JP2021523223A - 眼への薬物の非侵襲的な持続型送達のための液体デポー - Google Patents

Abstract

本実施形態は、非侵襲性の液体デポーによって眼の状態または疾患を治療または予防するための組成物、方法およびキットを提供する。少なくとも１つの実施形態では、当該液体デポーは、数日間または数週間に渡り、眼への少なくとも１つの薬剤の持続放出送達を果たすことができる。
【選択図】図１

Description

関連出願
本願は2018年５月１日に出願された米国仮出願第62/665,367号の優先権を主張し、その出願はあらゆる目的で本明細書中に完全に組み込まれる。

眼の組織や液体部分、例えば結膜、角膜または房水への薬剤の非侵襲的な持続性送達のニーズが依然存在している。

本実施形態は、眼の状態または疾患の治療のための組成物と方法を提供する。

本実施形態は、少なくとも１つの薬剤を数日間または数週間に渡り送達することができる非侵襲性の液体デポーによって、眼の疾患を治療または予防するための組成物および方法を提供する。この液体デポーは、生体適合性であり、眼の形状にぴったり合い、眼の外部組織（例えば結膜、角膜表面）を被覆する薄い皮膜または平坦な気泡を形成し、流涙（例えば涙液）に耐性がある。この薄膜は数日間または一週間以上の間、その場所に維持されるが、最初の点眼後に視界を害することはなく；点眼は、少なくとも部分的には、液体デポーの粘性によって媒介される；このデポー製剤は、医薬を眼の様々な部分に送達するために用いることができ、１回の投与後に数日間にわたって、またはある状況では三週間以上にわたってその部分で薬剤を検出することができる。顕著には、この液体デポーは眼の外側に保持されるが、薬剤は眼の組織（例えば角膜）の内側に送達され、そして目の内側の液体（例えば房水）に少なくとも全日、少なくとも３日、幾つかの実施形態では少なくとも７日間に渡って送達することができる。そのようなものとして、現在の市販の眼科製剤に要求される１日複数回投与とは明らかに異なり、本実施形態では、少なくとも１つの薬剤を含む単回投与液体デポーの効果的な断続的投与（例えば１日１回、３日に１回、またはそれより長い間隔で）を行うことが可能である。

本明細書中に記載の液体デポーは、現在の水ベースの点眼剤に比較して、より固定した放出速度（すなわち「スパイク」の減少）で、より少ない副作用で、および／または優れた効能での（１または複数の）薬剤の持続放出（徐放）を提供する。幾つかの実施形態では、液体デポーから放出される連続レベルの薬剤は、現在の水ベースの点眼剤との比較に基づき臨床的有益性（ベネフィット）を達成するために必要と以前考えられていたものより低い薬剤のＣ_max濃度で効果的な有益性（ベネフィット）を提供する。

図１は、0.1％デキサメタゾンを含む現在市販の点眼剤の投与後の前眼房中のデキサメタゾンの量を示す。

図２は、デキサメタゾンを含む本実施形態の液体デポーの一例の点眼後のウサギの眼の前眼房中のデキサメタゾンの平均量を示す。ｘ軸：日数；ｙ軸、デキサメタゾン ng/mL。

図３は、ビタミンＥ酢酸エステルの１回量50μLデポーの投与後１日目、４日目、７日目および12日目のウサギ眼から回収された涙サンプル中のビタミンＥ酢酸エステルの平均量を示す。この同じ時間経過の間、ビタミンＥ酢酸エステルは房水サンプル中に観察されなかった。ｘ軸：日数；ｙ軸：ビタミンＥ酢酸エステル（ng/mL）。

図４は、5 mgデキサメタゾン粉末（黒三角）、ミグリオール（MIGLYOL；登録商標）810中5 mgデキサメタゾン（黒いひし形）、または生理食塩水中ビタミンＥ酢酸エステル中5 mgデキサメタゾン（黒い四角）のin vitro放出を示すグラフである。粉末または液体デポー製剤の50μLアリコートを、100 mL生理食塩水（50 mL交換）中に入れ、UPLCによりデキサメタゾン放出％を測定した。ｘ軸、日数；ｙ軸、生理食塩水中に放出された全デキサメタゾンの％。

図５は、200 mL生理食塩水（50 mL交換）中に置いた液体デポー製剤（10％デキサメタゾン、72％ビタミンＥ酢酸エステル、および18％ミグリオール（登録商標）810（中鎖トリグリセリド））の50μLアリコートからのデキサメタゾンのin vitro放出を示すグラフである。６通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたデキサメタゾンの％；ｘ軸、日数；黒丸（●）：GTH-83A；白丸（〇）：GTH-83B；黒い四角：GTH-83C；白抜き四角：GTH-83D；黒い三角：GTH-83E；白抜き三角：GTH-83F。

図６は、デキサメタゾン含有液体デポーの点眼後の日数における前眼房に検出されるデキサメタゾンの量を示すグラフである。ｘ軸、日数；ｙ軸、デキサメタゾン ng/mL（平均）。

図７は、100 gm水中に置いた、液体デポー製剤〔プレドニゾロン10％と、重量／重量比で約80：20のトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（Miglyol；登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の混合物90％〕からのプレドニゾロンのin vitro放出を示すグラフである。各時点で、サンプリング用に60 mLサンプルを採取し、60 mL生理食塩水で置き換えた。６通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたプレドニゾロン％；ｘ軸、日数；黒丸（●）：GTH-64A；白丸（〇）：GTH-64B；黒い四角：GTH-64C；白抜き四角：GTH-64D；黒い三角：GTH-64E；白抜き三角：GTH-64F。

図８は、100 gm水中に置いた、液体デポー製剤〔プレドニゾロン10％と、約80：20の重量／重量比でのトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の混合物90％〕からのプレドニゾロンのin vitro放出を示すグラフである。各時点で、50 mLサンプルをサンプリング用に採取し、50 mL生理食塩水で置き換えた。６通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたプレドニゾロン％；ｘ軸、日数；黒丸（●）：５Ａ；白丸（〇）：５Ｂ；黒い四角：５Ｃ；白抜き四角（□）５Ｄ；黒い三角５Ｅ；白抜き三角：５Ｆ；小さい黒丸：平均(Avg）。

図９は、ロテプレドノール含有液体デポー製剤〔ロテプレドノール10％と、約80：20の重量／重量比でのトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の混合物90％〕からのロテプレドノールのin vitro放出を示すグラフである。各サンプル50 mLをサンプリング用に採取し、50 mLの40％メタノール／水で置換した。２通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたロテプレドノールの％；ｘ軸、日数；黒丸（●）：66-A；白丸（〇）：66-B；小さい黒丸：平均（Avg）。

図１０は、15％（黒いひし形）または20％（黒い四角）モキシフロキサシン含有液体デポーの単回点眼後のウサギ眼におけるモキシフロキサシンの量を示すグラフである。ｘ軸、日数；ｙ軸、モキシフロキサシンμg/mL（平均、ｎ＝６）。

図１１は、15％（黒いひし形）または20％（黒い四角）モキシフロキサシン含有液体デポーのいずれかの単回点眼後の日数における、前眼房に検出されるモキシフロキサシンの量を示すグラフである。ｘ軸、日数；ｙ軸、モキシフロキサシン ng/mL（平均、ｎ＝６）。

図１２は、シプロフロキサシン含有液体デポー製剤〔シプロフロキサシン15％と、約70：30の重量／重量比でのトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の混合物85％〕からのシプロフロキサシンのin vitro放出を示すグラフである。25 mLの各サンプルをサンプリング用に採取し、25 mLの生理食塩水で置き換えた。６通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたシプロフロキサンの％；ｘ軸、時間；黒丸（●）：24-A；白丸（○）：24-B；黒い四角：24-C；白抜き四角：24-D；黒い三角：24-E；白抜き三角：24-F；小さい黒丸：平均（Avg）。

[0018] 図１３は、シプロフロキサシン含有液体デポー製剤〔15％シプロフロキサシンと、約70：30の重量／重量比でのトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の混合物が85％〕からのシプロフロキサシンの別のin vitro放出を示すグラフである。25 mLの各サンプルをサンプリング用に採取し、25 mLの生理食塩水で置き換えた。６通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたシプロフロキサンの％；ｘ軸、時間；黒丸（●）：25-A；白丸（○）：25-B；黒い四角：25-C；白抜き四角：25-D；黒三角：25-F；白抜き三角：25-F；小さい黒丸：平均（Avg）。

図１４は、ガチフロキサシン含有液体デポー製剤〔ガチフロキサシン10％と、約70：30の重量／重量比でのトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810（中鎖トリグリセリド）の混合物90％〕からのガチフロキサシンのin vitro放出を示すグラフである。20 mLの各サンプルをサンプリング用に採取し、20 mLの生理食塩水で置換した。６通りの複製物を試験した：ｙ軸、放出されたガチフロキサシンの％；ｘ軸、時間；黒丸（●）：90-A；白丸（○）：90-B；黒い四角：90-C；白抜き四角：90-D；黒い三角：90-F；小さい黒丸：平均（Avg）。

図１５は、市販製剤〔キサラタン（Xalatan；登録商標）（ラタノプロスト点眼剤）0.005％〕の一滴点眼または２つのラタノプロスト液体デポー製剤のうちの１つの１回50μL点眼後の前眼房におけるラタノプロスト酸のレベルを示すグラフである。各時点は、NZWウサギ（4.0〜4.5 kg）の前眼房から採取した４つのサンプルの平均を表す。ｙ軸：ラタノプロスト酸 pg/mL；ｘ軸：点眼後日数；白抜きひし形：１滴のキサラタン（Xalantan；登録商標）（ラタノプロスト点眼剤）0.005％；白抜き四角：80:20 EA：ミグリオール（登録商標）812中の0.05％ラタノプロストの50μL点眼；白抜き三角：80:20 EA：ミグリオール（登録商標）812中の0.03％ラタノプロストの50μL点眼。

図１６は、80:20 トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）の賦形剤混合物90％中に10％ジクロフェナク酸を含む液体デポーの点眼後の、涙サンプル中のジクロフェナク酸薬レベルのin vivo PK試験の結果を示すグラフである。ｙ軸：ngジクロフェナク／mg涙；ｘ軸：日数。

