KR20210003877A - 약제를 눈에 비침습적으로 지속 전달하기 위한 액체 데포 - Google Patents

약제를 눈에 비침습적으로 지속 전달하기 위한 액체 데포 Download PDF

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KR20210003877A
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베논 지. 웡
글렌 티. 후앙
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치비 인코포레이티드
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Abstract

본 실시양태는 비침습성 액체 데포를 통해 안 증상 또는 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 적어도 하나의 실시양태에서, 액체 데포는 적어도 하나의 약학적 제제를 눈에 수 일 또는 수 주 동안 서방형으로 전달할 수 있다.

Description

약제를 눈에 비침습적으로 지속 전달하기 위한 액체 데포
관련 출원
본 출원은 2018년 5월 1일에 출원된 미국 가출원 제62/665,367호를 우선권으로 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 본원에 완전히 통합된다.
본 실시양태는 안 증상 또는 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.
결막, 각막 또는 방수와 같은 눈의 조직 및 액체 부분에 약학적 제제를 비침습적으로 지속 전달하는 것에 대한 요구가 남아 있다.
요약
본 실시양태는 적어도 하나의 약학적 제제를 수 일 또는 수 주에 걸쳐 눈에 전달할 수 있는 비침습성 액체 데포를 통해 안 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 이 액체 데포는 생체 적합성이며 눈 모양에 맞추어져 눈의 외부 조직 (예를 들어 결막, 각막 표면)을 덮고 누루 (예를 들어 눈물)에 저항하는 얇은 막 또는 플랫 버블을 형성한다; 이 막은 수 일 또는 일 주일 이상 그대로 유지되는데도 초기 점적 (instillation) 후 시력을 손상시키지 않고; 점적은 액체 데포의 점도에 의해 적어도 부분적으로 매개되고; 이 데포 제형은 눈의 다양한 부분에 약제(들)를 전달하는 데 사용될 수 있는데, 이것은 단일 투여 후 수 일 또는 일부 상황에서는 3 주에 걸쳐 검출될 수 있다. 놀랍게도, 이 액체 데포는 눈의 바깥쪽에 유지되지만, 약학적 제제(들)는 적어도 하루 종일, 적어도 삼 (3) 일, 일부 실시양태에서 적어도 칠 (7) 일동안 안구 조직 (예를 들어 각막) 및 눈 내부의 액체 (예를 들어 방수)로 전달될 수 있다. 이와 같이, 적어도 하나의 약학적 제제를 포함하는 단일 용량 액체 데포의 효과적인 간헐적 투여 (예를 들어, 1 일 1 회, 3 일에 1 회 또는 그 이상)가 본 실시양태로 가능하며, 이는 현재의 시판 안구 제형에 필요한 다수의 일일 용량과 현저한 대조를 이룬다.
본원에 기재된 액체 데포는 현재의 수성 점안액과 비교하여 안정된 방출 속도 (즉, 감소된 "스파이크"), 더 적은 부작용 및/또는 우수한 효능을 가지는 서방성 약학적 제제(들)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 액체 데포로부터 방출된 약학적 제제의 연속 수준은 현재의 수성 점안액과 비교하여 보았을 때, 임상적 이점을 달성하기 위해 요구되는 것으로 이전에 생각되었던 것보다 낮은 약학적 제제의 Cmax 농도에서 효과적인 이점을 제공한다.
도 1은 0.1% 덱사메타손을 포함하는 현재의 시판 점안액 투여 후 전방에서의 덱사메타손의 양을 보여준다.
도 2는 덱사메타손을 포함하는 본 실시양태의 액체 데포의 일례를 점적한 후 토끼 눈의 전방에서의 덱사메타손의 평균 양을 나타낸다. x-축, 일; y-축, 덱사메타손 ng/mL.
도 3은 단일 50 μL 비타민 E 아세테이트 데포를 투여한 후 1 일, 4 일, 7 일 및 12 일에 토끼 눈에서 수집한 눈물 샘플에서의 비타민 E 아세테이트의 평균 양을 보여준다. 같은 시간 동안, 방수 샘플에서 비타민 E 아세테이트는 관찰되지 않았다. x-축, 일; y-축, 비타민 E 아세테이트 ng/mL.
도 4는 식염수에서 5 mg 덱사메타손 분말 (▲), MIGLYOL® 810 중 5 mg 덱사메타손 (◆) 또는 비타민 E 아세테이트 중 5 mg 덱사메타손 (■)의 시험관 내 방출을 보여주는 그래프이다. 액체 데포 제형의 분말 또는 50 μL 분취액을 100 mL 식염수에 넣고 (50 mL 교환), 덱사메타손 방출 %를 UPLC로 측정하였다. x-축 일; y-축 식염수로 방출된 총 덱사메타손 %.
도 5는 200 mL 식염수에 넣은 액체 데포 제형 (10% 덱사메타손, 72% 비타민 E 아세테이트 및 18% MIGLYOL® 810 (중쇄 트리글리세리드))의 50 μL 분취액 (50 mL 교환)으로부터 덱사메타손의 시험관 내 방출을 보여주는 그래프이다. 6 개의 중복물이 시험되었다: y-축, 방출된 덱사메타손 %; x-축, 일; ●: GTH-83A; ○: GTH-83B; ■: GTH-83C; □: GTH-83D; ▲: GTH-83E; △: GTH-83F.
도 6은 덱사메타손 함유 액체 데포의 점적 후 수 일 동안 눈의 전방에서 검출된 덱사메타손의 양을 보여주는 그래프이다. x-축, 일; y-축, 덱사메타손 ng/mL (평균).
도 7은 100 g의 물에 도입된 액체 데포 제형 (프레드니솔론 10% 및 약 80:20 중량/중량 비율의 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810 (중쇄 트리글리세리드)의 혼합물 90%)으로부터 프레드니솔론의 시험관 내 방출을 보여주는 그래프이다. 각 시점에 60 mL 샘플을 샘플링을 위해 회수하고 60 mL 식염수로 대체하였다. 6 개의 중복물이 시험되었다: y-축, 방출된 프레드니솔론 %; x-축, 일; ●: GTH-64A; ○: GTH-64B; ■: GTH-64C; □: GTH-64D; ▲: GTH-64E; △: GTH-64F.
도 8은 100 g의 물에 도입된 액체 데포 제형 (프레드니솔론 10% 및 약 80:20 중량/중량 비율의 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810 (중쇄 트리글리세리드)의 혼합물 90%)으로부터 프레드니솔론의 시험관 내 방출을 보여주는 그래프이다. 각 시점에 50 mL 샘플을 샘플링을 위해 회수하고 50 mL 식염수로 대체하였다. 6 개의 중복물이 시험되었다: y-축, 방출된 프레드니솔론 %; x-축, 일; ●: 5A; ○: 5B; ■: 5C; □: 5D; ▲: 5E; △: 5F; ·: 평균.
도 9는 로테프레드놀 함유 액체 데포 제형 (로테프레드놀 10% 및 약 80:20 중량/중량 비율의 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810 (중쇄 트리글리세리드)의 혼합물 90%)으로부터 로테프레드놀의 시험관 내 방출을 보여주는 그래프이다. 50 mL의 각 샘플을 샘플링을 위해 회수하고 50 mL 40% 메탄올/물로 대체하였다. 두 개의 중복물이 시험되었다: y-축, 방출된 로테프레드놀 %; x-축, 일; ●: 66-A; ○: 66-B; ·: 평균.
도 10은 15% (◆) 또는 20% (■) 목시플록사신 함유 액체 데포를 단일 점적한 후 토끼 눈물에서 목시플록사신의 양을 보여주는 그래프이다. x-축, 일; y-축, 목시플록사신 μg/mL (평균, n = 6).
도 11은 15% (◆) 또는 20% (■) 목시플록사신 함유 액체 데포의 단일 점적 후 수 일 동안 눈의 전방에서 검출된 목시플록사신의 양을 보여주는 그래프이다. x-축, 일; y-축, 목시플록사신 ng/mL (평균, n = 6).
도 12는 시프로플록사신 함유 액체 데포 제형 (시프로플록사신 15% 및 약 70:30 중량/중량 비율의 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810 (중쇄 트리글리세리드)의 혼합물 85%)으로부터 시프로플록사신의 시험관 내 방출을 보여주는 그래프이다: 25 mL의 각 샘플을 샘플링을 위해 회수하고 25 mL의 식염수로 대체하였다. 6 개의 중복물이 시험되었다: y-축, 방출된 시프로플록사신 %; x-축, 시간; ●: 24-A; ○: 24-B; ■: 24-C; □: 24-D; ▲: 24-E; △: 24-F; ·: 평균.
도 13은 시프로플록사신 함유 액체 데포 제형 (시프로플록사신 15% 및 약 70:30 중량/중량 비율의 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810 (중쇄 트리글리세리드)의 혼합물 85%)으로부터 시프로플록사신의 또 다른 시험관 내 방출을 보여주는 그래프이다. 25 mL의 각 샘플을 샘플링을 위해 회수하고 25 mL의 식염수로 대체하였다. 6 개의 중복물이 시험되었다: y-축, 방출된 시프로플록사신 %; x-축, 시간; ●: 25-A; ○: 25-B; ■: 25-C; □: 25-D; ▲: 25-E; △: 25-F; ·: 평균.
도 14는 가티플록사신 함유 액체 데포 제형 (가티플록사신 10% 및 약 70:30 중량/중량 비율의 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810 (중쇄 트리글리세리드)의 혼합물 90%)으로부터 가티플록사신의 시험관 내 방출을 보여주는 그래프이다. 20 mL의 각 샘플을 샘플링을 위해 회수하고 20 mL의 식염수로 대체하였다. 6 개의 중복물이 시험되었다: y-축, 방출된 가티플록사신 %; x-축, 시간; ●: 90-A; ○: 90-B; ■: 90-C; □: 90-D; ▲: 90-E; △: 90-F; ·: 평균.
도 15는 시판 제품 (Xalatan® (라타노프로스트 안과 용액) 0.005%)의 한 방울 또는 두 액체 데포 라타노프로스트 제형 중 하나를 50 μL로 1 회 점적 후 전방에서 라타노프로스트산의 수준을 보여주는 그래프이다. 각 시점은 NZW 산 토끼 (4.0-4.5 kg)의 전방에서 채취한 4 개 샘플의 평균을 나타낸다. y-축: 라타노프로스트산 pg/mL; x-축: 점적 후 일수; ◇: Xalatan® (라타노프로스트 안과 용액) 0.005% 한 방울; □: 80:20 EA:MIGLYOL® 812 중 0.05% 라타노프로스트 50 μL 점적; △: 80:20 EA:MIGLYOL® 812 중 0.03% 라타노프로스트 50 μL 점적.
도 16은 80:20 토코페릴 아세테이트:Miglyol®의 90% 부형제 혼합물 중에 10% 디클로페낙산을 포함하는 액체 데포를 점적한 후 눈물 샘플에서 디클로페낙산 약물 수준의 생체 내 PK 연구 결과를 보여주는 그래프이다. y-축: 디클로페낙 ng/눈물 mg; x-축: 일.
도 17은 90:10 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 812 (◆) 또는 70:30 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 812 (■)의 부형제 혼합물 중에 2% 사이클로스포린을 함유하는 2 개의 액체 데포로부터 사이클로스포린의 시험관 내 방출을 보여주는 그래프이다. y-축: 사이클로스포린 A 총 방출량 (%); x-축: 일.
상세한 설명
본 발명은 본원에 기술된 특정 방법론, 프로토콜 및 시약 등에 제한되지 않고 자체로 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 본원에 사용된 용어는 특정 실시양태를 설명하기 위한 목적으로만 사용되며 청구범위에 의해서만 정의되는 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다.
