CN103945865B - 用于将蛋白质递送至眼睛的缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种用于将活性药剂，尤其是治疗性蛋白递送至眼睛的可注射的药物缓释制剂。该制剂是生物相容的、生物降解的缓释制剂，其包括：低溶解性液体赋形剂以及相对少量（少于约10%）的生物相容的、生物降解的聚合物，例如PLA或PLGA聚合物。单位剂量5μL至100μL的制剂提供至少14天的药剂的缓释。

Description

用于将蛋白质递送至眼睛的缓释制剂及其制备方法
相关申请
本申请要求2011年6月10日递交的美国专利申请61/495672的优先权益，并且将该申请全文并入本申请。
技术领域
本申请提供生物相容且生物降解的可注射的药物制剂，该药物制剂包括用于治疗眼睛疾病的治疗性蛋白。
背景技术
诸如局部施药、口服递送以及肌肉注射、经脉注射和皮下注射等药物递送的当前模式可能导致药物在血液中高和低的浓度和/或使得药物在血液中的半衰期缩短。在某些情况下，用这些标准给药方式来实现治疗疗效需要可能导致毒副作用的大剂量的药物。已经尝试了关于控制药物释放的技术来设法克服常规治疗中的一些不足。这些技术的目的在于以连续且持续的方式递送药物。此外，局部控制药物释放施药是部位或器官特异性的。这就仍然需要用于生产和制造药物递送系统的更经济、实用且有效的方式，该药物递送系统能够以固体制剂、半固体制剂或液体制剂而被局部或全身地使用。具体地，已经开发了用于在眼中缓释的制剂，然而需要改进以增强生物类药物在眼中的缓释。
发明内容
本发明提供液体缓释制剂，在该液体缓释制剂中，利用相对简单的制剂能够控制活性药剂释放的动力学，该相对简单的制剂包括至少一种非聚合物液体赋形剂（例如，柠檬酸酯、苯甲酸苄酯或二甲基砜），以及少量（例如，小于10%±1%）的聚（D,L-丙交酯）（PLA）或聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA）聚合物。此外，当具有或不具有酸端基的PLA和PLGA与本发明的非聚合物赋形剂组合时，产生不同的释放动力学。此外，具有不同百分比的丙交酯部分和乙交酯部分的PLGA（例如丙交酯与乙交酯的比例为50:50、65:35、75:25或85:15）产生不同的缓释动力学。因此，这些赋形剂提供多种制剂，活性药剂从这些制剂中的释放速率能够持续所需的时间长度。
本发明的实施方式提供了一种用于注射至眼睛以缓释活性药剂的药物制剂，该药物制剂包括：至少一种活性药剂；至少一种生物降解的、生物相容的非聚合物液体赋形剂；以及至少一种生物降解的、生物相容的聚（D,L-丙交酯）（PLA）或聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA）聚合物；上述非聚合物液体赋形剂选自由以下化合物组成的组：苯甲酸苄酯（BB）；苯甲酸与具有1至20个碳原子的直链、支链或环状脂肪醇的酯，其中脂肪链上的一个氢原子被羟基取代（例如，该脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇等）；二甲基硫醚；二甲基亚砜（dimethyl sulfoxide）；二甲基砜；二甲亚砜（dimethyl sulfozide）；O-乙酰柠檬酸或O-丙酰柠檬酸或O-丁酰柠檬酸与C1至C10直链和支链脂肪醇的单酯、二酯和三酯；柠檬酸与C1至C10直链和支链脂肪醇的单酯、二酯和三酯；柠檬酸三乙酯（TEC）；O-乙酰柠檬酸三乙酯（TEAC）；乙酰柠檬酸三乙酯（ATEC）；柠檬酸三正丁酯；乙酰柠檬酸三正丁酯；乙酰柠檬酸三正己酯；丁酰柠檬酸三正己酯；或柠檬酸醚；d-α-生育酚；d,l-α-生育酚；d-β-生育酚；d,l-β-生育酚；d-η-生育酚；以及d,l-η-生育酚（包括上述每种生育酚的乙酸酯、半琥珀酸酯、烟酸酯以及PEG琥珀酸酯的酯形式）；生育酚乙酸酯；三烯生育酚同分异构体；三烯生育酚酯；其中非聚合物赋形剂与聚合物赋形剂的比例为约90:10至约99:1，包括90:10和99:1；从而当开始注射时，该组合物保持其在液体状态下的整体完整性；并且其中该组合物释放活性药剂的时间为至少约14天。
本发明的实施方式的制剂能够是无色的或几乎无色的，能够通过小针进行注射，且能够用在眼睛中。本发明的实施方式的制剂对于在眼中缓释蛋白质（例如，抗体）是尤其有利的。
在具体的实施方式中，上述制剂为约5μl至约100μl的单位剂量制剂，该单位剂量制剂能被注射至眼睛的结膜下、眼周空间、眼眶中的眼球后部、巩膜外层、角膜层间（intracornea）、深层巩膜、眼睛前房、眼睛前段、眼睛后房、眼睛后段、玻璃体腔、视网膜下间隙、脉络膜上段或视网膜内区域。
附图说明
图1示出了从三种不同的制剂中释放地塞米松的体外释放曲线，这三种不同的制剂为：6%地塞米松/95%ATEC（■）、6%地塞米松/94%（5%RG752H/95%ATEC）（□）、6%地塞米松/94%（5%RG502/95%ATEC）（◆）；
图2示出了从四种不同的制剂中释放地塞米松的体外释放曲线，这四种不同的制剂各自由6%地塞米松，余量的ATEC（■）、5%R202H/95%ATEC（◆）、5%R203H/95%ATEC（●）或5%R203S/95%ATEC（▲）中的一种组成；
图3示出了从四种不同的制剂中释放地塞米松的体外释放曲线，这四种不同的制剂各自由6%地塞米松，余量的ATEC（■）、5%RG502H/ATEC（□）、5%RG502/ATEC（◆）或5%RG505/ATEC（▲）中的一种组成；
图4示出了从四种不同的制剂中释放地塞米松的体外释放曲线，这四种不同的制剂各自由6%地塞米松，余量的ATEC（■）、1.25%PLGA（丙交酯与乙交酯的比例为85:15）/ATEC（◆）、5%RG502H（丙交酯与乙交酯的比例为50:50）/ATEC（□）或5%RG756S（丙交酯与乙交酯的比例为75:25）/ATEC（●）中的一种组成；
图5示出了在室温或37℃下，从在5%PLGA RG502H/ATEC中的1%BGG的制剂中释放牛丙种球蛋白（BGG）的体外释放曲线，N=10；
图6示出了从保持在37℃下的两种制剂中释放BGG的体外释放曲线，这两种制剂为在5%PLGA RG502H/ATEC中的1%BGG（Δ）或在5%PLGARG502/ATEC（□）中的1%BGG；
图7示出了在37℃下从在下述赋形剂中的1%BGG的制剂中释放BGG的体外释放曲线，该赋形剂由在ATEC/BB/DMSO（50:38:12）中的5%PLGA RG502组成；
图8比较了从在制备后直接放置在无限漏槽条件（infinite sink condition）下的下述制剂中释放BGG的体外释放曲线（□）或在制备后在4℃下储存24小时后放置在无限漏槽条件下的该制剂中释放BGG的体外释放曲线（Δ），该制剂为在ATEC中的5%PLGA RG502中的1%BGG；
图9示出了在37℃下从下述制剂中释放BGG的体外释放曲线，这些制剂为：1%BGG和5%RG502/TEC（□）、1%BGG和5%RG502H/TEC（Δ）、1%BGG和5%RG653H/TEC（◇）、或1%BGG和5%RG752H/TEC（○）；
图10比较了从在下述赋形剂中的3%BGG的制剂中释放BGG的体外释放曲线（平均%，y轴），这些赋形剂由在BB与DMSO的比例为75:25中的1.7%PLGA RG502组成（◆）或由BB与DMSO的比例为75:25中的5%PLGA RG502组成（■），x轴为天数，N=4；
图11示出了从在ATEC/BB/DMSO（50:38:12）中的5%PLGA RG502中的1.5%BGG的制剂中释放BGG的体外释放曲线（平均%，y轴），x轴为天数；