図１７は、90:10 トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）812（黒いひし形）または70:30 トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）812（黒塗り四角）のいずれかの賦形剤混合物中に２％シクロスポリンを含む２つの液体デポー製剤のin vitro放出を示すグラフである。ｙ軸：シクロスポリンＡ全放出（％）；ｘ軸：日数。

本発明が本明細書中に記載の特定の方法論、プロトコルおよび試薬等に限定されず、それ自体変化しうることを理解すべきである。本明細書において使用する用語法は、単に特定の実施形態を記載する目的であり、本発明の範囲を限定することを意図せず、本発明の範囲は特許請求の範囲によってのみ定義される。

特定された全ての特許および他の刊行物は、例えば、そのような刊行物中に記載される方法論を説明および開示する目的で参照により本明細書中に組み込まれ、それらの方法論は本発明との関連で使用され得るが、それらの刊行物中に与えられたものと矛盾する用語の定義を提供する意図はない。それらの刊行物は、単に、本願の出願日より以前のそれらの開示のために提供される。この点に関して何事も、本発明者らが先行発明によってまたは他の理由のためにかかる開示に先行する権利がないことの承認として解釈してはならない。それらの文書の日付または内容についての提示に関する全ての陳述は、出願人が入手可能な情報に基づいており、それらの文書の日付または内容の正確さに関する何らかの承認を構成するものではない。

本明細書中および特許請求の範囲中に使用される場合、単数形の「a」、「an」および「the」は、文脈が明らかに別段の指摘をしない限り、複数の言及を含む。本明細書全体を通して、特に明記しない限り、「含む（comprise, comprises, comprising）」は、排他的でなくむしろ包括的に使用され、そのため記載された整数または整数のグループは、１または複数の他の記載されていない整数または整数のグループを含むことができる。「または（or）」という用語は、例えば「いずれか１つ（either）」によって修飾されない限り、包括的である。従って、文脈で別段の指示がない限り、「または（or）」という語は、特定のリストのいずれか１つのメンバーを意味し、そのリストのメンバーの任意の組み合わせも包含する。実施例を除いて、または別段の指示がある場合、本明細書で使用される成分または反応条件の量を表す全ての数値は、文脈が別段の指示をしない限り、全ての場合、一般に±１の変動を許容する「約」という語により修飾されたものとして理解されるべきである。一般に、文脈によって別段の指示または明示がない限り、「％」として示される量またはレベルは、重量（すなわち、重量％(wt％)または重量／重量(wt/wt)）に基づく。

見出しは単なる便宜上のため提供され、本発明を限定するものと解釈すべきではない。別段に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語と科学用語は、当業者に一般的に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的としており、特許請求の範囲によってのみ定義される本発明の範囲を限定する意図ではない。本開示をより容易に理解できるようにするために、特定の用語が最初に定義される。追加の定義は詳細な説明の全体を通して記載される。

眼の上に、眼の中に、または眼の結膜上に薬剤を送達するために眼科製剤が必要とされる。眼科で使用される現在入手可能な製剤には、水溶液、水性懸濁液、軟膏、およびインサートが含まれる。しかしながら、現在の点眼剤では、投与量の推定10分の１（1/10）が眼の中に浸透するので、角膜貫通輸送（すなわち眼内への薬物浸透）は効果的プロセスではない。さらに、現在市販されている点眼剤は、長期間、例えば数日間に渡る持続放出（徐放）を提供しない。従って、薬剤を眼の前部の組織および液体中に効果的に送達することのできる局所製剤が、当技術分野で長年に渡り満たされていないニーズとなっている。

より具体的には、現在市販の点眼剤は水ベースであり、目薬として眼の中に置かれる、現在の市販液剤は典型的には１日数回の点眼を必要とする。市販の眼科用水性点眼剤は、患者のノンコンプライアンス（服薬不履行）につながる投薬時の指すような刺激を避けるため、pH、バッファー緩衝能、粘稠度および張度（浸透圧）の注意深い制御を必要とする。現在市販されている眼科用懸濁液剤は、水性製剤であるが固形粒子を含み、典型的には液剤が果たすよりもわずかに長い効果を奏するが、まだ毎日の投与を必要とする。粒子の大きさ（粒度）は眼の炎症を防ぐために最小に維持されるが、しかし現在の水性懸濁液剤は眼を刺激してしまう程の大きい粒子を回避することは困難であるために、不利である。それらの懸濁液剤は、しばしば点眼後長期間の間視覚を曇らせる。現在の眼科用軟膏は、適用が比較的困難であり、眼に不均一に分布しうる。軟膏は、液剤または懸濁液剤と比較して、長期間に渡り眼と接触した状態に保持され、比較的長期間の治療効果を生むが、この期間は典型的には数時間測定され、数日間は測定されない。大部分の軟膏は、それらが粘稠のままであり、涙液によって容易に除去されないため、患者の視覚を不鮮明にする傾向がある。これは大きな欠点である：軟膏は、眼の上に薄い皮膜を残し、それが患者の視力を少なくともしばらくの間損なう。よって、軟膏は、日中に使用される点眼剤の補助療法として通常は夜に使用される。

点眼液は視覚を悪化または妨害しない（最初の点眼は一瞬曇った視覚を与え得るが）が、現在の液剤、懸濁液剤または軟膏のいずれを使用するかに関係なく、患者はコンタクトレンズやアイメイクを控えなければならず、それらの要因も投薬レジメンに関する患者のノンコンプライアンスを増大させる。

上述した考慮事項に加えて、眼科用製剤は、眼の微生物汚染を防ぐために無菌状態に維持されなければならない。現在の眼科療法は、液剤、懸濁液剤または軟膏として処方されるかに関係なく、ほとんどの現製剤は、点滴器（スポイト）またはチューブから投与され、その点滴器またはチューブの先端が瞼やディスペンサーを汚染しうる任意の他の表面に触れないように注意して使用しなければならない。点滴器、液剤、懸濁液剤、またはチューブの先端もしくはキャップの汚染は、深刻な眼の感染症を引き起こす可能性がある。従って、OTC眼科用医薬品に関するFDA諮問委員会レビューパネル（1979）は、眼と直接接触する製剤に用いられる保存剤とその濃度を確立した。しかしながら、それらの保存剤の多くは活性物質またはプラスチックと反応し、または点眼剤の刺激性を増大させる。

現在の市販の眼科製剤とは対照的に、本実施形態は、投与の時に一時的に生じる以外は瞬きで失われずかつ視覚を損なわない、眼の上の薄い皮膜を形成する液体デポー剤を提供する。本実施形態は、薬剤が少なくとも約24時間、少なくとも約36時間、少なくとも約48時間、少なくとも約60時間、少なくとも約72時間、少なくとも約７日間、少なくとも約14日間、または少なくとも約21日間（それらの合間を含む）に渡り検出され得るように、薬剤を放出することができる持続放出型液体デポーを提供する。活性剤が送達の過程で治療上有効となるのに十分高い濃度で存在することは、予想外であり、実際注目に値する。本明細書中の実施例に示す通り、液体デポー製剤のわずか１回投与後に、薬剤が涙液膜中に少なくとも７日間検出されたため、該液体デポー製剤は少なくともその長さの期間、薬剤を放出したと思われる。さらに、理論に結び付けずに、本発明のデポー剤は活性剤を眼の組織に送達するので、幾つかの眼の組織はその薬剤が続いて放出される貯蔵所となり、放出または治療有益性（ベネフィット）を引き伸ばしうる。加えて、液体デポー剤は、（現在の水性点眼剤と比較して）流れ落ちるのを避ける物理的堅さ（濃度）を有し、患者がコンタクトレンズやアイメイクを着用できるようにする。

本実施形態は、有利には、製剤に保存剤が必要とされないように使い捨てディスペンサーからの点眼を提供する。本液体デポーは、少なくとも３日間にわたり持続放出と治療有益性を提供するため、該液体デポーは、患者がディスペンサーの先端との接触を完全に避けることに注意を逸らすことなく、該製剤を眼に投薬することに注意を集中させることができる。

更に、多数の薬剤の酸素感受性が不安定性を引き起こす。この理由により、現在の点眼剤は、そのような活性剤の安定性を増加させるために重硫酸ナトリウムのような保存剤をしばしば含む。本明細書中に記載の持続放出型液体デポーは、該デポーが大気曝露により酸素に曝露されても、眼の中の液体からコンスタントに流れ落ちても、治療レベルで、少なくとも約24時間、より好ましくは少なくとも約48時間、更により好ましくは少なくとも約72時間、活性剤を放出することができる。活性剤は送達の期間に渡り、例えば少なくとも３日間に渡り、安定のまま保持されることは予想外である。理論に縛られることなく、これはおそらく、本実施形態では眼の皮膜形成賦形剤の存在により過度に希釈または減少されないトコフェロールまたはトコトリエノール賦形剤の抗酸化性質のためである。従って、少なくとも一実施形態では、持続放出型液体デポー剤は、トコフェロールまたはトコトリエノールと、水溶液中の溶解度が低い眼の皮膜形成賦形剤との生体適合性および生分解性混合物を含む。

少なくとも１つの実施形態において、持続放出型（徐放性）液体デポーは以下を含む：約60％〜90％（重量％）トコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、および約10％〜40％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤（例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド）。少なくとも１つの実施形態では、液体皮膜形成賦形剤は、約60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、または約90％（重量％）（包括的）またはその合間の任意の値のトコフェロールを含み；および約10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％または約40％（重量％）（包括的）またはその間の任意間隔の眼用皮膜形成賦形剤を含む。一実施形態では、液体デポー剤は、(a)デキサメタゾン10％〜15％、(b)重量比で約90：10〜約60：40のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約85％〜90％（wt％）を含み、それから成り、または本質的にそれから成る。

