MX2012010684A - Composicion farmaceutica para el tratamiento de la presion intraocular incrementada. - Google Patents
Composicion farmaceutica para el tratamiento de la presion intraocular incrementada.Info
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Abstract
La invención proporciona composiciones farmacéuticas novedosas para el tratamiento de la presión intraocular incrementada basadas en alcanos semifluorados que son útiles como portadores para una amplia gama de ingredientes activos. Los ingredientes activos preferidos incluyen análogos de prostaglandina escasamente solubles en agua. Las composiciones se pueden administrar por vía tópica al ojo. La invención además proporciona kits que comprenden tales composiciones.
Description
COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA PARA EL TRATAMIENTO DE LA PRESIÓN
INTRAOCULAR INCREMENTADA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
El aumento de la presión intraocular es un trastorno frecuente del ojo, que a menudo está asociado con daños al nervio óptico, en cuyo caso la enfermedad es glaucoma. En ausencia de daño del nervio óptico, la afección se denomina hipertensión ocular.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La presión intraocular normal se define usualmente por estar en el intervalo entre 10 y 21 mm Hg. La presión se produce predominantemente por el equilibrio entre la velocidad de producción y la velocidad de drenaje del humor acuoso en el ojo. Además, está influenciado por el espesor y rigidez de la córnea. La presión intraocular típicamente fluctúa alrededor de aproximadamente 15 a 16 mm Hg con amplitudes de hasta 6 mm Hg. Por ejemplo, usualmente disminuye por la noche debido a una disminución en la producción de humor acuoso. También responde a diversos factores fisiológicos, tales como ejercicio, ritmo cardíaco, respiración, toma de líquido, así como ciertos tipos de fármacos sistémicos o tópicos.
El humor acuoso se produce por los cuerpos ciliares del ojo, de donde fluye hacia el interior de la cámara posterior. La composición del humor acuoso es muy similar a la del plasma sanguíneo pero difiere del último en un bajo contenido en proteínas. Sus principales constituyentes son agua (99%), electrolitos (iones inorgánicos para mantener el pH fisiológico), bajas cantidades de albúmina y ß-globulinas, ascorbato, glucosa, lactato, y aminoácidos.
Desde la cámara posterior, el humor acuoso se distribuye mediante la pupila del iris hacia el interior de la cámara anterior del ojo. A partir de aquí, fluye a través de la llamada malla trabecular, que es un área de tejido esponjoso forrado por trabeculocitos cuya función principal es drenar el humor en un conjunto de tubos llamados canal de Schlemm, desde donde entra el humor en la circulación de la sangre. El flujo de humor desde la malla trabecular al interior de la canal de Schlemm se produce mediante dos vías diferentes: o bien directamente mediante la vena acuosa a la vena episcleral, o indirectamente mediante canales colectores a la vena episcleral mediante el plexo intraescleral. Esta ruta de flujo saliente trabecular es responsable de la fracción principal de humor acuoso drenado. Además, existe una segunda ruta de drenaje principal que es el flujo saliente uveoescleral, que es relativamente independiente de la presión intraocular y normalmente es responsable del 5 al 10% del drenaje del humor acuoso en seres humanos sanos.
Tanto en la malla trabecular como en el tejido uveoescleral, se han encontrado diversos receptores prostanoides, que indica que los prostanoides están implicados en la regulación de la producción y / o drenaje de humor acuoso y por lo tanto influye en la presión intraocular. En el retículo trabecular, se expresan los genes que codifican las familias de receptores EP, FP, IP, DP y TP, mientras que las familias de receptores EP y FP son dominantes en el tejido uveoescleral (Toris et al., Surv Oftalmol. 2008; 53, Supl. 1 , S107 -S120).
Los prostanoides son derivados de ácidos grasos fisiológicos que representan una subclase de eicosanoides. Comprenden prostaglandinas, prostamidas, tromboxanos, y prostaciclinas, todos cuyos compuestos son mediadores implicados en numerosos procesos fisiológicos. Las prostaglandinas naturales tales como PGF2a, PGE2, PGD2, y PGI2 muestran una afinidad particular a sus receptores respectivos (FP, EP, DP, IP), pero también tienen alguna afinidad no selectiva para otros receptores de prostaglandinas (citado anteriormente.). Las prostaglandinas también tienen efectos directos sobre las metaloproteinasas de matriz. Existen proteinasas neutras expresadas en la malla trabecular que juega un papel en el control de la resistencia del flujo saliente del humor mediante la degradación de la matriz extracelular.
Se ha encontrado que varios análogos de prostaglandinas son eficaces como medicinas administradas por vía tópica en la reducción de la presión intraocular, tales como latanoprost, bimatoprost, tafluprost, travoprost y unoprostona. Para algunos expertos, bimatoprost se entiende como una prostamida mejor que un derivado de prostaglandina.
Latanoprost, travoprost, tafluprost y probablemente también bimatoprost son potentes y selectivos agonistas de PGF2a. Su efecto neto es una reducción de la presión intraocular, que está provocado predominantemente por un incremento substancial en el drenaje de humor acuoso mediante la ruta uveoescleral. Probablemente también aumentan el flujo saliente trabecular en algún grado.
Unoprostona se clasifica también algunas veces como un análogo de PGF2a incluso aunque su potencia y selectividad son mucho menores que en el caso de los compuestos mencionados anteriormente. Está lo más estrechamente relacionado con un metabolito pulmonar de PGF2a. También es capaz de reducir la presión intraocular, pero parece que actúa predominantemente mediante la estimulación de la ruta de drenaje trabecular, mientras que tiene poco efecto sobre el flujo saliente uveoescleral.
Se han desarrollado diversas formulaciones de colirios que comprenden análogos de prostaglandina y están comercialmente disponibles. Latanoprost y travoprost se proporcionan en forma de soluciones acuosas, tamponadas, isotónicas, conservadas en botellas de dosis múltiples que tienen un título de 50 Mg/ml, (0,005%) y 40 g/ml (0,004%), respectivamente. Tafluprost está disponible en soluciones conservadas similares así como en formulaciones no conservadas en recipientes de dosis individuales. Las formulaciones de tafluprost tienen un título de 15 pg/ml, (0,0015%) y adicionalmente contienen el tensoactivo, polisorbato 80. Bimatoprost también se comercializa en forma de una solución acuosa, tamponada, isotónica y conservada; su título es 0,3 mg/ml (0,03%). El título de la formulación comercial de unoprostona es 1 ,5 mg/ml (0,15%). Contiene tampón, un conservante, un
agente isotónico, y polisorbato 80.
Sin embargo, las formulaciones acuosas conservadas para uso oftálmico son perjudiciales ya que son capaces de producir irritaciones o reacción de hipersensibilidad, en particular en uso a largo plazo, tales como en terapia de glaucoma. El conservante más común en las formulaciones mencionadas anteriormente es cloruro de benzalconio, un compuesto de amonio cuaternario que está asociado a reacciones tóxicas irritantes frecuentes. Los recipientes de un solo uso no conservados evitan esta desventaja, pero son caros. No solamente requieren un recipiente para cada dosis unitaria, sino también un sobrellenado de la formulación, que significa que una fracción sustancial (si no la mayoría) de la medicina real permanezca en el recipiente y se descarga como desecho. Considerando el fármaco en colirios que actualmente se administran a los ojos, solamente una fracción de ella llega a ser eficaz debido a la capacidad limitada de volumen del saco lagrimal: una fracción significativa del volumen de fluido administrado se expulsa por el parpadeo de los párpados, y otra fracción se recoge sistémicamente mediante el conducto nasolagrimal, que potencialmente conduce a efectos adversos del fármaco.