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눈 위, 눈 속 또는 눈의 결막에 약학적 제제를 전달하기 위해서는 안과용 제형이 필요하다. 현재 입수 가능한 안과용으로 사용되는 제형에는 수용액, 수성 현탁액, 연고 및 삽입물이 포함된다. 그러나 현재의 점안제 제형으로는 용량의 약 1/10이 눈에 침투하기 때문에 각막을 통한 수송 (즉, 눈으로의 약물 침투)은 효과적인 과정이 아니다. 더욱이, 현재 시판중인 점안액은 장기간, 예를 들어 수 일에 걸쳐 지속 방출을 제공하지 않는다. 따라서, 눈 앞의 조직 및 유체로 약학적 제제를 효과적으로 전달할 수 있는 국소 제형은 당 업계에서 오랫동안 느껴졌지만 아직 충족되지 않은 요구인 것이 분명하다.
보다 구체적으로, 현재 시판중인 안과 용액은 수성계이며 점안액으로 눈에 넣어진다. 현재 시판중인 용액은 전형적으로 하루에 수회 점적해야 한다. 시판중인 안과용 수성 점안제는 특히 환자의 비준수로 이어질 수 있는 적용시 따가움을 방지하기 위해 pH, 완충액 용량, 점도 및 장성 (삼투압)을 신중하게 제어해야 한다. 현재 시판중인 안과용 현탁액도 수성 제형이지만 고체 입자를 포함하고 전형적으로 용액보다 약간 더 긴 효과를 나타내지만 여전히 매일 투여해야 한다. 입자 크기는 눈의 자극을 방지하기 위해 최소로 유지되지만 현재 수성 현탁액은 눈을 자극할만큼 큰 입자를 피하는 것이 어렵기 때문에 불리하다; 이들 현탁액은 종종 점적 후 오랜 시간 동안 시야를 흐리게 한다. 현재의 안과용 연고는 적용하기가 비교적 어렵고 눈에 고르지 않게 분포될 수 있다. 연고는 용액이나 현탁액에 비해 오랜 기간 동안 눈과 접촉하여 비교적 긴 기간의 치료 효과를 산출하지만 이 기간은 전형적으로 수 일이 아닌 수 시간으로 판단된다. 대부분의 연고는 점성을 유지하고 누액에 의해 쉽게 제거되지 않기 때문에 환자의 시야를 흐리게 하는 경향이 있으며 이는 주요 단점이다: 연고는 환자의 눈에 막을 남기고 환자의 시력을 적어도 일정 시간 동안 방해한다. 따라서 연고는 일반적으로 낮에 사용되는 안약에 대한 보조 요법으로 밤에 사용된다.
안과 용액은 보통 시력에 장애를 일으키거나 방해하지 않지만 (초기 점안시 일시적으로 흐릿한 시력이 나타날 수 있음), 환자는 현재 시판중인 용액, 현탁액 또는 연고를 사용하면 어느 것을 사용하든 콘택트 렌즈 및 눈 화장을 중단해야 하며 이러한 요인도 환자가 복용량 요법을 준수하지 않는 것에 추가된다.
위에서 논의된 고려 사항 외에, 안과용 제품은 눈의 미생물 오염을 방지하기 위해 멸균 상태를 유지해야 한다. 현재의 안구 요법은 용액, 현탁액 또는 연고의 어느 것으로 제형화되는지에 상관없이 대부분의 현재 제형은 점적기 또는 튜브의 끝이 디스펜서를 오염시킬 수 있는 눈꺼풀 또는 다른 표면에 닿지 않도록 주의해서 사용해야 하는 점적기 또는 튜브로부터 투여된다. 점적기, 용액, 현탁액 또는 튜브의 끝이나 캡이 오염되면 심각한 눈 감염이 발생할 수 있다. 이에 따라 OTC 안과용 의약품에 관한 FDA 자문 검토 패널 (1979)은 눈에 직접 닿을 제형에 사용하기 위한 방부제와 농도를 확립하였다. 그러나 이러한 방부제의 대부분은 활성제 또는 플라스틱과 반응하거나 점안제의 자극을 증가시킨다.
현재 시판중인 안과용 제형과는 대조적으로, 본 실시양태는 눈을 깜박이지 않고 투여시 일시적인 것을 제외하고는 시력을 방해하지 않는 막을 눈 위에 형성하는 액체 데포를 제공한다. 본 실시양태는 약제가 적어도 약 24 시간, 적어도 약 36 시간, 적어도 약 48 시간, 적어도 약 60 시간, 적어도 약 72 시간, 적어도 약 7 일, 적어도 약 14 일, 또는 적어도 약 21 일 (그 사이의 범위 포함) 동안 검출될 수 있도록 약제(들)를 방출할 수 있는 서방성 액체 데포를 제공한다. 활성제가 전달 과정에 걸쳐 치료 효과가 있을만큼 충분히 높은 농도로 남아 있다는 것은 예상치 못한 일이며 실제로 주목할만한 일이다. 본원의 실시예에서 나타낸 바와 같이, 액체 데포의 단일 적용 후, 약학적 제제가 적어도 7 일 동안 눈물막에서 검출되었고 액체 데포는 적어도 그 기간 동안 약물을 방출했을 것이다. 또한, 이론에 구애없이, 본 데포는 활성제를 안구 조직에 전달하기 때문에, 일부 안구 조직은 저장소가 되어 이로부터 약물이 나중에 방출됨으로써 방출을 연장하거나 치료적 이점을 제공할 수 있다. 또한 액체 데포는 (현재의 수성 점적제와 비교하여) 흐르지 않고 환자가 콘택트 렌즈 착용과 눈화장을 할 수 있도록 하는 물리적 점조도를 가진다.
본 실시양태는 또한 유리하게는 제형에 보존제가 필요하지 않도록 일회용 디스펜서로부터 점적을 제공한다; 본 액체 데포는 최소 3 일 동안 지속 방출 및 치료 효과를 제공하기 때문에 액체 데포를 사용하기 쉬운 단일 투여 디스펜서에 공급할 수 있어 환자 (또는 의료인)는 디스펜서 팁과의 모든 접촉을 피하는 데 신경쓰지 않고 제형을 눈에 분배하는 데 모든 주의를 기울일 수 있다. 따라서, 적어도 하나의 실시양태는 본원에 기술된 서방성 액체 데포를 포함하는 일회용 디스펜서를 제공하며, 여기서 디스펜서는 액체 데포의 단일 용량/복용량 형태를 눈에 전달하도록 구성된다.
추가로, 많은 약제의 산소 민감성은 불안정성을 초래한다. 이러한 이유로 현재의 안약에는 종종 이러한 활성제의 안정성을 높이기 위해 중황산나트륨과 같은 방부제가 포함된다. 본원에 기재된 서방성 액체 데포는 데포가 대기 노출로 인해 산소에 노출되고 눈의 유체로 인해 지속적으로 씻겨져 나감에도, 적어도 약 24 시간, 보다 바람직하게는 적어도 약 48 시간, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 72 시간 동안 치료 수준으로 활성제를 방출할 수 있다. 활성제가 전달 과정 동안, 예를 들어 적어도 3 일 동안 안정적으로 유지되는 것은 예상치 못한 일이다. 이론에 구애없이, 이는 토코페롤 또는 토코트리에놀 부형제의 항산화 특성때문일 가능성이 높으며, 본 실시양태에서는 안구 막-형성 부형제(들)의 존재에 의해 과도하게 희석되거나 감소되지 않는다. 따라서, 적어도 하나의 실시양태에서, 서방성 액체 데포는 토코페롤 또는 토코트리에놀의 생체 적합성 및 생분해성 혼합물 및 수용액에서 낮은 용해도를 갖는 안구 막-형성 부형제를 포함한다.
적어도 하나의 실시양태에서, 서방성 액체 데포는 약 60% 내지 90% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트) 및 약 10% 내지 40% (중량%)의 안구 막-형성 부형제 (예를 들어 데카노일/옥타노일 글리세리드)을 포함한다. 적어도 하나의 실시양태에서, 액체 막-형성 부형제는 액체 데포의 점도를 조절 (예를 들어, 증가 또는 감소)시킨다. 적어도 하나의 실시양태에서, 액체 데포는 약 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 또는 약 90% (중량%)의 일체 또는 그 사이의 임의의 범위의 토코페롤을 포함하고; 약 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 또는 약 40% (중량%)의 일체 또는 그 사이의 임의의 범위의 안구 막-형성 부형제를 포함한다. 일 실시양태에서, 액체 데포는 (b) 약 90:10 내지 약 60:40 중량비의 약 85% 내지 90% (중량%) 토코페릴 아세테이트:중쇄 트리글리세리드 혼합물 중 (a) 10% 내지 15% 덱사메타손을 포함하거나, 이로 구성되거나, 실질적으로 구성된다.
점도와 관련하여, 이 특성은 유체에서 이동하는 분자 사이에서 나타나는 변형에 대한 저항성 또는 응력이 가해질 때 유체의 흐름에 저항하는 내부 마찰의 형태를 나타낸다. 용액의 점도는 종종 포이즈 (P), 센티포이즈 (cP) 또는 밀리파스칼 초 (mPa·s)로 주어진다. 예를 들어, 20 ℃에서 물의 점도는 1.00 mPa·s 또는 1.00 cP인 반면 모터 오일 (SAE 40)의 점도는 319 mPa·s이다. 많은 유체는 가열시 낮은 점도를 나타낸다: 예를 들어 25 ℃에서 물의 점도는 0.890 mPa·s이다. 예를 들어 Elert, PHYSICS HYPERTEXTBOOK (1998-2017)을 참조한다. 일반적으로, 본 수성 점안 용액은 25 cP 내지 50 cP (20 ℃에서) 범위의 점도를 가지고 있다; 이러한 안과 용액 중 일부는 점도를 높이고 아마 용액이 눈에 더 오래 머무를 수 있게 하기 위해 첨가되는 점도 증진제를 포함할 수 있다. 현재 점안액의 점도를 높이기 위해 첨가되는 전형적인 화합물은 15 cP, 100 cP 등과 같은 다양한 등급으로 이용 가능하며, 메틸셀룰로오스, 하이드록시셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 폴리비닐 알콜 및 폴리비닐피롤리돈을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 점성 증진 화합물 중 어느 것도 본원에 기재된 액체 데포에 포함되지 않는다.
일 실시양태에서, 본 발명에 따른 서방성 액체 데포는 850 cP 내지 1100 cP, 예컨대 약 850, 851, 852, 853, 854, 855, 856, 857, 858, 859, 860, 899, 990, 994, 995, 996, 997, 998, 999, 1000, 1001, 1002, 1003, 1004, 1005, 1006, 1007, 1007, 1008, 1009, 1010, 1011, 1020, 1021, 1022, 1023, 1024, 1025, 1026, 1027, 1028, 1029, 1030, 1031, 1032, 1075, 1076, 1077, 1078, 1079, 1080, 1081, 1082, 1083, 1099, 또는 1100 cP (그 사이의 임의의 cP 포함)의 점도를 갖는 토코페릴 아세테이트, MIGLYOL® 및 덱사메타손으로 구성된다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 서방성 액체 데포는 약 1027 cP의 점도를 갖는 토코페릴 아세테이트, MIGLYOL® 및 덱사메타손으로 구성된다. 다른 실시양태에서, 본 발명에 따른 서방성 액체 데포는 1027 cP±32 cP의 점도를 갖는 토코페릴 아세테이트, MIGLYOL® 및 덱사메타손으로 구성된다.