粘度に関して、この性質は流体中で移動する分子間に現れる変形に対する抵抗性、または応力が印加された時に流体の流れに抵抗する内部摩擦の一形態を説明する。溶液の粘度は、多くの場合、ポアズ（P）、センチポアズ（cP）、またはミリパスカル秒（mPa s）で表される。例えば、20℃の水は、1.00 mPa s、つまり1.00 cPの粘度であるが、潤滑油（SAE 40）は319 mPa sの粘度を有する。多くの流体は加熱すると低粘度になり、例えば、25℃では水の粘度は0.890 mPa sである。例えば、Elert、Physics Hypertextbook（1998-2017）を参照のこと。一般的に、現在の水ベースの点眼剤は25 cP〜50 cP（20℃で）の範囲の粘度を有し；それらの点眼剤の一部は、粘度を増加させるためそして恐らく溶液を眼内により長く保持できるようにするために添加される増粘剤を含んでもよい。現在の点眼剤において粘度を増加させるために添加される典型的化合物は、15 cP、100 cP等といった様々な等級で入手可能であり、それにはメチルセルロース、ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、およびポリビニルピロリドンが含まれる。好ましい実施形態では、これらの増粘化合物のうちのいずれも、本明細書に記載の液体デポー中に含められない。

一実施形態では、本発明による持続放出液体デポー剤は、850 cP〜1100 cPの粘度、例えば約850、851、852、853、854、855、856、857、858、859、860、899、990、994、995、996、997、998、999、1000、1001、1002、1003、1004、1005、1006、1007、1007、1008、1009、1010、1011、1020、1021、1022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1030、1031、1032、1075、1076、1077、1078、1079、1080、1081、1082、1083、1099、または1100 cP（その間の任意のcPを包含する）の粘度を有する、トコフェロール酢酸エステル、ミグリオール（MIGLYOL；登録商標）およびデキサメタゾンから成る。別の実施形態では、本発明による持続放出液体デポーは、約1027 cPの粘度を有する、トコフェロール酢酸エステル、ミグリオール（登録商標）およびデキサメタゾンから成る。別の実施形態では、本発明の持続放出液体デポーは、1027 cP±32 cPの粘度を有する、トコフェロール酢酸エステル、ミグリオール（登録商標）およびデキサメタゾンから成る。

少なくとも１つの実施形態では、持続放出型液体デポーは、トコフェロールと眼用皮膜形成賦形剤を含み、それから成り、または本質的にそれから成る。本明細書中で用いる場合、「トコフェロール」には、トコフェロール、トコトリエノール、そのエステル、およびその混合物が含まれる。トコフェロールは一般に「ビタミンＥ」として知られる。トコフェロールとトコトリエノールは、クロマノール環と炭素数17の疎水性側鎖とを含む。クロマノール環のメチル化のパターンに応じて、それらの化合物は各々飽和側鎖を有するα−、β−、γ−およびδ−トコフェロールとして存在し；または各々側鎖中に３つの二重結合を含む側鎖を有する、α−、β−、γ−およびδ−トロトリエノールとして存在する。トコフェロールとトコトリエノールは、多数の植物源、例えばパーム油から抽出することができる。例えばWO2014100327；Lee他、Methods for efficient analysis of tocopherols, tocotrienols & their metaolites in animal samples with HPLC-EC, J. Food Drug Anal. 1-12 (2017)を参照のこと。本実施形態のトコフェロール成分は、デポー中液体形のままであり、水または水性体液、例えば涙液と接触した時に固体、結晶、または液晶形態への相転移を受けない。トコフェロールは高度に粘性の液体であり、温度と流速に関する様々な条件で流動する能力は、トコフェロールの基本的性質である。用語「トコフェロール」は、本明細書中に提供されそして本明細書中で記載されるような使用に適当である、それらの液体トコフェロールまたはトコトリエノールおよびその誘導体のいずれかを記述するために用いることができる。

少なくとも一実施形態では、トコフェロールは、トコフェロールと酢酸のエステルであるトコフェロール酢酸エステル（酢酸トコフェロール、ビタミンＥ酢酸エステル、または「EA」としても知られている）である。より具体的には、トコフェロール酢酸エステル（酢酸トコフェロール）、IUPAC名「[（２Ｒ）−２,５,７,８−テトラメチル−２−[（４Ｒ,８Ｒ）−４,８,12−トリメチルトリデシル]クロマン−６−イル]酢酸エステル」（CAS登録番号58-95-7）は、水溶液への溶解度が低く（17℃での水溶解度＜0.1 g/100 mLを有する）、6.31 Pa s〜6.59 Pa s（20℃）の粘度、および1.496 n20/Dの屈折率を有する。比較すると、ヒトの涙液の平均屈折率値は約1.33698である。Craig他、Refractive index & osmolality of human tears, 72(10) Optom. Vis. Sci. 718-24 (1995)。一実施形態では、トコフェロールは、トコフェロール酢酸エステルである。一実施形態では、液体デポー剤は、60％〜90％の任意量（60％と90％を含む、包括的）、例えば60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％または90％（重量％）のトコフェロール酢酸エステルを含む。

トコフェロールに加えて、本明細書に記載の持続放出型液体デポーは、追加の眼の皮膜形成賦形剤を含み、この用語は、一般にヒトの眼に使用するのに生体適合性でかつ安全であり、水溶液中で低溶解度を有し、視力を損なわず（例えば少なくともトコフェロールと組み合わせた時に適当な屈折率を有する）、更に眼の中でのトコフェロール安定性または液体デポーからの薬剤の放出のいずれにも不利な影響を及ぼさない賦形剤である。トコフェロールは一般に眼内で皮膜を形成し、持続放出を提供することができるが、トコフェロールは本明細書に記載の液体デポーでの実用には粘稠すぎることを理解すべきである。眼の皮膜形成賦形剤は、展延性を改善するか、または本明細書に記載の液体デポーの適用を加速する。一般に、眼の皮膜形成賦形剤はトコフェロールの粘性を低下させる。言い換えれば、液体デポーの唯一の成分としてのトコフェロール（例えば、トコフェロール酢酸エステル）と比較して、追加の眼の皮膜形成成分は、粘り気、粘着性、または粘稠性が比較的少ない液体デポーを提供する。この眼の皮膜形成賦形剤は、角膜全体の迅速かつスムーズな被覆を加速し、また、トコフェロール成分（例えば、トコフェロール酢酸エステル）の粘度を改良する。しかしながら、あまりに多量の皮膜形成剤を含むと不十分な皮膜デポーを生じ、眼からの活性剤の流出（フラッシング）を増加させることに注意されたい。

一般的に言えば、トコフェロール：皮膜形成賦形剤の比率（例えば、重量／重量比）は、液体デポーの持続放出プロファイルを変化させる（例えば増加または減少する）ように調整することができる。例えば、皮膜形成賦形剤の量を減らすことは、一般に、液体デポーが眼に留まって活性剤を送達する時間を増加させる、すなわち、持続放出プロファイルを増加させる。その代わりにまたはそれに加えて、適応症に応じて、液体デポー内の活性剤の量を増やすことによって持続放出プロファイルを延長することができる。さらに、適応症に応じて、活性剤の濃度を増加させることで、液体デポーによって眼の前部（例えば角膜）に送達される活性剤の量を増加させることができる。

本明細書に記載の持続放出型液体デポーにおける特定の眼の皮膜形成賦形剤の使用およびそれに含まれる各追加の眼の皮膜形成剤の量は、必要な特性を有する賦形剤のタイプを提供するため、および液体デポーからの薬剤の持続放出を提供するのに十分なトコフェロールで角膜上に非粘着性のほぼ即時型のコーティングを提供するのに必要な量を提供するための、労力を要する精密な実験を通して決定された。眼の皮膜形成賦形剤にとって必要な有益な特性としては、眼内使用のための安全性、長期間に渡る化学的および物理的安定性、他の製剤成分との化学的適合性、製剤への溶解性、医薬活性成分の持続放出を増加させる能力、不活性、および所望の効果を発揮した後の液体デポーからの拡散消失が挙げられる。

本実施形態の液体デポーに含めるために多数の可能な皮膜形成賦形剤が検討または評価されたが、それにはヒマシ油、コーン油、トリアセチン、トリブチリン、トリカプリン、トリカプリリン、水、デルモル（Dermol）エステル（例えばイソノニルイソノナノエート）、BENZOFLEX^TM（商標）（可塑剤）、ポリエチレンおよびポリプロピレングリコール、長鎖脂肪族アルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）、ステアリン酸、およびステアリン酸エステルが挙げられる。これらの担体は、本明細書に記載の液体デポーに到達するために採用される厳密な評価プロセスを進めるために必要である複数の有益な特性のうちの少なくとも１つを欠いていることが判明した。これらの賦形剤は、本明細書に記載の液体デポーには含まれない。

少なくとも１つの実施形態において、眼の皮膜形成賦形剤はトリグリセリドの混合物である。少なくとも１つの実施形態において、眼の皮膜形成賦形剤は、１つ以上の中鎖トリグリセリド（MCT）である。例えば、混合デカノイルグリセリドとオクタノイルグリセリド（例えばCAS No.73398-61-5）は、＞95％の飽和脂肪酸鎖を含み、透明、無色またはわずかに黄色の液体であり、水に不混和であり、実質的に無味無臭であり、比重が0.94〜0.96（20℃）、屈折率が1.440〜1.452 n20D（20℃）、粘度が24 mPa s（ミリパスカル秒）〜33 mPa s（20℃）（100℃で14.9 cSt（センチストークス））である。MCTの同義語には、デカン酸／オクタン酸グリセリド、混合デカン酸およびオクタン酸トリグリセリド、トリカプリル酸／カプリル酸グリセリル、発煙硫酸（oleum neutrale）、ベルガベスト（BergaBest；商標）、カプテックス（Captex；登録商標）300、カプテックス（登録商標）355、クロダモル（Crodamol；登録商標）GTCC/C、ラブラファック（Labrafac；登録商標）CC、MCT油、ミグリオール（MIGLYOL；登録商標）810、ミグリオール（登録商標）812、ミリトール（Myritol；登録商標）、ネオビー（Neobee；登録商標）、ネサトール（Nesatol；登録商標）、またはワグリノール（Waglinol；登録商標）3/9280が含まれる。従って、皮膜形成剤は、デカノイル／オクタノイルトリグリセリド（例えばミグリオール（登録商標）810）、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（例えばミグリオール（登録商標）812）、およびジカプリル酸／ジカプリン酸プロピレングリコール（トリグリセリド様）（例えばミグリオール（登録商標）840）、並びにそれらの混合物を包含する、トリグリセリド（およびトリグリセリド様）賦形剤と称することもできる。

例示的な実施形態では、ミグリオール（登録商標）は、トコフェロールと組み合わせた場合、本明細書に記載の液体デポーに有益な持続放出特性：すなわち、粘性、流動性、不活性、透明性、他の成分との溶解性、および透過性の有益な改善を付与する。

