエン酸のモノ、ジおよびトリエステル;ならびに液体および半固体ポリカーボネートオリゴマーからなる群より選択される、項目1に記載の医薬処方物。
(項目8)
前記活性薬剤が鎮痛薬、麻酔薬、麻薬、血管新生抑制性ステロイド、抗炎症性ステロイド、血管形成阻害剤、非ステロイド性抗炎症薬、抗感染薬、抗真菌薬、抗マラリア薬、抗結核薬、抗ウイルス薬、アルファアンドロゲン作動性アゴニスト、ベータアドレナリン作動性遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、肥満細胞安定薬、縮瞳薬、プロスタグランジン、抗ヒスタミン薬、抗微小管薬、抗悪性腫瘍薬、抗アポトーシス薬、アルドースリダクターゼ阻害剤、抗高血圧薬、抗酸化薬、成長ホルモンアンタゴニスト、硝子体切除薬、アデノシン受容体アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、グリコシル化アンタゴニスト、抗加齢ペプチド、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、癌遺伝子活性化阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、抗体またはその部分、アンチセンスオリゴヌクレオチド、融合タンパク質、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮増殖因子阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、サイトトキシン、IL2治療薬、ニューロテンシンアンタゴニスト、末梢シグマリガンド、エンドセリンETA/受容体アンタゴニスト、抗高血糖薬、抗緑内障薬、抗クロマチン修飾酵素、肥満管理薬、貧血治療薬、嘔吐治療薬、好中球減少症治療薬、腫瘍誘起の高カルシウム血症治療薬、抗凝固薬、免疫抑制薬、組織修復薬、インスリン、グルカゴン様ペプチド、ボツリヌス毒素(ボトックス、アレルガン)および精神治療薬からなる群より選択される、項目1に記載の医薬処方物。
(項目9)
関節炎症を処置するための方法であって、該方法は、生分解性、生体適合性賦形剤およびステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬を含む医薬処方物を炎症を起こした関節の計画上有利な位置に注射により移植して、治療上有効であるが無毒性のレベルの該抗炎症薬の制御性かつ持続性の放出を罹患した部分に提供する工程を含む、方法。
(項目10)
前記活性薬剤が21−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、21−酢酸デキサメタゾン、21−リン酸デキサメタゾン二ナトリウム塩、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタル、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、25−ジエチルアミノ酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベントニドおよびトリアムシノロンヘキサセトニドからなる群より選択される1つまたはそれより多いステロイド性抗炎症薬である、項目8に記載の医薬処方物。
(項目11)
前記活性薬剤がコルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンアセトニドからなる群より選択される1つまたはそれより多いステロイド性抗炎症薬である、項目10に記載の医薬処方物。
(項目12)
前記活性薬剤がデキサメタゾンおよびトリアムシノロンアセトニドからなる群より選択される1つまたはそれより多いステロイド性抗炎症薬である、項目11に記載の医薬処方物
。
(項目13)
前記活性薬剤がナプロキセン、ジクロフェナック、セレコキシブ、ロフェコキシブ、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、r−フルルビプロフェン、メフェナミック、ナブメトン、トルメチン、アスピリンならびにアスピリンのメチルおよびエチルエステルからなる群より選択される1つまたはそれより多い非ステロイド性抗炎症薬である項目8に記載の医薬処方物。
(項目14)
前記活性薬剤が2,4−ジアミノピリミジン類(例えば、ブロジモプリム、テトロキソプリム、トリメトプリム)、ニトロフラン類(例えば、フラルタドン、塩化フラゾリウム、ニフラデン、ニフラテル、ニフルホリン、ニフルピリノール、ニフルプラジン、ニフルトイノール、ニトロフイラントイン)、キノロン類およびアナログ(例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、フルメキン、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン、ナジフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフロキサシン、ペフロキサシン、ピペミド酸、ピロミド酸、ロソキサシン、ルフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、トロバフロキサシン)、スルホンアミド類(例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−b、クロラミン−t、ジクロラミンt、n2−ホルミルスルフイソミジン、n4−β−d−グルコシルスルファニルアミド、マフェニド、4’−(メチルスルファモイル)スルファニルアニリド、ノプリルスルファミド、フタリルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンザミド、スルファセタミド、スルファクロルピリダジン、スルファクリソイジン、スルファシチン、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロクス酸、スルファメラジン、スルファメテル、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール、スルファミドクリソイジン、スルファモキソール、スルファニルアミド、4−スルファニルアミドサリチル酸、n4−スルファニリルスルファニルアミド、スルファニリル尿素、n−スルファニリル−3,4−キシルアミド、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソミゾール、スルファシマジン、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド、スルフイソミジン、スルフイソキサゾール)、スルホン類(例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、p−スルファニリルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾルスルホン)、およびその他(例えば、クロフォクトール、ヘキセジン、メテナミン、無水メチレンクエン酸メテナミン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、スルホサリチル酸メテナミン、ニトロキソリン、タウロリジン、およびキシボモール(xibomol))からなる群より選択される1つまたはそれより多い抗感染薬である、項目8に記載の医薬処方物。
(項目15)
項目11に記載の医薬処方物をそれを必要とする患者に送達することを含む炎症症状を処置する、方法。
(項目16)
前記処方物がさらにシプロフロキシンを含む項目15に記載の方法。
(項目17)
項目1に記載の医薬処方物をそれを必要とする患者に移植することにより眼の疾病を処置する方法であって、該疾病が白内障手術からの虹彩血管新生、網膜中心静脈閉塞の黄斑浮
腫、細胞移植(網膜色素細胞移植として)、嚢胞様黄斑浮腫、偽水晶体嚢胞様黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、肺結核前性(pre−phthisical)低眼圧症、増殖性硝子体網膜症、増殖性糖尿病性網膜症、滲出性加齢性黄斑変性、広汎滲出性網膜剥離(コーツ病)、糖尿病性網膜浮腫、びまん性糖尿病性黄斑浮腫、虚血性眼病、慢性病巣性免疫学的角膜移植反応、血管新生緑内障、扁平部硝子体切除術(増殖性糖尿病性網膜症のために)、増殖性硝子体網膜症のための扁平部硝子体切除術、交感性眼炎、中間部ブドウ膜炎、慢性ブドウ膜炎、眼内炎のような眼球内感染、およびアーバイン・ガス症候群からなる群より選択される、方法。
(項目18)
前記処方物が1%から約60%のLSBBを含有する固体形態である、項目2に記載の医薬処方物。
(項目19)
前記処方物が20%から約80%のLSBBを含有するゲル形態である、項目2に記載の医薬処方物。
(項目20)
前記処方物が30%から約99.9%のLSBBを含有する注射可能な液体またはゲル形態である、項目2に記載の医薬処方物。
(項目21)
皮膚のしわまたは膀胱、前立腺および骨盤底障害の管理のための方法であって、項目7に記載の群から選択される生分解性、生体適合性賦形剤およびボツリヌス毒素を含む医薬処方物を、該皮膚または膀胱、前立腺もしくは骨盤底の計画上有利な位置に注射することにより移植して、影響を受ける部分内での治療上有効であるが、無毒性のレベルのボツリヌス毒素の制御性かつ持続性の放出を提供する工程を含む、方法。
(項目22)
子宮筋腫の管理のための方法であって、項目7に列挙した群から選択される生分解性、生体適合性賦形剤およびピルフェニドン、ヒトインターフェロンアルファ、GnRHアンタゴニスト、レドキシフェン、エストロゲン受容体モジュレーターのような適当な治療薬を含む医薬処方物を筋腫内の計画上有利な位置に注射することにより移植して筋腫内での治療上有効であるが、無毒性のレベルの治療薬の制御性かつ持続性の放出を提供する工程を含む、方法。