图12比较了从由在ATEC中的7.5%PLGA RG502中的1%BGG组成的制剂（◆）的10μL等分部分中释放BGG的体外释放曲线（平均%，y轴）、从由在ATEC中的5%PLGA RG502中的1%BGG组成的制剂（■）的10μL等分部分中释放BGG的体外释放曲线（平均%，y轴）、或从由在87.5%ATEC和4.4%DMSO中的7.1%PLGA RG502中的1%BGG组成的制剂（●）的10μL等分部分中释放BGG的体外释放曲线（平均%，y轴），这些制剂在被放置在无限漏槽释放条件下之前，已经在室温下储存8天，x轴为天数；
图13示出从下述制剂的10μL等分部分中释放BGG的几种体外释放曲线（平均%，y轴），这些制剂由在1.25%PLGA（丙交酯与乙交酯的比例为85:15）中的1%BGG组成（□）、或由在5%PLGA RG653H中的1%BGG组成（●）、或由在5%PLGA RG752H中的1%BGG组成（◇）、或由在5%PLGA RG756S中的1%BGG组成（○）、或由在10%PLGA RG502H中的1%BGG组成（■）、或由在5%PLGA RG502H中的1%BGG组成、或由在5%PLGA RG502中的1%BGG组成（在每种制剂中含有余量的ATEC），x轴为天数；
图14比较了从下述制剂的两种不同大小的等分部分中释放BGG的释放曲线（平均%，y轴），这些制剂由在由5%PLGA RG502ATEC:EA98:2组成的赋形剂中的1%BGG组成或由在由5%PLGA RG502ATEC:EA98:2组成的赋形剂中的3%BGG组成，等分部分为10μL1%BGG（◆）、50μL1%BGG（■）、10μL3%BGG（▲）、50μL3%BGG（○），N=3；x轴为天数；
图15示出了从由在下述赋形剂中的1%BGG或3%BGG组成的制剂中释放BGG的体内释放，该赋形剂由在ATEC中的5%PLGA R502组成。将50μL的单位剂量注射至兔子眼睛的后段。
具体实施方式
应当理解的是，本发明并不限于本文中所描述的具体方法、方案和试剂等，并且可以改变这些方法、方案和试剂等。本文中所使用的术语仅仅是为了描述具体实施方式的目的，并不用于限制本发明的范围，本发明的范围仅通过权利要求书来限定。
除非上下文清楚地表明了相反的情况，否则在本说明书和权利要求书中所使用的单数形式包括复数参照指称（plural reference），反之亦然。除了在操作实施例中或另有说明，本文中所使用的表示成分的数量或反应条件的所有数字应当被理解为在所有情况下都被“约”字修饰，涉及百分比时，“约”字表示±1%。
为了描述和公开的目的，所有相关的专利和其他出版物通过引用而清楚地并入本文，例如，在这些出版物中描述的可以与本发明结合使用的方法。提供这些出版物仅仅是因为这些出版物的公开内容先于本申请的递交日。就这一点而言，不应当或没有任何原因而解释为承认本发明人没有资格根据现有技术来预期这些公开内容。关于日期的所有声明或关于这些文件的内容的表述是基于申请人所得到的信息，并且并不构成对这些文件的日期或内容的正确性的任何承认。
除非另有限定，本文中使用的所有技术和科学用语与本发明所涉及的领域内的普通技术人员的常规理解的含义相同。尽管在本发明的实际操作或测试中，可以使用任何已知的方法、设备和材料，但是就这一点而言，本文描述了这些方法、设备和材料。
本发明提供了缓释制剂，在该缓释制剂中，利用相对简单的制剂能够控制活性药剂的释放动力学，该相对简单的制剂包括赋形剂（例如、柠檬酸酯、苯甲酸苄酯、二甲基砜），以及少量的（例如，小于约10%）聚（D,L-丙交酯）（PLA）或聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA）聚合物。此外，具有和/或不具有酸端基的PLA和PLGA产生不同的释放动力学。此外，具有不同百分比的丙交酯部分和乙交酯部分的PLGA（丙交酯与乙交酯的比例为例如50:50；65:35；75:25；或85:15）产生不同的缓释动力学。因此，这些赋形剂提供多种制剂的设计，活性药剂从这些制剂中的释放速率能够持续所需的时间长度。
本发明的实施方式的非聚合物赋形剂包括苯甲酸苄酯；苯甲酸与具有1至20个碳原子的直链、支链或环状脂肪醇的酯，其中脂肪链上的一个氢原子被羟基取代（例如，该脂肪醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇、正癸醇等）；二甲基亚砜；二甲基砜；二甲亚砜；O-乙酰柠檬酸或O-丙酰柠檬酸或O-丁酰柠檬酸与C1至C10直链和支链脂肪醇的单酯、二酯和三酯；柠檬酸与C1至C10直链和支链脂肪醇的单酯、二酯和三酯；柠檬酸三乙酯；乙酰柠檬酸三乙酯；柠檬酸三正丁酯；乙酰柠檬酸三正丁酯；乙酰柠檬酸三正己酯；丁酰柠檬酸三正己酯；和/或柠檬酸醚；d-α-生育酚；d,l-α-生育酚；d-β-生育酚；d,l-β-生育酚；d-η-生育酚；以及d,l-η-生育酚（包括上述每种生育酚的乙酸酯、半琥珀酸酯、烟酸酯以及PEG琥珀酸酯的酯形式）；生育酚乙酸酯；三烯生育酚同分异构体以及它们的酯。参见例如美国专利7906136、7560120以及6960346，美国专利申请2011/0111006。因为无毒且无刺激而是生物相容的本发明实施方式的非聚合物赋形剂是物理上和化学上稳定的，而且不会损坏与它们配制成制剂的活性药剂的稳定性。
聚（乙醇酸）（PGA）、聚（乳酸）（PLA）以及它们的共聚物已被研究用于广泛的应用中。这些生物降解的脂肪族聚酯已证实了取决于它们的分子量和化学组成的生物相容性以及多用途的生物降解性能：PLA/PGA是生物降解的聚酯，其在人体中通过酯骨架的简单水解作用而降解为无害且无毒的化合物。体内的降解产物通过肾脏排泄出或通过熟知的生化途径以二氧化碳和水排出。通常，活性药剂被包入在固体聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯）类（PLGA类）基质中，在该基质中，通过聚合物的生物侵蚀而后使之前已被包入的药剂暴露来实现药剂的释放。参见例如美国专利6369116、6699493、6726918、7048946。
通过将聚合物溶解在生物相容的极性质子溶剂中已经制得了一些PLGA类植入物，该生物相容的极性质子溶剂容易混合分散在体液中，从而，当给药时，溶剂消散以产生固体植入物（原位形成植入物）。为了达到该目的，存在的聚合物组分为≥30wt%并且存在的溶剂为≤70wt%。参见美国专利6773714。
与其他聚合物类药物递送系统相比，本发明的实施方式提供了制剂，在该制剂中，聚合物的液体状态被保持，并且在注射后单位剂量的整体完整性被保持。更具体地，当小心地注射时（例如，注射至眼睛），本发明的实施方式的制剂保持液体状态下的整体完整性，其中，生物相容的、生物降解的赋形剂被保持，且随着时间而逐渐溶解从而使活性药剂被递送。本发明的实施方式为可注射的液体制剂，在该可注射的液体制剂中，存在≤10wt%（±1%）制剂的聚合物。例如，聚合物和非聚合物的赋形剂可以以聚合物赋形剂与非聚合物赋形剂的比例为1:99至10:90（wt%），包括1:99和10:90的比例来制备，例如，PLGA与TEC的比例为5:95（5wt%PLGA和95wt%柠檬酸酯）。可制备制剂的赋形剂部分，并且随后将其与活性药剂混合。例如，制备在苯甲酸苄酯（BB）中的5%PLGA（例如，通过搅拌），以及随后与2wt%的免疫球蛋白混合（即，2mg免疫球蛋白和98mg PLGA和苯甲酸苄酯）。
本发明的制剂是通过相对较小的计量注射器针头（例如，25、27、28或30计量，或更小的针头）可注射的。尽管用于眼内给药的制剂的单位剂量是微量的，通常约5μL至约100μL（包括5μL和100μL），但是单个单位剂量递送不变的治疗浓度的活性药剂持续至少14天。本发明的制剂可为无色的或几乎无色的，其可有利于在眼中使用。
本发明的制剂还有利于在眼中使用是因为：尽管该制剂是液体的，但当置于眼中时，制剂保持整体完整性，也就是说该制剂在眼中形成连续的形状，并且不会破碎或分散成较小的颗粒或沉淀物。一旦给药至眼内，尽管受试者并未意识到制剂的存在（也即，制剂的剂量不会妨碍视力），医师可观察到在眼中的制剂的位置和大小。通常，只要医师仍然可以看到制剂，该制剂就仍然在递送活性药剂。在本文中该物理特性也可用在根据本发明实施方式的制剂的制备中，因为能够容易地制备赋形剂的具体混合物，并且容易地将上述混合物放置在生理盐水中或模拟眼内条件的其他流体环境中，并且容易地观察对整体完整性的保持。