従って、一実施形態では、皮膜形成賦形剤は27ミリパスカル秒（mPa s）〜33 mPa s（20℃）（27 mPa sと33 mPa sを含む）、例えば約27、28、29、30、31、32または約33 mPa s（20℃）（その間の値を含む）の粘度を有する。一実施形態では、皮膜形成賦形剤は、約1.448 n20D〜1.451 n20D、例えば約1.448、1.449、1.450、または約1.451 n20D（その間の値を含む）の屈折率を有する。一実施形態では、皮膜形成賦形剤は、デカノイル／オクタノイルグリセリドを含むか、それからなるか、または本質的にそれからなる。一実施形態では、デカノイル／オクタノイルグリセリド賦形剤はミグリオール（登録商標）810またはミグリオール（登録商標）812の少なくとも１つである。一実施形態では、液体デポーは10％〜30％（10％と30％を含む）の任意量のデカノイル／オクタノイルグリセリド、例えばミグリオール（登録商標）810またはミグリオール（登録商標）812を含む。

液体デポーは、薬剤を欠いている場合（すなわち薬剤をロードする前）、ブランク、対照、製剤の賦形剤成分、生分解性賦形剤、賦形剤混合物、ビヒクル等と称することもできる。液体デポーは、高度に濃縮された活性剤をロードすることができるが、それにも関わらず、伝統的な点眼剤において投与される活性剤に通常付随する副作用を低減しながら、依然として液体のままであり、安全でかつ有効なままである。ロードする（負荷する）とは、少なくとも１つの活性剤が分散され、溶解され、混合され、懸濁され、または他の方法で液体デポー中に取り込まれる任意の手段を指す。液体とは、一般に流体を指すが、液体中に分散された固体の懸濁液（分散液、懸濁液、コロイド状混合物）、および液体中に分散されているかまたは他の形で液体と共存する気体も包含し、この場合、液体の流動性は維持される。本実施形態の液体デポーは、眼に配置する前後でその流動性を保持しており（すなわち固化しない）、かつ時間と共にそれが生分解する時に流体のままである。少なくとも１つの実施形態では、液体デポーは薬剤を含まず、そして眼に点眼すると、炎症を含む様々な疾患にまたは眼の保護に有用な、液体「絆創膏」いわゆる眼の救急ばんそうこうを提供する。

少なくとも１つの実施形態では、液体デポーの単回投与、例えば約20μm³（20μL）〜約70μm³（70μL）（例えば約20μL、25μL、30μL、35μL、40μL、45μL、50μL、55μL、60μL、65μLまたは約70μL（それらの間の区間を含む））は、少なくとも約24時間、少なくとも約48時間、少なくとも約72時間、少なくとも約４日、少なくとも約５日、少なくとも約６日、少なくとも約１週間（７日）、少なくとも約２週間（14日）、または少なくとも約３週間（21日）（それらの間の区間を含む）の間、眼の内部組織への薬剤の持続放出を提供する。少なくとも１つの実施形態では、液体デポーの単回投与、例えば約20μm³（20μL）〜約70μm³（70μL）（包括的、その間の値を含む）の液体デポーの単回投与は、少なくとも約24時間、少なくとも約48時間、少なくとも約72時間、少なくとも約４日、少なくとも約７日（１週間）、少なくとも約２週間または少なくとも約３週間（その間の区間を含む）の期間にわたり眼の内部組織への活性剤の持続放出を提供する。１回の点眼は、１回分処方量（例えば50μL）を提供するために素早く連続して点眼される２滴の微小滴（microdrop）（例えば25μLの）を含み得ることは更に理解すべきである。

多数の薬剤が本明細書に記載の液体デポーからの持続放出に適当である。そのような剤は、水または水溶液中での溶解度が低い場合がある。幾つかの実施形態では、活性剤は、現在の水ベースの点眼剤中でのそれらの活性剤の安定性と比較して、液体デポー中でより安定である。

理論に拘束されることなく、液体デポーが活性剤を眼の組織に送達する効率は、デポー皮膜が消散した後に、ある組織がその薬剤を保持できるようにし、そのような組織からの放出を延長するか、または液体デポーが無くなった後にそのような組織への有益性（ベネフィット）を延長すると考えられる。

「薬剤」、「薬学的に活性」、「医薬」、「薬物」、「薬剤」、「活性剤」、「活性剤」、「活性薬物」、「生物活性剤」、または「治療薬」等への言及は、一般的な意味において医術または科学技術で有用な物質、例えば薬物、生物製剤、診断薬（例えば色素または造影剤）、または治療、予防、診断または研究目的で有用な他の物質を指す。例示的な薬剤としては、生物製剤（例えばインスリン）、化学療法剤、小分子、抗原、インターフェロン、ポリクローナルまたはモノクローナル抗体、麻酔剤、干渉RNA、遺伝子ベクター、造影剤、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられる。一般的なまたは特別な薬剤または薬物への言及は、薬学的に許容される類似体、誘導体、およびその塩を含む。例えば、ケトチフェンへの言及は、ケトチフェンフマル酸塩を含む。本明細書中に記載の液体デポーに含めることができる活性剤は、例えば米国特許第9,011,915号明細書中に記載されている。

「不活性」物質とは、典型的には、当業界で周知である担体（キャリア）、賦形剤、希釈剤等を指すが、そのような物質は、例えば薬剤を安定化するなど有益な機能を有する場合もある。

典型的には、薬剤は、縮瞳、散瞳および知覚麻痺のような比較的局所の作用を与えるためか、または緑内障の治療の場合には眼圧（IOP）を低下させるために眼に投与される。本明細書に記載のデポー製剤が活性剤を眼の組織に送達する理論に拘束されることなく、ある場合にはデポー剤が涙液膜中に明らかに認められなくなった後も、そのような眼の組織が活性剤を滞留し、更に活性剤の持続放出を提供する。

少なくとも一実施形態では、活性剤は、眼の前面の眼科疾患の治療または防止（例えば予防）を提供するような方法で眼に送達される。幾つかの実施形態では、眼の前面は眼の表面である。幾つかの実施形態では、眼の前面は、眼の前面にある眼組織および流体、例えば房水、角膜、結膜および虹彩／毛様体を含む。眼の表面に関して、本実施形態は、眼の表面に関連した疾患、例えば結膜炎、アレルギー、急性ドライアイ、ドライアイ、炎症または感染の治療または予防のために提供される。幾つかの実施形態では、本明細書中に提供される持続放出型液体デポーからの活性剤の送達は、断続的であり、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または10日毎に１回、２週間毎に１回、または３週間毎に１回である。

一実施形態では、活性剤は、眼の前部（前方）の眼科疾患の治療または防止（例えば予防）を提供し、場合により、眼の後部（後方）の眼科疾患を同時に治療または予防するような方法で眼に送達される。

少なくとも１つの実施形態では、持続放出型液体デポーの１つの適用は、活性剤を少なくとも３日間に渡り眼の前方に送達する。少なくとも１つの実施形態では、持続放出型液体デポーの１つの適用は、活性剤を少なくとも７日間に渡り眼の前方に送達する。少なくとも１つの実施形態では、持続放出型液体デポーの１つの適用は、活性剤を少なくとも14日間に渡り眼の前方に送達する。

別の態様では、眼の前部に関係するまたは冒している臨床状態を管理する方法が提供され、その方法は、本明細書に記載の薬剤含有液体デポーの単回投与量（１回処方量）の断続投与（例えば３、４、５、６、７、８、９もしくは10日毎に１回、２週間に１回、または３週間に１回）を含み、ここでその投与量は約20μL〜約70μL（20μLと70μLを含み、そしてその間の容量を含む）である。断続投薬レジメンへの言及はより延長された期間に渡る治療量を反映し、そのような語は、３日毎に１回またはそれより長い間隔での１回の投与が、それより高頻度での投与が示さないような治療効果を提供したことを暗示することを理解すべきである。

一実施形態では、臨床状態は炎症である。一実施形態では、臨床状態はアレルギーである。一実施形態では、臨床状態は感染症である。一実施形態では、臨床状態は、眼圧または緑内障である。一実施形態では、臨床状態はブドウ膜炎である。ただし、これらの適応症は相互に排他的ではないかもしれないことを理解すべきである。同様に、抗感染症薬、例えばシクロスポリンは、しばしば炎症を軽減するために投与される。従って、少なくとも一実施形態は、例えば、眼瞼炎または炎症性マイボーム腺関連疾患のような感染と炎症の予防のための液体デポー製剤を提供する。

本実施形態の別の態様は、眼の疾患または病気、例えば感染、角膜剥離、または眼の表面への他の外傷、眼瞼炎、炎症性マイボーム腺疾患、マイボーム腺機能不全、アレルギー性結膜炎、慢性結膜炎、シェーグレン症候群、ドライアイ（乾性角結膜炎）、水分不足ドライアイ、ムチン不足ドライアイ（点状上皮角膜炎）、上強膜炎、角膜炎（角膜潰瘍）、翼状片炎、スティーブン・ジョンソン症候群、眼の類天疱瘡／粘膜類天疱瘡、不規則角膜状態または他の表面異常、上皮症、向神経性角膜、角膜ジストロフィー、例えばフックスジストロフィー、角膜の末梢または周辺変性、結膜弛緩症、緑内障、結膜変性、例えば結膜脂肪斑、瞼裂斑、または屈折矯正角膜切開術を受けた患者における結膜上皮欠損の再上皮形成を治療する方法を提供する。

幾つかの実施形態では、持続放出型液体デポーは、薬剤として、生物活性剤または治療薬を含む。生物活性または治療薬は、２以上の活性またはベネフィットを有するので、下記の実施形態は相互に排他的ではない。例えば、抗炎症性ステロイドは、血管形成阻害活性も有しうる。幾つかの実施形態では、持続放出型液体デポーは、少なくとも１つの抗炎症剤を含む。幾つかの実施形態では、持続放出型液体デポーは、少なくとも１つの抗緑内障治療薬を含む。

別の実施形態では、持続放出型液体デポーは２以上の異なる活性剤を含み、ここで各活性剤は、角膜に結合したまま留まるか、または１つの活性剤が角膜上もしくは角膜中に留まり、そしてもう１つの活性剤が眼の内側に浸透するというような角膜を通過する能力について選択される。