(項目23)
生体適合性、生分解性賦形剤および活性薬剤または薬学的に許容されるその塩を含む活性薬剤の徐放のための医薬処方物であって、該処方物が注射により移植されることができ、そして該生体適合性、生分解性賦形剤がトコフェロール異性体およびトコトリエナール異性体およびそのエステル;ベンジルアルコール;安息香酸ベンジル;低水溶性のポリ(オキシエチレン)ジオールの二安息香酸エステル;低水溶性のジメチルスルホンポリ(オキシプロピレン)ジオール;C1〜Cl0直鎖および分岐鎖脂肪族アルコールを有するO−アセチルクエン酸のモノ、ジおよびトリエステル;ジメチルスルホン;ならびに液体および半固体ポリカーボネートオリゴマーからなる群より選択される、医薬処方物。
本発明は本明細書に記載する特定の方法論、プロトコールおよび試薬等に限定されることはなく、そしてそれ自体変更され得ると理解すべきである。本明細書で用いる用語は特定の実施態様を記載する目的のためのみのものであり、そして本発明の範囲を限定することを意図せず、それは請求の範囲によってのみ定義される。
;分子量約3000までのポリ(オキシプロピレン)ジオールの二安息香酸エステル;分子量約3000までのポリ(オキシプロピレン)ジオール;ジメチルスルホン;トコフェロールの種々の異性体;酢酸トコフェロールおよびコハク酸トコフェロール、トコトリエノール異性体およびそのエステル、ペルフルオロヘキサン、高分子ポリカーボナートオリゴマー、ならびにC1〜C10直鎖および分岐鎖脂肪属アルコールとO−アセチルクエン酸のモノ、ジ、およびトリエステルのような1つまたはそれより多い賦形剤を多くの従来のおよび新しい活性薬剤と共に混合することにより得られる。
66(2):283−92(2002);66(11):2097−100(2002);67(10):2147−52(2003):68(7)1356−62(2003);67(4):745−50(2003)により概要が示される手順を用いる);眼内に(前眼房および後眼部のような眼房);前立腺腫瘍への腫瘍内注射(典型的にはJacksonら、Cancer Res.60(5):4146−51(2000)により記載されたものに類似する手順を用いる);脳の手術不可能な腫瘍(例えば、神経膠腫)への腫瘍内注射(典型的にはEmerich ら、Pharm Res.17(7):767−75(2000)により記載されたものに類似する手順を用いる);椎間板内または椎間腔への注射または挿入;腹膜腔への注射、または鼻内、髄腔内、皮下もしくは筋肉内注射、硬膜外、硬膜下、および/もしくは、くも膜下腔への注射により配置することができるか;またはそれを脊柱管を通って脳脊髄液に、もしくはCNS脳室系に直接注射または挿入することができる。
SBB系を皮膚のような表面組織に、もしくは吸収される実質性器官の表面にコーティングとして適用できるか、または眼の表面および眼球内に活性薬剤を送達するために角膜、結膜に、および強膜に直接適用できる。注射可能なLSBBは浸潤性が低く、そして例えば、30ゲージ針により眼に、または関節のような腔により大きな針により送達することができる。
Ophthalmol.122(3):336−340(2004);Jonasら、Eur J Ophthalmol.15(4):462−4(2005);Yeungら、Invest Ophthalmol Vis Sci.44:5293−5300(2003)を参照のこと。TA投与を年1から2回の注射に制限することを望むのは(眼内炎の可能性を加味しても明白な患者の安心(Bucherら、Arch Ophthalmol.123(5):649−53(2005))参照)、毒性濃度に陥ることなく、十分なTA結晶を供給する能力と矛盾する。本発明の新規組成物は、6か月またはそ
れより長い期間、硝子体内TAの安全な治療レベルの放出を絶え間なく調節する注射可能な、生体適合性、生分解性溶媒中に望まれる量のTA結晶を包含することによりこの問題を解決する。
シクロスポリン、インスリン、グルカゴン様ペプチド、成長ホルモン、インスリン関連成長因子、ボツリヌス毒素(ボトックス、アレルガン)、および熱ショックタンパク質のようなペプチドおよびタンパク質;
リドカインおよび関連する化合物ならびにベンゾジアゼパムおよび関連する化合物のよ
うな麻酔薬および疼痛軽減薬
5−フルオロウラシル、メトトレキサートおよび関連する化合物のような抗癌薬;
マンノース6リン酸のような抗炎症薬;
フルコナゾールおよび関連する化合物のような抗真菌薬;
ホスホモノギ酸三ナトリウム、トリフルオロチミジン、アシクロビル、シドフォビル、ガンシクロビル、DDIおよびAZTのような抗ウイルス薬;
コルヒチン、ビンクリスチン、サイトカラシンBおよび関連する化合物のような細胞輸送/運動切迫薬(Cell transport/mobility impending agents)
ベータ遮断薬:チモロール、ベタクソロール、アテノロールのような抗緑内障薬;
ムラミルジペプチドおよび関連する化合物のような免疫学的応答修飾因子;
デキサメタゾン、プレドニゾロンおよび関連する化合物のようなステロイド化合物;ならびに
炭酸脱水素酵素阻害剤。
Stabilization of Biologicals、Bio/Technology 12:253−56(1994)(その内容は出典明示により本明細書の一部とする)参照のこと。
ている。中でも最も重要であるのは固化した液体が元来の溶液の分子の不規則性を保持していることである。この不規則性はそこに入っているタンパク質の結晶化および化学反応を防御することによりガラスの長期間安定性に寄与する。
たはクラスの薬学的および/または薬理学的活性を維持する化合物のようなアナログもまた本発明に包含される。同様に、酸のエステルまたはアミド、アルコールまたはチオールのためのベンジル基のような保護基、およびアミンのためのtert−ブトキシカルボニル基のような、修飾が熟練した化学者により日常業務であると考えられている化学的に修飾された化合物のような誘導体もまた本発明に包含される。
ベンジルアルコール;
安息香酸ベンジル;
二安息香酸ジエチレングリコール;
二安息香酸トリエチレングリコール;
分子量約400までのポリ(オキシエチレン)ジオールの二安息香酸エステル;
二安息香酸プロピレングリコール;
二安息香酸ジプロピレングリコール;
二安息香酸トリプロピレングリコール;
分子量約3000までのポリ(オキシプロピレン)ジオールの二安息香酸エステル;
分子量約3000までのポリ(オキシプロピレン)ジオール;
ジメチルスルホン;
O−アセチルクエン酸のトリエチル、トリプロピルおよびトリブチルエステル;
クエン酸のトリエチル、トリプロピル、トリブチルエステル;ならびに
限定するものではないがトリメチレンカーボネート[ポリ(1,3−プロパンジオールカーボネート)]の重合化またはジエチレンカーボネートと脂肪族ジオールもしくはポリオキシアルカンジオール[ポリ(ジ−l,2−プロピレングリコールカーボネート)もしくはポリ(トリ−l,2−プロピレングリコールカーボネート)]とのエステル交換重合化により調製されたもののような液体から半固体のポリカーボネートオリゴマー;
が含まれる。
ロール誘導体が含まれる。有用なトコトリエノールには、d−δ−トコトリエノールおよびd−β−、d−γ−トコトリエノールならびにそのエステルが含まれる。
鎮痛薬、麻酔薬、麻薬、例えば、アセトアミノフェン;クロニジン(デュラクロン、ロキサン)およびその塩酸、硫酸およびリン酸塩;オキシコドン(ペルコロン、エンド)およびその塩酸、硫酸、リン酸塩;ベンゾジアゼピン;ベンゾジアゼピンアンタゴニスト、フルマゼニル(ロマジコン、ロシュ);リドカイン;トラマドール;カルバマゼピン(テグレトール、ノバルティス);メペリジン(デメロール、サノフィー・シンセラボ)およびその塩酸、硫酸、リン酸塩;ザレプロン(ソナタ、ワイス・アイエルスト);マレイン酸トリミプラミン(スルモンチル、ワイス・アイエルスト);ブプレノルフィン(ブプレックス、レキットベンキーザー);ナルブフィン(ヌバイン、エンド)およびその塩酸、硫酸、リン酸塩;ペンタゾカインおよびその塩酸、硫酸、リン酸塩;フェンタニルおよびそのクエン酸、塩酸、硫酸、リン酸塩;プロポキシフェンおよびその塩酸およびナプシル酸塩(ダルボセット、イーライリリー社);ヒドロモルフォン(ディラウディド、アボット)およびその塩酸、硫酸およびリン酸塩;メタドン(ドロフィン、ロキサン)およびその塩酸、硫酸、リン酸塩;モルヒネおよびその塩酸、硫酸、リン酸塩;レボルファノール(レボ−ドロモラン、アイシーエヌ)およびその酒石酸、塩酸、硫酸およびリン酸塩;ハイドロコドンおよびその二酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸塩;
血管新生抑制性および/または抗炎症性ステロイド、例えば、酢酸アネコルチブ(アルコン);テトラヒドロコルチゾール、4,9(1l)−プレグナジエン−17α,21−ジオール−3,20−ジオン(アネコルタブ)およびその−21−酢酸塩;1,1−エピコルチゾール;17α−ヒドロキシプロゲステロン;テトラヒドロコルテキソロン;コルチゾン;酢酸コルチゾン;ヒドロコルチゾン;酢酸ヒドロコルチゾン;フルドロコルチゾン;酢酸フルドロコルチゾン;リン酸フルドロコルチゾン;プレドニゾン;プレドニゾロン;プレドニゾロンリン酸ナトリウム;メチルプレドニゾロン;酢酸メチルプレドニゾロン;メチルプレドニゾロン、コハク酸ナトリウム;トリアムシノロン;トリアムシノロン−