적어도 하나의 실시양태에서, 서방성 액체 데포는 토코페롤 및 안구 막-형성 부형제를 포함하거나, 그로 구성되거나, 실질적으로 구성된다. 본원에 사용된 "토코페롤"은 토코페롤, 토코트리에놀, 이들의 에스테르 및 이들의 혼합물을 포함한다. 토코페롤은 일반적으로 "비타민 E"로 알려져 있다. 토코페롤 및 토코트리에놀은 크로마놀 고리와 16 개의 탄소로 이루어진 소수성 측쇄를 포함한다. 크로마놀 고리의 메틸화 패턴에 따라, 이들 화합물은 각각 포화 측쇄를 갖는 α-, β-, γ- 및 δ-토코페롤로 존재하거나, 각각 측쇄에 3 개의 이중 결합을 포함하는 측쇄를 갖는 α-, β-, γ- 및 δ-토코트리에놀로 존재한다. 토코페롤 및 토코트리에놀은 팜유와 같은 다양한 식물 공급원에서 추출할 수 있다. 참조: 예를 들어, WO2014100327; Lee et al., Methods for　efficient analysis of tocopherols, tocotrienols & their metabolites in animal samples with HPLC-EC, J. Food Drug Anal. 1-12 (2017). 본 실시양태의 토코페롤 성분은 데포에서 액체 형태로 유지되고, 물 또는 수성 체액, 예를 들어 눈물과 접촉시 고체, 결정질 또는 액정 형태로의 상전이를 겪지 않는다. 토코페롤은 점성이 높은 액체이며 온도 및 유속과 관련된 다양한 조건에서 흐르는 능력은 토코페롤의 기본 속성이다. 용어 "토코페롤"은 본원에서 제공되고 본원에 기재된 바와 같이 사용하기에 적합한 이러한 액체 토코페롤 또는 토코트리에놀 및 그의 유도체 중 임의의 것을 나타내기 위해 본원에서 사용될 수 있다.
적어도 하나의 실시양태에서, 토코페롤은 토코페롤과 아세트산의 에스테르인 토코페롤 아세테이트 (토코페롤 아세테이트, 비타민 E 아세테이트 또는 "EA"로도 알려짐)이다. 보다 구체적으로, 토코페릴 아세테이트, IUPAC 명 "[(2R)-2,5,7,8-테트라메틸-2-[(4R,8R)-4,8,12-트리메틸트리데실]크로만-6-일]아세테이트" (CAS Reg. No. 58-95-7)는 수용액에서 낮은 용해도 (17 ℃에서 0.1 g/100 mL 미만의 수용해도), 6.31 Pa s 내지 6.59 Pa s (20 ℃)의 점도, 및 1.496 n20/D의 굴절률을 가진다. 이에 비해 사람 눈물의 평균 굴절률 값은 약 1.33698이다. Craig et al., Refractive index & osmolality of human tears, 72(10) Optom. Vis. Sci. 718-24 (1995). 일 실시양태에서, 토코페롤은 토코페릴 아세테이트이다. 적어도 하나의 실시양태에서, 액체 데포는 60% 내지 90%의 임의의 양 일절, 예컨대　60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90% (중량%)의 토코페릴 아세테이트를 포함한다.
토코페롤 외에, 본원에 기술된 서방성 액체 데포는 일반적으로 생체 적합성이고 인간의 눈에 사용하기에 안전한 부형제이며 수용액성에서 낮은 용해도를 갖고 시력을 방해하지 않으며 (예를 들어, 적어도 토코페롤과 조합시 적절한 굴절률을 가짐) 눈에서 토코페롤 안정성 또는 액체 데포로부터의 약학적 제제(들)의 방출에 악영향을 미치지 않는 추가의 안구 막-형성 부형제를 포함한다. 토코페롤은 일반적으로 눈에 막을 형성하고 서방성을 제공할 수 있지만, 토코페롤은 본원에 기술된 액체 데포에서 실제 사용하기에는 너무 점성이 있으며; 안구 막-형성 부형제는 본원에 기재된 액체 데포의 적용을 촉진하거나 확산성을 개선하는 것으로 이해해야 한다. 일반적으로 안구 막-형성 부형제는 토코페롤의 점성을 덜어준다. 즉, 액체 데포의 유일한 성분으로서의 토코페롤 (예를 들어, 토코페릴 아세테이트)과 비교하여, 추가 안구 막-형성 성분은 상대적으로 덜 미끈거리거나 끈적거리거나 점성이 있는 액체 데포를 제공한다. 이 안구 막-형성 부형제는 각막을 신속하고 매끄럽게 덮고 또한 토코페롤 성분 (예를 들어 토코페릴 아세테이트)의 점도를 변경시킨다. 그러나, 막-형성제를 너무 많이 포함하면 데포 막이 불충분해져 눈에서 활성제(들)가 왈칵 쏟아지는 것이 증가한다는 점에 유의해야 한다.
일반적으로 말하면, 토코페롤:막-형성 부형제의 비율 (예를 들어 중량/중량 비율)은 액체 데포의 지속 방출 프로파일을 조절 (예를 들어 증가 또는 감소)하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 막-형성 부형제의 양을 줄이면 일반적으로 액체 데포가 눈에 머무르고 활성제(들)를 전달하는 시간이 증가하며, 즉 지속 방출 프로파일이 증가한다. 대안적으로 또는 추가적으로, 적응증에 따라, 지속 방출 프로파일은 액체 데포에서 활성제(들)의 양을 증가시킴으로써 확장될 수 있다. 또한, 적응증에 따라 활성제의 농도를 증가시켜 액체 데포에 의해 눈 앞, 예를 들어 각막으로 전달되는 활성제의 양을 증가시킬 수 있다.
본원에 기재된 서방성 액체 데포에 포함된 특정 안구 막-형성 부형제의 사용 및 각각의 추가 안구 막-형성제의 양은 필요한 특징을 갖는 부형제의 유형과 액체 데포로부터 약학적 제제의 지속적인 방출을 제공하기에 충분한 토코페롤로 각막 위에 거의 즉각적인 비점착성 코팅을 제공하는 데 필요한 양을 제공하기 위해 많은 시간과 노력을 요하고 면밀한 실험을 통해 결정되었다. 안구 막-형성 부형제에 요구되는 유익한 특성에는 눈에 사용을 위한 안전성, 장기간에 걸친 화학적 및 물리적 안정성, 다른 제형 성분과의 화학적 상용성, 제형에서의 용해도, 약학적 활성 성분의 지속 방출을 증진시키는 능력, 불활성 및 원하는 효과를 발휘한 후 액체 데포로부터의 확산이 포함된다.
피마자유, 옥수수유, 트리아세틴, 트리부티린, 트리카프린, 트리카프릴린, 물, 더몰 에스테르 (예를 들어, 이소노닐 이소노나노에이트), BENZOFLEX™ (가소제), 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 글리콜, 장쇄 지방족 알콜, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (HPMC), 스테아르산 및 스테아르산 에스테르를 비롯해 많은 잠재적인 막-형성 부형제가 본 실시양태의 액체 데포에 포함되도록 고려되거나 평가되었다. 이들 담체는 본원에 설명된 액체 데포에 도달하기 위해 사용되는 엄격한 평가 과정을 진행하는 데 필요한 여러 유익한 특성 중 적어도 하나가 부족한 것으로 밝혀졌다. 이러한 부형제는 본원에 설명된 액체 데포에 포함되지 않는다.
적어도 하나의 실시양태에서, 안구 막-형성 부형제는 트리글리세리드의 혼합물이다. 적어도 하나의 실시양태에서, 안구 막-형성 부형제는 하나 이상의 중쇄 트리글리세리드 (MCT)이다. 예를 들어, 혼합된 데카노일 및 옥타노일 글리세리드 (예를 들어 CAS No. 73398-61-5)는 >95% 포화 지방산 사슬을 포함하고 투명하거나 무색 또는 약간 노란색의 액체이며 물에 섞이지 않고 실질적으로 무취 및 무미이며, 0.94-0.96 (20 ℃)의 비중, 1.440 내지 1.452 n20D (20 ℃)의 굴절률, 24 mPa·s 내지 33 mPa·s (20 ℃) (100 ℃에서 14.9 cSt)의 점도 범위를 가진다. MCT의 동의어로는 에카노일/옥타노일 글리세리드, 혼합 데카노에이트 및 옥타노에이트 트리글리세리드, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 올레움 뉴트랄, Bergabest, Captex® 300, Captex® 355, Crodamol® GTCC/C, Labrafac® CC, MCT 오일, MIGLYOL® 810, MIGLYOL® 812, Myritol®, Neobee® M5, Nesatol® 또는 Waglinol® 3/9280을 들 수 있다. 따라서, 막-형성제는 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL® 810), 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL® 812) 및 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 (트리글리세리드 유사) (예를 들어 MIGLYOL® 840) 및 이들의 혼합물을 포함하는 트리글리세리드 (및 트리글리세리드 유사) 부형제로도 언급될 수 있다.
예시적인 실시양태에서, MIGLYOL®은 토코페롤과 조합되는 경우, 점도, 유동성, 불활성, 투명성, 다른 성분과의 용해도 및 침투성의 유익한 조절과 같은 유익한 지속 방출 특성을 본원에 기재된 액체 데포에 부여한다.
따라서, 일 실시양태에서, 막-형성 부형제는 물 또는 수용액에서 비혼화성이거나 낮은 용해도를 갖는다. 일 실시양태에서, 막-형성 부형제는 27 mPa·s 내지 33 mPa·s (20 ℃) 일체, 약 27, 28, 29, 30, 31, 32 또는 약 33 mPa·s (20 ℃), 이 사이의 범위 포함의 점도를 갖는다. 일 실시양태에서, 막-형성 부형제는 굴절률이 1.448 n20D 내지 1.451 n20D, 예컨대 약 1.448, 1.449, 1.450, 또는 약 1.451 n20D, 또는 그 사이의 범위이다. 일 실시양태에서, 막-형성 부형제는 데카노일/옥타노일 글리세리드를 포함하거나, 이로 구성되거나, 실질적으로 구성된다. 일 실시양태에서, 데카노일/옥타노일 글리세리드 부형제는 MIGLYOL® 810 또는 MIGLYOL® 812의 적어도 하나이다. 적어도 하나의 실시양태에서, 액체 데포는 10% 내지 30% (일체)의 임의의 양의 데카노일/옥타노일 글리세리드, 예컨대 MIGLYOL® 810 또는 MIGLYOL® 812를 포함한다.
약학적 제제가 없는 경우 (즉, 약제가 데포에 적재되기 전) 액체 데포는 또한 블랭크, 대조군, 제형의 부형제 성분, 생분해성 부형제, 부형제 혼합물, 비히클 등으로 언급될 수 있다. 액체 데포는 시험관 내 및 생체 내 모두에서 생리적 조건 하에 액체 상태로 유지되며 눈에 넣은 후 중합화되거나 고체로 되지 않는다. 이 액체 데포에는 고농축 활성제가 적재될 수 있지만, 그럼에도 불구하고 전통적인 점안제 제형으로 투여되는 활성제와 일반적으로 관련된 부작용을 줄이면서도 액체 상태로 안전하고 효과적이다. 적재라는 것은 적어도 하나의 활성제를 액체 데포에 분산, 용해, 혼합, 현탁 또는 통합하는 모든 수단을 의미한다. 액체는 일반적으로 유체를 지칭하지만, 또한 액체에 분산된 고체의 현탁액 (분산액, 현탁액, 콜로이드 혼합물) 및 액체에 용해되거나 액체 내에서 함께 다르게 존재하는 기체를 포함하며, 여기에서 액체의 유동성은 유지된다. 본 실시양태의 액체 데포는 눈에 배치되기 전후에 유체 특성을 유지하고 (즉, 고형화하지 않음) 시간이 지남으로서 생분해됨에 따라 유체를 유지한다. 적어도 하나의 실시양태에서, 액체 데포는 약학적 제제를 함유하지 않으며, 눈에 점적될 때 염증 또는 눈 보호를 비롯해 다양한 질환에 유용한 액체 "밴드" 또는 안대 보조제를 제공한다.