少なくとも１つの実施形態は、抗アレルギー治療薬、例えば抗ヒスタミン薬または肥満細胞安定剤を放出する液体デポーを提供する。アレルギー／眼のかゆみを治療するために用いられる抗アレルギー薬には、例えば、ケトチフェン、ケトチフェンフマル酸塩、ロドキサミン、アゼラスチン、オロパタジンもしくはエピナスチン、またはその組み合わせが含まれる。

従って、特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびケトチフェンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびケトチフェンを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびロドキサミンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびロドキサミンを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびアゼラスチンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびアゼラスチンを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびオロパタジンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびオロパタジンを含む。

更に別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびエピナスチンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびエピナスチンを含む。

少なくとも１つの実施形態は、抗緑内障治療薬を放出する液体デポーを提供する。抗緑内障活性剤としては、流入抑制／阻害剤、例えばβ遮断薬（例えばチモロール、ベタキソロール、カルテオロール、レボブノロール等）、局所炭酸脱水酵素阻害薬（例えばドルゾラミド、ブリンゾラミド）、交感神経刺激薬（例えばエピネフリン、ジピベフリン、クロニジン、アプラクロニジン、ブリモニジン）、流出促進薬、例えば副交感神経興奮薬（例えばピロカルピンのようなコリン作動薬）およびプロスタグランジン類似体および関連化合物（例えばラタノプロスト、トラボプラスト、ビマトプロスト、ウノプロストンまたはタフルプロスト）が挙げられる。種々の薬剤を単独でまたは組み合わせて使用して眼圧を下げることができ、例として、ビマトプロスト、ラタノプロスト、トラバプロスト、タフルプロスト、ブリモニジン、ベタキソロール、レボブノロール、メチプラノロール、またはチモロールが挙げられる。

従って、特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびチモロールを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびチモロールを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびベタキソロールを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびベタキソロールを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびカルテオロールを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびカルテオロールを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびレボブノロールを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびレボブノロールを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびドルゾラミドを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびドルゾラミドを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびブリンゾラミドを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびブリンゾラミドを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびエピネフリンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびエピネフリンを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびジピベフリンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびジピベフリンを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびクロニジンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびクロニジンを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびアプラクロニジンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびアプラクロニジンを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびブリモニジンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびブリモニジンを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびピロカルピンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびピロカルピンを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびラタノプロストを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびラタノプロストを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびトラボプロストを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびトラボプロストを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびビマトプロストを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびビマトプロストを含む。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびウノプロストンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびウノプロストンを含む。

更に別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびタフルプロストを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびタフルプロストを含む。

少なくとも１つの実施形態は、抗炎症治療薬、例えば非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）またはステロイド系抗炎症薬、例えばコルチコステロイドを放出する持続放出型液体デポーを提供する。本明細書に記載の実施形態は、抗炎症薬を使用する臨床的適応症の拡張のための液体デポーの使用を裏付ける。例えば、真の抗炎症薬はしばしば抗アレルギー点眼剤としてしばしば用いられるが、例えばロテプレドノールを含む抗炎症薬は、アレルギーを緩和するためにも用いられる。例えば、コルチコステロイドは、アレルギー性結膜炎を治療するために用いられる。実際、本明細書に記載の抗炎症薬を含む持続放出型液体デポー製剤は、多くの異なる臨床的適応症において臨床的用途を見つけることができる：(a) 結膜炎、(b) ドライアイ、(c) 例えば限定されないが、白内障の手術や硝子体茎切除術をはじめとする眼科手術に付随する炎症、(d) アレルギー、(e) 目のかゆみ、(f) ブドウ膜炎、(g) 眼瞼炎、または(h) 炎症性マイボーム腺疾患。

従って、少なくとも１つの実施形態は、処置を必要とする患者の眼に、抗炎症薬、トコフェロールおよびMCT（デカノイル／オクタノイルグリセリド）を含む、から成る、または本質的にから成る持続放出型液体デポーを点眼することを含む、眼の炎症の治療方法を提供する。幾つかの実施形態では、抗炎症薬はコルチコステロイドであり、トコフェロールはトコフェロール酢酸エステルであり、そしてMCTはミグリオール（登録商標）である。特定の実施形態では、液体デポーは10％（重量％）のデキサメタゾン、72％（重量％）のトコフェロール酢酸エステル、および18％（重量％）のミグリオール（登録商標）を含み、そしてデキサメタゾンは少なくとも７日間放出される。

少なくとも１つの実施形態は、処置を必要とする患者の眼に、抗感染症薬、トコフェロールおよびMCT（デカノイル／オクタノイルグリセリド）を含む、から成る、または本質的にから成る持続放出型液体デポーを点眼することを含む、眼の感染症の治療方法を提供する。幾つかの実施形態では、抗感染症薬はキノロン抗生物質であり、トコフェロールはトコフェロール酢酸エステルであり、そしてMCTはミグリオール（登録商標）である。特定の実施形態では、液体デポーは、70％（重量％）トコフェロール酢酸エステルと30％（重量％）ミグリオール（登録商標）の混合物85％（重量％）中に懸濁、混合または溶解された15％（重量％）のモキシフロキサシンから成り、そしてモキシフロキサシンは少なくとも７日間に渡り放出される。特定の実施形態では、液体デポーは、80％（重量％）のトコフェロール酢酸エステル70％（重量％）とミグリオール（登録商標）30％の混合物中に懸濁、混合または溶解された20％（重量％）のモキシフロキサシンを含み、そしてモキシフロキサシンは少なくとも７日間放出される。

少なくとも１つの実施形態では、液体デポーはコルチコステロイド抗炎症薬、例えばデキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロテプレドノール、トリアムシノロンもしくはフルオロメトロン、またはその組み合わせを含む。別の抗炎症薬は当業界で既知である。

従って、特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびデキサメタゾンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびデキサメタゾンを含む液体デポーである。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびプレドニゾロンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびプレドニゾロンを含む液体デポーである。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびプレドニゾンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびプレドニゾンを含む液体デポーである。

別の特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびロテプレドノールを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびロテプレドノールを含む液体デポーである。

従って、特定の実施形態は、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびフルオロメトロンを含む液体デポーである。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびフルオロメトロンを含む。

上述した通り、シクロスポリンのような抗感染症薬は、しばしば炎症を軽減するために投与される。従って、少なくとも１つの実施形態では、液体デポーはシクロスポリンを含む、例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびシクロスポリンを含む。

少なくとも１つの実施形態では、液体デポーは非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）、例えばケトロラク、ネパフェナク、ブロムフェナクもしくはジクロフェナク、またはそれの組み合わせを含む。

少なくとも１つの実施形態では、液体デポーはトコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤、およびケトロラクを含有する。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびケトロラクを含む。

１つの実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびネパフェナクを含有する。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびネパフェナクを含む。

別の実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびブロムフェナクを含有する。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびブロムフェナクを含有する。

更に別の実施形態では、液体デポーはトコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびジクロフェナクを含有する。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびジクロフェナクを含む。

少なくとも１つの実施形態は、眼の局所感染または眼内感染を治療または予防するのに有用である、抗感染症薬の持続放出のための液体デポーを提供する。少なくとも１つの実施形態では、液体デポーは抗感染症薬、例えばモキシフロキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシンもしくはクロラムフェニコール、またはその組み合わせを含む。

従って、一実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびモキシフロキサシンを含む。例示的な実施形態は、トコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）65％〜90％（重量％）と眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（MIGLYOL；登録商標））10％〜35％（重量％）との混合物約70％〜90％（重量％）中にモキシフロキサシン10％〜30％（重量％）を含有する。言い換えれば、モキシフロキサシンの持続放出のためのモキシフロキサシン液体デポーの一実施形態は、10％〜30％（重量％）モキシフロキサシン、58.5％〜81％トコフェロール、および９％〜31.5％皮膜形成賦形剤を含有する。

一実施形態では、液体デポーはトコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびガチフロキサシンを含有する。例示的な実施形態は、トコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）65％〜90％（重量％）と眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））10％〜35％（重量％）との混合物約70％〜90％（重量％）中にガチフロキサシン10％〜30％（重量％）を含有する。

一実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびレボフロキサシンを含む。例示的な実施形態は、トコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）約65％〜約90％（重量％）（包括的）と眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））約10％〜約35％（重量％）との混合物約70％〜90％（重量％）中にレボフロキサシン10％〜30％（重量％）を含有する。

一実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびシプロフロキサシンを含む。例示的な実施形態は、約70％〜約80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびシプロフロキサシンを含有する。

別の実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびゲンタマイシンを含む。例示的な実施形態は、約70％〜約80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびゲンタマイシンを含有する。

一実施形態では、液体デポーは、トコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびトブラマイシンを含む。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびトブラマイシンを含有する。

更に別の実施形態では、液体デポーはトコフェロール、眼の皮膜形成賦形剤およびクロラムフェニコールを含む。例示的な実施形態は、約70％〜80％（重量％）のトコフェロール（例えばトコフェロール酢酸エステル）、約10％〜30％（重量％）の眼の皮膜形成賦形剤、例えばデカノイル／オクタノイルグリセリド（例えばミグリオール（登録商標））、およびクロラムフェニコールを含有する。

少なくとも一つの実施形態は、感染および炎症、例えば嚢胞様黄斑浮腫（CME）またはブドウ膜炎（両方とも白内障手術に関連して生じる可能性がある）、眼瞼炎、および炎症性マイボーム腺関連疾患（Inflammatory Meibomian Gland Disease）の予防のための液体デポー製剤を提供する。