16,21−ジアセタート;トリアムシノロンアセトニドおよびその−21−アセタート、−21−リン酸二ナトリウムおよび−21−ヘミスクシナート形態;トリアムシノロンベネトニド;トリアムシノロンヘキサアセトニド;フルオシノロンおよび酢酸フルオシノロン;デキサメタゾンおよびその21−アセタート、−21−(3,3−ジメチルブチラート)、−21−リン酸二ナトリウム、−21−ジエチルアミノアセタート、−21−イソニコチナート、−21−ジプロピオナート、および−21−パルミタート形態;ベタメタゾンおよびその−21−アセタート、−21−アダマントアート、−17−ベンゾアート、−17,21−ジプロピオナート、−17−バレアートおよび−21−ホスファート二ナトリウム塩;ベクロメタゾン;二プロピオン酸ベクロメタゾン;ジフロラゾン;二酢酸ジフロラゾン;フロ酸モメタゾン;およびアセタゾラミド(ジアモックス、複数の製造業者);
非ステロイド性抗炎症薬、例えば、ナプロキセン;ジクロフェナック;セレコキシブ;スリンダク;ジフルニサル;ピロキシカム;インドメタシン;エトドラク;メロキシカム;イブプロフェン;ケトプロフェン;r−フルルビプロフェン(ミリアッド);メフェナミック;ナブメトン;トルメチンおよび前記の各々のナトリウム塩;ケトロラック・ブロメタミン;ケトロラック・ブロメタミン・トロメタミン(Acular(登録商標)、アレルガン社);トリサリチル酸コリンマグネシウム;ロフェコキシブ;バルデコキシブ;ルミラコキシブ;エトリコキシブ;アスピリン;サリチル酸およびそのナトリウム塩;アルファ、ベータ、ガンマ−トコフェロールおよびトコトリエノール(および全てのそのd、1、およびラセミ異性体)のサリチル酸エステル;アセチルサリチル酸のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル,sec−ブチル、t−ブチルエステル;
血管形成阻害剤、例えば、スクアラミン、乳酸スクアラミン(MSI−1256F、ゲナエア)およびクルクミン;ペガプタニブ(マクゲン、アイテック/ファイザー);ベバシズマブ(アバスチン、ジェネンテック/ジェネリック);ネオバスタット(アエテルナ);PTK787(シェーリング/ノバルティス);アンギオザイム(リボザイムカイロン);AZD6474(アストラゼネカ);IMC−1C11(イムクロン);NM−3(アイレックスオンコロジー);S6668(スゲン/ファルマシア);CEP−7055(セファロン);およびCEP−5214(セファロン)を含む血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤;インテグリンアンタゴニスト、例えば、ビタキシン(アプライド・モレキュラー・エボルーション/メドイミューン);S137(ファルマシア);S247(ファルマシア);ST1646(シグマタウ);DPC A803350(ブリストルマイヤースクイブ);およびO−グアニジン(スリーディーファーマシューティカルズ/ジェネリック);マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、プリノマスタット(AG3340、ファイザー/ジェネリック)、(ISV−616、インサイトビジョン)、(TIMP−3、国立衛生研究所);S3304(塩野義);BMS275291(セルテック/ブリストルマイヤーズスクイブ);SC77964(ファルマシア);ラニビズマブ(ルセンティス、ジェネンテック);ABT518(アボット);CV247(アイビーメディカル);サメ軟骨抽出物(ネオバスタット、アエテマ);NX−278−L抗VEGFアプタマー(アイテック);2’−O−メトキシエチルアンチセンスC−raf癌遺伝子阻害剤(ISIS−13650);ビトロネクチンおよびオステオポンチンアンタゴニスト(スリーディーファーマ);コンブレタスタチンA−4リン酸(CA4P、オキシジーン);fabフラグメントα−V/β−1インテグリンアンタゴニスト(Eos−200−F、プロテインデザインラブズ);α−v/β−3インテグリンアンタゴニスト(アボット);ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーターフラグメント(A6、オングストローム・ファーマ);VEGFアンタゴニスト(AAV−PEDF、カイロン);kdrチロシンキナーゼ阻害剤(EG−3306、アークセラピューティクス);サイトカラシンE(国立衛生研究所);カリクレイン結合タンパク質(サウスカロライナ医科大学);コンブレタスタチンアナログ(MV−5−40、チューレーン);色素上皮由来成長因子(サウスカロライナ医科大学);色素上皮由来成長因子(AdPEDF、ゲンベック/ディアクリン);プラスミノーゲンクリングル(サウスカロライナ医科大学);ラ
パマイシン;サイトカイン合成阻害剤/p38マイトジェン−活性化タンパク質キナーゼ阻害剤(SB−220025、グラクソスミスクライン);血管内皮成長因子アンタゴニスト(SP−(V5.2)C、スプラテック);血管内皮成長因子アンタゴニスト(SU10944、スゲン/ファイザー);血管内皮成長因子アンタゴニスト(VEGF−R、ジョンソン・アンド・ジョンソン/セルテック);血管内皮成長因子成長因子アンタゴニスト(VEGF−TRAP、レゲンクロン);FGFl受容体アンタゴニスト/チロシンキナーゼ阻害剤(ファイザー/スゲン);エンドスタチン、血管内皮成長因子アンタゴニスト(エントレメド);ブラジキニンB1受容体アンタゴニスト(B−9858、コルテック);殺菌性/透過性亢進タンパク質(BPI、ゾーマ);タンパク質キナーゼC阻害剤(ヒペリシン、関西医科大学);メシル酸ルボキシスタウリン(LY−333531、イーライリリー社);ポリスルホン酸誘導体(富士フィルム);成長因子アンタゴニスト(TBC−2653、TBC−3685、テキサスバイオテクノロジー);内膜内皮細胞キナーゼ(アムジェン);
抗感染薬、例えば、アズトレオナム;セフォテタンおよびその二ナトリウム塩;ロラカルベフ;セフォキシチンおよびそのナトリウム塩;セファゾリンおよびそのナトリウム塩;セファクロル、セフチブテンおよびそのナトリウム塩;セフチゾキシム;セフチゾキシムナトリウム塩;セフォペラゾンおよびそのナトリウム塩;セフロキシムおよびそのナトリウム塩;セフロキシムアキセチル;セフプロジル;セフタジジム;セフォタキシムおよびそのナトリウム塩;セファドロキシル;セフタジジムおよびそのナトリウム塩;セファレキシン;セファマンドールナファート;セフェピムおよびその塩酸、硫酸およびリン酸塩;セフジニルおよびそのナトリウム塩;セフトリアクソンおよびそのナトリウム塩;セフィキシムおよびそのナトリウム塩;セフポドキシムプロキセチル;メロペネムおよびそのナトリウム塩;イミペネムおよびそのナトリウム塩;シラスタチンおよびそのナトリウム塩;アジスロマイシン;クラリスロマイシン;ジリスロマイシン;エリスロマイシンおよび塩酸、硫酸またはリン酸塩コハク酸エチルおよびそのステアラート形態;クリンダマイシン;クリンダマイシン塩酸、硫酸またはリン酸塩;リンコマイシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;トブラマイシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ストレプトマイシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;バンコマイシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ネオマイシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;アセチルスルフィソキサゾール;コリスチメタートおよびそのナトリウム塩;キヌプリスチン;ダルフォプリスチン;アモキシシリン;アンピシリンおよびそのナトリウム塩;クラブラン酸およびそのナトリウム塩またはカリウム塩;ペニシリンG;ペニシリンGベンザチン、またはプロカイン塩;ペニシリンGナトリウムまたはカリウム塩;カルベニシリンおよびその二ナトリウムまたはインダニル二ナトリウム塩;ピペラシリンおよびそのナトリウム塩;チカルシリンおよびその二ナトリウム塩;スルバクタムおよびそのナトリウム塩;モキシフロキサシン;シプロフロキサシン;オフロキサシン;レボフロキサシン;ノルフロキサシン;ガチフロキサシン;メシル酸トロバフロキサシン;メシル酸アラトロフロキサシン;トリメトプリム;スルファメトキサゾール;デメクロサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ドキシサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ミノサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;テトラサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;オキシテトラサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;クロルテトラサイクリンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;メトロニダゾール;リファンピン;ダプソン;アトバクオン;リファブチン;リネゾリド;ポリミキシンBおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;スルファセタミドおよびそのナトリウム塩;ミノサイクリン;ならびにクラリスロマイシンを含む抗細菌薬;
抗真菌薬、例えば、アンフォテリシンB、ピリメタミン;フルシトシン;酢酸カスポファンギン;フルコナゾール;グリセオフルビン;テルビナフィンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ケトコナゾール;ミコナゾール;クロトリマゾール;エコナゾール;シクロピロックス;ナフチフィン;ならびにイトラコナゾール;
抗マラリア薬、例えば、クロロキンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ヒドロキシク
ロロキンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;メフロキンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;アトバクオン;プログアニルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態;
抗結核菌薬、例えば、エタンブトールおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態;アミノサリチル酸;イソニアジド;ピラジナミド;エチオナミド;
抗ウイルス薬、例えば、アンプレナビル;インターフェロンアルファ−n3;インターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファコン−1;ペグインターフェロンアルファ−2b;インターフェロンアルファ−2a;ラミブジン;ジドブジン;アマジン(シンメトレル、エンド)およびその塩酸、硫酸およびリン酸塩;インジナビルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ガンシクロビル;ガンシクロビルナトリウム塩;ファンシクロビル;リマンタジンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;メシル酸サキナビル;フォスカルネット;ザルシタビン;リトナビル;リバビリン;ザナミビル;メシル酸デラビルジン;エファビレンズ;アマンタジンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;パリビズマブ;オセルタミビルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;アバカビルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;バルガンシクロビルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;バルアシクロビルおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ジダノシン;メシル酸ネルフィナビル;ネビラピン;シドフォビル;アシクロビル;トリフルリジン;ペンシクロビル;酸化亜鉛;サリチル酸亜鉛;ヘミコハク酸トコフェロールの全ての異性体の亜鉛塩;直鎖、分岐鎖、飽和および不飽和鎖C2からC20脂肪族カルボン酸の亜鉛塩;ピルビン酸亜鉛;乳酸亜鉛;亜鉛エステル複合体;および亜鉛アセトアセトナートまたは亜鉛アセト酢酸エステル複合体;
スタブジン、レベルセット(ファーマセット)、ACH−126443(アチリコン)、MIV−310(ベーリンガーインゲルハイム)、ゼリットIR(d4tT)(ブリストルマイヤーズスクイブ)、ザイアゲン(グラクソスミスクライン)、ビロアッド(グリード)、ハイビッド(ロシュ)、エムトリバ(ジリード)、デラビルジン(ファイザー)、AG−1549(ファイザー)、DPC−083(ブリストルマイヤーズスクイブ)、NSC−675451(アドバンストライフサイエンシズ)、IMC−125(チビテック)、アジジカルボンアミド、GPG−NH2(トリペップ)、イムニチン(コルサースト)、サイトリン(サイトダイン)、HRG−214(ビリオニクス)、MDX−010(ジリード)、TXU−PAP(ウェイン・ヒューズ研究所)、プロリュウキン(キロン)、BAY50−4798(バイエル)、BG−777(ビロセル)、クリキシバン(メルク)、フューゼオン(ホフマン・ラ・ロシュ)、WF−10(オキソケミー)、Ad5Gagワクチン(メルク)、APL400−003および047(ワイス)、レムネクス(イミュンレスポンス社)、MVA−BN Nef(ババリアンノルディック)、GTUマルティーHIVワクチン(エフアイティー・バイオテック)を含む抗HIV/AIDS薬;
インスリン、例えば、ノボログ(アスパルト)、ノボリンR、ノボリンN、ノボリンL、ノボリン70/30およびノボログ70/30(ノボノルディスク);ヒューマログ(リスプロ)ヒュームリンR、ヒュームリンN、ヒュームリンL、ヒュームリン50/50および70/30およびヒューマログミックス75/25および70/30(イーライリリー);ウルトラレンテ(イーライリリー);ランタス(グラルギン、アベンティス);ブタ;およびウシインスリン;
グルカゴン様ペプチド−1(Glp1)およびアナログ(糖尿病治療および食欲抑制、心臓保護のため)(Keifferら、Endocr Rev.20:876−913(1999);Glp1受容体刺激剤、例えば、エキセンディン−4、エキセナチドおよびエキセナチドLAR(アミリンファーマ);リラグルチド(ノボノルディスク);ZP−10(ジーランドファーマ);GIp−1−アルブミン(コンジュケム);およびDpp−IV阻害剤(これはGlp−1への酵素攻撃を阻害する)、例えば、LAF237(ノバルティス);MK−0431(メルク);BMS−477188(ブリストルマイヤーズスクイブ);およびGSK23A(グラクソスミスクライン);
アルファアンドロゲン作動性アゴニスト、例えば、酒石酸ブリモニジン;ベータアドレナ
リン作動性遮断薬、例えば、ベタクソロールおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;レボベタクソロールおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;およびマレイン酸チモロール;
炭酸脱水素酵素阻害剤、例えば、ブリンゾラミド;ドルゾラミドおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;およびジクロルフェナミド;
肥満細胞安定剤、例えば、ペミロラストおよびそのカリウム塩;ネドクロミルおよびそのナトリウム塩;クロモリンおよびそのナトリウム塩;
縮瞳薬(miotics)(コリンエステラーゼ阻害剤)、例えば、臭化デメカリウム;プロスタグランジン、例えば、ビマトプロスト;トラボプロスト;およびラタノプロスト;
抗ヒスタミン薬、例えば、オロパタジンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態;フェクソフェナジンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;アゼラスチンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態;ジフェンヒドラミンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態;およびプロメタジンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態;
抗微小管薬、例えば、パクリタキセル(タキソール、ブリストルマイヤーズスクイブ)を含むタキソイド;ビンクリスチン(オンコビン、イーライリリー社)およびその塩酸、硫酸またはリン酸塩形態;ビンブラスチン(ベルベ、イーライリリー社)およびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ビノレルビン(ノベルビヌル、ファブレ/GSK);コルヒチン;ドセタキセル(タキソテレ、アベンティス);109881(アベンティス);LIT976(アベンティス);BMS188797(ブリストルマイヤーズスクイブ);BMS184476(ブリストルマイヤーズスクイブ);DJ927(第一);DHAパクリタキセル(タキソプレキシン、プロタルガ);エポチロンB(EPO906、ノバルティス/ジェネリック)を含むエポチロン;BMS247550(ブリストルマイヤーズスクイブ);BMS310705(ブリストルマイヤーズスクイブ);エポチロンD(KOS862、コサン/ジェネリック);およびZK EPO(シェーリング社)を含むエポチロン;
抗腫瘍薬、例えば、ドキソルビシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;イダルビシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ダウノルビシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ダクチノマイシン;エピルビシンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ダカルバジン;プリカマイシン;ミトキサントロン(ノバントロン、オーエスアイ・ファーマシューティカルズ)およびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;バルルビシン;シタラビン;ニルタミド;ビカルタミド;フルタミド;アナストロゾール;エクセメスタン;トレミフェン;フェマラ;タモキシフェンおよびクエン酸タモキシフェン;テモゾルイミド(テモドール);ゲムシタビンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;トポテカンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;ビンクリスチンおよびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;リポソマル
ビンクリスチン(オンコ−TCS、イネックス/エラン);メトトレキサートおよびメトトレキサートナトリウム塩;シクロホスファミド;リン酸エストラムスチンナトリウム;ロイプロリドおよび酢酸ロイプロリド;ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリン;エストラジオール;エチニルエストラジオール;メネストエステル化エストロゲン;プレマリン抱合エストロゲン;5−フルオロウラシル;ボルテゾミブ(ベルケード、ミレニウムファーマシューティカルズ);