적어도 하나의 실시양태에서, 약　20 μm3 (20 μL) 내지 약 70 μm3 (70 μL) (예컨대 약　20　μL, 25　μL, 30 μL, 35 μL, 40 μL, 45 μL, 50 μL, 55 μL, 60 μL, 65 μL, 또는 약 70 μL (이 사이의 범위 포함)의 액체 데포의 단일 투여, 예컨대 액체 데포의 점적은 적어도 약 24 시간, 적어도 약 48 시간, 적어도 약 72　시간, 적어도 약 4 일, 적어도 약 5 일, 적어도 약 6 일, 적어도 약 1 주 (7　 일), 적어도 약 2　주 (14 일), 또는 적어도 약 3 주 (21　일) (이 사이의 범위 포함) 동안 눈의 내부 조직으로 약학적 제제를 지속적으로 방출한다. 적어도 하나의 실시양태에서, 약　20 μm3 (20 μL) 내지 약　70　μm3 (70　μL) 일체 (둘 사이의 범위 포함)의 액체 데포와 같은 액체 데포의 단일 점적은 적어도 약 24 시간, 적어도 약 48 시간, 적어도 약 72 시간, 적어도 약 4 일, 적어도 약 7 일 (1 주), 적어도 약 2　주, 또는 적어도 약 3 주 (이 사이의 범위 포함) 동안 눈의 내부 조직으로 활성제의 지속적인 방출을 제공한다. 단일 점적은 단일 일회 용량 (예를 들어, 50 μL)을 제공하기 위해 연속적으로 신속하게 점적되는 두 미소 액적 (예를 들어, 25 μL)을 포함할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
많은 약학적 제제가 본원에 기재된 액체 데포로부터의 서방출에 적합하다. 이러한 약제는 물 또는 수용액에서 낮은 용해도를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성제는 현재의 수성 점안제 제형에서의 이러한 활성제의 안정성과 비교하여 액체 데포에서 더욱 안정하다.
이론에 구애없이, 액체 데포가 활성제를 안구 조직으로 전달하는 효율성은 데포 막이 사라진 후 일부 조직이 약제를 보유하게 하여 이러한 조직으로부터의 방출을 연장시키거나 액체 데포가 사라진 후 이러한 조직에 이익이 되는 것으로 보인다는 점에 유의해야 한다.
"약학적 제제", "약학적 활성", "약학적", "약물", "약제", "활성제", "활성 약물", "생물 활성제" 또는 "치료제" 등에 대한 언급은 예를 들어, 약물, 생물학적 제제, 진단제 (예를 들어 염료 또는 조영제) 또는 치료, 예방, 진단 또는 연구 목적에 사용되는 기타 물질을 포함하여 의학 및 과학 분야에서 유용한 물질을 보통의 뜻으로 지칭한다. 약학적 제제의 예는 생물학적 제제 (예를 들어 인슐린), 화학 요법제, 소분자, 항원, 인터페론, 다클론 또는 단클론 항체, 마취제, 간섭 RNA, 유전자 벡터, 조영제 또는 이들의 임의 조합을 포함한다. 일반 또는 특정 약학적 제제 또는 약물에 대한 언급은 약학적으로 허용되는 유사체, 유도체 및 이의 염을 포함한다. 예를 들어, 케토티펜에 대한 언급은 케토티펜 푸마레이트를 포함한다. 본원에 설명된 액체 데포에 포함될 수 있는 활성제는 예를 들어 미국 특허 제9,011,915호에서 제공된다.
"비활성" 물질은 전형적으로 당 업계에 잘 알려진 담체, 부형제, 희석제 등을 지칭하며, 이러한 물질은 예를 들어 약학적 제제 안정화와 같은 유익한 기능을 가질 수 있다.
전형적으로, 약학적 제제는 눈에 투여되어 동공 축소, 동공 확대 및 마비와 같은 비교적 국소적인 효과를 갖거나 녹내장 치료에서 안압 (IOP)을 떨어뜨린다. 이론에 구애없이, 본원에 기술된 액체 데포 제제는 활성제를 안구 조직에 전달하기 때문에, 일부 경우에 이러한 안구 조직은 데포가 눈물막에서 더 이상 눈에 띄지 않은 후에 활성제를 유지하여 활성제의 지속 방출을 추가로 제공한다.
적어도 하나의 실시양태에서, 활성제는 눈 앞에서 안구 질환의 치료 또는 예방 (예를 들어, 방지)을 제공하는 방식으로 눈에 전달된다. 일부 실시양태에서, 눈의 앞쪽은 눈의 표면이다. 일부 실시양태에서, 눈 앞은 안구 조직 및 방수, 각막, 결막 및 홍채/모양체를 포함한 눈 앞 유체를 포함한다. 눈 표면과 관련하여, 본 실시양태는 결막염, 알레르기, 급성 안구 건조, 안구 건조, 자극 또는 감염을 포함한 안구 표면과 관련된 질환의 치료 또는 예방을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 서방성 액체 데포로부터 활성제의 전달은 간헐적이며, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 일마다 1 회, 2 주마다 1 회 또는 3 주마다 1 회이다.
일 실시양태에서, 활성제는 눈 앞 (전방)에서 안구 질환의 치료 또는 예방 (예를 들어, 방지)을 제공하는 한편, 임의로 눈 뒤 (전방)에서 안구 질환을 동시에 치료 또는 예방하는 방식으로 눈에 전달된다.
적어도 하나의 실시양태에서, 서방성 액체 데포의 1 회 적용은 활성제(들)를 적어도 3 일 동안 눈 앞으로 전달한다. 적어도 하나의 실시양태에서, 서방성 액체 데포의 1 회 적용은 활성제(들)를 적어도 7 일 동안 눈 앞으로 전달한다. 일 실시양태에서, 서방성 액체 데포의 1 회 적용은 활성제(들)를 적어도 14 일 동안 눈 앞으로 전달한다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 바와 같은 약제-함유 액체 데포의 단일 용량의 간헐적 투여 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 일마다 1 회, 2 주에 1 회 또는 3 주에 1 회)를 포함하는, 눈 앞에 영향을 미치거나 이와 관련된 임상 상태를 관리하는 방법이 제공되며, 여기서 용량은 약 20 μL 내지 약 70 μL 일체 및 이들 사이의 부피를 포함하는 것이다. 간헐적 투여 요법에 대한 언급은 장기간에 걸친 치료 용량을 반영하므로, 3 일 이상마다 한 번 투여하는 것은 지속 방출이 더 빈번한 투여가 지시되지 않도록 치료 효과를 제공했음을 의미하는 것으로 이해해야 한다.
일 실시양태에서, 임상 상태는 염증이다. 일 실시양태에서, 임상 상태는 알레르기이다. 일 실시양태에서, 임상 상태는 감염이다. 일 실시양태에서, 임상 상태는 안압 또는 녹내장이다. 일 실시양태에서, 임상 상태는 포도막염이다. 그러나 이들 증상은 상호 배타적이지 않을 수 있음을 이해해야 한다; 예를 들어, 감염은 종종 염증과 관련이 있다. 유사하게, 사이클로스포린과 같은 항감염제가 종종 염증을 감소시키기 위해 투여된다. 따라서, 적어도 하나의 실시양태는 예를 들어 안검염 또는 염증성 마이봄샘 질환과 같은 감염 및 염증의 예방을 위한 액체 데포 제형을 제공한다.
본 실시양태의 또 다른 측면은 감염, 각막 찰과상 또는 눈 표면의 기타 외상, 안검염, 염증성 마이봄샘 질환, 마이봄샘 기능 장애, 알레르기성 결막염, 만성 결막염, 쇼그렌 증후군, 안구 건조증 (건성 각결막염), 수분 부족 안구 건조, 점액 부족 안구 건조 (점상 상피 각막염), 상공막염, 각막염 (각막 궤양), 익상편, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 반흔성 유사 천포창/점막 천포창, 불규칙한 각막 상태 또는 기타 표면 이상, 상피증, 신경영양성 각막, 푹스 이상증 (Fuch's dystrophy)과 같은 각막 이영양증, 각막의 말초 또는 변연 변성, 결막 이완증, 녹내장, 결막 변성, 예컨대 검열반, 검열반염, 또는 광굴절 각막 절제술을 받은 환자에서 각막 상피 결손의 재상피화와 같은 눈의 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 서방성 액체 데포는 약학적 제제로서 생물 활성제 또는 치료제를 포함한다. 생물 활성제 또는 치료제는 복수의 활성 또는 이점을 가질 수 있고, 따라서 다음 실시양태들은 상호 배타적이지 않다. 예를 들어, 항염증 스테로이드는 혈관 억제 활성도 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 서방성 액체 데포는 적어도 하나의 항염증제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 서방성 액체 데포는 적어도 하나의 항알레르기제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 서방성 액체 데포는 적어도 하나의 항감염제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 서방성 액체 데포는 적어도 하나의 항녹내장 치료제를 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 서방성 액체 데포는 2 종 이상의 상이한 활성제를 함유하고, 여기서 각 활성제는 각막과 결합된 상태를 유지하거나 각막을 통과하여 하나의 활성제가 각막 상 또는 내에 유지되고 다른 활성제는 눈의 내부를 관통하도록 선택된다. 일 실시양태에서, 액체 데포는 눈을 관통하는 유사한 능력을 가진 2 종 이상의 활성제를 포함한다.
적어도 하나의 실시양태는 항히스타민제 또는 비만세포 안정제와 같은 항알레르기 치료제를 방출하는 액체 데포를 제공한다. 알레르기/가려운 눈을 치료하는 데 사용되는 예시적인 항알레르기제는 예를 들어 케토티펜, 케토티펜 푸마레이트,로독사민, 아젤라스틴, 올로파타딘 또는 에피나스틴, 또는 이들의 조합을 포함한다.
따라서, 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성 부형제 및 케토티펜을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 케토티펜을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성 부형제 및 로독사민을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 로독사민을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 아젤라스틴을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 아젤라스틴을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성 부형제 및 올로파타딘을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 올로파타딘을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성 부형제 및 에피나스틴을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 에피나스틴을 포함한다.
적어도 하나의 실시양태는 항녹내장 치료제를 방출하는 액체 데포를 제공한다. 항녹내장 활성제는 유입 억압제/억제제, 예컨대 베타 차단제 (예를 들어 티몰롤, 베탁솔롤, 카르테올롤, 레보부놀롤 등), 국소 탄산탈수효소 억제제 (예를 들어 도르졸라미드, 브린졸라미드), 교감 신경 작용제 (예를 들어 에피네프린, 디피베프린, 클로니딘, 아프라클로니딘, 브리모니딘), 부교감 신경 작용제 (예를 들어 필로카르핀과 같은 콜린 작용제), 프로스타글란딘 유사체 및 관련 화합물 (예를 들어 라타노프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 우노프로스톤 또는 타플루프로스트)을 포함한 유출 촉진제를 포함한다. 예를 들어, 비마토프로스트, 라타노프로스트, 트라바프로스트, 타플루프로스트, 브리모니딘, 베탁솔롤, 레보부놀롤, 메티프라놀롤 또는 티몰롤을 비롯한 상이한 약학적 제제를 단독으로 또는 조합 사용하여 안압을 감소시킬 수 있다.