关于可与本发明的实施方式的非聚合物赋形剂一起使用的聚合物赋形剂，当混合有本文所述的具体赋形剂时，PLGA为适用于缓释制剂的聚合物。PLGA可具有影响制剂的缓释动力学的不同量的丙交酯部分和乙交酯部分（例如丙交酯与乙交酯的比例为50:50、65:35、75:25，或85:15）。例如，PLGA50/50为在PLGA链中D,L-乳酸和乙醇酸的摩尔组成为50:50的聚合物。参见例如美国专利4728721。通常存在三种类型的PLGA端基官能团：（i）自由羧酸基；（ii）酯端基；以及（iii）烷基酯基。用酯基和烷基酯基“封端（cap）”的聚合物具有不同的极性并且与自由羧酸类似物相比通常表现出较长的降解寿命。此外，当用作固体基质时（例如，植入物或纳米颗粒），具有高分子量的PLGA聚合物通常比低分子量的PLGA更慢地释放药剂。参见Gasper等人，52J.ControlRelease53(1998)。
根据本发明的实施方式，可以将多种PLA、PGA和PLGA聚合物以药物制剂的赋形剂部分的体积的小百分比（通常约10%或更少）混合在液体赋形剂中，并且与从单独的液体赋形剂中释放药剂的释放曲线相比，其延长了药剂的缓释曲线。尽管已经报道了在固体缓释制剂中使用这种聚合物（例如，固体聚合物植入物、微球或纳米球），但并未预期到将相对少量的液体聚合物加入到非聚合物缓释液体赋形剂中会调节非聚合物赋形剂的缓释曲线。因此，在本发明的制剂中可以以约1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或约10%（wt/wt）的量，或以这些数字的任何分数的量来使用聚合物，包括本值。
不受任何理论的限制，与目前的PLGA缓释组合物和制剂（活性药剂被包入（entrap）在固体基质PLGA的孔中）相比，在本发明的实施方式中，聚合物保持液态并且与液体的非聚合物赋形剂一起作用，在松散的浮动的网（loosefloating web）中与液体赋形剂和活性药剂结合，随着丙交酯残基离开聚合物，该松散的浮动的网离解。
本文所述的制剂提供至少14天的药剂例如治疗性蛋白的缓释。本领域技术人员将理解的是这区别于治疗效果，其可能比治疗性蛋白从具体制剂中释放的时间段持续更长的时间段（或更短的时间段）。释放可持续至少14天或更长的时间，例如21天、28天、35天、42天、49天等，长至150天且包括150天，或更长。就该点而言，本领域普通技术人员从图中可解释且推算出缓释的天数或周数，并且缓释的天数或周数被并入所写的说明书中。
可用于本发明的实施方式中的活性药剂包括但并不限于：抗青光眼剂、止痛剂、麻醉剂、镇定剂、血管生成抑制类固醇（angiostatic steroid）、消炎类固醇、血管生成抑制剂、非甾体抗炎药、抗感染剂、抗真菌剂、抗疟药、抗结核药、抗病毒药、α-雄性激素激动剂、β-肾上腺素阻断剂、碳酸酐酶抑制剂、肥大细胞稳定剂、缩瞳药、前列腺素、抗组胺剂、抗微管剂、抗肿瘤药、抗细胞凋亡剂、醛糖还原酶抑制剂、抗高血压药、抗氧化剂、生长激素拮抗剂、玻璃体切割剂、腺苷受体拮抗剂、腺苷分层抑制剂、糖基化拮抗剂、抗衰老肽、拓扑异构酶抑制剂、抗代谢物、烷化剂、抗雄激素、抗雌激素、癌基因活化抑制剂、端粒酶抑制剂、抗体或抗体的部分、反义寡核苷酸、融合蛋白、促黄体激素释放激素激动剂、促性腺激素释放激素激动剂、酪氨酸激酶抑制剂、表皮生长因子抑制剂、核苷酸还原酶抑制剂、细胞毒素、IL2治疗剂、神经紧张素拮抗剂、外周σ配体、内皮素ETA/受体拮抗剂、抗高血糖药、防染色质修饰酶、肥胖控制剂、贫血治疗剂、呕吐治疗剂、中性粒细胞减少治疗剂、肿瘤诱导的高钙血症治疗剂、血液抗凝剂、抗增殖剂、免疫抑制剂、组织修复剂、心理治疗剂、核酸适配体（Aptamers，Eyetech）、雷珠单抗注射液（Lucentis，Genentech）、RNA抑制剂、胰岛素、人胰岛素、GLP-1和艾塞那肽（依克那肽）（Byetta(exenatide)，Amylin）。
本发明的制剂对于蛋白，尤其是蛋白的配体（例如抗体）的缓释是尤其有利的。本文中所使用的抗体表示完整的免疫球蛋白分子以及完整的免疫球蛋白分子的部分、片段、肽、类似物或衍生物，例如，Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、CDR区域、抗体决定簇，或能够结合抗原或表位的抗体的任何部分或肽序列，并且包括单价抗体、二价抗体、多克隆抗体、单克隆抗体、嵌合抗体、完全人源化抗体、重组抗体，以及由转基因动物产生的单克隆抗体。如果抗体能够与分子特异性地反应从而将分子结合至抗体，则抗体被认为“能够结合”分子。
利用根据本发明的实施方式的制剂可治疗的眼睛失调包括：糖尿病性视网膜病、增殖性视网膜病、视网膜脱离、中毒性视网膜病、视网膜血管疾病、视网膜变性、血管畸形、年龄相关性黄斑变性、感染性疾病、炎性疾病、眼部缺血、妊娠相关性失调、视网膜瘤、脉络膜瘤、脉络膜失调、玻璃体失调、外伤、白内障并发症、干眼、炎性视神经病变、以及其他后天失调。
“失调（disorder）”为将受益于使用例如缓释药剂的治疗的任何病症。其包括慢性和急性失调或疾病，上述慢性和急性失调或疾病包括使受试者易于患有被讨论的失调的那些病理症状。
例如，在眼睛相关性失调中，眼睛的脉管系统被损伤或调控不当。新血管形成与下述病症相关联：渗出性年龄相关性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、角膜新生血管形成、脉络膜新生血管形成、新生血管性青光眼、睫状体炎、希佩尔-林道病、早产儿视网膜病、翼状胬肉、组织胞浆菌病、虹膜新血管形成、黄斑水肿、青光眼相关的新血管形成等。由于各种并发症的出现，与新生血管部分和萎缩部分相关的失调（例如年龄相关性黄斑变性和糖尿病性视网膜病）是尤其难以治疗的。萎缩性并发症包括例如玻璃膜疣和基础层沉积物的形成、视网膜色素的不规则，以及脂褐素颗粒的堆积。
本发明的制剂可用于治疗性治疗或预防性治疗受试者的眼睛。“治疗性”是指使眼睛相关性失调本身变好且整体或部分地对进一步的眼睛相关性疾病（例如，眼部新生血管形成或年龄相关性黄斑变性）进行预防。“预防性”是指整体或部分地对眼睛相关性失调（例如，眼部新生血管形成或年龄相关性黄斑变性）进行预防。本领域普通技术人员将知晓的是，任何程度的对眼睛相关性失调进行预防或任何程度的使眼睛相关性失调变好都有益于受试者。本发明是尤其有利的，因为治疗性药剂可直接施药至眼睛的治疗区域，而没有系统性治疗的毒副作用。
根据本发明的实施方式能配制成制剂的治疗性蛋白包括细胞因子、血管生成抑制剂、神经营养剂、类固醇、酶（例如透明质酸酶）和抗体。
示例性血管生成抑制剂包括阿柏西普（aflibercept）（人VEGFR-1和VEGFR-2的关键结合域结合有人IgG Fc片段的融合蛋白）、色素上皮衍生因子（PEDF）、抗VEGF抗体或其部分（例如兰尼单抗（ranibizumab）或贝伐珠单抗（bevacizumab））、血管稳定因子（angiostatin）、血管抑制素（vasculostatin）、内皮抑素、血小板因子4、肝素酶、干扰素、金属蛋白酶的组织抑制剂3和酪氨酸激酶抑制剂等。这些因子可阻止新血管的生长，促进血管成熟，抑制血管渗透性，抑制内皮细胞的迁移等。参见WO02/22176。