A pesar del conservante contenido en la formulación actualmente disponible de latanoprost, ha habido reseñas de queratitis bacteriana provocada por contaminación microbiológica del producto que asumen los propios pacientes, lo que indica que la seguridad microbiológica del producto es solamente relativa
Una alternativa a las formulaciones de colirios son composiciones oftálmicas a base de aceite. A menudo son capaces de disolver mejor las sustancias de los fármacos escasamente solubles en agua. Además, normalmente no requieren la incorporación de agentes de ajuste de pH o agentes isotónicos.
Una de las desventajas de todas las formulaciones a base de aceite para la administración oftálmica es que de manera inherente tienen un impacto negativo en la visión. Ya se usen como soluciones oleosas o como emulsiones de aceite en agua, muestran un
índice de refracción que difiere sustancialmente del fluido lagrimal fisiológico, que conduce a alteraciones visuales y visión borrosa.
Además, las formulaciones a base de aceite no se mezclan fácilmente con el fluido lagrimal para formar una fase líquida homogénea. Las soluciones oleosas son en conjunto inmiscibles con el fluido lagrimal acuoso, y el destino exacto de una emulsión mezclada con el fluido lagrimal en un entorno fisiológico no es completamente predecible.
Las emulsiones de aceite en agua de fármacos escasamente solubles en agua como ciclosporina además muestran la desventaja de que tienen una capacidad de carga de fármaco limitada. Aunque el ingrediente activo pueda tener alguna solubilidad en la fase oleosa, esta fase solamente se dispersa en la fase acuosa coherente de la emulsión de manera que está muy limitada en la formulación la concentración de fármaco global máxima.
Al contrario que los sistemas de una sola fase tales como soluciones acuosas u oleosas, las emulsiones de aceite en agua son también más complejas y difíciles de fabricar, especialmente en forma estéril. Frecuentemente, las emulsiones no se pueden esterilizar fácilmente por tratamiento térmico sin impacto negativo sobre las propiedades físicas de la emulsión. Por otra parte, el procesamiento aséptico es complejo, costoso, y está asociado a un mayor riesgo de fallo, es decir, contaminación microbiana del producto.
Además, las emulsiones de aceite en agua son como soluciones acuosas propensas a contaminación microbiana durante el uso. Si se van a presentar en recipientes de dosis múltiples que son en principio más rentables y convenientes para pacientes que los viales de uso individual, se tendrían que conservar con el fin de asegurar su calidad microbiológica. Al mismo tiempo, los conservantes que se pueden usar en formulaciones oftálmicas son potencialmente irritantes, como se ha mencionado anteriormente, o incluso perjudiciales para el ojo.
El documento WO 2005/123035 divulga composiciones hidrófobas que pueden ser útiles como formulaciones oftálmicas de fármaco. Las composiciones se pueden usar para
tratar diversas enfermedades y afecciones oftálmicas que incluyen glaucoma y pueden comprender un agente terapéutico seleccionado entre diversas categorías terapéuticas tales como antibióticos, antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes antivirales, agentes antiparásitos, agentes antialérgicos, agentes anti-inflamatorios, agentes alquilantes, análogos de prostaglandinas y beta-bloqueantes, agentes colinérgicos, vasoconstrictores, agentes para tratamiento de tamaño de pupila, agentes de glaucoma, agentes de degeneración macular, y agentes para detener el desarrollo de cataratas. La hidrofobícidad de la composición se logra mediante la selección de un vehículo líquido hidrófobo, seleccionado en particular entre polímeros de silicio, polímeros de silicio fluorados, perfluorocarburos, alcoholes fluorados, y poliéteres perfluorados, y sus mezclas. Sin embargo, la única composición específica divulgada en el documento no incorpora un ingrediente activo, pero nada más es un vehículo que consiste en una mezcla de dos polímeros de silicio, a saber dimeticona y ciclometicona, que se ha combinado de manera que produzca una viscosidad de aproximadamente 8.000 centistokes.
El documento US 2002/128527 describe aléanos semifluorados y su preparación, y propone su uso como vehículos en preparaciones oftálmicas. Sin embargo, no describe ninguna composición específica que comprenda un alcano semifluorado y un ingrediente activo incorporado. Ni hace mención del tratamiento de glaucoma o la incorporación de un análogo de prostaglandina. También se hace silencio sobre vehículos oftálmicos que comprenden mezclas de aléanos semifluorados y codisolventes.
El documento US 7.026.359 describe el uso de alcanos oligoméricos altamente fluorados en oftalmología. Estos compuestos altamente fluorados, cuya estructura química es diferente de la de los alcanos semifluorados mencionados en el documento US 2002/128527, representan un gran grupo de hidrocarburos que tienen 2 a 6 cadenas laterales perfluoradas. El documento no menciona ninguna composición específica que comprenda tal compuesto fluorado y un ingrediente activo. De hecho, no hace referencia a ningún agente activo particular en ningún momento, o incluso a ninguna clase específica química o funcionalmente definida de ingredientes activos. Ni describe ninguna indicación terapéutica específica dentro de la oftalmología en la que el uso de los compuestos altamente fluorados podría ser útil.
El documento US 5.874.481 se refiere a soluciones moleculares termodinámicamente estables de ingredientes activos lipófilos en mezclas de un fluoroquímico lipófilo y un codisolvente no fluorado. Aunque la patente de una manera muy general se refiere a numerosas clases de compuestos terapéuticos a partir de los cuales se puede seleccionar el ingrediente activo, incluyendo agentes oftálmicos, solamente proporciona unas muy pocas composiciones específicas que comprenden un ingrediente activo seleccionado, a saber soluciones de díazepam, cafeína y prednísona, respectivamente, todos los cuales son agentes terapéuticos sistémicos en lugar de oftálmicos.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica novedosa que es útil en el tratamiento de la presión intraocular incrementada, por ejemplo, en asociación con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular, dichos asuntos descritos anteriormente y supera al menos una de las limitaciones o desventajas asociadas a las formulaciones de la técnica anterior. En un aspecto específico, es un objeto de la invención proporcionar una composición oftálmica que tenga la capacidad de incorporar cantidades sustanciales de sustancias de fármacos escasamente solubles en agua útiles en el tratamiento de glaucoma de ángulo abierto y / o hipertensión ocular En un aspecto adicional, un objeto de la invención es proporcionar un kit farmacéutico que comprende una composición para el tratamiento de la presión intraocular incrementada que no muestra una o más de las desventajas de la técnica anterior. Objetos adicionales de la invención serán evidentes en base a la siguiente descripción, ejemplos, y reivindicaciones de la patente.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un análogo de prostaglandina escasamente soluble en agua útil en el tratamiento de la presión intraocular incrementada o un síntoma asociado ella. La composición además comprende un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado.
En una de las realizaciones preferidas, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un análogo de prostaglandina escasamente soluble en agua seleccionado entre el grupo que consiste en latanoprost, bimatoprost, tafluprost, travoprost y unoprostona. Además se prefiere que la composición esté en forma líquida y adaptada para administrarse por vía tópica al ojo de un paciente.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de tal composición en la prevención o terapia de la presión intraocular incrementada, hipertensión ocular, glaucoma, o cualquier síntoma asociado a ellos, en los que la prevención o tratamiento se realiza preferiblemente mediante la administración de la composición en el ojo de un paciente.
En un aspecto adicional más, la invención proporciona un kit farmacéutico que comprende tal composición en un recipiente que tiene un medio de dispensación adaptado para la administración por vía tópica de la composición al ojo de un paciente.
En un primer aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un análogo de prostaglandina escasamente soluble en agua útil en la prevención o terapia de la presión intraocular incrementada o un síntoma asociada a él. La composición además se caracteriza porque comprende un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado.
Como se usa en el presente documento, una composición farmacéutica es una composición que comprende al menos un ingrediente farmacológicamente activo o agente diagnóstico en combinación con al menos un excipiente farmacéutico. Una cantidad terapéuticamente eficaz se refiere a una dosis, concentración o título que es útil para
producir un efecto farmacológico deseado.