ブドウ膜炎に関して、ブドウ膜は、虹彩、毛様体および脈絡膜に加えて、多くの目の血管を含む目の中間層である。ブドウ膜炎は、この組織の潜在的に失明に至る炎症であり、水晶体、網膜、視神経および硝子体に問題を引き起こすことにより視覚を混乱させる。ブドウ膜炎は、前部、中間部、後部、または全ブドウ膜炎であることができ、通常、炎症を軽減するためにステロイド剤で治療される。経口コルチコステロイド（プレドニゾン）と外科的に移植した徐放性コルチコステロイド（0.59 mgフルオシノロンアセトニドの硝子体内インプラント）とを比較した研究では、両治療とも眼の炎症を軽減したが、コルチコステロイドインプラントは白内障、異常に高い眼圧（IOP≧21 mmHg）、および緑内障性視神経損傷といったより重大な眼の問題を引き起こすことが判明した。事実、全身群では26％に対して、インプラント群に割り当てられた患者の69％がIOP低下療法を必要とし；３％に対して15％が少なくとも40 mmHgへのIOPのスパイクが見られ；６％に対して23％が緑内障性視神経損傷を有し；そして５％に対して32％が外科的介入を必要とした。重要なのは、この研究の結果、移植を受けた患者の相当な割合において生じるIOPの上昇は、現在の点眼療法では制御できないだろうと結論付けた。Friedman他、"Risk of elevated intraocular pressure and glaucoma in patients with uveitis; results of the Milticenter Uveitis Steroid Treatment Trial", 120(8) Opthalmol. 1571-79 (2013)参照。

レンズ混濁の発達により特徴づけられる白内障に関しては、白内障は世界中の失明の主因である。白内障手術の有害な後遺症にCMEとブドウ膜炎が含まれるため、白内障外科医はしばしばステロイド性と非ステロイド性の両方の抗炎症点眼剤の予防的投与を処方する。非ステロイド性抗炎症薬は、上記のように、高眼圧症と緑内障を引き起こす可能性のあるコルチコステロイドへの長期の高用量曝露を避けるために予防薬として含められる。この組み合わせは、前部組織と後部組織の両方を予防薬に曝露するためにも処方される。しかしながら、コルチコステロイド系抗炎症薬の現在の点眼剤は、少なくとも一時的にIOPを上昇させ、一部の患者では、IOPが正常値を超えたままになり得る。

上記のIOP後遺症とは対照的に、本明細書で提供されるデキサメタゾンをロードした液体デポーは、臨床的に有意なIOPの上昇を引き起こさなかった。IOPを上昇させる現在のステロイド点眼剤がわずか0.1％（重量％）のコルチコステロイドしか含まないのに対し、本明細書に記載の実施形態が対照的に10％〜15％（重量％）のコルチコステロイド（例えばデキサメタゾン）を含み得ることを考えると、この結果は驚くべきことである。

一実施形態において、持続放出型液体デポーは、約70％〜約80％トコフェロール（例えば約70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％または約80％（重量％）、またはその間の任意間隔）と20％〜30％皮膜形成賦形剤（例えば約20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％もしくは約30％（重量％）またはその間の任意間隔）を含む、それから成る、または本質的にそれから成る液体混合物の残余部分の中に、10％デキサメタゾン、約15％デキサメタゾン、または10％〜15％デキサメタゾン、例えば約10％、11％、12％、13％、14％、もしくは約15％（重量％）またはその間の任意の区間のデキサメタゾンから成る。特定の実施形態では、トコフェロールはトコフェロール酢酸エステルであり、そして皮膜形成賦形剤はミグリオール（登録商標）810である。

一実施形態において、持続放出型液体デポーは、約70％〜約80％トコフェロール（例えば約70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％または約80％（重量％）、またはその間の任意間隔）と20％〜30％皮膜形成賦形剤（例えば約20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％もしくは約30％（重量％）またはその間の任意間隔）を含む、それから成る、または本質的にそれから成る液体混合物の残余部分の中に、約20％モキシフロキサシン、約20％モキシフロキサシン、または約15％〜約20％モキシフロキサシン、例えば約15％、16％、17％、18％、19％もしくは20％（重量％）モキシフロキサシンから成る。特定の実施形態では、トコフェロールは、トコフェロール酢酸エステルであり、そして皮膜形成賦形剤は、MCTまたはミグリオール（登録商標）810 Nである。

更に皮膜形成賦形剤については、クロダモル（Crodamol；登録商標）GTCCまたはクロダモル（登録商標）GTCC/Cは、完全に飽和されたトリエステル、主にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、それは1.4485〜1.4500（n 20 D；20℃でのナトリウムD線による測定）の屈折率、低い水溶解度、25〜33ミリパスカル秒（mPa s）（20℃）の粘度、0.93〜0.96 g/cm³（g/mL)の相対密度を有する。

ミグリオール（MIGLYOL；登録商標）818は、分留されたＣ₈およびＣ₁₀トリグリセリド植物脂肪酸のトリグリセリド（カプリル酸／カプリン酸／リノレイン酸トリグリセリド）であり；約４％〜5％リノレイン酸を含有し；30〜35ミリパスカル秒（mPa s）（20℃）の粘度；油に混和性である。

ミグリオール（登録商標）829（カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド）は、カプリル酸／カプリン酸グリセリド単位がコハク酸と架橋結合して特有の性質を有する大型分子を形成し；コハク酸と複合した分留Ｃ₈およびＣ₁₀植物脂肪酸のグリセリンエステルであり；粘度は約230 mPa s（20℃）であり；1.00〜1.02 g/cm³ M（20℃）の高密度を有し；実質的に水不混和性である。

ミグリオール（登録商標）840、CAS＃77466-09-2は、Ｃ₈およびＣ₁₀の鎖長を有する飽和植物脂肪酸のプロピレングリコールジエステルであり；前記脂肪酸は大部分がカプリル酸で、カプリン酸はわずかな量、カプロン酸、ラウリン酸およびミリスチン酸は少量であり；密度0.91〜0.93 g/cm³（20℃）；粘度9-12 mPa s（20℃）；屈折率1.440〜1.442 n20D；油と混和性である。

ネオビー（Neobee；登録商標）M5は別の完全に飽和されたトリエステル、主にカプリル酸／カプリン酸トリグリセリドであり、1.4480〜1.4510（n 20 D）の屈折率；低い水溶解度、粘度25〜33 mPa s（20℃）および20℃での相対密度0.94 g/cm³を有する。

すべての賦形剤が、本明細書に記載の実施形態で使用するのに適した皮膜形成剤であるわけではない。例えば、コレステロール（CAS＃57-88-5）は、1.53 n 20 Dの屈折率、低い水溶解度を有し、非イオン性乳化剤として使用されており、コレステロールはシクロデキストリンまたはワセリンと共にドライアイの治療用製剤に含められているが、コレステロールは、本明細書に記載のようなトコフェロールベースの液体デポーでの使用には不適切であることがわかった。

さらにトコフェロールに関して、α-トコフェロール：屈折率（RI）1.503〜1.507；水にほとんど不溶；密度0.947〜0.951 g/cm³；油。トコフェロールは、過酸化物や金属イオン、特に鉄、銅、銀とは不相溶である。d−α−トコフェロール：CAS＃59-02-9；油；d−α−トコフェロールはα−トコフェロールの天然形である；d−α−トコフェロール酢酸エステル：CAS＃58-95-7；油；dl−α−トコフェロール酢酸エステル：CAS 7695-91-21；RI 1.4950〜1.4972；密度 0.953 g/cm³、アルカリに対し不安定、α−トコフェロールよりも安定、油；β−トコフェロール：油；CAS＃148-03-8；δ−トコフェロール：CAS＃119-13-1；油；γ−トコフェロール：CAS＃7616-22-01；α−トコトリエノール：屈折率 1.523；β−トコトリエノール：屈折率 1.52、油。

[0121]少なくとも一つの実施形態において、液体デポーは薬剤を含まず（すなわち、それは、トコフェロールと皮膜形成賦形剤を含むか、それから成るかまたはそれから本質的に成る）、そして目に点眼すると、液体デポーは液体「絆創膏（bandage）」を提供する皮膜を形成する。一実施形態では、液体絆創膏は、トコフェロール酢酸エステルとトリグリセリドを含むか、それらから成るか、または本質的にそれらから成る。一実施形態では、液体絆創膏は、トコフェロール酢酸エステルとミグリオール（MIGLYOL；登録商標）（中性油）を含むか、それらから成るか、または本質的にそれらから成る。一実施形態では、液体絆創膏は、約850 cP（センチポアズ）から約1100 cP（850と1100 cPを含む）粘度を有する。この実施形態は、例えば、光屈折角膜切除術を受けた患者における大きな角膜上皮欠損の再上皮化において、あるいはより一般的な予防または眼の保護のために有用であり得る。

実施例１．液体デポー
トコフェロールベースの液体デポー系を特徴づけるために、50μLのビタミンＥ酢酸エステルの単一アリコートをウサギの眼に点眼した。続いて、ろ紙片を使って涙液サンプルを採取し、紙片に含まれるビタミンＥ酢酸エステルをメタノールで抽出した。メタノール抽出液中のビタミンＥ酢酸エステルの量を、LC/MS/MSを使って既知方法で分析した。表１に示す通り、ビタミンＥ酢酸エステルは１日目、４日目、７日目および12日目に採取した涙液サンプル中に観察され、その結果は図３にグラフで示されている。

更に、１日、４日、７日および12日目に、４つの眼から注射器を使って房水サンプルを採取し、次いで各サンプル中のビタミンＥ酢酸エステルの量をLC/MS/MCを使って分析した（定量限界1.0 ng/mL）。１日、４日、７日および12日目の房水サンプルにおいて検出可能なビタミンＥ酢酸エステルは全く観察されなかった。

上記結果は、測定可能な量のビタミンＥ酢酸エステルが少なくとも12日間はウサギの眼の涙液中に存在することを示し、これは液体デポーが正常な涙腺と眼の機能にもかかわらず少なくとも12日間眼に存在することを示す。一方でビタミンＥ酢酸エステルは前眼房に存在せず、これは液体デポーが眼の内部に吸収されなかったことを示す。

実施例２．デキサメタゾンのin vitro放出の比較
本実施例は、デキサメタゾンの２種の液体製剤を用いてデキサメタゾン粉末のin vitro放出を比較する（１つはトコフェロールを使用、もう１つはミグリオール（登録商標）を使用）。5 mgのデキサメタゾン粉末、ミグリオール（登録商標）810中10％デキサメタゾン（5 mg）、またはトコフェロール酢酸エステル中10％デキサメタゾン（5 mg）から放出されたデキサメタゾンの％を、100 mLの生理食塩水浴（50 mL交換）中で試験した。結果は図４中にグラフで示す。