另一类治疗性蛋白为神经营养因子（neurotrophic factor），其包括神经性细胞因子(neuropoietic cytokine)、神经营养蛋白(neurotrophin)、以及成纤维细胞生长因子。睫状神经营养因子（CNTF）为示例性神经性细胞因子，其促进睫状神经节神经元的存活并且支撑对NGF有响应的特定神经元。神经营养蛋白包括例如脑源性神经营养因子和神经生长因子，它们可能是得到最佳表征的神经营养因子。其他神经营养因子包括例如转化生长因子、神经胶质细胞系来源的神经营养因子、神经营养蛋白3、神经营养蛋白4/5，和白介素1-β。神经营养因子增强神经元的存活，并且可逆转神经元的退化。PEDF为表现出抗血管生成和神经营养活性的示例性蛋白。
此外，关于抗体、抗体类免疫抑制治疗剂包括抗IL-2R抗体（例如，巴利昔单抗或赛尼哌）以及抗CD52抗体（例如阿仑单抗）、阿柏西普和亲和力成熟的贝拉西普（将免疫调节剂CTLA4受体的细胞外部分和人IgG Fc区域相结合的抗体类构建）、抗胸腺细胞球蛋白、单抗药物（muronomab）（抗CD3抗体）、或英夫利昔（抗TNF-α）。参见Thiel等人，23Eye1962(2009)。此外，乐地单抗（Lerdelimumab）（抗TGFb2）人类单克隆抗体也已经用在作过青光眼和白内障手术的受试者中。
本领域普通技术人员将知晓的是：具体治疗性蛋白可被修饰或截短（例如，通过重组方法或片段化方法），并且保持生物活性。这样，各种蛋白质的活性部分（例如，具有足以抑制血管再生的生物活性的抗血管再生蛋白质的部分）也适于用在本发明的制剂中。
根据本文中的实施方式也可以将细胞因子配制成制剂。“细胞因子”是指可溶性蛋白和肽的多样性群组中的任何一种，该可溶性蛋白和多肽以纳摩尔至皮摩尔浓度而用作体液调节剂，并且在正常条件或病理条件下调节单个细胞和组织的功能活性。这些蛋白还直接居间促成细胞之间的相互作用以及调节在细胞外环境中发生的过程。细胞因子的实例包括但不限于：白介素IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18；粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）；粒细胞集落刺激因子（G-CSF）；包括干扰素-α（IFN-α）、干扰素-β（IFN-β）以及干扰素-γ（IFN-γ）的干扰素；肿瘤坏死因子（TNF）；转化生长因子-β（TGF-β）；FLT-3配体以及CD40配体。
在本发明的一个实施方式中，活性药剂为单克隆抗体。在具体的示例性制剂中，将约2%（wt）抗体悬浮在约5%PLGA（丙交酯与乙交酯的比例为50:50，分子量（MW）范围7000～17000，烷基酯端基）（EvonikGmbH，达姆施塔特，德国；Sigma-Aldrich,St.Louis,MO）的乙酰柠檬酸三乙酯（ATEC）溶液中。从该制剂的抗体释放以生物活性和治疗水平持续了至少14天。在另一实施方式中，活性药剂是单克隆抗体，该单克隆抗体悬浮在由在ATEC中的约5%PLGA（丙交酯与乙交酯的比例为65:35，MW范围24000～38000，自由羧酸端基）组成的制剂中。抗体释放以较低水平持续了至少14天，表现出接近于零级的动力学，并且抗体保持了抗原结合特异性。在又一实施方式中，活性药剂为单克隆抗体，该单克隆抗体悬浮在由在ATEC中的约6%PLGA（丙交酯与乙交酯的比例为75:25，MW范围4000～15000，自由羧酸端基）组成的制剂中。抗体释放以较低水平持续了至少14天，并且在整个时间段中抗体保持了抗原结合特异性。
在另一实施方式中，将重组的单克隆IgG抗体配制在ATEC中的5%PLGA中，或配制在PBS中（作为对照）。通过双边玻璃体内注射将含有1mg IgG的50μL剂量施药给兔子。在施药后的第1天、第7天、第14天和第28天，使兔子人道地安乐死去，并且比较了在玻璃体液（小球（pellet）和浮在表面的部分）、视网膜、脉络膜，以及血浆中的测试IgG的浓度。每个时间点测试了两次或三次，然后取平均值。在血浆中，来自PBS制剂的IgG的浓度快速上升，至第7天时到达峰值，然而来自PLGA/ATEC制剂的IgG的浓度保持较低水平并且在第28天时趋于平稳。在玻璃体中，来自PBS制剂的IgG的浓度在所有组织中随着时间推移而降低，然而来自PLGA/ATEC制剂的IgG的浓度在小球部分中保持稳定，并且在浮在表面的部分中稳定地增加；在第28天，与来自PBS制剂中的IgG的浓度相比，在玻璃体的两个部分中来自PLGA/ATEC制剂的IgG的浓度更高。在视网膜和脉络膜中，来自PBS制剂的IgG的浓度起初急剧增加然后随着时间推移而降低。相反地，来自PLGA/ATEC制剂的IgG的浓度随着时间推移而稳定地增加，并且在第28天时在视网膜和脉络膜中的该浓度与PBS制剂相比更高。IgG被递送至眼睛组织至少14天（即28天）。
“治疗（treat、treatment、treating）”、“变好”是指治疗性治疗，其中目标是使与疾病或失调相关的病症的发展或严重性逆转、减轻、变好、抑制、减缓或停止。术语“治疗”包括降低或减轻与眼睛失调相关的病症、疾病或失调的至少一个不利影响或症状（例如，眼部水肿）。如果降低了一种或多种症状或临床标志，通常治疗是“有效的”。或者，如果降低了或终止了疾病的发展，治疗是“有效的”。也即，“治疗”不仅仅包括症状或标志的改善，还包括至少停止以下情况：在不进行治疗的情况下会预期到的过程减慢或症状恶化。有益的或期望的临床结果包括但并不限于：使一种或多种症状变好、使疾病程度降低、使疾病状态稳定化（也即，不再恶化）、使疾病的发展延迟或减缓、使疾病状态变好或缓和、以及康复（不论局部或全部），而不管这些是可检测到的或还是不可检测到的。术语疾病的“治疗”还包括疾病症状的缓解或疾病副作用的缓解（包括姑息疗法）。
通常，治疗的目的是降低肿瘤的大小或抗原的水平，或抑制靶体的活性，这可根据合适的体外、细胞或体内化验来测量。具体地，与对等的未经治疗的对照相比，靶体、抗原或肿瘤的生物活性降低至少5%、10%、25%、50%、60%、70%、80%或90%或100%（包括本值），降低的程度利用合适的体外、细胞或体内化验（通常取决于所涉及的靶体）来测量。降低是指统计学上显著的降低。为避免异议，相对于参照，降低将至少为5%，例如至少5%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多，高达并且包括100%（包括本值）。降低或抑制是指降低或抑制例如被治疗的失调的症状，例如降低眼内压或减弱视网膜水肿。
本文中所使用的“有效量”是指足以促进期望的结果或状况发生的任意量，或足以降低或抑制不期望的结果或状况发生的任意量。在某些情况下，期望的结果或状况是一种理想的情况，其表示可能的结果或状况的范围的一端。在这些情况下，与不使用有效量所实现或观察到的结果或状况相比，有效量为与更接近于期望的理想情况的结果或状况相关的任意量。因此，有效量促进期望的结果或状况的发生，而不需要实现最终的端点。
另外的药剂和疗法可与本发明实施方式的制剂的给药相结合。因此，尽管在某些情况下本发明的制剂和方法可用于替代现有的外科手术或药物疗法，本发明还用于提高用于治疗这些病症的现有疗法的疗效。此外，联合疗法可用于尤其是因为眼睛疾病或肿瘤/癌症而正在进行治疗或将要接受治疗的受试者。例如，本发明的药剂可与抗微生物剂或抗增殖剂联合给药。本发明的药剂也可与例如抗原、佐剂、免疫调制剂的其他免疫治疗剂，或使用抗体的被动免疫治疗剂联合给药。在一些实施方式中，根据本发明的该方面的方法进一步包括将抗癌药物给药至受试者。本发明的药剂还可与非药物治疗，例如手术、辐射疗法或化学疗法相联合来给药。或者，并且正如医疗病症所表明的，本文所述的使用缓释治疗药剂的治疗可进一步包括将抗菌药、抗病毒剂、杀菌剂、抗真菌剂、抗寄生物药剂，或其他抗感染药物给药至受试者。在用本发明的药剂治疗前、治疗时或治疗后可施用其他的疗法。在施用不同疗法之间可以延迟数小时、数天，或在一些情况下延迟数周，这样本发明的药剂可在其他治疗之前或之后给药。
本领域普通技术人员将要理解的是，在具有或不具有其它药剂的情况下，如本文所述配制的药剂的合适剂量将通常围绕在临床治疗（例如，单独执行化学疗法或结合其他化学疗法）中已经采用的那些药剂量。根据所要治疗的病症，极有可能改变剂量。实施治疗的医生将能够确定用于个体受试者的合适剂量。