Como se ha descrito anteriormente, el la presión intraocular incrementada puede estar asociado a daño en el nervio óptico, en cuyo caso el daño es glaucoma. En la ausencia de daño en el nervio óptico, la afección se denomina hipertensión ocular. El la presión intraocular incrementada puede estar asociado a una diversidad de afecciones tales como edema orbital, hifema traumático, bloqueo de la pupila, retención viscoelástica post operativa, inflamación intraocular, o uso corticosteroide. El la presión intraocular incrementada es un factor de riesgo principal para el desarrollo de glaucoma. Viceversa, el propio glaucoma muy a menudo implica la presión intraocular incrementada. Síntomas adicionales que pueden estar directa o indirectamente asociados al la presión intraocular incrementada o a glaucoma en combinación con el la presión intraocular incrementada incluyen neuropatía óptica, hemorragia del disco, defectos en la capa de la fibra nerviosa, ranuras, ovalización vertical de la copa, curvatura asimétrica y / o progresiva, pérdida de campo visual, halos, visión borrosa, dolor ocular etc.
El ingrediente activo se selecciona entre el grupo de análogos de prostaglandina escasamente solubles en agua. Ejemplos de tales análogos de prostaglandina incluyen latanoprost, bimatoprost, tafluprost, travoprost y unoprostona. Un ingrediente activo particularmente preferido es latanoprost.
Algunas de las ventajas claves de la presente invención son producidas por la presencia de un alcano semifluorado en la composición. Los aléanos semifluorados son aléanos lineales o ramificados algunos de cuyos átomos de hidrógeno se han reemplazado por flúor. En una realización preferida, los alcanos semifluorados (SFA) usados en la presente invención están compuestos de al menos un segmento de hidrocarburo no fluorado y al menos un segmento de hidrocarburo perfluorado. Particularmente útiles son los SFA que tienen un segmento de hidrocarburo no fluorado unido a un segmento de hidrocarburo perfluorado, de acuerdo con la fórmula general F(CF2)n(CH2)mH, o dos segmentos de
hidrocarburos perfluorados separados por un segmento de hidrocarburo no fluorado, de acuerdo con la fórmula general F(CF2)n(CH2)m(CF2)oF.
Otra nomenclatura que se usa en el presente documento se refiere a los SFA anteriormente mencionados que tienen dos o tres segmentos como RFRH y RFRHRF, respectivamente, en los que RF designa un segmento de hidrocarburo perfluorado, RH designa un segmento no fluorado. De manera alternativa, los compuestos se pueden denominar FnHm y FnHmFo, respectivamente, en los que F significa un segmento de hidrocarburo perfluorado, H significa un segmento no fluorado, y n, m y o es el número de átomos de carbono del segmento respectivo. Por ejemplo, F3H3 se usa para perfluoropropilpropano. Además, este tipo de nomenclatura se usa normalmente para los compuestos que tienen segmentos lineales. Por lo tanto, salvo se se indique de otra manera, se debe asumir que F3H3 significa 1 -perfluoropropilpropano, en lugar de 2-perfluoropropilpropano, -perfluoroisopropilpropano o 2- perfluoroisopropilpropano.
Preferiblemente, los aléanos semifluorados de acuerdo con las formulas generales F(CF2)n(CH2)mH y F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F tienen tamaños de segmentos que varían entre 3 y 20 átomos de carbono, es decir, n, m y o se seleccionan independientemente en el intervalo de 3 a 20. Los SFA que son útiles en el contexto de la presente invención también se describen en los documentos EP-A965334, EP-A965329 y EP-A 21 10126, cuya descripción de documentos se incorpora en el presente documento.
En una realización adicional, el alcano semifluorado es un compuesto de acuerdo con la fórmula RFRH, cuyos segmentos RF y RH son lineales y cada uno - pero independientemente uno del otro - tienen entre 3 y 20 átomos de carbono. En otra realización particular, el segmento perfluorado es lineal y comprende entre 4 y 12 átomos de carbono, y / o el segmento no fluorado es lineal y comprende entre 4 y 8 átomos de carbono. Los SFA preferidos incluyen en particular los compuestos F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, y F6H10. Actualmente los más preferidos para llevar a cabo la invención F4H5, F4H6, F6H6 y F6H8.
Opcionalmente, la composición puede comprender más de un SFA. Puede ser útil combinar los SFA, por ejemplo, con el fin de lograr una diana particular apropiada tal como una cierta densidad o viscosidad. Si se usa una mezcla de SFA, además se prefiere que la mezcla comprenda al menos uno de F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, y F6H10, y en particular uno de F4H5, F6H6 y F6H8. En otra realización, la mezcla comprende al menos dos miembros seleccionados entre F4HS, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, y F6H10, y en particular al menos dos miembros seleccionados entre F4HS, F6H6 y F6H8.
Los SFA líquidos son química y fisiológicamente inertes, incoloros y estables. Sus densidades típicas varían entre 1 ,1 y 1 ,7 g/cm3, y su tensión superficial puede ser tan baja como 19 mN/m. Los SFA del tipo RFRH son insolubles en agua pero también algo anfifílicos, incrementando la liofilicidad correlativamente con un incremento de tamaño del segmento no fluorado.
Los SFA líquidos del tipo RFRH se están usando comercialmente para el desplegado y reaplicación de una retina, para el tamponado a largo plazo como sustituto del humor vitreo (H. Meinert et al., European Journal of Ophtalmology, Vol. 10 (3), p. 189 - 197, 2000), y soluciones de lavado para aceite de silicio residual después de cirugía vítreo-retinal. Experimentalmente, se han usado como sustitutos de sangre (H. Meinert et al., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21 (5), p. 583 - 95, 1993). Estas aplicaciones han establecido los SFA como compuestos fisiológicamente bien tolerados.
Por otra parte, los SFA no se han usado como excipientes en productos fármaco aprobados hasta hoy.
Sorprendentemente los inventores han encontrado ahora que los SFA son particularmente útiles como portadores, vehículos o excipientes en composiciones oftálmicas para la administración tópica. Esto se basa en el hecho que los SFA son capaces de disolver muchos compuestos escasamente solubles en agua que son de interés en oftalmología,
pero también en el descubrimiento de que inesperadamente son bien tolerados por el ojo, como se muestra en ensayos preclínicos. Esto es muy sorprendente ya que los disolventes orgánicos no acuosos, quizás con la excepción de los compuestos oleosos, son típicamente muy irritantes o incluso altamente dañinos cuando se administran por vía tópica al ojo.
Comparados con los portadores o vehículos oleosos en composiciones oftálmicas para uso tópico, los SFA muestran un índice de refracción que es mucho más compatible con el propósito de una visión mínimamente afectada: mientras que la preparación oleosa conduce a visión borrosa y por lo tanto no se pueden administrar en ninguna situación en la que el paciente necesite una visión clara, los SFA provocan poca o ninguna borrosidad.
A modo de ilustración, el índice de refracción del fluido lagrimal es próximo al del agua, es decir, 1 ,333 a temperatura ambiente (TA). Los aceites típicamente tienen sustancialmente un mayor índice de refracción tal como aproximadamente 1 ,46 (aceite de cacahuete), 1,47 (aceite de sésamo), o 1 ,48 (aceite de ricino). Por el contrario, los inventores han determinado que los índices de refracción de diversos SFA de interés están en la región de 1 ,29 a 1 ,35, es decir, mucho más cerca del agua. En una de las realizaciones específicas, la invención, por lo tanto, se pone en práctica con un SFA cuyo índice de refracción está entre 1 ,29 y 1 ,35, y en particular entre aproximadamente 1 ,30 y aproximadamente 1 ,35 a 20°C. El índice de refracción para SFA seleccionados se muestra en la tabla 1.