抗アポトーシス薬、例えば、デスメチルデプレニル(DES、レチナファーマ);
アルドースリダクターゼ阻害剤、例えば、GP−1447(グレラン);NZ−314(パラバン酸誘導体、日本臓器);SG−210(三菱ファーマ/千寿);およびSJA−7059(千寿);
抗高血圧薬、例えば、カンデサルタンシレキセチル(アタカンド/バイオプレス、武田/アストラゼネカ/アボット);ロサルタン(コザール、メルク);およびリシノプリル(ゼストリル/プリンビル、メルク/アストラゼネカ);
抗酸化剤、例えば、ベンフォチアミン(アルバート・アインシュタイン医科大学/ウォルワグファーマ);アスコルビン酸およびそのエステル;トコフェロール異性体およびそのエステル;およびラキソフェラスト(IRFI−005、バイオメディカフォスカマ);
成長ホルモンアンタゴニスト、例えば、オクトレオチド(サンドスタチン、ノバルティス);およびペグビソマント(ソマバート、ファイザー/ジェネンテック);
硝子体切除薬、例えば、ヒアルロニダーゼ(ビトラーゼ、アイエスティーエーファーマ/アレルガン);
アデノシン受容体アンタゴニスト、例えば、A2Bアデノシン受容体アンタゴニスト(754、アデノシンセラピューティクス);
アデノシンデアミナーゼ阻害剤、例えば、ペントスタチン(ニペント、スペルゲン);
グリコシル化アンタゴニスト、例えば、ピリドキサミン(ピリドリン、バイオストラツム);
抗加齢ペプチド、例えば、Ala−Glu−Asp−Gly(エピタロン、セントペテルスブルグ生体防御研究所およびジェロン);
トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、ドキソルビシン(アドリアマイシン/カエリクス、ファルマシア/ジェネリック);ダウノルビシン(ダウノキソム、ジリード/ジェネリック);エトポシド(ベペシド/エトポフォス、ブリストルマイヤーズスクイブ/ジェネリック);イダルビシン(イダマイシン、ファルマシア);イリノテカン(カンプロサル、ファルマシア);トポテカン(ハイカムチン、グラクソスミスクライン);エピルビシン(エレンス、ファルマシア);およびラレチトレキシド(トムデックス、アストラゼネカ);
代謝拮抗薬、例えば、メトトレキサート(ジェネリック)およびそのナトリウム塩;5−フルオロウラシル(アドルシル、アイシーエヌファルマシア);シタラビン(シトサール、ファルマシア/ジェネリック);フルダラビン(フルダラ、シェーリング)および酸との塩としてのその形態;ゲムシタビン(ゲムサール、イーライリリー社);カペシタビン(キセロダ、ロシュ);およびペリリルアルコール(POH、エンドレックス);
アルキル化剤、例えば、クロラムブシル(ロイケラン、グラクソスミスクライン);シクロホスファミド(サイトキサン、ファルマシア/ブリストルマイヤーズスクイブ);メタクロルエタニン(ジェネリック);シスプラチン(プラチナール、ファルマシア/ブリストルマイヤーズスクイブ);カルボプラチン(パラプラチン、ブリストルマイヤーズスクイブ);テモゾロマイド(テモダール)およびオキサリプラチン(サノフィ・シンセラブス);
抗アンドロゲン薬、例えば、フルタミド(オイレキシン、アストラゼネカ);ニルタミド(アナンドロン、アベンティス);ビカルタミド(カソデックス、アストラゼネカ);
抗エストロゲン薬、例えば、タモキシフェン(ノルバデックス、アストラゼネカ);トレミフェン(フェアストン、オリオン/シャイア);ファスロデックス(アストラゼネカ);アルゾキシフェン(イーライリリー社);アリミデックス(アストラゼネカ);レトロゾール(フェメラ、ノバルティス);レンタロン(ノバルティス);アロマシン(ファルマシア);ゾラデックス(アストラゼネカ);ラソキシフェン(CP−366、156、ファイザー);ERA−923(リガンド/ワイス);DCP974(デュポント/ブリストルマイヤーズスクイブ);ZK235253(シェーリング社);ZK1911703(シェーリング社);およびZK230211(シェーリング社);
例えば、グリーベック(ノバルティス)のようなBcr−Ablキナーゼ阻害;Her2阻害、例えば、トラスツズマブ(ヘルセプチン、ジェネンテック);MDX210(メダレックス);EIA(ターゲティドジェネティクス);ME103(ファルメキサ);2C4(ジェネンテック);Cl−1033(ファイザー);PKl166(ノバルティス);GW572016(グラクソスミスクライン)およびME104(ファルメキサ);EGFr阻害剤、例えば、エルビツクス(イムクロン/ブリストルマイヤーズスクイブ/メルクKgaA);EGFrチロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ゲフィチニブ(イレッサ
ZD1839、アストラゼネカ);セツキシマブ(エルビツクス、イムクロン/ビーエムエス/メルクKGaA);エルロチニブ(タルセバ、オーエスアイ・ファーマシューティカルズ/ジェネンテック/ロシュ);ABX−EGF(アブゲニクス);Cl−1033(ファイザー);EMD72000(メルクKgaA);GW572016(グラクソ
スミスクライン);EKB569(ワイス);PKI166(ノバルティス);およびBIBX1382(ベーリンガーインゲルハイム);ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファミブ(ザルネスタ、ジョンソン・アンド・ジョンソン);イオナファルニブ(サラサール、シェーリングプラウ);BMS−214,662(ブリストルマイヤーズスクイブ);AZ3409(アストラゼネカ);CP−609,754(オーエスアイ・ファーマシューティカルズ);CP−663,427(オーエスアイ・ファーマシューティカルズ/ファイザー);アルグラビン(ヌオンコロジー);RPR−130401(アベンティス);A176120(アボット);BIM46228(バイオメジャー);LB42708(エルジーケム);LB42909(エルジーケム);PD169451(ファイザー);およびSCH226374(シェーリングプラウ);Bcl−2阻害剤、例えば、BCL−X(アイシス);ODN2009(ノバルティス);GX011(ゲミンエックス);およびTAS301(大鵬);サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドール(ジェネリック、アベンティス);CYC202(サイシアセル);BMS387032(ブリストルマイヤーズスクイブ);BMS239091(ブリストルマイヤーズスクイブ);BMS250904(ブリストルマイヤーズスクイブ);CGP79807(ノバルティス);NP102(ニコラス・ピラマル);およびNU6102(アストラゼネカ);タンパク質キナーゼC阻害剤、例えば、アフィニタック(イシス、イーライリリー社);ミドスタウリン(PKC412、ノバルティス/ジェネリック);ブリオスタチン(NCI/GPC バイオテック/ジェネリック);KW2401(NCI/協和発酵);LY317615(イーライリリー社);ペリホシン(エーエスティーエー・メディカ/バクスター/ジェネリック);およびSPC100840(スフィンクス);を含む癌遺伝子活性化阻害剤;
テロメラーゼ阻害剤、例えば、GRN163(ゲロン/協和発酵)およびG4T 405(アベンティス);
ヘルセプチン(ジェネンテック/ロシュ);MDX−H210(メダレックス);SGN−15(シアトル、ジェネティクス);H11(ビベンティア);テレックス(アンチゾマ);リツキシマン(リツキサン、ジェネンテック);キャンパス(アイレックスオンコロジー/ミレニウム/シェーリング);マイロターグ(セルテック/ワイス);ゼバリン(アイディーイーシー・ファーマシューティカルズ/シェーリング);トシツモマブ(ベクサール、コリクサ/スミスクラインビーチャム/コールター);エプラツズマブ(リンフォサイド、イムノメディックス/アムジェン);オンコリム(テクニクロン/シェーリング社);Mab Hu1D10抗体(プロテインデザインラボラトリーズ);ABX−EGF(アブゲニクス);インフレキシマブ(Remicade(登録商標)、セントコア)およびエタネルセプト(エンブレル、ワイス・アイエルスト)を含む抗体治療;
アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、アフィニタク(イシスファーマシューティカルズ/イーライリリー社);およびジェナセンス(ジェンタ/アベンティス);
融合タンパク質、例えば、デニロイキン ディフィトックス(オンタック、リガンド);黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRR)アゴニスト別名ゴナドトロピン放出ホルモン(GnRH)アゴニスト、例えば、ゴセレリン(ゾラデクス、アストラゼネカ);ロイポレリン(ルプロン、アボット/武田);ロイポレリンアセタートインプラント(ビダウール、アルザ/バイエルおよびアチグレル/エリガード、アトリックス/サノフィー・シンセラボ);およびトリプトレリン(トレルスター、ファーマシューティカルズ);
チロシンキナーゼ阻害剤/上皮細胞成長因子受容体阻害剤、例えば、ゲフィチニブ(イレッサ、アストラゼネカ、ZD1839);トラスツズマブ(ヘルセプチン、ジェネンテック);エルロチニブ(タルセバ、オーエスアイ・ファーマシューティカルズ、OSI774);セツキシマブ(エルビツクス、イムクロンシステムズ、IMC225);およびペルツズマブ(オムニタルグ、ジェネンテック、2C4);
リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、例えば、ガリウムマルトラート(チタン);
サイトトキシン、例えば、イロフルベン(MGI114、エムジーアイファーマ);