药物制剂可方便地以单位剂量的形式而存在，并且可通过药剂学领域中熟知的任何方法来制备。所有的方法都包括：使活性药剂（例如治疗性蛋白）与本发明的赋形剂相组合的步骤。总体上讲，通过使药剂均匀且紧密地与液体赋形剂（含有≤10%的聚合物）相组合来制备制剂。用于注射的制剂可以以单位剂量的形式而存在，例如在安瓶中或在多剂量容器中。
在下列非限制性的实施例中将进一步描述本发明。
实施例
实施例1包括在具有或不具有PLGA的ATEC中的地塞米松的制剂
一般来说，如下所述来制备在乙酰柠檬酸三乙酯（ATEC）中的地塞米松的制剂。将聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯）（PLGA）或聚（D,L-丙交酯）（PLA）（EvonikGmbH，达姆施塔特，德国；Sigma-Aldrich，St.Louis，MO）和ATEC称重并将两者放入20mL的闪烁管中。通常的批量大小（lot size）为10克总重量，例如，对于在ATEC中的5%RG502H（丙交酯与乙交酯的比例为50:50，MW范围7000～17000，自由羧酸端基）的制剂：称重500mg的RG502H和9500mg的ATEC，将它们混合并且用磁力搅拌棒在闪烁管中搅拌。在环境温度下搅拌该混合物直至聚合物全部溶解。该过程通常需要几个小时至过夜的搅拌，这取决于所使用的聚合物。一旦聚合物/ATEC已经混合至澄清且无色的溶液，称重所需量的地塞米松和聚合物/ATEC溶液以例如制备在5%RG502H/ATEC中的6wt%地塞米松：称重120mg的地塞米松和1880mg的5%RG502H/ATEC以制成总共为2g的制剂。
对于样品的制备，使地塞米松/聚合物/ATEC悬浮液急剧的形成旋涡5～10秒。利用机械吸量管移出制剂混合物的等分部分并且移入具有28计量注射针的聚丙烯胰岛素注射器中（VWR产品#309300）。称重含有制剂的注射器（注射之前的重量）。将10μL等分部分的制剂注射至含有10mL的0.9%的生理盐水（释放介质）的20mL的闪烁管中，在管的底部形成制剂的整体形状（例如，球形（sphere或“ball”））。擦去注射器上任何过量的生理盐水并且再次称重注射器（注射之后的重量）。通过用注射之前的重量减去注射之后的重量能够计算出注射的制剂的实际量。
将样品放置在37℃的烘箱中，并且在取样的每天，移出5mL的释放介质用来分析，并且用5mL的新鲜的释放介质来代替以始终保持10mL的总体积（保持“无限漏槽”）。取样时间通常为第1天、第3天（或第4天）、第7天、第14天，以及随后每周一次直至地塞米松已经完全从制剂“球”中释放至介质中。
通过下列条件下的高效液相色谱（HPLC）分析了所有的样品：
色谱柱：Waters（沃特世）Nova-Pak，C18，4um，150mm×3.9mm
流动相：H2O（H3PO4），pH2.5-乙腈，梯度条件：9分钟内从60:40至10:90，然后回归至60:40
流速：0.5mL/min
检测器：240nm
样品体积：10μL
标准浓度：30μg/mL、60μg/mL和120μg/mL
比较了三种制剂，三种制剂为：在不具有PLGA的ATEC中的6%地塞米松（6%地塞米松/ATEC），在具有5%RG752H（聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯），丙交酯与乙交酯的比例为75:25，MW范围4000～15000，自由羧酸端基）的ATEC中的6%地塞米松（6%地塞米松/5%RG752H/ATEC），或在具有5%PLGA RG502（（聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯），丙交酯与乙交酯的比例为50:50，MW范围7000～17000，烷基酯端基）的ATEC中的6%地塞米松（6%地塞米松/5%RG502/ATEC）。
为了分析体外释放曲线，将每种制剂的10μL的等分部分注射至10mL的0.9%的生理盐水中并且在37℃下孵育（incubate），然后每周更换5mL的等分部分（即无限漏槽）并且通过标准HPLC方法化验样品的地塞米松浓度。图1中示出了所得到的缓释曲线。从图1的曲线图中可以看出，10μl在ATEC中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少14天，10μl在ATEC/5%RG752中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少56天，以及10μl在ATEC/5%RG502中的地塞米松制剂持续释放地塞米松至少98天。
实施例2包括在具有/不具有PLA的ATEC中的地塞米松的制剂
比较了四种制剂，这四种制剂分别包括：在不具有PLA的ATEC中的地塞米松（6%地塞米松/ATEC）；在具有5%R202H（（聚（D,L-丙交酯），MW范围10000～18000，自由羧酸端基）的ATEC中的地塞米松（6%地塞米松/5%R202H/ATEC）；在具有5%R203H（（聚（D,L-丙交酯），MW范围18000～28000，自由羧酸端基）的ATEC中的地塞米松（6%地塞米松/5%R203H/ATEC）；或在具有5%R203S（聚（D,L-丙交酯），MW范围18000～28000，酯末端）的ATEC中的地塞米松（6%地塞米松/5%R203S/ATEC）。
如实施例1一样产生释放曲线，并且在图2中示出了所得到的缓释曲线。如图2中的曲线图可见，10μl在ATEC中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少14天；10μl在ATEC/5%R202H中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少70天；以及10μl在ATEC/5%R203H中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少98天；以及10μl在ATEC/5%R203S中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少154天。
实施例3包括在具有/不具有PLGA的ATEC中的地塞米松的制剂
比较了四种制剂，这四种制剂分别包括：在不具有PLGA的ATEC中的地塞米松（6%地塞米松/ATEC）；在具有5%PLGA RG502H的ATEC中的地塞米松（6%地塞米松/5%RG502H/ATEC）；在具有5%PLGA RG502的ATEC中的地塞米松（6%地塞米松/5%RG502/ATEC）；或在具有5%PLGA RG505（（聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯），D,L-丙交酯与乙交酯的比例为50:50，分子量约80000，烷基酯端基）的ATEC中的地塞米松（6%地塞米松/5%RG505/ATEC）。如实施例1中一样产生释放曲线，并且在图3中示出了所得到的释放曲线。
如图3中的曲线图可见，10μl在ATEC中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少14天；10μl在ATEC/5%RG502H中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少49天；10μl在ATEC/RG502H中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少98天；以及10μl在ATEC/5%RG505中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少98天，并且在分析时间段开始时具有较慢的释放。