Además, los SFA muestran un notable comportamiento de humectación y extensión mediante lo cual distribuyen un ingrediente activo incorporado rápidamente y de manera eficaz a la superficie de la córnea y la conjuntiva. Humectante significa la capacidad de un líquido de establecer y mantener contacto con una superficie sólida, que se produce por interacciones intermoleculares cuando los dos se ponen en contacto conjuntamente. El equilibrio entre fuerzas adhesivas y cohesivas determina el grado de humectación. Cuanto mayor son las fuerzas adhesivas comparadas con las fuerzas cohesivas, más gota de líquido se extenderá a través de la superficie del material sólido. De manera inversa, fuerzas
cohesivas muy altas dentro del liquido provocarán que la gota forme una esfera, evitando así el contacto con la superficie. De manera similar, la extensión se puede producir también en la inferíase de dos líquidos que se pongan en contacto entre sí.
Tabla 1
Una medición de humectación y extensión es ángulo de contacto T. El ángulo de contacto es el ángulo en el que la interfase líquido - vapor cumple la interfase sólido - líquido o líquido - líquido. La tendencia de una gota a extenderse se incrementa a medida que el ángulo de contacto disminuye. De este modo, el ángulo de contacto proporciona una medida inversa de humectabilidad.
Un ángulo de contacto bajo de menos de 90° indica alta humectabilidad y / o extensión, mientras que un ángulo de contacto mayor indica escasa humectabilidad y / o extensión. La humectabilidad y o extensión perfecta da como resultado un ángulo de contacto de 0o, también reseñado como ángulo de contacto no medible.
Los inventores han encontrado que los SFA usados en la presente invención, en particular los SFA preferidos, muestran una excelente humectación de diversas superficies que no se humectan fácilmente por las formulaciones de fármaco convencionales. Por ejemplo, el ángulo de contacto de tanto F4H5 como F6H8 sobre comprimidos de o bien cloruro de trospio o fenofibrato (150 mg de sustancia de fármaco comprimida a 15 - 20 kN a
comprimidos de 13 mm de diámetro) no se podía medir, es decir, se produce una humectación perfecta. Se ha de indicar que el fenofibrato es un ejemplo de un compuesto hidrófobo, escasamente soluble en agua, mientras que el cloruro de trospio es hidrófilo y soluble en agua. En comparación, el ángulo de contacto de agua purificada sobre el comprimido de fenofibrato se determinó como 92,5 °, es decir, el comprimido era escasamente humectado por el agua.
Una ventaja adicional sorprendente de los SFA encontrada por los inventores es que parecen formar gotitas muy pequeñas cuando se dispensan de un cuentagotas tal como un cuentacolirios. Sin querer estar ligado a ninguna teoría, se cree que el tamaño de gotita pequeño es un resultado de una interacción de las propiedades únicas de los SFA en términos de su densidad, viscosidad, y tensión superficial. En cualquier caso, se cree que para la administración tópica al ojo de una gota o volumen pequeño de administración es altamente ventajoso ya que la capacidad del saco lagrimal para aceptar y mantener fluido es extremadamente limitada. De hecho, es muy común que la administración de una formulación de gotas para el ojo convencional basada en agua o aceite inmediatamente conduce a una descarga de una fracción sustancial de la medicina administrada así como algo de fluido de lágrima. Al mismo tiempo, existe un riesgo de que algo de la dosis administrada se recoja sistemáticamente por el conducto nasolagrimal. Por lo tanto, si se puede incorporar una dosis eficaz de un ingrediente activo en un volumen pequeño de líquido que se puede dispensar en forma de una gotita muy pequeña, conducirá a un aumento sustancial de dosificación fiable y reproducíble, potenciando de este modo la seguridad y eficacia de la terapia.
Una ventaja adicional más de la invención que se basa en el uso de los SFA es que se pueden diseñar o mezclar durante un comportamiento de evaporación después de la administración. De este modo es posible formular una composición oftálmica que distribuya un compuesto activo de manera eficaz al ojo de tal forma que los vehículos líquidos se eliminan posteriormente mediante evaporación. Esto está en contraste tajante con los vehículos de colirios oleosos que no se evaporan y de este modo forman residuos no fisiológicos en el sitio de administración, por ejemplo, en el saco lagrimal.
Además, la invención proporciona un medio de formulación de composiciones oftálmicas no acuosas que son microbiológicamente estables. Esto se debe al hecho que los SFA no son normalmente propensos a contaminación microbiana. Por lo tanto, es posible formular composiciones oftálmicas sin conservantes que son toleradas mejor por muchos pacientes, en particular pacientes que sufren trastornos oftálmicos.
Como se ha mencionado, el ingrediente activo a seleccionar para llevar a cabo la invención es un compuesto útil en el tratamiento, prevención o terapia de la presión intraocular incrementada, o de cualquier síntoma asociado a esta afección, y se selecciona entre el grupo de análogos de protaglandina escasamente solubles en agua.
Se cree que la invención es particularmente útil si el compuesto se selecciona entre sustancias de fármacos escasamente solubles en agua que de otra manera se desafían para formular para uso oftálmico. Como se usa en el presente documento, un compuesto es escasamente soluble en agua si muestra una solubilidad que cae dentro de las definiciones de "moderadamente soluble", "ligeramente soluble", "muy ligeramente soluble", o "prácticamente insoluble" (de acuerdo con Ph. Eur. 6° Ed.). Se prefieren particularmente ingredientes activos que sean "muy ligeramente solubles" o "prácticamente insolubles". En otra realización, se prefiere que el ingrediente activo muestre una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 mg por mi., medida a temperatura ambiente (entre 15 y 25°C) y un pH neutro (pH 6,0 y pH 8,0).
Ejemplos de compuestos activos preferidos incluyen latanoprost, bimatoprost, tafluprost, travoprost y unoprostona. Latanoprost, también conocidos como (Z)-7[(1 R,2R,3R,5S)3,5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciclopentil]-5- heptenoato de isopropilo, como travoprost y unoprostona, es un aceite incoloro a ligeramente amarillo y prácticamente insoluble en agua. El nombre IUPAC de travoprost es 7-[3,5dihidrox¡-2-[3-hidrox¡-4-[3- (trifluorometil)fenoxi]-but-1-enil]ciclopentil]hept-5-enoato de propan-2-ilo. Unoprostona se usa actualmente como unoprostona isopropilo, también conocido como (+)-(Z)-7-[(1 R, 2R, 3R, 5S)-3,5-dihidroxi-2-(3-oxodecil) ciclopentil]-5- heptenoato de isopropilo. Bimatoprost también se puede denominar 7-[3,5dihidroxi-2-(3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil)-ciclopentil] -N-etil-hept-5-enamida. Bimatoprost, o (Z)-7-[(1 R,2R,3R,5S)-3,5-Dihidroxi-2-[(1 E,3S)-3-hidroxi-5-fenil-1- pentenil]ciclopentil]-N-etil-5-heptenamida, es un polvo y ligeramente soluble in agua. El nombre químico de tafluprost es (5Z)-7-{(1 R,2R,3R,5S)-2-[(1 E)-3,3-difluoro-4-fenoxibut-1 -en-1 -il]-3,5-dihidroxiciclopentil}hept-5-enoato de isopropilo.
Un compuesto activo particularmente preferido de acuerdo con la presente invención es latanoprost. Latanoprost se puede incorporar en una composición de la invención a cualquier concentración terapéuticamente útil, tal como de aproximadamente 1 µg/ml a aproximadamente 1 mg/ml. En realizaciones adicionales, la concentración de latanoprost es de aproximadamente 10 g/ml a aproximadamente 500 g/ml, o al menos aproximadamente 20 pg/ml, o de aproximadamente 20 g/ml a aproximadamente 100 Mg/ml. En el caso de otros ingredientes activos, las concentraciones preferidas pueden ser diferentes. Por ejemplo, unoprostona o unoprostona isopropilo se puede incorporar a una concentración de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 10 mg/ml, o de aproximadamente 0,5 mg/ml a aproximadamente 5 mg/ml, respectivamente.