IL2治療薬、例えば、ロイベクチン(ビカール);
ニューロテンシンアンタゴニスト、例えば、SR48692(サノフィー・シンセラボ);
末梢シグマリガンド、例えば、SR31747(サノフィー・シンセラボ);
エンドセリンETA/受容体アンタゴニスト、例えば、YM−598(山之内);およびアトラセンタン(ABT−627、アボット);
抗高血糖薬、例えば、メトフォルミン(グルコファージ、ブリストルマイヤーズスクイブ)およびその塩酸、硫酸、リン酸塩;およびミグリトール(グリセット、ファルマシア/アップジョン);
抗緑内障薬、例えば、ドルゾラミド(コソプト、メルク);チモロール;ベタクソロールおよびその塩酸、硫酸、リン酸塩;アテノロール;およびクロルタリドン;
抗(クロマチン修飾酵素)、例えば、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(アトン/メルク);
肥満管理のための薬剤、例えば、グルカゴン様ペプチド、フェンジメトラジンおよびその酒石酸、塩酸、硫酸、リン酸塩;メタンフェタミンおよびその塩酸、硫酸、リン酸塩;およびシブトラミン(メリディア、アボット)およびその塩酸、硫酸、リン酸塩
貧血の処置、例えば、エポエチンアルファ(エポゲン、アムジェン);エポエチンアルファ(エプレクス/プロクリット、ジョンソン・アンド・ジョンソン);エポエチンアルファ(エスポ、三共およびキリン);およびダルベポエチンアルファ(アラネスプ、アムジェン);エポエチンベータ(ネオレコルモン、ロシュ);エポエチンベータ(エポゲン、中外);GA−EPO(ディネポ、ティーケーティー/アベンティス);エポエチンオメガ(エラネックス/バクスター);R744(ロシュ);およびトロンボポエチン(ジェネテック/ファルマシア);
嘔吐の処置、例えば、プロメタジン(フェネルガン、ワイス);プロクロルペラジン;メトクロプラミド(レグラン、ワイス);ドロペリドール;ハロペリドール;ドロナビノール(ロキサン);オンダセトロン(ゾフラン、グラクソスミスクライン);グラニセトロン(カイトリル、ロシュ);ドラセトロン(アンゼメット、アベンティス);インジセトロン(NN−3389、日清製粉、/キョーリン);アプレピタント(MK−869、メルク);パロノセトロン(ロシュ/ヘルシン/エムジーアイファーマ);レリセトロン(ファエス);ノルピタンチウム(SR14033、サノフィー・シンセラボ);R1124(ロシュ);VML670(ベルナリス、イーライリリー社);およびCP122721(ファイザー);
好中球減少症処置、例えば、フィルグラスチム(ニューポジェン、アムジェン);ロイキン(イムネックス/シェーリング社);フィルグラスチム−PEG(ニューラスタ、アムジェン);PT100(ポイントセラピューティクス);およびSB251353(グラクソスミスクライン);
腫瘍誘起高カルシウム血症処置、例えば、ボンビバ(グラクソスミスクライン);イバンドロネート(ボンドラネート、ロシュ);パミドロネート(アレディア、ノバルティス);ゾレンドロネート(ゾメタ、ノバルティス);クロドロネート(ボネフォス、ジェネリック);インカドロネート(ビスフォナール、山之内);カルシトニン(ミアカルシトノン、ノバルティス);ミノドロネート(YM529/Ono592O、山之内/小野);および抗PTHrP(CAL、中外);
抗凝固薬、例えば、アルガトロバン(グラクソスミスクライン);ワルファリン(クマジン、デュポン);ヘパリン(フラグミン、ファルマシア/アップジョン);ヘパリン(ワイス・アイエルスト);チロフィバン(アグラスタット、メルク)およびその塩酸、硫酸、リン酸塩;ジピリダモール(アグレノックス、ベーリンガーインゲルハイム);アナグレリド(アグリリン、シャイア(米国))およびその塩酸、硫酸、リン酸塩;エポプロステノール(フロラン、グラクソスミスクライン)およびその塩酸、硫酸、リン酸塩;エプチフィバチド(インテグリリン、シーオーアール・セラピューティクス);クロピドグレル(プラビックス、ブリストルマイヤーズスクイブ)およびその塩酸、硫酸またはリン酸塩;シロスタゾール(プレタール、ファルマシア/アップジョン);アブシキシマブ(レ
オプロ、イーライリリー社);およびチクロピジン(チクリッド、ロシュ);
免疫抑制薬、例えば、シロリムス(ラパマイシン、Rapamune(登録商標)、ワイス・アイエルスト);タクロリムス(プログラフ、FK506);およびシクロスポリン;
組織修復薬、例えば、クリサリン(TRAP−508、オルトロジック・クリサリス・バイオテクノロジー);
抗乾癬薬、例えば、アントラリン;ビタミンD3;シクロスポリン;メトトレキサート;エトレチナート、サリチル酸;イソトレチノイン;およびコルチコステロイド;
抗ざ瘡薬、例えば、レチノイン酸;過酸化ベンゾイル;硫黄−レソルシノール;アゼライン酸;クリンダマイシン;エリスロマイシン;イソトレチノイン;テトラサイクリン;ミノサイクリン;
抗皮膚寄生虫薬、例えば、ペルメトリンおよびチアベンダゾール;
脱毛症の処置、例えば、ミノキシジルおよびフィナステリド;
避妊薬、例えば、メドロキシプロゲステロン;ノルゲスチモール;デソゲストレル;レボノルゲストレル;ノルエチンドロン;ノルエチンドロン;エチノジオールおよびエチニルエストラジオール;
ニコチン;ブプロピオン;およびブスピロンを含む禁煙のための処置;
勃起障害の処置、例えば、アルプロスタジル;シルデナフィル;
テモゾロミドを含むDNAアルキルトランスフェラーゼアゴニストメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えば、マリマスタット;
しわ、膀胱、前立腺および骨盤底障害の管理のための薬剤、例えば、ボツリヌス毒素;
子宮筋腫の管理のための薬剤、例えば、ピルフェニドン、ヒトインターフェロンアルファ、GnRHアンタゴニスト、レドキシフェン、エストロゲン受容体モジュレーター;
トランスMID(ゼノババイオメディックス);Tf−CRM107(ケイエスバイオメディックス)を含むトランスフェリンアンタゴニスト;
インターロイキン−13受容体アゴニスト、例えば、IL−13−PE38QQR(ネオファーム);
核酸、例えば、小型妨害RNA(siRNA)またはRNA妨害(RNAi)、特に例えば、VEGF発現と緩衝するsiRNA;
ならびに抗不安薬、例えば、クロルジアゼポキシド;ジアゼパム;クロラゼペート;フルラゼパム;ハラゼパム;プラゼパム;クロラゼパム;クアルゼパム;アルプラゾラム;ロラゼパム;オラゼパム;テマゼパム;およびトリアゾラム;および抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン;チオリダジン、メソリダジン;トリフルオロペラジン;フルフェナジン;ロキサピン;モリンドン;チオチキセン;ハロペリドール;ピモジド;およびクロザピンを含む精神治療薬。
許容される安定性が示されている。加えて、アリコートとロットとの間の再現性は非常に良好であり、標準偏差は5%未満であるかまたはそれより良好である。したがって、標準的な医薬品製造技術が本明細書で記載した技術に容易に適用される。
放出が観察されている(データは示していない)。少用量では、結果的にTAが6か月間にわたって放出されるようなより迅速な放出プロフィールに至る(データは示していない)。DexおよびTA処方物の双方は白内障手術または置換の後の眼の処置に有用であり得る。
−56)に報告された、2−ABAのメチル、エチルおよびフェニルエステルが胃潰瘍誘発活性を実際に引き起こさず、そしてしかもほぼ全ての2−ABAの抗炎症特性を有するというラットおよびブタの研究における発見である。驚くべきことに、2−ABAのエステルの経口投与の調査はさらに追求されていない。ざ瘡制御、日焼け止めおよび虫刺されを和らげるための2−ABAエステルの局所適用が報告されている。米国特許第4244948号、第4454122号、第3119739号参照。2−ABAの胃部不快感を低減させる第2の方法はトコフェロールおよび/またはトコトリエノールに富む食事を推奨し、結果的に病変形成の約30から約40%低下に至り、これは2−ABAエステルにより提供されるものほど甚大ではない。例えば、Jaarinら、Asia Pac J Clin Nutr 13(補):5170(2004);Nafeezaら、Asia
Pac J Clin Nutr 11(4):309−13(2002);Sugimotoら、Dig Dis Sci 45(3):599−605(2000);Stickelら、Am J Clin Nutr 66(5):1218−23(1997)参照。胃部不快感を低減させる第3の方法は甘草抽出物(グリチルリチン)と2−ABAの同時経口投与によるものである。RainsfordおよびWhitehouse、Life Sciences 21:371−78(1977);Dehpourら、Pharm Pharmacol 46J:148−49(1994)。これにより2−ABA単独と比較して66%から80%の潰瘍形成の低下が得られた。2−ABAまたはそのエステル、トコフェロール(またはそのアセタート)および/またはトコトリエノール(またはそのアセタート)、および甘草抽出物を全て一緒に組み合わせた処方物は試されていない。
1)。エステルはより疎水性であるので、ISR処方物中の2−ABAのエチルエステルの使用は2−ABAよりも半減期が延長されるはずである(長時間持続送達)。2−ABAエステルまたは2−ABAのトコフェロール(またはそのアセタート)またはトコトリエノール(またはそのアセタート)のような疎水性賦形剤への組み込みもまた長時間持続送達に至るはずである。
I群:2−アセチルオキシ安息香酸、2−アセチルオキシ安息香酸メチル、2−アセチルオキシ安息香酸エチル、2−アセチルオキシ安息香酸n−プロピル、2−アセチルオキシ安息香酸イソプロピル、2−アセチルオキシ安息香酸n−ブチル、2−アセチルオキシ安息香酸イソブチル。