따라서, 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성 부형제 및 티몰롤을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 티몰롤을 포함한다
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 베탁솔롤을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 베탁솔롤을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 카르테올롤을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 카르테올롤을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 레보부놀롤을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 레보부놀롤을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 도르졸라미드를 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 도르졸라미드를 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 브린졸라미드를 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 브린졸라미드를 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 에피네프린을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 에피네프린을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 디피베프린을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 디피베프린을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 클로니딘을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 클로니딘을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 아프라클로니딘을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 아프라클로니딘을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 브리모니딘을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 브리모니딘을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 필로카르핀을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 필로카르핀을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 라타노프로스트를 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 라타노프로스트를 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 트라보프로스트를 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 트라보프로스트를 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 비마토프로스트를 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 비마토프로스트를 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 우노프로스톤을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 우노프로스톤을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 타플루프로스트를 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 타플루프로스트를 포함한다.
적어도 하나의 실시양태는 비스테로이드성 항염증 약물 (NSAID) 또는 스테로이드성 항염증제, 예를 들어 코르티코스테로이드와 같은 항염증 치료제를 방출하는 서방성 액체 데포를 제공한다. 본원에 기술된 실시양태는 항염증제가 사용되는 광범위한 임상 적응증에 대한 액체 데포의 사용을 지원한다. 예를 들어 진정한 항히스타민제는 항알레르기 점안제로 자주 사용되지만, 예를 들어 로테프레드놀을 포함한 항염증제는 알레르기 완화에도 사용된다. 예를 들어 코르티코스테로이드는 알레르기성 결막염 치료에 사용된다. 실제로, 본원에 기재된 바와 같은 항염증 약물을 포함하는 서방성 액체 데포 제형은 예를 들어, (a) 결막염, (b) 안구 건조증, (c) 백내장 수술 및 유리체 절제술을 포함하나 이에 제한되지 않는 안구 수술과 관련된 염증, (d) 알레르기, (e) 가려운 눈, (f) 포도막염, (g) 안검염 또는 (h) 염증성 마이봄샘 질환의 치료 또는 예방과 같이 다양한 임상 적응증에서 임상적 적용을 찾을 수 있다.
따라서, 적어도 하나의 실시양태는 항염증제, 토코페롤 및 MCT (데카노일/옥타노일 글리세리드)를 포함하거나, 이로 구성되거나, 실질적으로 구성된 서방성 액체 데포를 이를 필요로 하는 환자의 눈에 점적하는 단계를 포함하는 안구 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 코르티코스테로이드이고, 토코페롤은 토코페릴 아세테이트이고, MCT는 MIGLYOL®이다. 특정 실시양태에서, 액체 데포는 10% (중량%)의 덱사메타손, 72% (중량%)의 토코페릴 아세테이트 및 18% (중량%)의 MIGLYOL®으로 구성되며, 덱사메타손은 적어도 7 일 동안 방출된다.
적어도 하나의 실시양태는 항감염제, 토코페롤 및 MCT (데카노일/옥타노일 글리세리드)를 포함하거나, 이로 구성되거나, 실질적으로 구성된 서방성 액체 데포를 이를 필요로 하는 환자의 눈에 점적하는 단계를 포함하는 안구 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항감염제는 퀴놀론 항생제이고, 토코페롤은 토코페릴 아세테이트이고, MCT는 MIGLYOL®이다. 특정 실시양태에서, 액체 데포는 70% (중량%)의 토코페릴 아세테이트와 30% (중량%)의 MIGLYOL®의 혼합물 85% (중량%)에 현탁, 혼합 또는 용해된 15% (중량%)의 목시플록사신으로 구성되고, 목시플록사신은 적어도 7 일 동안 방출된다. 특정 실시양태에서, 액체 데포는 70% (중량%)의 토코페릴 아세테이트와 30% (중량%)의 MIGLYOL의 혼합물 80% (중량%)에 현탁, 혼합 또는 용해된 20% (중량%)의 목시플록사신으로 구성되고, 목시플록사신은 적어도 7 일 동안 방출된다.
적어도 하나의 실시양태에서, 액체 데포는 코르티코스테로이드 항염증제, 예를 들어 덱사메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 로테프레드놀, 트리암시놀론 또는 플루오로메톨론 또는 이들의 조합을 포함한다. 다른 항염증제는 당 업계에 알려져있다.
따라서, 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 덱사메타손을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 덱사메타손을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 프레드니솔론을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 프레드니솔론을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 프레드니손을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 프레드니손을 포함한다.
또 다른 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 로테프레드놀을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 로테프레드놀을 포함한다.
따라서, 특정 실시양태는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 플루오로메톨론을 포함하는 액체 데포이다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 플루오로메톨론을 포함한다.
위에서 언급한 바와 같이, 사이클로스포린과 같은 항감염제가 종종 염증을 감소시키기 위해 투여된다. 따라서, 적어도 하나의 실시양태에서, 액체 데포는 사이클로스포린을 포함한다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 사이클로스포린을 포함한다.
적어도 하나의 실시양태에서, 액체 데포는 예를 들어 케토롤락, 네파페낙, 브롬페낙, 또는 디클로페낙, 또는 이들의 조합과 같은 비스테로이드성 항염증제 (NSAID)를 포함한다.
따라서, 일 실시양태에서, 액체 데포는 토코페롤, 안구 막-형성 부형제 및 케토롤락을 함유한다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 케토롤락을 포함한다.
일 실시양태에서, 액체 데포는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 네파페낙을 함유한다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 네파페낙을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 액체 데포는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 브롬페낙을 함유한다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 브롬페낙을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 액체 데포는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 디클로페낙을 함유한다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 디클로페낙을 포함한다.
적어도 하나의 실시양태는 국소 안구 또는 안구 내 감염을 치료 또는 예방하는데 유용한 항감염제의 지속 방출을 위한 액체 데포를 제공한다. 적어도 하나의 실시양태에서, 액체 데포는 예를 들어 목시플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 젠타마이신, 토브라마이신 또는 클로람페니콜 또는 이들의 조합과 같은 항감염제를 포함한다.
따라서, 일 실시양태에서, 액체 데포는 토코페롤, 안구 막-형성 부형제 및 목시플록사신을 함유한다. 예시적인 실시양태는 65% 내지 90% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트)과 10% 내지 35% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL®)의 혼합물 70% 내지 90% (중량%) 중에 10% 내지 30% (중량%)의 목시플록사신을 포함한다. 다시 말해서, 목시플록사신의 지속 방출을 위한 목시플록사신 액체 데포의 실시양태는 10% 내지 30% (중량%)의 목시플록사신, 58.5% 내지 81%의 토코페롤 및 9% 내지 31.5%의 막-형성 부형제를 함유한다. 또 다른 실시양태에서, 액체 데포는 65% 내지 90% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트)과 10% 내지 35% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL®)의 혼합물 80% 내지 85% (중량%) 중에 15% 내지 20% (중량%)의 목시플록사신을 포함한다.
일 실시양태에서, 액체 데포는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 가티플록사신을 함유한다. 예시적인 실시양태는 65%에서부터 90% (중량%)까지의 일체 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트)과 10%에서부터 35% (중량%)까지의 일체 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL®)의 혼합물 70% 내지 90% (중량%) 중에 10% 내지 30% (중량%)의 가티플록사신을 포함한다.
일 실시양태에서, 액체 데포는 토코페롤, 안구 막-형성 부형제 및 레보플록사신을 함유한다. 예시적인 실시양태는 65% 내지 90% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트)과 10% 내지 35% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL®)의 혼합물 70% 내지 90% (중량%) 중에 레보플록사신을 포함한다.
일 실시양태에서, 액체 데포는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 시프로플록사신을 함유한다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 시프로플록사신을 포함한다.
다른 실시양태에서, 액체 데포는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 젠타마이신을 함유한다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 젠타마이신을 포함한다.
일 실시양태에서, 액체 데포는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 토브라마이신을 함유한다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성 부형제, 예컨대 데카노일/옥타노일 글리세리드 (예를 들어 MIGLYOL®) 및 토브라마이신을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, 액체 데포는 토코페롤, 안구 막-형성제 및 클로람페니콜을 함유한다. 예시적인 실시양태는 약 70% 내지 80% (중량%)의 토코페롤 (예를 들어 토코페릴 아세테이트), 약 10% 내지 30% (중량%)의 안구 막-형성제, 예컨대 지방산 에스테르(들) (예를 들어 데카노일/옥타노일 글리세리드) 및 클로람페니콜을 포함한다.
적어도 하나의 실시양태는 낭포성 황반 부종 (CME) 또는 포도막염 (둘 다 백내장 수술과 관련될 수 있음), 안검염 및 염증성 마이봄샘 질환과 같은 감염 및 염증의 예방을 위한 액체 데포 제형을 제공한다.
포도막염과 관련하여, 포도막은 홍채, 모양체 및 맥락막과 더불어 눈의 혈관이 많은 눈의 중간층이다. 포도막염은 잠재적으로 시력을 상실시키는 이 조직의 염증으로 수정체, 망막, 시신경 및 유리체에 문제를 일으켜 시력에 지장을 준다. 포도막염은 전방, 중간, 후방 또는 범 포도막염일 수 있으며 전형적으로 염증을 줄이기 위해 스테로이드로 치료된다. 경구용 코르티코스테로이드 (프레드니손)를 외과적으로 이식된 서방성 코르티코스테로이드 (0.59 mg 플루오시놀론 아세토니드 유리체내 이식물)와 비교한 연구에 따르면 두 치료 모두 눈의 염증을 감소시켰지만 코르티코스테로이드 이식은 백내장, 비정상적으로 높은 안압 (IOP ≥21 mmHg) 및 녹내장성 시신경 손상과 같이 눈에 문제를 더 많이 일으켰다. 실제로 이식물에 배정된 환자의 69% 대 전신 그룹의 26%가 IOP 저하 요법이 필요했고, 그의 15% 대 3%가 적어도 40 mmHg로 IOP 스파이크를 가졌으며, 그의 23% 대 6%가 녹내장성 시신경 손상을 일으켰고, 그의 32% 대 5%는 외과적 개입이 필요하였다. 중요한 것은, 연구에서 이식 환자의 상당 부분에서 IOP 상승을 현재 안약 요법으로 제어할 수 없다는 결론이 내려졌다는 것이다. Friedman et al., Risk of elevated intraocular pressure and glaucoma in patients with uveitis; results of the Multicenter Uveitis Steroid Treatment Trial,　120(8) Ophthalmol. 1571-79 (2013).
수정체 혼탁 발생을 특징으로 하는 백내장과 관련하여, 백내장은 전 세계적으로 실명의 주요 원인이다. 백내장 수술의 부정적인 후유증은 CME 및 포도막염을 포함하기 때문에 백내장 외과의는 종종 스테로이드 및 비스테로이드성 항염증 점안액의 예방적 투여를 처방한다. 위에서 언급한 바와 같이 상승된 안압과 녹내장을 유발할 수 있는 코르티코스테로이드에 장기간 고용량 노출을 방지하기 위해 비스테로이드성 항염증제가 예방에 포함된다. 이 조합은 또한 전방 및 후방 조직을 예방에 노출시키기 위해 처방된다. 그러나 현재 코르티코스테로이드성 항염증제의 점안제 제형은 적어도 일시적으로 IOP를 높이고 일부 환자에서는 IOP가 정상 이상으로 유지될 수 있다.