También se prefiere que el ingrediente activo se incorpore en el estado disuelto. Esto permite que la composición se formule en forma de una solución transparente. De manera alternativa, la composición también se puede diseñar como una suspensión o emulsión.
Los inventores han encontrado que ciertos SFA tienen sorprendentemente una alta capacidad para disolver incluso compuestos extremadamente desafiantes escasamente solubles. En algunas de las realizaciones preferidas, las soluciones oftálmicas comprenden un SFA seleccionado entre F4HS, F4H6, F6H6, y F6H8 y latanoprost como ingrediente
activo. Dentro de estas realizaciones, se prefiere que la concentración de latanoprost sea aproximadamente 0,001 % en peso a aproximadamente 0,01 % en peso.
Dependiendo del ingrediente activo, su dosis y el SFA o mezcla de SFA seleccionado como portador, puede ser útil añadir otro excipiente líquido con el fin de asegurar que el compuesto activo se pueda incorporar en forma completamente disuelta. Otro tal excipiente líquido es preferiblemente un codisolvente orgánico, tal como un aceite seleccionado entre aceites glicéridos, ceras líquidas, y parafina líquida, o un disolvente orgánico que muestre un alto grado de biocompatibilidad.
Ejemplos de excipientes oleosos potencialmente útiles que se pueden usar en combinación con uno o más SFA incluyen aceites triglicéridos (es decir, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de sésamo, aceite de semillas de alodón, aceite de ricino, aceite de almendras dulces), aceite mineral (es decir, vaselina y parafina líquida], triglicéridos de cadena media (MCT), ácidos grasos oleosos, miristato de isopropilo, alcoholes de ácidos grasos, esteres de sorbitol y ácidos grasos, ésteres de sacarosa oleosos, o cualquier otra sustancia oleosa que sea fisiológicamente tolerada por el ojo. En una de las realizaciones preferidas, la concentración del excipiente oleoso es hasta aproximadamente 30 % en peso, tal como en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 20 % en peso.
Ejemplos de disolventes orgánicos potencialmente útiles incluyen glicerol, propilen glicol, polietilen glicol, y etanol. Sin embargo, la concentración del codisolvente debe ser preferiblemente baja con relación a la de SFA o mezcla de SFA. Si se usa un disolvente orgánico tal como etanol, es recomendable mantenerla por debajo de un nivel de aproximadamente 5 % en peso. Más preferiblemente, el contenido de etanol es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2 % en peso, y lo más preferiblemente no más de aproximadamente 1 ,5 % en peso.
Aunque el etanol, en términos generales, no es muy bien tolerado por el ojo humano, los inventores han encontrado sorprendentemente que las mezclas de aléanos semifluorados
con cantidades muy pequeñas de etanol, tales como 1 % en peso, son capaces de disolver cantidades sustancialmente mayores de un compuesto hidrófobo, escasamente soluble tal como latanoprost, mientras la tolerabilidad de la composición no está negativamente afectada por el contenido de etanol.
La composición puede de hecho comprender además excipientes farmacéuticos según se requiera o sea útil. Los excipientes potencialmente útiles incluyen tensoactivos, en particular tensoactivos no iónicos o lípidos anfifílicos, ácidos, bases, antíoxidantes, estabilizantes, sinergistas, y - si se requiere en un caso particular - un conservante.
Los tensoactivos que se pueden considerar potencialmente útiles incluyen tiloxapol, poloxámeros tales como Pluronic F68LF o Lutrol F68, Pluronic L-G2LF y Pluronic L62D, polisorbatos tales como polisorbato 20 y polisorbato 80, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de sorbitán, estearatos de polioxilo, y mezclas de dos o más de los mismos.
Además, la invención proporciona un kit farmacéutico que comprende la composición como se ha descrito anteriormente y un recipiente que contiene la composición. Preferiblemente, el recipiente que contiene la composición tiene un medio de dispensación tal como un dispositivo de goteo adaptado para la administración por vía tópica de la composición al ojo de un paciente.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención; sin embargo, éstos no se han de entender como limitantes del alcance de la invención.
EJEMPLOS
Ejemplo 1
El tamaño de gotita de los SFA seleccionados en términos de peso y volumen de las gotitas de tres cuentagotas se determinó y se comparó con la de agua purificada. Los dispositivos usados para dispensar las gotitas eran (a) una pitepa Pasteur de 2 mi (espesor de pared de 0,53 mm; diámetro de la punta externa: 1 ,50 mm; longitud: 150 mm) hecha de vidrio, (b) una aguja de inyección 20 G (0,9 mm x 50 mm), y (c) un cuentagotas de un producto comercial de colirios (Hylo-Vision). Se midieron los pesos de las gotitas a 25°C usando una balanza de laboratorio; se calcularon los volúmenes. Cada ensayo se realizó 10 veces. Los resultados de los experimentos (valores promedio de tamaños de gotas y desviaciones estándar) se muestran en la tabla 2.
Tabla 2
La Tabla 2 muestra que las gotitas de F4H5 y F6H8 son notablemente más pequeñas y más ligeras que las gotitas de agua dispensadas desde el mismo dispositivo. Teniendo en cuenta el hecho que los SFA tienen una alta capacidad para disolver muchos ingredientes activos muy bien, se concluye que los SFA son vehículos líquidos altamente adecuados para colirios que son mejor retenidos por el saco lagrimal, producen poco desbordamiento, y de este modo tienen un potencial para administrar una dosis más fiable y reproducible al ojo que las formulaciones para el ojo convencionales.
Ejemplo 2
Etanol se mezcló con F4H5 para producir una solución que tenga una concentración de etanol de 1 % en peso. La solución se filtró asépticamente y se llenó en viales estériles. La tolerabilidad fisiológica de esta solución se evaluó en un ensayo de irritación de ojo ex-vivo (EVEIT) usando ojos de ratón recogidos de animales sacrificados recientemente. Los ojos se fijaron en cámaras acopladas a sistemas de microbombas que suministraban a los
ojos continuamente medio de cultivo (Medio Esencial Mínimo, MEM T031- 05) sin suero de ternera fetal. La vitalidad de los ojos se controló mediante medición regular de la concentración de lactato y glucosa en el eluato de la cámara. La superficie de la córnea de los ojos se dañó por abrasión, usando un abrasivo cerámico dental (638XF, Meisinger). Para cada ojo, se prepararon cuatro lesiones de 3,0 a 4,5 mm2.
Para evaluar el efecto de F4H5 y F4H5 con 1 % en peso de etanol en la córnea, una cantidad de aproximadamente. 0,25 a 0,50 µ? de la sustancia de ensayo respectiva se aplicó en gotas sobre el centro de una córnea una vez cada hora durante un período de 12 horas, seguido de un periodo de descanso de 12 horas en el que la córnea se sumergió en medio de cultivo para simular un párpado cerrado durante una fase nocturna. Además, se usó una solución acuosa de ácido hialurónico (0,1 % en peso) como referencia (se sabe que el ácido hialurónico potencia el restablecimiento de la superficie de la córnea después del daño), se usó medio de cultivo como control, y se usó solución de cloruro de benzalconio (0,01 % en peso) como control negativo. Cada ensayo se realizó durante un período de 3 días. Se observaron los efectos mediante tomografía de coherencia óptica (OCT), determinando digitalmente las dimensiones de las lesiones después de tinción con fluoresceina, y finalmente medíante una evaluación histológica del epitelio y endotelio de la córnea al final de cada experimento.
Como resultado, se encontró que en particular F4H5 era mejor tolerado que el medio de cultivo, y que muestra un efecto positivo sobre la cicatrización de la córnea tratada similar al del ácido hialurónico. Incluso cuando comprende 1 % en peso de etanol, F4H5 es muy bien tolerado por el ojo. La formación de imágenes OCT no reveló indicación de penetración de F4H5 en la córnea.