实施例4包括地塞米松、ATEC和具有不同丙交酯与乙交酯比例的PLGA的制剂
比较了四种制剂，这四种制剂分别包括：在ATEC中的地塞米松（6%地塞米松/ATEC）；在具有含不同百分比的丙交酯和乙交酯的PLGA（例如，丙交酯与乙交酯的比例为50:50、75:25或85:15）的ATEC中的地塞米松（6%地塞米松/5%RG502H（50:50）/ATEC）；RG756S（聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯），75:25，MW范围76000～116000，酯末端）（6%地塞米松/5%RG756S（75:25）/ATEC）；PLGA（85:15）聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯），丙交酯与乙交酯的比例为85:15，MW范围50000～75000（6%地塞米松/1.25%PLGA（85:15）/ATEC）。
如实施例1中一样产生释放曲线，并且在图4中示出了所得到的释放曲线。如图4中可见，10μl在ATEC中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少14天；10μl在ATEC/PLGA（85:15）中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少42天；10μl在ATEC/5%RG502H（50:50）中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少56天；以及10μl在ATEC/5%RG756S（75:25）中的地塞米松的制剂持续释放地塞米松至少84天。
实施例5牛丙种球蛋白（BGG）的缓释制剂
制备了在5%PLGA RG502H/ATEC中的1%BGG的制剂。简单地说，将1%或1.5%的来自牛血液的精细粉末的γ-球蛋白（BGG，科恩组分II和III，Sigma）加入至在ATEC中的5%PLGA的溶液中。通过使形成旋涡和超声处理来混合所得到的悬浮液直至观察到均匀的分散。
关于体外缓释分析，将10μL等分部分的BGG制剂放置到含有10mL的0.9%生理盐水、1%猪白蛋白以及0.05%叠氮化钠的基质中，并且在环境温度下或在37℃下孵育。更具体地，称重20mL的玻璃释放管。然后，将10μL微滴的测试制剂（悬浮液）放置至玻璃管中，测量管和制剂的总重量，并且计算出加入的制剂（微滴）的重量。将10mL释放基质加入至含有上述微滴的管中。使所得到的管在室温或37℃下孵育，在该管中含有释放基质和在管底部处的微滴。在每个时间点，将管平衡至室温，随后小心地取出5mL的基质溶液用于BGG测定。然后，将5mL释放基质加回至20mL的玻璃管中以保持无限漏槽条件，并且使管回至37℃下的孵育。在每个时间点重复基质的取样和更换。
利用牛科动物IgG ELISA定量试剂盒（Bethyl实验室，Inc.，Montgomery，TX）来进行BBG测定。在含有1%PSA和0.05%叠氮化钠的0.9%的生理盐水中制备BGG标准母液（1.00mg/ml）并且在+4℃下储存一个月。通过在化验缓冲液（也用作样品稀释剂）中稀释标准母液来新鲜地制备BGG工作标准液（0ng/mL至500ng/mL范围内）。根据ELISA试验规程（Bethyl Laboratories,Inc），相对于标准校准曲线来测定BGG浓度。得到图5。在该制剂中，在37℃下，BGG的释放持续至少16天，并且在环境温度下持续至少60天。
实施例6比较PLGA RG502和PLGA RGA502H的BGG释放
如实施例5中，制备在5%PLGA RG502H/ATEC中的1%BGG的制剂和在5%PLGA RG502/ATEC中的1%BGG的制剂。得到图6，N=3。结果表明：BGG从RG502H/ATEC赋形剂中释放至少14天，并且从RG502/ATEC赋形剂中释放至少49天。
实施例7在ATEC/BB/DMSO和5%PLGA RG502中的BGG的缓释
制备了在ATEC/BB/DMSO（50:38:12）中的5%PLGA RG502中的1%BGG的制剂。如实施例5一样得到数据，并且将这些数据做成曲线图并且在图7中示出，N=4。从曲线图中可见，在37℃下，BGG释放持续至少60天。
在类似的实施例中，制备了在ATEC/BB/DMSO（50:38:12）中的5%PLGARG502中的1.5%BGG的制剂。当放置在测试介质中时，制剂在管的底部形成整体的基本平坦的一团（bolus）。如图11所示，得到BGG体外释放曲线。从这些数据中可见，在130天后BGG仍然在释放至介质中。
实施例8比较新鲜的BGG制剂和储存的BGG制剂
制备了在ATEC中的5%PLGA RG502中的1%BGG的制剂并且如实施例5一样研究了BGG释放。在进行释放研究之前，将一份制剂在4℃下储存约24小时（老化的）。得到图8，N=3。与新鲜的制剂（新鲜的）相比，已经在4℃下储存了24小时的制剂（老化的）表现出较慢的体外释放，然而这两种情况下，BGG释放均持续至少35天。
实施例9BGG从柠檬酸三乙酯（TEC）和多种PLGA中的缓释
制备了如下制剂：在TEC和5%PLGA RG502、RG502H、RG653H（聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯），65:35，MW范围24000～38000，自由羧酸端基）或PLGARG752H（聚（D,L-丙交酯-共-乙交酯）75:25，MW范围24000～38000，自由羧酸端基）中的1%BGG的制剂。如实施例5一样得到图9，N=3。在所有的制剂中，BGG在体外释放持续至少15天，尽管可预计TEC/RG752H制剂持续缓释至少23天。
实施例10从PLGA/ATEC或PLGA/ATEC/DMSO中的BGG的缓释
通过将1%BGG与在ATEC中的5%PLGA RG502或在ATEC中的7.5%PLGA RG502或在87.5%ATEC和4.4%DMSO中的7.1%PLGA RG502混合来制备BGG制剂。在将制剂放置在无限漏槽释放条件下之前，将所有的制剂在室温下储存8天。当将10μL等分部分放置在无限漏槽介质中时，这些制剂在测试管的底部保持相当圆的整体性。在图12中示出了这些结果。BGG在第51天时仍然从每种制剂中释放。
实施例11从PLGA/BB/DMSO制剂中的BGG的缓释
通过将由在BB和DMSO（BB与DMSO的比例为75:25）中的1.7%PLGARG502组成的赋形剂混合物或将由在BB和DMSO（BB与DMSO的比例为70:25中的5%PLGA RG502组成的赋形剂混合物与3%BGG混合来制备BGG制剂。图10中示出了体外释放的结果。
实施例12从PLGA/EA/ATEC制剂中的BGG的缓释
生育酚提供另一种缓释载体，使用该缓释载体通过添加少量的PLGA可调控释放速率。通过将由5%PLGA RG502ATEC:EA98:2（即98wt%ATEC和2wt%生育酚乙酸酯）组成的赋形剂组合物与1%BGG或3%BGG混合来制备BGG制剂。测量了10μL或50μL的等分部分三次以测试BGG的体外释放，图14中示出了该结果。
实施例13在PLGA/ATEC制剂中抗体的体内缓释
制备由在生理盐水中的3%BGG组成的制剂，或由在5%RG502和ATEC中的1%或3%BGG组成的制剂。将单个单位剂量50μL施药至兔子的眼睛后段，并且之后测量BGG的释放。如图15中可见，与从PLGA/ATEC制剂中的BGG释放相比（其提供超过14天的缓慢释放），从在生理盐水中的3%BGG中的BGG的释放是快速且相对短暂的。事实上，这些数据支持如下结论：本发明的缓释制剂能够在较长的时间段中释放治疗剂量的治疗性蛋白，并且能够允许患者享受注射与注射之间的几周或几个月的时间。
为了实施本发明而对上述模式进行的对于外科领域、制药领域或相关领域中的普通技术人员来讲显而易见的变形也将在后附权利要求书的范围内。