II群:アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタトコフェロールのd、lおよびdl異性体ならびにその酢酸エステル;アルファ、ベータ、ガンマおよびデルタコトリエノールのd、lおよびdl異性体ならびにその酢酸エステル;全て甘草抽出物または脱グリチルリチン処理した甘草抽出物を伴う。
伴う。摂取用のこれらの新規処方物は、トコフェロールまたはそのアセタート40から400重量部+トコトリエノールまたはそのアセタート35から110重量部+甘草抽出物または脱グリチルリチン処理した甘草抽出物400から1400重量部と混合した2−ABA 350重量部または2−ABAエステル400から500重量部の一般組成を有する。トコフェロールおよびトコトリエノールの混合物を含有する都合良い供給源はパーム種子油抽出物(多くの供給者の中でもカロテック社)またはコメ糠油抽出物(多くのその他の供給者の中でもイーストマンケミカルズ)である。パーム種子油が好ましいといういくつかの証拠があり、それはデルタトコトリエノール含量が高いためである。Theriaultら、Clin Biochem 32(5):309−19(1999);Yapら、J Phann Pharmacol 53(1):67−71(2001)。
65℃および96時間で1,3−プロパンジオールからのポリ(炭酸1,3−プロパンジオール)Iの調製
炭酸ジエチル(b.p.128℃)23.6g(0.2モル)に金属ナトリウム0.05g(1.25ミリモル)を含有する1,3−プロパンジオール15.2g(0.2モル)を加え、2つの液相が得られた。これらの反応物を蓋なし容器中65℃のオーブンに入れ、そして時々振盪した。12時間後、反応物は重量38.0gの均質な溶液であった。エタノール0.4モル(18.4g)の喪失のために理論重量は完全反応で20.4gに
なる。加熱および時々振盪を続けて、24時間で27.0g、48時間で23.2g、72時間で21.4g、および96時間で17.4gが得られた。油状生成物を5%酢酸水溶液15mlで洗浄して2相になった。上相は水溶性相であった。下相10.5mlを水15mlで洗浄して、水不溶性油状物としてポリ(炭酸1,3−プロピレングリコール)オリゴマー7.5mlが得られた。
110〜150℃および26時間で1,3−プロパンジオールからのポリ(炭酸1,3−プロパンジオール)IIの調製
金属ナトリウム0.1g(2.5ミリモル)を含有する1,3−プロパンジオール76g(1.0モル)および炭酸ジエチル118g(1.0モル)の混合物を110℃で加熱した。反応物が60℃に到達するとすぐに、それは均質な溶液を形成した。8時間加熱した後、反応物は48g(エタノールの理論量の52%)を喪失した。次いで温度を150℃まで上昇させた。10時間後、反応物はさらに46gを喪失した。この生成物の滴は水に完全に溶解した。得られた油状物97gを炭酸ジエチル6g(0.05モル)と混合し、そして得られた溶液を時々攪拌しながら150℃で加熱した。
ジ−1,2−プロピレングリコールからのポリ(炭酸ジ−1,2−プロピレングリコール)の調製
炭酸ジエチル59.0g(0.5モル)にジ−1,2−プロピレングリコール67.0g(0.5モル)を加え、これをNa 0.02gと反応させて均質な溶液を形成した。反応物を蓋なしフラスコ中で100℃で放置した。12時間後、溶液は23.4g(エタノールの理論値46gの約50%)を喪失した。150℃でさらに15時間後、反応物は全部で53.2gを喪失して、幾分水不溶性のシロップが得られた。生成物を5%酢酸水溶液100mlで洗浄し、続いて水100mlずつで4回洗浄して、無色の粘性水不溶性液体ポリ(炭酸ジ−1,2−プロピレングリコール)オリゴマー25.2gが得られた。
トリ−1,2−プロピレングリコールからのポリ(炭酸トリ−1,2−プロピレングリコール)の調製
Na金属0.lgにトリ−1,2プロピレングリコール 96.0g(0.5モル)を加えた。5分後、Naは反応してしまい、淡黄色油状物が残った。炭酸ジエチル59.0g(0.5モル)をこの液体に加え、そして得られた均質な溶液を蓋なしフラスコ中110℃まで加熱した。6時間後、反応物は28.0g(理論値の61%)を喪失した。次いで黄色の溶液を125℃で8時間加熱すると、反応物は全部で48g(理論値の104%)を喪失した。さらに炭酸ジエチル6.0g(0.5モル)を加え、そして温度を150℃まで上昇させた。6時間後、粘性の黄褐色生成溶液を5%酢酸水溶液100mlで洗浄し、続いて水100mlずつで4回洗浄して、粘性橙色の水不溶性液体オリゴマー48gが得られた。
その徐放処方物(SRF)からのデキサメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドの放出プロフィールの測定のためのアッセイ手順
放出研究のためにバイアルにラベルを付け、そして各バイアルの重量を記録した。各バイアルに0.9%食塩水3〜4gを加え、そして重量を記録した。次いでSRFをバイア
ルの底に注射するかまたは入れた。SRFの重量を記録した。さらなる量の0.9%食塩水を加えて食塩水の全量10gにした。得られたバイアルをインキュベーターまたは水浴中37℃を維持した。試料を定期的に採取してHPLC装置を用いてデキサメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドの放出プロフィールを測定した。以下の手順に従って試料採取プロトコールを実施した.使い捨てピペットを用いてデキサメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドを含有する食塩水8gを各バイアルから注意深く抜き取った。次いで0.9%食塩水8gを各バイアルに加えた。試料採取後バイアルを37℃で維持した。
ポリ(炭酸1,3−プロパンジオール)I中のデキサメタゾン混合物の調製およびその放出プロフィール
ポリ(炭酸1,3−プロパンジオール)I中10%デキサメタゾンの調製:デキサメタゾン1重量部を、実施例1で調製したポリ(炭酸1,3−プロパンジオール)I 9重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図1に示すように放出プロフィールに関して分析した。
ポリ(炭酸1,3−プロパンジオール)II中のデキサメタゾン混合物の調製およびその放出プロフィール
ポリ(炭酸1,3−プロパンジオール)II中5%デキサメタゾンの調製:デキサメタゾン1重量部を、実施例2で調製したポリ(炭酸1,3−プロパンジオール)II 19重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図2に示すように放出プロフィールに関して分析した。
ポリ(炭酸ジ−1,2−プロピレングリコール)中のデキサメタゾン混合物の調製およびその放出プロフィール
ポリ(炭酸ジ−1,2−プロピレングリコール)中5%デキサメタゾンの調製:デキサメタゾン1重量部を、実施例3で調製したポリ(炭酸ジ−1,2−プロピレングリコール)19重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図3に示すように放出プロフィールに関して分析した。
ポリ(炭酸トリ−1,2−プロピレングリコール)中のデキサメタゾン混合物の調製およびその放出プロフィール
ポリ(炭酸トリ−1,2−プロピレングリコール)中5%デキサメタゾンの調製:デキサメタゾン1重量部を、実施例4で調製したポリ(炭酸トリ−1,2−プロピレングリコール)19重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図4に示すように放出プロフィールに関して分析した。
安息香酸ベンジル中のデキサメタゾン混合物の調製およびその放出プロフィール
安息香酸ベンジル中20%デキサメタゾンの調製では、デキサメタゾン2重量部を、安息香酸ベンジル8重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図5に示すように放出プロフィールに関して分析した。
ゾン/安息香酸ベンジル重量比以外は20%処方と類似した条件下で調製した。安息香酸ベンジル中5%および50%デキサメタゾンの混合物を調製し、そして得られた混合物を均等に分け、そして少量を図5に示すように放出プロフィールに関して分析した。
二安息香酸ジエチレングリコール中デキサメタゾンの混合物の調製およびその放出プロフィール
デキサメタゾン(Dex)1重量部を、二安息香酸ジエチレングリコール9重量部と混合することにより二安息香酸ジエチレングリコール中10%デキサメタゾンを調製した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図6に示すように放出プロフィールに関して分析した。
二安息香酸ジエチレングリコール中トリアムシノロンアセトニドの混合物の調製およびその放出プロフィール
二安息香酸ジエチレングリコール中5%、10%および25%トリアムシノロンアセトニドの調製物を以下のように調製した:トリアムシノロンアセトニド0.5、1.0または2.5重量部を各々二安息香酸ジエチレングリコール9.5、9.0または7.5重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして以前に記載されたように放出プロフィールに関して分析した。得られた放出プロフィールを図7に示す。
d−トコフェロールまたは酢酸d,l−トコフェロール中デキサメタゾンの混合物の調製およびその放出プロフィール
d−トコフェロール中10%Dexの調製のために、Dex 1重量部をd−トコフェロール9重量部と混合した。得られた懸濁液を周囲温度で均質な混合物が形成されるまで攪拌した。次いで混合物を均等に分け、そして図8に示すように放出プロフィールに関して分析した。
デキサメタゾンおよび二安息香酸ジエチレングリコールでの固体薬物送達系の製造およびその放出プロフィール