En más detalle, se encontró que las lesiones preparadas por abrasión llegaban a ser más pequeñas o mayores con el tiempo dependiendo del líquido que se administraba a la córnea. Se produjo cicatrización sustancial cuando se usó F4H5, F4H5 con 1 % en peso de
etanol, o ácido hialurónico. En marcado contraste, la administración de cloruro de benzalconio conduce a un rápido crecimiento de las lesiones que eventualmente conducen a una completa desintegración del epitelio de la córnea. El medio de cultivo tenía un efecto intermedio. Las Tablas 3 y 4 muestran las dimensiones de las lesiones [mm2] antes y después de los ensayos con los diversos líquidos de ensayo y controles, respectivamente.
La evaluación morfológica e histológica reveló que las córneas tratadas con F4H5 o ácido hialurónico no tenían solamente una cicatrización muy buena, sino que también eran completamente transparentes al final de los ensayos, con morfología superficial sana y suave. Los ojos tratados con F4H5 con etanol al 1 % en peso mostraron una morfología global sana, las córneas eran transparentes y los epitelios revelaron solamente signos muy menores de daño que quedaban de las lesiones. Al contrario, algunos de los controles tratados con medio de cultivo mostraron una rugosidad superficial significativa, y el ojo tratado con cloruro de benzalconio mostró no solamente la completa desintegración del epitelio de la córnea, sino también una alteración importante de la córnea completa que incluso incluye el endotelio.
Tabla 3
* EtOH: Etanol
Tabla 4
*HA: ácido hialurónico; BAC: cloruro de benzalconio; MEM: medio mínimo esencial
**Lesión esencialmente cubierta por la superficie de la córnea completa
Ejemplo 3
Se repitió el ensayo de irritación de ojo ex-vivo (EVEIT) de acuerdo con el ejemplo 2, este tiempo usando F6H8 y F6H8 mezclado con etanol al 1 % en peso como vehículos cuya tolerabilidad se tenía que evaluar. Cada uno de los dos vehículos se ensayó en dos ensayos separados. Como resultado, todas las lesiones cicatrizaron completamente durante el tiempo experimental (véase la tabla 5). La histología mostró un denso estroma con muy pocas grietas y queratocítos bien dispuestos.
Tabla 5
Ejemplo 4
0,25 mg de latanoprost se disolvieron en 5 mi de una solución de etanol (1 % en peso) en F4HS. La solución transparente resultante a una concentración de latanoprost de 0,05 mg/ml (0,005 % p/v se filtró asépticamente y se llenó en viales estériles. El índice de refracción a 20°C era 1 ,322.
En un experimento separado, la solubilidad de latanoprost en una mezcla de F4HS y etanol (relación 99: 1 en peso) se determinó por HPLC de acuerdo con Ph. Eur. 2.2.29 después de la evaporación por rotación del disolvente acetato de metilo a vacío, la adición del disolvente bajo examen del residuo y determinación de la cantidad disuelta. Se encontró que la solubilidad era 0,057 mg/ml.
Ejemplo 5
1 ,5 mg de bimatoprost se disolvieron en 5 mi de una solución de etanol (1 % en peso) en una mezcla de F4H5 y F6H8 (1 :1 ). La solución transparente resultante a una concentración de bimatoprost de 0,3 mg/ml (0,03 % pN) se filtró asépticamente y se llenó en viales estériles. El índice de refracción a 20 °C era 1 ,333.
Ejemplo 6
0,075 mg de tafluprost y 20 mg de alfa-tocoferol se disolvieron en 5 mi de una solución de etanol (1 % en peso) y triglicéridos de cadena media (10 % en peso) en F6H8. La solución transparente resultante a una concentración de tafluprost de 0,015 mg/ml (0,0015 % p/v) y una concentración de alfa-tocoferol de 4 mg/ml se filtró asépticamente y se llenó en viales estériles. El índice de refracción a 20 °C era 1 ,359.
Ejemplo 7
0.2 mg de travoprost se disolvieron en 5 mi de una solución de etanol (1 % en peso) en F6H6. La solución transparente resultante a una concentración de travoprost de 0,04 mg/ml (0,004 % p/v) se filtró asépticamente y se llenó en viales estériles. El índice de refracción a 20 °C era 1 ,331.
Ejemplo 8
7,5 mg de unoprostona se disolvieron en 5 mi de una solución de etanol (1 % en peso) en F4H6. La solución transparente resultante a una concentración de unoprostona de 1 ,5 mg/ml (0,15 % pN) se filtró asépticamente y se llenó en viales estériles. El índice de refracción a 20 °C era 1 ,334.
Ejemplo 9
0,5 mg de latanoprost se disolvieron en 5 mi de una solución de etanol (0,75 % en peso) en una mezcla de F4H5 y F4H6 (1 :2). La solución transparente resultante a una concentración de latanoprost de 0,1 mg/ml (0,01 % pN) se filtró asépticamente y se llenó en viales estériles. El índice de refracción a 20 °C era 1 ,336.
Ejemplo 10
0,25 mg de latanoprost se disolvieron en 5 mi de una solución de etanol (0,5 % en peso) y aceite de oliva (4 mg/ml) en F4H5. La solución transparente resultante a una concentración de latanoprost de 0,05 mg/ml (0,005 % p/v) se filtró asépticamente y se llenó en viales estériles. El índice de refracción a 20 °C era 1 ,322.
Ejemplo 11
0,25 mg de. latanoprost se disolvieron en 5 mi de una solución de etanol (0,25 10 % en peso) en F4H6. La solución transparente resultante a una concentración de latanoprost de 0,05 mg/ml (0,005 % p/v se filtró asépticamente y se llenó en viales estériles. El índice de refracción a 20 °C era 1 ,334.
Ejemplo 12
Se llevó a cabo un ensayo de eficacia de conservante antimicrobiano en analogía con el de USP 32 < 51 >. Los viales de muestra que comprenden F4H5 o F6H8, respectivamente, se inocularon con Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans y Aspergillus niger y se incubaron a aproximadamente 22,5 °C. Los resultados se proporcionan en las tablas 6 y 7.
Como resultado, no se observó ningún incremento sino una disminución sustancial en la concentración de unidades formadoras de colonias (cfu] durante 24 y 48 horas. Obviamente, los compuestos no soportan el crecimiento bacteriano, pero en su lugar inhiben de la misma manera como si se hubiera añadido una cantidad efectiva de preservante antimicrobiano.
Tabla 6
Tabla 7
Claims (15)
1. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende: (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de análogo de prostaglandina escasamente soluble en agua útil en la gestión de la presión intraocular incrementada o un síntoma asociado con la misma, y (b) un vehículo líquido que comprende un alcano semifluorado.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada porque el ingrediente activo es un análogo de PGF2a, una prostamída, o su profármaco, y preferiblemente seleccionado entre el grupo que consiste en latanoprost, bimatoprost, tafluprost, travoprost y unoprostona.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque el ingrediente activo muestra una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 1 mg por mi, medida a temperatura ambiente y pH neutro.
4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el ingrediente activo es latanoprost.
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque la concentración de latanoprost es de aproximadamente 0,001 % en peso a aproximadamente 0,01 % en peso.
6. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedente, caracterizada porque el alcano semifluorado es un compuesto de fórmula RFRH o de fórmula RFRHRF en las que RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado con 20 o menos átomos de carbono, y en la que RH es un segmento de hidrocarburo no fluorado con 3 a 20 átomos de carbono.
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque el alcano semifluorado es un compuesto de fórmula RFRH en la que RF es un segmento de hidrocarburo perfluorado con 3 a 10 átomos de carbono, y en la que RH es un grupo alquilo lineal con 3 a 10 átomos de carbono.
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque el alcano semifluorado está seleccionado entre F4H5, F4F6, F6H6 y F6H8.