実施例３．デキサメタゾンを含む液体デポー
ビタミンＥは粘性があり、およそ6000〜6500 cP（mPas(ミリパスカル秒））（20℃）を有する。本実施例では、皮膜形成賦形剤として（登録商標）と組み合わせて、多数の薬剤のうちの１つまたは複数を含む持続放出型液体デポーを得ることができる。ミグリオール（MIGLYOL；登録商標）は、米国食品医薬品局（FDA）により安全食品認定（GRAS）されている一連の安定な中性油の商標である。

液体デポーは、10％デキサメタゾン、72％ビタミンＥ酢酸エステルおよび18％ミグリオール（登録商標）810を十分に混合することにより調製した（90％のトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）の80:20混合物中の10％デキサメタゾン）。このデキサメタゾン含有液体デポーは、850 cP〜860 cPの粘度を有した。50μLのアリコートを200 mLの生理食塩水中に置き、次いで100 mLを一定間隔で抜き取り（次いで100 mLの新鮮な食塩水で置換する）、デキサメタゾンの量をUPLCにより決定した。この製剤の放出プロファイルを図５に示す（ｎ＝６、反復Ａ〜Ｆ）；デキサメタゾンは10日間に渡り放出された。

液体デポーの別の実施形態は、10％デキサメタゾン、72％ビタミンＥ酢酸エステルおよび18％ミグリオール（登録商標）810を十分に混合することにより調製した。粘度を２重反復で測定したところ、995 cPと1008 cPの粘度を示した（平均1001.5 cP）；３か月後、粘度は1079 cPと測定された（全ての時点の平均は1027 cPであった）。

実施例４．デキサメタゾンを含む液体デポーからのin vivo放出
重量比10：72：18でのデキサメタゾン：ビタミンＥ酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810の製剤を調製した。GLP（医薬品の安全性試験の実施に関する基準）に従う試験において、50μLのデポーをニュージーランドホワイト（NZW）ウサギ（いずれかの性別、体重3.5〜4キロ）の各眼に点眼した。次いで前眼房をタップし、LCMSにより分析した。下記の表２は、各時点でのデータと動物の数（N）を示し；そして前眼房に検出されたデキサメタゾンの結果は図６に示される。

実施例５．眼の内側へのデキサメタゾンの液体デポー送達
液体デポーは、80 mgのトコフェロール酢酸エステル（酢酸トコフェロール）を20 mgのミグリオール（登録商標）810（中性油）と十分に混合することにより構築した。10 mgのデキサメタゾンを90 mgの液体デポー中に懸濁し、製剤を均一な液体になるまで混合した。デキサメタゾン液体デポーを、標準プロトコルを用いて放射線滅菌した。

25μLシングルユニット（１回量剤形）のデキサメタゾン液体デポーを雌のニュージーランドホワイト（NZW）ウサギの眼に点眼した。続いて、眼組織および流体中に存在するデキサメタゾンの量を、８時間から21日目までの時点で測定した。データを表３と表４に示す。

これらのデータは、液体デポーの１回の点眼が、結膜、角膜および虹彩／毛様体（ICB）中には少なくとも21日間；房水中には少なくとも８日間（一週間以上）に渡りデキサメタゾンを提供することを示す。重要な点は、この液体デポーがデキサメタゾンを少なくとも一週間（少なくとも７日間）に渡り内部液（房水）と組織（虹彩／毛様体）に送達することができたことである。

実施例６．プレドニゾロンを含む液体デポー
10％プレドニゾロン、80％ビタミンＥ酢酸エステルおよび20％ミグリオール（登録商標）810を十分に混合することにより調製した（トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810の80：20混合物90％中の10％プレドニゾロン）。外径（OD）0.5インチ（1.27 cm）および内径（ID）0.281インチ（0.71 cm）を有するCaboneリング（Wilson Brands LLC, Woodridge, IL 60517）を使ってプレドニゾロンのin vitro持続放出試験を実施した。それぞれ50.9 mg、48.6 mg、50.4 mg、48.7 mg、51.6 mg、および49.3 mgの重量（平均重量＝49.92；SD＝1.24；RSD（相対標準偏差）＝2.47）を有するサンプルGTH-64A〜GTH-64Fを、100 gmの水を含む125 mLの採尿カップ（キャップ付き）中に各々別々に添加した。0.5インチ（1.27 cm）のCaboneリングをカップの内部に置いた。各時点において、６つのサンプルの各々から60 mLを採取し、60 mLの生理食塩水で置き換えた。放出されたプレドニゾロンの量をUPLCにより測定した。プレドニゾロン含有液体デポーの放出プロファイルを図７に示す。プレドニゾロンは少なくとも５日間に渡り放出された。

10％プレドニゾロン、80％ビタミンＥ酢酸エステル、および20％Miglyol（登録商標）810を十分に混合することにより別のプレドニゾロン液体デポーを調製した（80:20トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）混合物90％中の10％プレドニゾロン）。12.7 mmのCaboneリング（Wilson Brands LLC製、イリノイ州ウッドリッジ）を使ってプレドニゾロンのin vitro持続放出試験を実施した。それぞれ48.2 mg、48.5 mg、48.1 mg、49 mg、51.7 mg、および49.2 mgの重量（平均重量＝49.1；SD＝1.34；RSD＝2.7）を有する６つのサンプル5A〜5Fを、40℃の50 mL生理食塩水中でインキュベートした。各時点で、６つのサンプルの各々から25 mLをサンプリングし、25 mLの生理食塩水で置き換えた。放出されたプレドニゾロンの量をUPLCにより決定した。プレドニゾロン含有液体デポー製剤の放出プロファイルを表６〜８および図８に示す。プレドニゾロンは少なくとも５日間に渡り放出された。

実施例７．ロテプレドノールを含む液体デポー
10％ロテプレドノール、80％ビタミンＥ酢酸エステルおよび20％ミグリオール（登録商標）を十分混合することにより、液体デポーを調製した（トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810の80：20混合物90％中のロテプレドノール10％）。それぞれ約71.8 mgと59.8 mgの重量を有する２つのサンプル66-Aと66-Bを100 mLの40％メタノール／水中で37℃にてインキュベートすることにより、ロテプレドノールのin vitro持続放出試験を実施した。各時点において、２つのサンプルの各々から50 mLをサンプリングし、50 mLの40％メタノール／水で置き換えた。放出されたロテプレドノールの量をUPLCにより決定した。ロテプレドノール含有液体デポー製剤の放出プロファイルを表９、表１０および図９に示す。ロテプレドノールは少なくとも14日間放出された。

実施例８．プレドニゾン、トリアムシノロンまたはフルオロメトロンを含む液体デポー
プレドニゾンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

アムシノロンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

フルオロメトロンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

実施例９．モキシフロキサシンを含む液体デポー
モキシフロキサシンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。より具体的には、次の２つの液体デポーを調製した：１つは15％（重量％）モキシフロキサシン（残余は70：30 EA：ミグリオール（登録商標）810 N）を含み、もう１つは20％（重量％）モキシフロキサシン（残余は70：30 EA：ミグリオール（登録商標）810 N）を含む。液体デポーの１滴を数匹の試験ウサギの各眼に点眼し、１日目、３日目および７日目に涙液を採取した。涙液サンプル中のモキシフロキサシンをLC/MS/MSにより同定し、定量した。図１０は、15％（黒いひし形）または20％（黒い四角）モキシフロキサシン含有液体デポーのいずれかの単回点眼後の、１日目、３日目および７日目のウサギ涙液中のモキシフロキサシンの量を明らかにする。モキシフロキサシンは、単回投与後７日目の涙サンプル中に検出され、液体デポーが少なくとも７日間に渡り眼の表面上に治療用量を提供したことを示す。房水を１日目、３日目および７日目に穿刺流出した。図１１は、15％（黒いひし形）または20％（黒い四角）モキシフロキサシン含有液体デポーのいずれかの単回点眼後１日目、３日目および７日目の前眼房におけるモキシフロキサシンの量を表す。モキシフロキサシンは単回投与後７日目の房水サンプルにおいて検出され、これは、両方の液体デポーが少なくとも７日間に渡り前眼房に治療用量を供給したことを示す。

実施例10．シプロフロキサシンを含む液体デポー
15％（重量％）シプロフロキサシン塩酸塩、70％ビタミンＥ酢酸エステル、および30％ミグリオール（登録商標）810（70：30 トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810の混合物85％中のシプロフロキサシン15％）を十分に混合することにより、液体デポーを調製した。12.7 mmのCaboneリングを使ってシプロフロキサシンのin vitro持続放出試験を実施した。それぞれ50.2 mg、54.1 mg、56.3 mg、44 mg、62.3 mg、および61 mgの重量（平均重量＝54.65 mg；SD＝6.857；％RSD＝12.5）を有する６つのサンプルCipro-24A〜Cipro-24Fを、40℃の50 mL生理食塩水中でインキュベートした。各時点で、６つのサンプルの各々から25 mLをサンプリングし、25 mLの生理食塩水で置き換えた。放出されたシプロフロキサシンの量をUPLCにより決定した。シプロフロキサシン含有液体デポー製剤の放出プロファイルを表１１、表１２および図１２に示す。シプロフロキサシンは少なくとも24時間に渡り放出された。

実施例11．シプロフロキサシンを含む液体デポー
15％シプロフロキサシン塩酸塩、70％ビタミンＥ酢酸エステルと30％ミグリオール（登録商標）810の混合物を十分混合することにより、実施例８と同様にシプロフロキサシンを含む別の液体デポーを調製した（70:30トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810混合物85％中のシプロフロキサシン塩酸塩15％）。12.7 mmのCaboneリングを使ってシプロフロキサシンのin vitro持続放出試験を実施した。それぞれ45.8 mg、48.5 mg、51.2 mg、48 mg、62.2 mg、および49.3 mgの重量（平均重量＝50.83 mg；SD＝5.839；％RSD＝11.5）を有する６つのサンプルCipro-25A〜Cipro-25Fを、40℃の50 mL生理食塩水中でインキュベートした。各時点で、６つのサンプルの各々から25 mLをサンプリングし、25 mLの生理食塩水で置き換えた。放出されたシプロフロキサシンの量をUPLCにより決定した。シプロフロキサシン含有液体デポー製剤の放出プロファイルを表１３、表１４および図１３に示す。シプロフロキサシンは少なくとも24時間に渡り放出された。