Claims (8)

1.一种用于注射至眼睛以缓释治疗性蛋白的药物制剂，所述药物制剂包括：
至少一种液体的、生物降解的、生物相容的非聚合物赋形剂，所述非聚合物赋形剂选自由苯甲酸苄酯；苯甲酸与具有1至20个碳原子的直链、支链或环状脂肪醇的酯，其中脂肪链上的一个氢原子被羟基取代；二甲基亚砜；二甲基砜；O-乙酰柠檬酸或O-丙酰柠檬酸或O-丁酰柠檬酸与C1至C10直链和支链脂肪醇的单酯、二酯和三酯；柠檬酸与C1至C10直链和支链脂肪醇的单酯、二酯和三酯；柠檬酸醚；d-α-生育酚；d,l-α-生育酚；d-β-生育酚；d,l-β-生育酚；d-η-生育酚；d,l-η-生育酚；前述生育酚的半琥珀酸酯、烟酸酯以及PEG琥珀酸酯的酯形式；生育酚乙酸酯；三烯生育酚同分异构体；三烯生育酚酯组成的组；以及
生物降解的、生物相容的聚(D,L-丙交酯)PLA和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)PLGA聚合物中的至少一种；
其中，非聚合物赋形剂与聚合物的重量百分比比例为90:10至99:1，包括90:10和99:1；
其中，当注射时，所述制剂保持其整体完整性和液体状态；以及
其中，所述制剂释放治疗性蛋白至少14天的时间段，
其中，所述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)PLGA中丙交酯与乙交酯的比例为50:50，所述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)PLGA的分子量范围为7000～17000，以及所述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)PLGA具有烷基酯端基。
2.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述非聚合物赋形剂选自柠檬酸三乙酯；乙酰柠檬酸三乙酯；柠檬酸三正丁酯；乙酰柠檬酸三正丁酯；乙酰柠檬酸三正己酯；丁酰柠檬酸三正己酯；d-α-生育酚、d,l-α-生育酚、d-β-生育酚、d,l-β-生育酚、d-η-生育酚、d,l-η-生育酚的乙酸酯形式。
3.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述制剂为能被注射至眼睛的结膜下、眼周空间、眼眶中的眼球后部、巩膜外层、角膜层间、深层巩膜、眼睛前房、眼睛前段、眼睛后房、眼睛后段、玻璃体腔、视网膜下间隙、脉络膜上段或视网膜内区域的5μl至100μl的单位剂量。
4.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述治疗性蛋白为抗体。
5.根据权利要求1所述的药物制剂，其中，所述脂肪醇选自由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇和正癸醇组成的组。
6.一种可注射的眼用液体制剂，所述眼用液体制剂包括：对于需要药学活性蛋白的受试者来讲是治疗有效量的所述药学活性蛋白；一定量的非聚合物赋形剂，所述非聚合物赋形剂选自由苯甲酸苄酯；苯甲酸与具有1至20个碳原子的直链、支链或环状脂肪醇的酯，其中脂肪链上的一个氢原子被羟基取代；二甲基亚砜；二甲基砜；O-乙酰柠檬酸或O-丙酰柠檬酸或O-丁酰柠檬酸与C1至C10直链和支链脂肪醇的单酯、二酯和三酯；柠檬酸与C1至C10直链和支链脂肪醇的单酯、二酯和三酯；柠檬酸醚；d-α-生育酚；d,l-α-生育酚；d-β-生育酚；d,l-β-生育酚；d-η-生育酚；d,l-η-生育酚；前述生育酚的半琥珀酸酯、烟酸酯以及PEG琥珀酸酯的酯形式；生育酚乙酸酯；三烯生育酚同分异构体；三烯生育酚酯组成的组；
一定量的生物降解的、生物相容的聚(D,L-丙交酯)PLA和聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)PLGA聚合物中的至少一种；
其中，非聚合物赋形剂与聚合物的重量百分比比例为90:10至99:1，包括90:10和99:1；以及其中所述药学活性蛋白溶解或分散在所述液体制剂中，
其中，所述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)PLGA中丙交酯与乙交酯的比例为50:50，所述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)PLGA的分子量范围为7000～17000，以及所述聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)PLGA具有烷基酯端基。
7.根据权利要求6所述的制剂，其中，所述脂肪醇选自由甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇、正己醇、环己醇、正庚醇、正辛醇、正壬醇和正癸醇组成的组。
8.根据权利要求6所述的制剂，其中，所述非聚合物赋形剂选自柠檬酸三乙酯；乙酰柠檬酸三乙酯；柠檬酸三正丁酯；乙酰柠檬酸三正丁酯；乙酰柠檬酸三正己酯；丁酰柠檬酸三正己酯；d-α-生育酚、d,l-α-生育酚、d-β-生育酚、d,l-β-生育酚、d-η-生育酚、d,l-η-生育酚的乙酸酯形式。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4082525A1 (en) * 2013-05-24 2022-11-02 Icon Bioscience, Inc. Use of sustained release dexamethasone in post-cataract surgery inflammation
JP6629840B2 (ja) * 2014-05-08 2020-01-15 パノプテス・ファーマ・ゲーエムベーハー 眼の疾患および障害を処置するための化合物
EP3272362B1 (en) * 2015-03-18 2023-12-13 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Sustained-release pharmaceutical composition
RU2749952C2 (ru) * 2015-07-01 2021-06-21 Сантэн Фармасьютикал Ко., Лтд. Депо-препарат, содержащий сложный эфир лимонной кислоты
BR112018002414B1 (pt) * 2015-08-03 2023-11-21 Tolmar International Limited Composição farmacêutica de polímero líquido para administração no corpo de um animal, seu uso para tratar, prover uma terapia para curar ou prevenir uma doença, distúrbio ou outra enfermidade e sistema de distribuição para administração da dita composição
HUE063850T2 (hu) 2015-09-21 2024-02-28 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Hosszan tartó felszabadulású olanzapin készítmények
CA3057438A1 (en) 2017-03-20 2018-09-27 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Sustained release olanzapine formulaitons