9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque está formulada como una solución, emulsión o suspensión.
10. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedente, caracterizada porque está sustancialmente libre de agua.
11. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende además un codisolvente orgánico.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizada porque comprende etanol a una concentración de aproximadamente 1 ,5 % en peso o menor, o de aproximadamente 1 ,0 % en peso o menor.
13. El uso de una composición farmacéutica como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para la prevención o terapia de la presión intraocular incrementada, hipertensión ocular, glaucoma, o un síntoma asociado con la misma.
14. El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, caracterizado porque la composición está adaptada para la administración tópica al ojo de un paciente.
15. Un kit farmacéutico, caracterizado porque comprende: la composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un recipiente que contiene la composición, en el que el recipiente tiene un medio de dispensación adaptado para la administración por vía tópica de la composición al ojo de un paciente.
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CN109906085B (zh) | 2016-09-23 | 2024-03-08 | 诺瓦利克有限责任公司 | 含有环孢素的眼用组合物 |
CA3045733C (en) * | 2016-12-22 | 2024-01-16 | Novaliq Gmbh | Compositions comprising tacrolimus for the treatment of intraocular inflammatory eye diseases |
AU2018253944B2 (en) | 2017-04-21 | 2022-09-15 | Dermaliq Therapeutics, Inc. | Iodine compositions |
WO2018202835A1 (en) | 2017-05-05 | 2018-11-08 | Novaliq Gmbh | Process for the production of semifluorinated alkanes |
EP3621601A1 (en) | 2017-05-12 | 2020-03-18 | Novaliq GmbH | Pharmaceutical compositions comprosing semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions |
KR20220153671A (ko) * | 2017-06-30 | 2022-11-18 | 제니비젼 인크. | 모발 성장용 제제 |
US11723861B2 (en) | 2017-09-27 | 2023-08-15 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic compositions comprising latanoprost for use in the treatment of ocular diseases |
US11896559B2 (en) | 2017-10-04 | 2024-02-13 | Novaliq Gmbh | Opthalmic compositions comprising F6H8 |
SG11202007858VA (en) | 2018-03-02 | 2020-09-29 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical compositions comprising nebivolol |
WO2019206956A1 (en) | 2018-04-27 | 2019-10-31 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic compositions comprising tafluprost for the treatment of glaucoma |
BR112020022087A2 (pt) * | 2018-05-01 | 2021-02-02 | Chibi, Inc. | depot líquido para liberação prolongada de um agente ativo no olho, conjunto, e, métodos para tratar uma doença ocular em um indivíduo e para prover um revestimento protetor para o olho. |
SG11202102820VA (en) | 2018-10-12 | 2021-04-29 | Novaliq Gmbh | Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease |
EP4157238A1 (en) * | 2020-06-01 | 2023-04-05 | ADS Therapeutics LLC | Topical ophthalmological compositions and methods for treating abnormal angiogenesis |
Family Cites Families (136)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2616927A (en) | 1950-05-12 | 1952-11-04 | Minnesota Mining & Mfg | Fluorocarbon tertiary amines |
US4452818A (en) * | 1982-03-19 | 1984-06-05 | Haidt Sterling J | Extraocular method of treating the eye with liquid perfluorocarbons |
US5077036A (en) | 1986-01-14 | 1991-12-31 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Biocompatible stable fluorocarbon emulsions for contrast enhancement and oxygen transport comprising 40-125% wt./volume fluorocarbon combined with a phospholipid |
JPS6452722A (en) | 1987-05-01 | 1989-02-28 | Anjierini Pharmaceut Inc | Ophthalmic composition |
JP3046346B2 (ja) | 1990-03-12 | 2000-05-29 | 昭和電工株式会社 | 外用剤基剤又は補助剤とそれを含有する人又は動物の外用剤 |
US5518731A (en) | 1990-09-27 | 1996-05-21 | Allergan, Inc. | Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions |
US6458376B1 (en) | 1990-09-27 | 2002-10-01 | Allergan, Inc. | Nonaqueous fluorinated drug delivery suspensions |
US5152997A (en) | 1990-12-11 | 1992-10-06 | Theratech, Inc. | Method and device for transdermally administering testosterone across nonscrotal skin at therapeutically effective levels |
US5326566A (en) | 1991-05-17 | 1994-07-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Use of dibutyl adipate and isopropyl myristate in topical and transdermal products |
GB9114374D0 (en) | 1991-07-03 | 1991-08-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
FR2679150A1 (fr) | 1991-07-17 | 1993-01-22 | Atta | Preparations comprenant un fluorocarbure ou compose hautement fluore et un compose organique lipophile-fluorophile, et leurs utilisations. |
US6602900B2 (en) | 1992-09-21 | 2003-08-05 | Allergan, Inc. | Cyclopentane heptan(ENE)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US5336175A (en) | 1992-10-29 | 1994-08-09 | Mames Robert N | Method for the treatment of retinal detachments |
US6184250B1 (en) * | 1993-08-03 | 2001-02-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
US5370313A (en) | 1994-01-10 | 1994-12-06 | Beard; Walter C. | Sterile liquid dispenser |
DE4405627A1 (de) | 1994-02-22 | 1995-08-24 | Hoechst Ag | Fluorkohlenwasserstoffe enthaltende Ölemulsionen |
FR2720943B1 (fr) | 1994-06-09 | 1996-08-23 | Applic Transferts Technolo | Emulsions inverses stables à forte concentration en composé(s) fluoré(s) et leur utilisation pour l'administration pulmonaire de médicaments et pour la fabrication d'émulsions multiples. |
US6294563B1 (en) | 1994-10-27 | 2001-09-25 | Allergan Sales, Inc. | Combinations of prostaglandins and brimonidine or derivatives thereof |
US5696164A (en) | 1994-12-22 | 1997-12-09 | Johnson & Johnson Consumer Products, Inc. | Antifungal treatment of nails |
US5667809A (en) | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Continuous fluorochemical microdispersions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents |
US5874481A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Fluorochemical solutions for the delivery of lipophilic pharmaceutical agents |
DE19536504C2 (de) | 1995-09-29 | 1999-09-23 | H Meinert | Verwendung fluorierter Alkane |
US5874469A (en) * | 1996-01-05 | 1999-02-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Fluoroalkyl hydrocarbons for administering water insoluble or unstable drugs |
FR2752161B1 (fr) | 1996-08-07 | 1998-09-25 | Atta | Emulsions multiples de type hydrocarbure-dans-eau-dans- fluorocarbone pour le transport de substances medicamenteuses hydrophiles et/ou lipophiles |
US5863560A (en) | 1996-09-11 | 1999-01-26 | Virotex Corporation | Compositions and methods for topical application of therapeutic agents |
IN184589B (es) | 1996-10-16 | 2000-09-09 | Alza Corp | |
DE19709704C2 (de) | 1997-03-10 | 1999-11-04 | Michael Georgieff | Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie |
US5980936A (en) | 1997-08-07 | 1999-11-09 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Multiple emulsions comprising a hydrophobic continuous phase |
US6335335B2 (en) | 1997-11-05 | 2002-01-01 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Prolonged-action eye drop |
US5851544A (en) | 1997-12-18 | 1998-12-22 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Cosmetic skin or hair care compositions containing fluorocarbons infused with carbon dioxide |