実施例12．ガチフロキサシンを含む液体デポー
10％ガチフロキサシン、70％ビタミンＥ酢酸エステルおよび30％ミグリオール（登録商標）810を十分混合することにより液体デポーを調製した（70:30トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）810混合物90％中のガチフロキサシン10％）。12.7 mmのCaboneリング（Wilton Brands LLC、イリノイ州ウッドリッジ、60517）を使ってガチフロキサシンのin vitro持続放出試験を実施した。それぞれ48.2 mg、48 mg、48.9 mg、47 mg、49.1 mg、および47.8 mgの重量（平均重量＝48.17 mg；SD＝0.766；％RSD＝1.6）を有する６つのサンプルGati-90A〜Gati-90Fを、40℃の40 mL生理食塩水中でインキュベートした。各時点で、６つのサンプルの各々から20 mLをサンプリングし、20 mLの生理食塩水で置き換えた。放出されたガチフロキサシンの量をUPLCにより決定した。ガチフロキサシン含有液体デポー製剤の放出プロファイルを表１５、表１６および図１４に示す。ガチフロキサシンは少なくとも24時間に渡り放出された。

実施例13．抗感染薬（例えばレボフロキサシン、ゲンタマイシン、トブラマイシンまたはクロラムフェニコール）を含む液体デポー
レボフロキサシンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

ゲンタマイシンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

トブラマイシンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

クロラムフェニコールを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

実施例14．抗アレルギー薬を含む液体デポー
ケトチフェンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

ロドキサミンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

アゼラスチンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

オロパタジンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

エピナスチンを実施例３と同様にトコフェロールとミグリオール（登録商標）のデポー中にロードした。in vitroおよびin vivo持続放出データを実施例３〜５に記載の通り収集した。

実施例15．モキシフロキサシンを含む液体デポー
ラタノプロストを本明細書に記載した通りに異なる濃度で80：20トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（Miglyol；商標）812の液体デポー中にロードし、持続放出型製剤Ａ（80：20 EA：ミグリオール（登録商標）812中0.05％ラタノプロスト）および製剤Ｂ（80：20 EA：ミグリオール（登録商標）812中0.03％ラタノプロスト）を提供した。市販の製剤キサラタン（Xalatan；登録商標）（ラタノプロスト点眼剤）0.005％を比較対象として使用した。キサラタン（登録商標）（ラタノプロスト点眼剤）0.005％は、約6.7のpHと約267 mOsmol（ミリオスモル）/kgの浸透圧を有する無菌の等張緩衝水溶液として供給される。体重4.0〜4.5 kgのNZWウサギの眼に、１滴のキサラタン（登録商標）対50μLの製剤ＡまたはＢを点眼した。各時点で４つの眼において前眼房からサンプルを採取し、そして本明細書に記載の通りラタノプロストの濃度を決定した。図１５に示す通り、製剤Ｂ（0.03％ラタノプロスト）の50μLの１回点眼は、少なくとも７日間に渡り前眼房に検出可能なラタノプロスト酸を供給した。一方、製剤Ａ（0.05％ラタノプロスト）の１回50μL点眼は、少なくとも15日間に渡り前眼房に検出可能なラタノプロスト酸を供給した。

実施例16．NSAIDを含む液体デポー
80：20トコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（Miglyol；商標）の液体デポー混合物90％中で10％ジクロフェナクを十分混合することにより、NSAIDジクロフェナクの製剤を調製した。この製剤の50μLの１回処方量をNZWウサギの眼に点眼し、次いで涙液サンプルを採取し、本明細書に記載の通り分析した。図１６に示されるように、結果はジクロフェナクがウサギ涙膜中に少なくとも７日間検出されたことを示す。
実施例17．シクロスポリンを含む液体デポー

本明細書中に記載の通り、２％シクロスポリンＡ（CsA）を含む２つの製剤を調製した。１つの製剤は90：10のトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（Miglyol；登録商標）812混合物中に２％CsAを含み；もう１つの製剤は70：30のトコフェロール酢酸エステル：ミグリオール（登録商標）812混合物中に２％CsAを含んだ。本明細書に記載の通り、in vitro放出（％CsA放出）をモニタリングし、そして図１７に示すように、少なくとも120日間の期間に渡りCsAの全放出％をプロットした。
実施例18．液体デポーの投与

治療薬をロードした持続放出型液体デポーは、コンタクトレンズや化粧を着用している対象者に単回投与として投与されるか、またはキットの形で供給される。被験者の眼において液体デポーの流出は全く観察されない。その上、対象者は視界のぼやけや眼の炎症を全く感じない。従って、少なくとも１つの実施形態は、少なくとも１つの使い捨てディスペンサーが本明細書に記載の液体デポーを含んでいる、少なくとも１つの使い捨てディスペンサーを含むキットを提供する。

Claims (33)

1. 眼内への活性剤の持続放出のための液体デポーであって、トコフェロール；眼の皮膜形成賦形剤；および活性剤を含み、ここで前記液体デポーが約850センチポアズ（cP）〜約1100 センチポアズ(cP)（850 cPと1100 cPを含む）の粘度を有する、液体デポー。
2. 前記トコフェロールがα−、β−、γ−もしくはδ−トコフェロール、またはα−、β、γ−もしくはδ−トコトリエノールである、請求項１に記載の液体デポー。
3. 前記トコフェロールがα−、β−、γ−またはδ−トコフェロールである、請求項１〜２のいずれか一項に記載の液体デポー。
4. 前記トコフェロールがトコフェロール酢酸エステルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体デポー。
5. 前記眼の皮膜形成賦形剤が中鎖トリグリセリドから成る、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体デポー。
6. 前記活性剤がコルチコステロイドである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体デポー。
7. 前記コルチコステロイドがデキサメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロテプレドノール、トリアムシノロンおよびフルオロメトロンから成る群より選択されたメンバーである、請求項６に記載の液体デポー。
8. 前記液体デポーが(a)デキサメタゾン約10％；および(b)トコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの約90：10〜約60：40の比の混合物約90％を含む、請求項７に記載の液体デポー。
9. 前記液体デポーが、重量％に基づき、(a)プレドニゾロン約10％、および(b)重量／重量比で約80：20のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約90％を含む、請求項５に記載の液体デポー。
10. 前記液体デポーが、重量％に基づき、(a)ロテプレドノール約10％、および(b)重量／重量比で約80：20のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約90％を含む、請求項７に記載の液体デポー。
11. 前記活性剤が抗炎症薬である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の液体デポー。
12. 抗炎症薬を更に含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体デポー。
13. 前記抗炎症薬がモキシフロキサシンである、請求項１１または１２に記載の液体デポー。
14. 前記液体デポーが、重量％に基づき、(a)モキシフロキサシン約10％〜約20％、および(b)約70：30の比のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約85％を含む、請求項１２に記載の液体デポー。
15. 前記液体デポーが、重量％に基づき、(a)シプロフロキサシン約15％、および(b)約70：30の比のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約85％を含む、請求項１２に記載の液体デポー。
16. 前記液体デポーが、重量％に基づき、(a)ガチフロキサシン約10％、および(b)約70：30の比の酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物約90％を含む、請求項１２に記載の液体デポー。
17. 約90：10〜約60：40の比のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物中にデキサメタゾンとモキシフロキサシンとを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の液体デポー。
18. 前記液体デポーが使い捨てディスペンサー内に配置される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の液体デポー。
19. 少なくとも１つの使い捨てディスペンサーを含むキットであって、前記少なくとも１つの使い捨てディスペンサーが請求項１〜１８のいずれか一項に記載の液体デポーを含む前記キット。
20. 治療を必要とする対象において眼の疾患を治療する方法であって、(a)少なくとも１つの活性剤；および(b)重量比で約90：10〜約60：40のトコフェロール酢酸エステル：中鎖トリグリセリドの混合物を含む液体デポーを、前記対象の眼に局所投与することを含む方法。
21. 前記中鎖トリグリセリドが少なくとも１つのミグリオール（MIGLYOL；登録商標）中性油である、請求項２０に記載の方法。
22. 前記眼の疾患が炎症、感染、アレルギー反応、または緑内障である、請求項２０または２１に記載の方法。
23. 前記眼の疾患が、感染、角膜剥離、または眼の表面への他の外傷、眼瞼炎、炎症性マイボーム腺関連疾患、マイボーム腺機能不全、アレルギー性結膜炎、慢性結膜炎、シェーグレン症候群、ドライアイ（乾性角結膜炎）、水分不足ドライアイ、ムチン不足ドライアイ（点状上皮角膜炎）、上強膜炎、角膜炎（角膜潰瘍）、翼状片炎、スティーブン・ジョンソン症候群、眼の類天疱瘡／粘膜類天疱瘡、不規則角膜状態または他の表面異常、上皮症、向神経性角膜、フックスジストロフィーを含む角膜ジストロフィー、角膜の末梢または周辺変性、結膜弛緩症、緑内障、結膜脂肪斑を含む結膜変性、瞼裂斑である、請求項２０または２１に記載の方法。
24. 前記投与が断続的である、請求項２０〜２１のいずれか一項に記載の方法。
25. 前記断続的投与が少なくとも約24時間、48時間、72時間（３日間）、４日間、５日間、６日間、７日間（１週間）、14日間（２週間）、または21日間（３週間）である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記断続的投与が少なくとも24時間である、請求項２４に記載の方法。
27. トコフェロール；眼の皮膜形成賦形剤；および場合により活性剤を含む液体デポーであって、
    約850センチポアズ（cP）〜約1100 センチポアズ(cP)（850 cPと1100 cPを含む）の粘度を有する、液体デポー。
28. トコフェロール；眼の皮膜形成賦形剤から成り、ここで前記眼の皮膜形成賦形剤がトリグリセリドまたはトリグリセリド混合物である、請求項２７に記載の液体デポー。
29. 前記眼の皮膜形成賦形剤がミグリオール（MIGLYOL；登録商標）デカノイル／オクタノイルトリグリセリドである、請求項２７に記載の液体デポー。
30. 前記トコフェロールがトコフェロール酢酸エステルである、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の液体デポー。
31. 前記トコフェロール対皮膜形成賦形剤の重量比が約60：40〜約90：10の範囲内である、請求項２７〜３０のいずれか一項に記載の液体デポー。
32. 請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の液体デポーを眼に点眼する工程を含む、眼に保護皮膜を提供する方法。
33. 前記点眼工程を断続的に繰り返すことを更に含む、請求項３２に記載の方法。

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