전술한 IOP 후유증과 대조적으로, 본원에서 제공되는 덱사메타손-적재 액체 데포는 임상적으로 유의미한 IOP 상승을 초래하지 않았다. 이 결과는 IOP를 높이는 현재의 스테로이드 점안액이 단지 0.1% (중량) 코르티코스테로이드를 포함하는데 반해 본원에 기술된 실시양태는 10% 내지 15% (중량%)의 코르티코스테로이드 (예를 들어, 덱사메타손)를 포함할 수 있다는 점을 고려하면 놀라운 것이다.
일 실시양태에서, 서방성 액체 데포는 약 10% 덱사메타손, 약 15% 덱사메타손, 또는 10% 내지 15% 덱사메타손, 예컨대 약 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 또는 약 15% (wt%), 또는 그 사이의 임의의 범위의 덱사메타손으로 구성되고, 액체 혼합물의 잔량은 약 70% 내지 약 80% 토코페롤 (예컨대 약 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 또는 약 80% (중량%), 또는 그 사이의 임의의 범위) 및 20% 내지 30% 막-형성 부형제(들) (예컨대 약 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 또는 약 30% (중량%) 또는 그 사이의 임의의 범위)를 포함하거나, 이로 구성되거나, 실질적으로 구성된다. 특정 실시양태에서, 토코페롤은 토코페릴 아세테이트이고 막-형성 부형제는 MIGLYOL® 810이다.
일 실시양태에서, 서방성 액체 데포는 약 15% 목시플록사신, 약 20% 목시플록사신, 또는 15% 내지 20% 목시플록사신, 예컨대 약 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 또는 약 20% (wt%), 또는 그 사이의 임의의 범위의 목시플록사신으로 구성되고, 액체 혼합물의 잔량은 약 70% 내지 약 80% 토코페롤 (예컨대 약 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 또는 약 80% (중량%), 또는 그 사이의 임의의 범위) 및 20% 내지 30% 막-형성 부형제(들) (예컨대 약 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 또는 약 30% (중량%) 또는 그 사이의 임의의 범위)를 포함하거나, 이로 구성되거나, 실질적으로 구성된다. 특정 실시양태에서, 토코페롤은 토코페릴 아세테이트이고 막-형성 부형제는 MCT 또는 MIGLYOL®　810　N이다.
추가로 막-형성 부형제와 관련하여, Crodamol® GTCC 또는 Crodamol® GTCC/C는 굴절률이 1.4485-1.4500 (n20D)이고 낮은 수용해도, 25-33 mPa·s (20 ℃에서)의 점도 및 0.93-0.96 g/cm3 (g/mL)의 상대 밀도를 갖는 완전 포화 트리에스테르, 주로 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드이다.
MIGLYOL® 818은 분획화된 C8 및 C10 식물 지방산의 트리글리세리드 (카프릴릭/카프릭/리놀레익 트리글리세리드)로; 약 4% 내지 5% 리놀레산을 함유하고, 점도는 30-35 mPa·s (20 ℃)이며; 오일 혼화성이다.
MIGLYOL® 829 (카프릴릭/카프릭/숙시닉 트리글리세리드); 특유의 특성을 가진 더 큰 분자를 형성하기 위해 숙신산과 가교 결합된 카프릴릭/카프릭 글리세리드 단위; 숙신산과 조합된 분획화된 C8 및 C10 식물 지방산의 글리세린 에스테르; 점도는 약 230 mPa·s (20 ℃)이고; 1.00-1.02 g/cm³ M (20 ℃)의 고밀도를 가지며; 사실상 물에 비혼화성이다.
MIGLYOL® 840, CAS #77466-09-2는 C8 및 C10의 사슬 길이를 가지는 포화 식물 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르이고; 대부분 카프릴산이고, 더 적은 양으로 카프르산, 소량으로 카프로산, 라우르산 및 미리스트산을 가지며; 밀도는 0.91-0.93 g/cm3 (20 ℃); 점도는 9-12 mPa·s (20 ℃); 굴절률은 1.440-1.442 n20D이고; 오일 혼화성이다.
Neobee® M5는 굴절률이 1.4480-1.4510 (n20D)이고, 낮은 수용해도, 25-33 mPa·s (20 ℃)의 점도 및 20 ℃에서 0.94 g/cm3의 밀도를 가지는 또 다른 완전 포화 트리에스테르, 주로 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드이다.
모든 부형제가 본원에 기술된 실시양태에서 사용하기에 적합한 막-형성제는 아니다. 예를 들어, 콜레스테롤 (CAS #57-88-5)은 굴절률이 1.53 n20D이고 낮은 수용해도를 가지며 비이온성 유화제로 사용되고 콜레스테롤은 사이클로덱스트린 또는 바셀린과 함께 안구 건조증 치료용 제제에 포함더라도, 콜레스테롤은 본원에 기술된 바와 같은 토코페롤 기반 액체 데포에 사용하기에 부적합한 것으로 밝혀졌다.
추가로 토코페롤과 관련하여, α-토코페롤은 굴절률 (RI)이 1.503-1.507이고; 수난용성이며; 밀도가 0.947-0.951 g/cm3인 오일이다. 토코페롤은 과산화물 및 금속 이온, 특히 철, 구리 및 은과 비상용성이다. d-알파 토코페롤은 CAS #59-02-9인 오일이며; dl-토코페롤은 자연 발생 형태의 알파 토코페롤이고; d-알파 토코페릴 아세테이트는 CAS #58-95-7인 오일이며; dl-알파 토코페릴 아세테이트는 CAS 7695-91-21; RI 1.4950-1.4972; 밀도 0.953 g/cm3이고, 알칼리에 불안정하고, 알파-토코페롤보다 안정한 오일이며; 베타 토코페롤은 오일이고; CAS #148-03-8이며; 델타 토코페롤은 CAS #119-13-1인 오일이고; 감마 토코페롤은 CAS #7616-22-01이며; α-토코트리에놀은 굴절률이 1.523이고; β-토코트리에놀은 굴절률이 1.52인 오일이다.
적어도 하나의 실시양태에서, 액체 데포는 약학적 제제를 함유하지 않으며 (즉, 토코페롤 및 막-형성 부형제를 포함하거나, 이로 구성되거나, 실질적으로 구성됨), 눈에 점적되는 경우 액체 데포는 액체 "밴드"를 제공하는 막을 형성한다. 일 실시양태에서, 액체 밴드는 토코페릴 아세테이트 및 트리글리세리드를 포함하거나, 이로 구성되거나, 실질적으로 구성된다. 일 실시양태에서, 액체 밴드는 토코페릴 아세테이트 및 MIGLYOL® (중성 오일)을 포함하거나, 이로 구성되거나, 실질적으로 구성된다. 일 실시양태에서, 액체 밴드는 약 850 cP 내지 약 1100 cP의 점도를 갖는다. 이 실시양태는, 예를 들어 광 굴절 각막 절제술을 받은 환자에서 더 큰 각막 상피 결손의 재상피화, 또는 보다 일반적인 예방 또는 눈 보호를 위해 유용할 수 있다.
실시예
실시예 1. 액체 데포
토코페롤 기반 액체 데포 시스템을 특성화하기 위해, 50 μL의 비타민 E 아세테이트 단일 분취액을 토끼 눈에 점적하였다. 이어서, 여과지 스트립을 사용하여 눈물 샘플을 수집하고, 여과지 스트립에 포함된 비타민 E 아세테이트를 메탄올로 추출하였다. 메탄올 추출물 중 비타민 E 아세테이트의 양을 공지 방법으로 LC/MS/MS를 사용하여 분석하였다. 표 1에 나타낸 바와 같이, 1, 4, 7 및 12 일에 수집된 눈물 샘플에서 비타민 E 아세테이트가 관찰되었고, 그 결과는 도 3에 그래프로 나타내었다.
여과지 스트립의 MeOH 추출물에서 추출한 토끼 눈물 샘플 중 비타민 E 아세테이트
일 평균 (ng/mL) 샘플 수
1 5249.50 4
4 114.13 4
7 98.63 4
12 27.40 6
또한, 1 일, 4 일, 7 일 및 12 일에 주사기를 사용하여 4 개의 눈에서 방수 샘플을 채취한 다음 LC/MS/MC를 사용하여 각 샘플의 비타민 E 아세테이트 양을 분석하였다 (정량 한계 1.0 ng/mL). 1 일, 4 일, 7 일 또는 12 일에 방수 샘플에서 검출 가능한 비타민 E 아세테이트가 관찰되지 않았다.
결과는 측정 가능한 양의 비타민 E 아세테이트가 토끼 눈의 눈물에 적어도 12 일간 존재하였으며, 이는 액체 데포가 정상적인 눈물 및 눈 기능을 유지하면서 적어도 12 일간 눈에 존재했음을 보여준다; 그러나 비타민 E 아세테이트는 눈의 안방에 존재하지 않았으며 이는 액체 데포가 눈에 흡수되지 않았음을 보여준다.
실시예 2. 덱사메타손 시험관 내 방출 비교
본 실시예에서는 덱사메타손 분말의 시험관 내 방출을 두 덱사메타손 액체 제형 (하나는 토코페롤을 사용하고 하나는 MIGLYOL®을 사용함)과 비교한다. 5 mg 덱사메타손 분말, MIGLYOL® 810 중 10% 덱사메타손 (5 mg) 또는 토코페롤 아세테이트 중 10% 덱사메타손 (5 mg)으로부터 방출된 덱사메타손 백분율을 100 mL 식염수 싱크 (50 mL 교환)에서 시험하였다. 결과는 도 4에 그래프로 나타내었다.
실시예 3. 덱사메타손을 포함하는 액체 데포
비타민 E는 cP (mPa·s)가 약 6000-6500 (20 ℃)으로 점성이 있다. 액체 막-형성 부형제, 본 실시예에서 MIGLYOL®와 조합하여 하나 이상의 다수의 약학적 제제를 포함하는 서방성 액체 데포를 달성할 수 있었다. MIGLYOL®은 미국 식품 의약국 (FDA)에서 일반적으로 안전하다고 인정하는 (GRAS) 안정한 중성 오일 제품군의 브랜드명이다.
10% 덱사메타손, 72% 비타민 E 아세테이트 및 18% MIGLYOL® 810 (80:20 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL®의 혼합물 90% 중 10% 덱사메타손)을 철저히 혼합하여 액체 데포를 제조하였다. 이 덱사메타손 함유 액체 데포는 850 cP 내지 860 cP의 점도를 가졌다. 50 μL 분취액을 200 mL 식염수에 넣은 다음 100 mL를 일정한 간격으로 회수 (그리고 100 mL의 신선한 식염수로 대체)하여 UPLC에 의해 결정되는 덱사메타손의 양을 결정하였다. 이 제형의 방출 프로파일은 도 5에 나타나 있다. 5 (n = 6, 반복 A-F); 덱사메타손은 10 일에 걸쳐 방출되었다.
10% 덱사메타손, 72% 비타민 E 아세테이트 및 18% MIGLYOL® 810을 철저히 혼합하여 액체 데포의 또 다른 실시양태를 제조하였다. 점도는 중복으로 측정하였고 그 점도는 995 cP 및 1008 cP (평균 1001.5 cP)인 것으로 나타났다; 3 개월 후, 점도는 1079 cP (모든 시점의 평균 1027 cP)로 측정되었다.