KR101957599B1 (ko) 2017-10-23 2019-03-13 김상현 훈제 단무지 제조 방법, 이에 의해 제조된 훈제 단무지
EP3749386A4 (en) 2018-02-09 2021-10-27 Icon Bioscience, Inc. SYSTEMS, KITS AND METHODS FOR LOADING AND DISPENSING A SMALL VOLUME DOSE FROM A SYRINGE
KR20210003877A (ko) 2018-05-01 2021-01-12 치비 인코포레이티드 약제를 눈에 비침습적으로 지속 전달하기 위한 액체 데포
JP2021523222A (ja) 2018-05-01 2021-09-02 チビ，インコーポレイティド 網膜への薬剤の持続送達のための点眼剤および方法
WO2021237061A1 (en) * 2020-05-22 2021-11-25 Trustees Of Boston University Methods and compositions for treating a fibrotic disease
WO2022153262A1 (en) 2021-01-18 2022-07-21 Anton Frenkel Pharmaceutical dosage form
CA3227324A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Mark Hasleton Treatment of serotonin reuptake inhibitor withdrawal syndrome

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040001889A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CN1822816A (zh) * 2003-05-30 2006-08-23 阿尔萨公司 可植入的弹性体储库组合物、其用途以及制备方法
US7550441B2 (en) * 2003-06-06 2009-06-23 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release polymer nanoparticle containing bound nucleic acid ligand for targeting
CN101588770A (zh) * 2006-12-01 2009-11-25 阿勒根公司 眼内药物递送系统

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2658432B1 (fr) * 1990-02-22 1994-07-01 Medgenix Group Sa Microspheres pour la liberation controlee des substances hydrosolubles et procede de preparation.
NZ523385A (en) * 2000-06-28 2005-09-30 Atul J Biodegradable vehicles and BAS-loaded delivery systems for use as biodegradable fillers and/or spacers, e.g. artificial skin
TWI353854B (en) * 2002-06-25 2011-12-11 Alza Corp Short duration depot formulations
US7771742B2 (en) * 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
US8685435B2 (en) * 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
WO2005110374A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-24 Allergan, Inc. Intraocular drug delivery systems containing a therapeutic component, a cyclodextrin, and a polymeric component
US20080038316A1 (en) * 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
AU2005292145C1 (en) * 2004-10-01 2011-07-21 Ramscor, Inc. Conveniently implantable sustained release drug compositions
US20060210604A1 (en) * 2004-10-04 2006-09-21 Eric Dadey Ocular delivery of polymeric delivery formulations
US8039010B2 (en) 2006-11-03 2011-10-18 Allergan, Inc. Sustained release intraocular drug delivery systems comprising a water soluble therapeutic agent and a release modifier
US8821870B2 (en) * 2008-07-18 2014-09-02 Allergan, Inc. Method for treating atrophic age related macular degeneration
ES2838012T3 (es) * 2009-03-12 2021-07-01 Delpor Inc Dispositivo implantable durante un período largo de tiempo de fármacos
EP2269663B1 (en) * 2009-07-03 2018-03-07 Armbruster Biotechnology GmbH Bone graft and biocomposite

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040001889A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
CN1822816A (zh) * 2003-05-30 2006-08-23 阿尔萨公司 可植入的弹性体储库组合物、其用途以及制备方法
US7550441B2 (en) * 2003-06-06 2009-06-23 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release polymer nanoparticle containing bound nucleic acid ligand for targeting
CN101588770A (zh) * 2006-12-01 2009-11-25 阿勒根公司 眼内药物递送系统

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Publication number Publication date
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