デキサメタゾン粉末および二安息香酸ジエチレングリコールを重量で乳鉢および乳棒で完全に混合した。混合物を直径2mmのパール・ペレットプレスに入れて、25℃で移植に適当な固体ペレットを形成した。次いで新たに形成されたペレットを微量天秤で重量測定した後、図9に示すようにインビトロ動態に関して試験した。
デキサメタゾンおよび安息香酸ベンジルでの固体薬物送達系の製造およびその放出プロフィール
デキサメタゾン粉末および安息香酸ベンジルを重量で乳鉢および乳棒で完全に混合した。次いで混合物を直径2mmのパール・ペレットプレスに入れて、25℃で移植に適当なペレットを形成した。次いで形成されたペレットを微量天秤で重量測定し、そして記録した後、図10に示すようにインビトロ動態に関して試験した。
デキサメタゾンおよびコハク酸トコフェリルでの固体薬物送達系の製造およびその放出プロフィール
デキサメタゾン粉末およびコハク酸トコフェリル粉末を重量比50/50で完全に混合した。十分に混合した粉末を単一バレル押出機に充填し、そして65℃で1時間加熱した後、1mmオリフィスを通して押し出した。図11で示すようなインビトロ動態試験のために、押し出したフィラメントからインプラントに適当な種々の大きさのマイクロペレットを切断した。
組み合わせ処方物
安息香酸ベンジルのような賦形剤と共に便宜的に処方した2つまたはそれより多い薬物との組み合わせは持続され、そして制御された活性薬剤の放出を提供する。成分の容量、濃度およびパーセンテージの変化は放出される(複数の)薬物の期間および治療濃度に影響する因子である。実例としては、安息香酸ベンジル中デキサメタゾン:シプロフロキサシン1:1の20(重量)%処方物では、2つの薬物の放出プロフィールは類似しており、そして期間は約28から35日である。2つの薬物の放出プロフィールを図12Aに示す。
注射されたDexを含む処方物の薬物動態および代謝
インビボデキサメタゾンのインビボ放出を試験するために、安息香酸ベンジル(DR)中重量で25%デキサメタゾンの組成物を使用した。25μl(低用量)はデキサメタゾン6mgを含有し、50μl(高用量)はデキサメタゾン12mgを含有した。安息香酸ベンジルをプラセボとして提供した。
物には1つの眼にDB50μlおよび第2の眼にBBプラセボ50μlを投与した。適切な時点で動物を安楽死させ、そして硝子体液試料を外科的に取り除いた。デキサメタゾン濃度を実施例5に記載したように高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)により決定した。
OD:右眼、OS:左眼;0〜4:後部の重篤度、炎症は4+が最大。
OD:右眼、OS:左眼;0〜4:後部の重篤度、炎症は4+が最大。
OD:右眼、OS:左眼;0〜4:後部の重篤度、炎症は4+が最大。
注射したTAを含む処方物の薬物動態および代謝
安息香酸ベンジル中重量で25%TA(トリアムシノロンアセトニド)の組成物(TA/B):TA 7.0mgを含有する25μlおよびTA 14mgを含有する50μlを用いた。安息香酸ベンジル(BB)をプラセボとして提供した。
Dexを含む固体インプラント
固体インプラントから放出されるデキサメタゾンのレベルをNZWウサギの前眼房で研究した。デキサメタゾン(アップジョン)およびコハク酸dl−アルファトコフェロール(Sigma)50:50の混合物を25℃で口径790μm mmを通して押し出した。この押し出した混合物1mgを雌4kgNZWウサギの右前眼房に外科手術により配置した。HPLCデキサメタゾン分析のために前眼房(AC)からの房水の試料採取を前記の実施例に従って実施した。デキサメタゾンの治療的徐放レベルを観察した。図16参照。臨床的には動物の眼は完全に鎮静し、そして組成物は生体適合性であると判断された。
ステンレススチール表面および心臓ステントのデキサメタゾン/コハク酸dl−アルファトコフェロールコーティングの徐放
デキサメタゾン:アセトン:コハク酸トコフェロール2:8:1(重量)混合物コーテ
ィングを2つのステンレススチール管表面および2つの市販の心臓ステントに施した。浸漬およびオーブン乾燥によりコーティングを達成した。HPLC分析のために蒸留水20mlのバイアル中でデキサメタゾンの溶出を行い、そしてアッセイ期間あたり全容量の75%の交換を行った。図17参照。コハク酸トコフェロールは薬物放出制御のためのスチール表面の有効なコーティング溶媒であることが実証されている。この方法論の適用は木、ガラス、種々の金属、ゴム、合成表面、例えば、テフロン(登録商標)、プラスチック、ポリエチレンチューブ等を含む種々の材料および表面に広げることができる。
コハク酸トコフェロール中にシクロスポリンを含む処方物
dl−アルファトコフェロール:シクロスポリンA 25:75のインビトロ放出を研究するために、シクロスポリンをコハク酸トコフェロールと混合し、そして25℃で口径790μmを通して押し出した。材料1mgを蒸留水10mlのバイアル中に入れ、そして前記したように溶解のためにアリコートを試料採取した。図18参照。直線的な徐放の延長が約272日間観察された。
(実施例23)
インスリンの経皮送達
インスリンのいくつかの処方物の注射対経皮送達の比較をマウスモデルで研究した。ブタインスリン1mgをマウスにIP(腹腔内)注射した。半時間以内にグルコースレベルの急落が見出され、そして1時間後には低血糖症に発展した。認知可能なレベルを下回る低血糖症が持続し、そして動物は決して回復しなかった。ブタインスリン1mgを酢酸トコフェロール0.1mlと混合し、そしてIP注射し、3時間までにグルコースレベルの認知可能な降下が認められ、そして動物は低血糖症のままであり、そして回復しなかった。グルコースIP注入が低血糖症を逆転させることはなかった。酢酸トコフェロール0.1mlと混合したブタインスリン1mgを剪毛したマウスの皮膚に局所適用した。グルコースレベルの緩徐な低下が認められ、最低レベルは5.5時間で測定された。処置前レベルへの回復は24時間および48時間で認められた。トコフェロールIPはインスリンの血糖降下効果を遅延させることができた。経皮インスリン トコフェロールAcはグルコースレベルの減少を生じさせ、それは24〜48時間後には処置前レベルまでゆっくりと回復した。経皮投与したインスリンの徐放が観察された(データは示していない)。
アルドースリダクターゼ阻害剤、抗高血圧薬、抗酸化剤、成長ホルモンアンタゴニスト、硝子体切除薬、アデノシン受容体アンタゴニスト、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、グリコシル化アンタゴニスト、抗加齢ペプチド、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗薬、アルキル化剤、抗アンドロゲン薬、抗エストロゲン薬、癌遺伝子活性化阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、抗体またはその部分、アンチセンスオリゴヌクレオチド、融合タンパク質、黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮細胞成長因子阻害剤、リボヌクレオチドリダクターゼ阻害剤、サイトトキシン、IL2治療薬、ニューロテンシンアンタゴニスト、末梢シグマリガンド、エンドセリンETA/受容体アンタゴニスト、抗高血糖薬、抗緑内障薬、抗クロマチン修飾酵素、肥満管理薬、貧血治療薬、嘔吐治療薬、好中球減少症治療薬、腫瘍誘起高カルシウム血症治療薬、抗凝固薬、抗増殖剤、免疫抑制薬、組織修復薬、および精神治療薬が含まれる。アプタマー(アイテック)、およびルセンティス(ジェネンテック)およびRNA阻害剤、インスリン、ヒトインスリン、GLP−1、ビエッタ(エキセナチド、アミリン)。
Claims (9)
- 10重量%から50重量%のデキサメタゾンおよび50重量%から90重量%のトコフェロールからなる、眼に使用するための液体徐放医薬処方物であって、ここで、該トコフェロールが、酢酸dl−トコフェリルまたはd−トコフェロールである、液体徐放医薬処方物。
- 10重量%から50重量%のデキサメタゾンおよび50重量%から90重量%のトコフェロールからなる、眼に使用するための液体徐放医薬処方物であって、ここで、デキサメタゾンの該液体医薬処方物からのインビトロ放出が約30日の期間にわたって持続され、そしてここで、該トコフェロールが、酢酸dl−トコフェリルまたはd−トコフェロールである、液体徐放医薬処方物。
- 20重量%までのデキサメタゾンおよび少なくとも80重量%のトコフェロールからなる、請求項1〜2のいずれか一項に記載の液体徐放医薬処方物。
- 10重量%のデキサメタゾンおよび90重量%のトコフェロールからなる、請求項1〜2のいずれか一項に記載の液体徐放医薬処方物。
- 10重量%から50重量%のデキサメタゾンおよび50重量%から90重量%のトコフェロールからなる、眼に使用するためのポリマーフリー液体徐放医薬処方物であって、ここで、デキサメタゾンのインビトロ放出が、約30日の期間にわたり、そしてここで、該トコフェロールが、酢酸dl−トコフェリルまたはd−トコフェロールである、ポリマーフリー液体徐放医薬処方物。
- 20重量%までのデキサメタゾンおよび少なくとも80重量%のトコフェロールからなる、請求項5に記載のポリマーフリー液体徐放医薬処方物。
- 10重量%のデキサメタゾンおよび90重量%のトコフェロールからなる、請求項5に記載のポリマーフリー液体徐放医薬処方物。
- 50重量%のデキサメタゾンおよび50重量%のトコフェロールからなる、請求項1〜2のいずれか一項に記載の液体徐放医薬処方物。
- 50重量%のデキサメタゾンおよび50重量%のトコフェロールからなる、請求項5に記載の液体徐放医薬処方物。
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