실시예 4. 덱사메타손을 포함하는 액체 데포로부터 생체 내 방출
10:72:18의 중량비로 덱사메타손:비타민 E 아세테이트:MIGLYOL® 810의 제형을 제조하였다. GLP (Good Laboratory Practices) 연구에서 50 μL의 데포를 뉴질랜드산 화이트 (NZW) 토끼 (양쪽 성별 둘 다, 3.5-4 kg)의 각 눈에 점적하고, 이후 전방을 톡톡 쳐 LCMS로 분석하였다. 다음 표 2에 시점 당 데이터 및 동물수 (N)가 기재되었으며; 전방에서 검출된 덱사메타손에 대한 결과는 도 6에 도시되었다.
전방에서의 평균 덱사메타손 수준 (ng/mL)
일 1 3 5 7 10
덱사메타손 6.68 6.48 4.14 4.08 3.20
N 5 4 5 15 8
실시예 5. 액체 데포의 눈 내부로의 덱사메타손 전달
80 mg의 토코페릴 아세테이트와 20 mg의 MIGLYOL® 810 (중성 오일)을 철저히 혼합하여 액체 데포를 제조하였다. 10 mg의 덱사메타손을 90 mg의 액체 데포에 현탁시키고, 제형을 균질한 액체로 혼합하였다. 덱사메타손 액체 데포를 표준 프로토콜을 사용하여 방사선으로 멸균시켰다.
25 μL 단위 덱사메타손-액체 데포 하나를 뉴질랜드산 화이트 토끼 암컷의 눈에 점적하였다. 그 후, 안구 조직 및 유체에 존재하는 덱사메타손의 양을 8 시간에서 21 일 사이의 시점에 측정하였다. 데이터는 표 3 및 표 4에 나와 있다.
Figure pct00001
Figure pct00002
상기 데이터는 액체 데포의 1 회 점적이 적어도 21 일 동안 결막, 각막 및 홍채/모양체 (ICB) 중에, 적어도 8 일 동안 (1 주일 초과) 방수 중에 덱사메타손으로 이어졌음을 나타낸다. 중요한 것은 이 액체 데포가 덱사메타손을 적어도 1 주일 (적어도 7 일) 동안 내부 액체 (방수)와 조직 (홍채/모양체)에 전달할 수 있다는 것이다.
실시예 6. 프레드니솔론을 포함하는 액체 데포
10% 프레드니솔론, 80% 비타민 E 아세테이트 및 20% MIGLYOL® 810 (80:20 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810의 혼합물 90% 중 10% 프레드니솔론)을 철저히 혼합하여 액체 데포를 제조하였다. 외부 치수 (OD)가 0.5 인치이고 내부 치수 (ID)가 0.281 인치인 카본 링 (Wilton Brands LLC, Woodridge, IL 60517)을 사용하여 프레드니솔론의 시험관 내 서방성 연구를 수행하였다. 각각 50.9 mg, 48.6 mg, 50.4 mg, 48.7 mg, 51.6 mg 및 49.3 mg 중량 (평균 중량 = 49.92; SD = 1.24; RSD (상대 표준 편차) = 2.47)의 샘플, GTH-64A 내지 GTH-64F를 물 100 g을 포함하는 125 mL 소변 샘플 컵 (뚜껑 포함)에 각각 별도로 첨가하였다. 0.5" 카본 링을 컵 안에 넣었다. 각 시점에 6 개의 샘플 각각에서 60 mL를 샘플링을 위해 추출하고 60 mL 식염수로 대체하였다. 방출된 프레드니솔론의 양을 UPLC로 결정하였다. 프레드니솔론-함유 액체 데포 제형의 방출 프로파일을 도 7에 나타내었다; 프레드니솔론은 적어도 5 일 동안 방출되었다.
Figure pct00003
10% 프레드니솔론, 80% 비타민 E 아세테이트 및 20% MIGLYOL® 810 (80:20 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810의 혼합물 90% 중 10% 프레드니솔론)을 철저히 혼합하여 또 다른 프레드니솔론 액체 데포를 제조하였다. 12.7 mm 카본 링 (Wilton Brands LLC, Woodridge, Ill.)을 사용하여 프레드니솔론의 시험관 내 서방성 연구를 수행하였다. 각각 48.2 mg, 48.5 mg, 48.1 mg, 49 mg, 51.7 mg 및 49.2 mg 중량 (평균 중량 = 49.1 mg; SD = 1.34; %RSD = 2.7)의 6 개 샘플, 5A 내지 5F를 40 ℃의 50 mL 식염수에서 인큐베이션하였다. 각 시점에 6 개의 샘플 각각에서 25 mL를 샘플링을 위해 추출하고 25 mL 식염수로 대체하였다. 방출된 프레드니솔론의 양을 UPLC로 결정하였다. 프레드니솔론-함유 액체 데포 제제의 방출 프로파일을 표 6 내지 표 8 및 도 5에 나타내었다; 프레드니솔론은 적어도 5 일 동안 방출되었다.
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
실시예 7. 로테프레드놀을 포함하는 액체 데포
10% 로테프레드놀, 80% 비타민 E 아세테이트 및 20% MIGLYOL® 810 (80:20 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810의 혼합물 90% 중 10% 로테프레드놀)을 철저히 혼합하여 액체 데포를 제조하였다. 37 ℃에서 100 mL 40% 메탄올/물에서 중량이 각각 약 71.8 mg 및 59.8 mg인 두 샘플 66-A 및 66-B를 인큐베이션하여 로테프레드놀의 시험관 내 서방성 연구를 수행하였다. 각 시점에 두 샘플 각각에서 50 mL를 샘플링을 위해 회수하고 50 mL의 40% 메탄올/물로 대체하였다. 방출된 로테프레드놀의 양을 UPLC로 결정하였다. 로테프레드놀 함유 액체 데포 제형의 방출 프로파일을 표 9, 표 10 및 도 4에 나타내었다; 로테프레드놀은 적어도 14 일 동안 방출되었다.
Figure pct00007
Figure pct00008
실시예 8. 프레드니손, 트리암시놀론 또는 플루오로메톨론을 포함하는 액체 데포
프레드니손을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
트리암시놀론을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
플루오로메톨론을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
실시예 9. 목시플록사신을 포함하는 액체 데포
목시플록사신을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하고, 생체 내 서방성 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다. 보다 구체적으로, 다음 두 액체 데포를 제조하였다: 15% (중량%) 목시플록사신 (잔량 70:30 EA:MIGLYOL® 810 N)을 함유하는 하나와 20% (중량%) 목시플록사신 (잔량 70:30 EA:MIGLYOL® 810 N) 함유하는 다른 하나. 여러 실험 토끼의 각 눈에 액체 데포 한 방울을 점적하고 1 일, 3 일 및 7 일에 눈물을 수집하였다. LC/MS/MS에 의해 눈물 샘플에서 목시플록사신을 확인하고 정량화하였다. 도 10은 15% (◆) 또는 20% (■) 목시플록사신 함유 액체 데포를 1 회 점적한 후 1 일, 3 일 및 7 일에 토끼 눈물에서 목시플록사신의 양을 보여준다. 목시플록사신은 단일 적용 7 일 후 눈물 샘플에서 검출되었으며, 이는 액체 데포가 적어도 7 일 동안 눈 표면에 치료적 용량을 제공했음을 보여준다. 1 일, 3 일, 7 일에 방수를 톡톡 두드려 받았다. 도 11은 15% (◆) 또는 20% (■) 목시플록사신 함유 액체 데포를 1 회 점적한 후 1 일, 3 일 및 7 일에 전방에서의 목시플록사신의 양을 보여준다. 목시플록사신은 단일 적용 7 일 후 방수 샘플에서 검출되었으며, 이는 두 액체 데포가 적어도 7 일 동안 안구 전방에서 치료 용량을 제공했음을 보여준다.
실시예 10. 시프로플록사신을 포함하는 액체 데포
15% 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 70% 비타민 E 아세테이트 및 30% MIGLYOL® 810 (70:30 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810의 혼합물 85% 중 15% 시프로플록사신)을 철저히 혼합하여 액체 데포를 제조하였다. 12.7 mm 카본 링을 사용하여 시프로플록사신의 시험관 내 서방성 연구를 수행하였다. 각각 50.2 mg, 54.1 mg, 56.3 mg, 44 mg, 62.3 mg 및 61 mg 중량 (평균 중량 = 54.65 mg; SD = 6.857; %RSD = 12.5)의 6 개 샘플, Cipro-24A 내지 Cipro-24F를 40 ℃의 50 mL 식염수에서 인큐베이션하였다. 각 시점에 6 개의 샘플 각각에서 25 mL를 샘플링을 위해 추출하고 25 mL 식염수로 대체하였다. 방출된 시프로플록사신의 양을 UPLC으로 결정하였다. 시프로플록사신 함유 액체 데포 제형의 방출 프로파일을 표 11, 표 12 및 도 12에 나타내었다. 시프로플록사신은 적어도 24 시간 동안 방출되었다.
방출된 시프로플록사신의 누적 %
시간 (시) 24-A 24-B 24-C 24-D 24-E 24-F 평균 SD %RSD
0 0 0 0 0 0 0 0
2 36.5 40.1 37.4 24.4 44.1 40.0 37.1 6.7 18.2
6 48.1 47.9 43.3 63.5 75.0 46.2 54.0 12.5 23.1
24 73.0 71.5 76.7 67.2 77.8 85.2 75.2 6.2 8.2
방출된 시프로플록사신의 평균 농도
시간 (시) 평균 (ug/mL) SD %RSD
2 61.8 17.2 27.9
6 57.7 22.3 38.6
24 64.5 19.6 30.3
실시예 11. 시프로플록사신을 포함하는 액체 데포
15% 시프로플록사신 하이드로클로라이드, 70% 비타민 E 아세테이트 및 30% MIGLYOL® 810 (70:30 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810의 혼합물 85% 중 15% 시프로플록사신)을 철저히 혼합하여 실시예 8과 유사한 시프로플록사신을 포함하는 또 다른 액체 데포를 제조하였다. 12.7 mm 카본 링을 사용하여 시프로플록사신의 시험관 내 서방성 연구를 수행하였다. 각각 45.8 mg, 48.5 mg, 51.2 mg, 48 mg, 62.2 mg 및 49.3 mg 중량 (평균 중량 = 50.83 mg, SD = 5.839, %RSD = 11.5)의 6 개 샘플, Cipro-25A 내지 Cipro-25F를 40 ℃의 50 mL 식염수에서 인큐베이션하였다. 각 시점에 6 개의 샘플 각각에서 25 mL를 샘플링을 위해 추출하고 25 mL 식염수로 대체하였다. 방출된 시프로플록사신의 양을 UPLC로 결정하였다. 시프로플록사신 함유 액체 데포 제형의 방출 프로파일을 표 13, 표 14 및 도 13에 나타내었다; 시프로플록사신은 적어도 24 시간 동안 방출되었다.
방출된 시프로플록사신의 누적 퍼센트
시간 (시) 25-A 25-B 25-C 25-D 25-E 25-F 평균 SD %RSD
0 0 0 0 0 0 0 0 　 　
3 49.6 48.0 40.5 40.9 45.9 37.0 43.7 4.9 11.3
6 89.3 90.8 86.7 82.2 85.7 88.7 87.2 3.1 3.5
24 91.8 93.0 86.0 95.5 88.4 91.4 91.0 3.4 3.7
방출된 시프로플록사신의 평균 농도
시간 (시) 평균 (ug/mL) SD %RSD
3 66.6 10.9 16.4
6 99.6 10.7 10.7
24 55.5 6.9 12.4
실시예 12. 가티플록사신을 포함하는 액체 데포
10% 가티플록사신, 70% 비타민 E 아세테이트 및 30% MIGLYOL® 810 (70:30 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 810의 혼합물 90% 중 10% 가티플록사신)을 철저히 혼합하여 액체 데포를 제조하였다. 12.7 mm 카본 링 (Wilton Brands LLC, Woodridge, IL 60517)을 사용하여 가티플록사신의 시험관 내 서방성 연구를 수행하였다. 각각 48.2 mg, 48 mg, 48.9 mg, 47 mg, 49.1 mg, 및 47.8 mg (평균 중량 = 48.17 mg; SD = 0.766; %RSD=1.6)의 6 개 샘플, Gati-90A 내지 Gati-90F를 40 ℃의 40 mL 식염수에서 인큐베이션하였다. 각 시점에 6 개의 샘플 각각에서 20 mL를 샘플링을 위해 추출하고 20 mL 식염수로 대체하였다. 방출된 가티플록사신의 양을 UPLC로 결정하였다. 가티플록사신 함유 액체 데포 제형의 방출 프로파일을 표 15, 표 16 및 도 14에 나타내었다; 가티플록사신은 적어도 24 시간 동안 방출되었다.
방출된 가티플록사신의 누적 퍼센트
시간 (시) 90-A 90-B 90-C 90-D 90-E 90-F 평균 SD %RSD
1 30.7 33.7 32.5 29.7 35.8 31.2 32.3 2.2 6.9
3 68.8 70.8 67.2 60.4 73.1 65.1 67.5 4.5 6.6
24 81.7 88.9 84.4 84.0 92.3 85.9 86.2 3.8 4.4
방출된 가티플록사신의 평균 농도
시간 (시) 평균 μg/mL　 SD %RSD
1 38.9 3.2 8.2
3 61.9 5.0 8.1
24 53.4 3.2 6.0
실시예 13. 항감염제 (예를 들어, 레보플록사신, 젠타마이신, 토브라마이신 또는 클로람페니콜)를 포함하는 액체 데포
레보플록사신을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
젠타마이신을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
토브라마이신을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
클로람페니콜을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
실시예 14. 항알레르기제를 포함하는 액체 데포
케토티펜을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
로독사민을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
아젤라스틴을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
올로파타딘을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
에피나스틴을 실시예 3에서와 같이 토코페롤 및 MIGLYOL®의 데포에 적재하였다. 시험관 내 및 생체 내 지속 방출 데이터를 실시예 3 내지 5에서와 같이 수집하였다.
실시예 15. 라타노프로스트를 포함하는 액체 데포
라타노프로스트를 본원에 기재된 바와 같이 두 가지 상이한 농도로 80:20 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 812의 액체 데포에 적재하여 서방형 제형 A (80:20 EA:MIGLYOL® 812 중 0.05% 라타노프로스트) 및 제형 B (80:20 EA:MIGLYOL® 812 중 0.03% 라타노프로스트)를 제공하였다. 시판 제형인 Xalatan® (라타노프로스트 안과 용액) 0.005%를 비교제로 사용하였다. Xalatan® (라타노프로스트 안과 용액) 0.005%는 pH가 약 6.7이고 삼투압이 약 267 mOsmol/kg인 라타노프로스트의 멸균, 등장성, 완충 수용액으로 공급된다. 4.0-4.5 kg의 NZW 산 토끼 눈에 한 방울의 Xalatan® 대 50 μL의 제형 A 또는 B를 한 번 점적하였다. 전방에서 샘플을 수집하고, 시점 당 4 개의 눈에서 라타노프로스트산의 농도를 본원에 기재된 바와 같이 결정하였다. 도 15에 도시된 바와 같이, 제형 B (0.03% 라타노프로스트)의 50 μL 1 회 점적은 적어도 7 일 동안 전방에 검출 가능한 라타노프로스트산을 제공하였다; 제형 A (0.05% 라타노프로스트)의 50 μL 1 회 점적은 적어도 15 일 동안 전방에 검출 가능한 라타노프로스트산을 제공하였다.
실시예 16. NSAID를 포함하는 액체 데포
80:20 토코페릴 아세테이트:Miglyol®의 90% 액체 데포 혼합물에서 10% 디클로페낙산을 철저히 혼합하여 NSAID 디클로페낙 제형을 제조하였다. 이 제형의 50 μL 1 회 적용량을 NZW 산 토끼 눈에 점적한 다음, 눈물 샘플을 수집하고 본원에 기재된 바와 같이 분석하였다. 결과는 도 16에 도시된 바와 같이 디클로페낙이 토끼 눈물막에서 적어도 7 일 동안 검출된 것으로 나타났다.
실시예 17. 사이클로스포린을 포함하는 액체 데포
2% 사이클로스포린 A (CsA)를 포함하는 두 제형을 본원에 제공된 바와 같이 제조하였다. 하나의 제형은 90:10 토코페릴 아세테이트:Miglyol® 812의 혼합물에 2% CsA를 함유하고; 다른 하나는 70:30 토코페릴 아세테이트:MIGLYOL® 812의 혼합물에 2% CsA를 함유하였다. 시험관 내 방출 (CsA 방출%)을 본원에 기재된 바와 같이 모니터링하고, 도 17에 도시된 바와 같이 적어도 120 일의 과정에 걸쳐 CsA의 총 방출 퍼센트를 플롯팅하였다.
실시예 18. 액체 데포 적용
치료제가 적재된 서방성 액체 데포를 콘택트 렌즈를 착용하였거나 화장한 대상자에게 단일 적용으로 투여하거나 키트 형태로 제공하였다. 물리적인 점조도 때문에 대상자의 눈에서 액체 데포가 흐르는 것은 관찰되지 않았다. 또한 대상자는 시야가 흐려지거나 눈에 자극을 느끼지 않았다. 따라서, 적어도 하나의 실시양태는 적어도 하나의 일회용 디스펜서를 포함하는 키트를 제공하며, 여기서 적어도 하나의 일회용 디스펜서는 본원에 기술된 액체 데포를 포함한다.

Claims (33)

  1. 눈에서 활성제를 지속 방출하기 위한 액체 데포로서, 토코페롤; 안구 막-형성 부형제; 및 활성제를 포함하고, 약 850 cP에서 약 1100 cP까지의 점도를 가지는 액체 데포.
  2. 제1항에 있어서, 토코페롤이 α-, β-, γ- 또는 δ-토코페롤, 또는 α-, β-, γ- 또는 δ-토코트리에놀인, 액체 데포.
  3. 제1항 떠는 제2항에 있어서, 토코페롤이 α-, β-, γ- 또는 δ 토코페롤인, 액체 데포.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 토코페롤이 토코페릴 아세테이트인, 액체 데포.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 안구 막-형성 부형제가 중쇄 트리글리세리드로 이루어진, 액체 데포.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 코르티코스테로이드인, 액체 데포.
  7. 제6항에 있어서, 코르티코스테로이드가 덱사메타손, 프레드니솔론, 프레드니손, 로테프레드놀, 트리암시놀론 및 플루오로메톨론으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 종인, 액체 데포.
  8. 제7항에 있어서, (a) 덱사메타손 약 10%; 및 (b) 약 90:10 내지 약 60:40 비율의 토코페릴 아세테이트:중쇄 트리글리세리드의 혼합물 약 90%를 포함하는, 액체 데포.
  9. 제5항에 있어서, 중량% 기준으로 (a) 프레드니솔론 약 10% 및 (b) 약 80:20 비율의 토코페릴 아세테이트:중쇄 트리글리세리드의 혼합물 약 90%를 포함하는, 액체 데포.
  10. 제7항에 있어서, 중량% 기준으로 (a) 로테프레드놀 약 10% 및 (b) 약 80:20 비율의 토코페릴 아세테이트:중쇄 트리글리세리드의 혼합물 약 90%를 포함하는, 액체 데포.
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 활성제가 항감염제인, 액체 데포.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 항감염제를 추가로 포함하는 액체 데포.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 항감염제가 목시플록사신인, 액체 데포.
  14. 제12항에 있어서, (a) 목시플록사신 약 10% 내지 20%; 및 (b) 약 70:30 비율의 토코페릴 아세테이트:중쇄 트리글리세리드의 혼합물 약 80% 내지 90%를 포함하는, 액체 데포.
  15. 제12항에 있어서, 중량% 기준으로 (a) 시프로플록사신 약 15%; 및 (b) 약 70:30 비율의 토코페릴 아세테이트:중쇄 트리글리세리드의 혼합물 약 85%를 포함하는, 액체 데포.
  16. 제12항에 있어서, 중량% 기준으로 (a) 가티플록사신 약 10%; 및 (b) 약 70:30 비율의 토코페릴 아세테이트:중쇄 트리글리세리드의 혼합물 약 90%를 포함하는, 액체 데포.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 90:10 내지 약 60:40 비율의 토코페릴 아세테이트:중쇄 트리글리세리드의 혼합물 중에 덱사메타손 및 목시플록사신을 포함하는 액체 데포.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 일회용 디스펜서 내에 배치된 액체 데포.
  19. 적어도 하나의 일회용 디스펜서를 포함하고, 적어도 상기 일회용 디스펜서는 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 액체 데포를 포함하는 키트.
  20. (a) 적어도 하나의 활성제 및 (b) 약 90:10 내지 약 60:40 중량비의 토코페릴 아세테이트:중쇄 트리글리세리드의 혼합물을 포함하는 액체 데포를 대상자의 눈에 국소 투여하는 단계를 포함하는, 눈 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 상기 눈 질환을 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 중쇄 트리글리세리드가 적어도 하나의 MIGLYOL® 중성 오일인, 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 눈 질환이 염증, 감염, 알레르기 반응 또는 녹내장인, 방법.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 눈 질환이 감염, 각막 찰과상 또는 눈 표면의 기타 외상, 안검염, 염증성 마이봄샘 질환, 마이봄샘 기능 장애, 알레르기성 결막염, 만성 결막염, 쇼그렌 증후군, 안구 건조증 (건성 각결막염), 수분 부족 안구 건조, 점액 부족 안구 건조 (점상 상피 각막염), 상공막염, 각막염 (각막 궤양), 익상편, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 반흔성 유사 천포창/점막 천포창, 불규칙한 각막 상태 또는 기타 표면 이상, 상피증, 신경영양성 각막, 푹스 이상증 (Fuch's dystrophy)과 같은 각막 이영양증, 각막의 말초 또는 변연 변성, 결막 이완증, 녹내장, 결막 변성, 예컨대 검열반, 검열반염인, 방법.
  24. 제20항 또는 제21항에 있어서, 투여가 간헐적인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 간헐적 투여가 적어도 약 24 시간, 48 시간, 72 시간 (3 일), 4 일, 5 일, 6 일, 7 일 (1 주), 14 일 (2　 주), 또는 21 일 (3 주)인, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 간헐적 투여가 적어도 약 24 시간 동안인, 방법.
  27. 토코페롤; 안구 막-형성 부형제; 및 임의로 활성제를 포함하는, 점도 약 850 cP에서 약 1100 cP까지의 액체 데포.
  28. 제27항에 있어서, 토코페롤; 안구 막-형성 부형제로 구성되고, 여기서 상기 안구 막-형성 부형제는 트리글리세리드 또는 트리글리세리드의 혼합물인 액체 데포.
  29. 제27항에 있어서, 안구 막-형성 부형제가 MIGLYOL® 데카노일/옥타노일 글리세리드인, 액체 데포.
  30. 제27항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 토코페롤이 토코페릴 아세테이트인, 액체 데포.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 토코페롤 대 막-형성제의 중량비가 약 60:40 내지 약 90:10의 범위인, 액체 데포.
  32. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항의 액체 데포를 안구에 점적하는 단계를 포함하는, 눈에 보호 피막을 제공하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 점적 단계를 간헐적으로 반복하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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