US5981607A (en) | 1998-01-20 | 1999-11-09 | Allergan | Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers |
DK0983037T3 (da) | 1998-02-09 | 2003-09-01 | Macrochem Corp | Fungicid neglelak |
DE19861012A1 (de) | 1998-03-18 | 1999-09-30 | Pharm Pur Gmbh | Behandlungsmittel für die Ophthalmologie |
JP4198318B2 (ja) | 1998-08-19 | 2008-12-17 | ヤーゴテック アクチェンゲゼルシャフト | プロポフォールの注射可能水性分散物 |
US6140374A (en) | 1998-10-23 | 2000-10-31 | Abbott Laboratories | Propofol composition |
US6159977A (en) | 1998-11-16 | 2000-12-12 | Astan, Inc. | Therapeutic anti-fungal nail preparation |
CN1232244C (zh) | 1999-02-08 | 2005-12-21 | 阿尔萨公司 | 稳定的非水性单相粘性载体及采用该载体的制剂 |
US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
AU3898700A (en) | 1999-03-15 | 2000-10-04 | John Claude Krusz | Treatment of acute headaches and chronic pain using rapidly-cleared anesthetic drug at sub-anesthetic dosages |
US6177477B1 (en) | 1999-03-24 | 2001-01-23 | American Home Products Corporation | Propofol formulation containing TRIS |
US6239113B1 (en) | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
DE19926890C1 (de) * | 1999-06-12 | 2000-07-27 | Pharm Pur Gmbh | Verwendung eines hochfluorierten oligomeren Alkans in der Ophthalmologie |
DE19938668B4 (de) | 1999-08-14 | 2006-01-26 | Bausch & Lomb Inc. | Tränenersatzmittel |
US6528086B2 (en) | 1999-09-28 | 2003-03-04 | Zars, Inc. | Methods and apparatus for drug delivery involving phase changing formulations |
JP2001158734A (ja) | 1999-12-02 | 2001-06-12 | Lion Corp | 眼科用組成物及びソフトコンタクトレンズに対する吸着抑制方法 |
US20030018044A1 (en) | 2000-02-18 | 2003-01-23 | Peyman Gholam A. | Treatment of ocular disease |
DE10024413A1 (de) | 2000-05-19 | 2001-12-06 | Mika Pharma Gmbh | Pharmazeutische und/oder kosmetische Zubereitung |
DE10042412B4 (de) | 2000-08-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung |
US6399087B1 (en) | 2000-12-20 | 2002-06-04 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Propofol formulation with enhanced microbial inhibition |
CA2446060A1 (en) | 2001-05-07 | 2002-11-14 | Corium International | Compositions and delivery systems for administration of a local anesthetic agent |
TWI298257B (en) | 2001-05-31 | 2008-07-01 | Allergan Inc | Hypotensive lipid and timolol compositions and methods of using same |
ES2299630T3 (es) | 2001-09-04 | 2008-06-01 | TROMMSDORFF GMBH & CO.KG ARZNEIMITTEL | Emplastos para la profilaxis y/o el tratamiento de disfunciones o trastornos del crecimiento de las uñas. |
WO2003099258A1 (de) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Dr. Gerhard Mann Chem.-Pharm. Fabrik Gmbh | Tropfbares ophthalmisches gelpräparat mit diclofenamid und timolol |
US20040033228A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-02-19 | Hans-Juergen Krause | Formulation of human antibodies for treating TNF-alpha associated disorders |
US7074827B2 (en) * | 2002-10-24 | 2006-07-11 | Sucampo Ag (Usa) Inc. | Method for treating ocular hypertension and glaucoma |
BRPI0412975A (pt) | 2003-08-25 | 2006-10-03 | Foamix Ltd | espuma penetrante para uso farmacêutico |
US20050079210A1 (en) | 2003-10-09 | 2005-04-14 | Gupta Shyam K. | Liposomal delivery system for topical pharmaceutical, cosmeceutical, and cosmetic ingredients |
EP1670433B1 (en) | 2003-10-10 | 2011-11-23 | Antares Pharma IPL AG | Transdermal pharmaceutical formulation for minimizing skin residues |
US20050175541A1 (en) | 2003-11-19 | 2005-08-11 | Lanza Gregory M. | Enhanced drug delivery |
GB0408164D0 (en) | 2004-04-13 | 2004-05-19 | Immune Targeting Systems Ltd | Antigen delivery vectors and constructs |
US20080019926A1 (en) | 2004-04-19 | 2008-01-24 | Marie-Pierre Krafft | Lung Surfactant Supplements |
CA2569726A1 (en) | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Ocularis Pharma, Inc. | Hydrophobic ophthalmic compositions and methods of use |
US7063241B2 (en) | 2004-06-10 | 2006-06-20 | Allergan, Inc. | Dispensing tip |
US20060009522A1 (en) | 2004-07-01 | 2006-01-12 | Reza Dana | Compositions and methods for treating eye disorders and conditions |
US7740875B2 (en) | 2004-10-08 | 2010-06-22 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Organo-gel formulations for therapeutic applications |
US20060078580A1 (en) | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Mediquest Therapeutics, Inc. | Organo-gel formulations for therapeutic applications |
EP1688161A1 (en) | 2004-11-02 | 2006-08-09 | Switch Biotech Aktiengesellschaft | Use of pirlindole for the treatment of diseases which are characterized by proliferation of t-lymphocytes and/or hyperproliferation of keratinocytes in particular atopic dermatitis and psoriasis |
US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
GB0511499D0 (en) | 2005-06-06 | 2005-07-13 | Medpharm Ltd | Topical ungual formulations |
JP2009503059A (ja) | 2005-08-05 | 2009-01-29 | ブハラット セルムズ アンド ヴァクシンズ リミテッド | 防腐効果を有する静脈プロポフォールエマルジョン組成物 |
FR2892023B1 (fr) | 2005-10-14 | 2009-09-25 | Galderma Sa | Composition pharmaceutique a base d'amorolfine et d'agent filmogene hydrosoluble pour application ungueale et peri-ungueale |
DE102005050431A1 (de) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Verabreicherung lipophiler und/oder wenig hautpermeabler Wirkstoffe |
DE102005055811A1 (de) | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Novaliq Gmbh | Verwendung einer Zusammensetzung zur Konservierung von Organen und Gliedmaßen |
TWI376239B (en) | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
US20070238732A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-11 | Allergan, Inc. | Brimonidine and timolol compositions |
US20080050335A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-02-28 | Osmotica Corp. | Ophthalmic Solutions |
US20080112895A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-05-15 | Insys Therapeutics Inc. | Aqueous dronabinol formulations |
CA2664879C (en) | 2006-09-29 | 2015-03-24 | Surmodics, Inc. | Biodegradable ocular implants and methods for treating ocular conditions |
EP2099408B1 (en) | 2006-11-28 | 2016-10-05 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Fluoropolymer-based emulsions for the intravenous delivery of fluorinated volatile anesthetics |
CN101553406B (zh) | 2006-12-07 | 2011-05-04 | 太阳医药高级研发有限公司 | 用于施加微升量的液滴形式的液体的可计量的滴瓶 |
CN200977281Y (zh) | 2006-12-08 | 2007-11-21 | 陈宇 | 带助滴器的滴眼瓶 |
ITMI20070890A1 (it) | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Sifi Spa | Composizioni oftalmiche per il trattamento della ipertensione oculare e del glaucoma |
WO2008157614A2 (en) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Yale University | Sustained intraocular delivery of drugs from biodegradable polymeric microparticles |
FR2918891B1 (fr) | 2007-07-20 | 2009-09-25 | Thea Sa Lab | Solution ophtalmique a base de prostaglandines sans conservateur |
US8222292B2 (en) | 2007-08-06 | 2012-07-17 | Insys Therapeutics, Inc. | Liquid cannabinoid formulations |
DE102007055046A1 (de) | 2007-11-19 | 2009-05-28 | Fluoron Gmbh | Infusionslösung |
US20090136430A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-05-28 | Dugger Harry A | Antihistamine/Corticosteroid preparations for the treatment of atopic dermatitis |
ES2377152T3 (es) | 2008-04-18 | 2012-03-22 | Novaliq Gmbh | Uso inhalativo e instilativo de alcanos semifluorados como vehículos de principios activos en la región intrapulmonar |
US20100006600A1 (en) | 2008-07-14 | 2010-01-14 | Dascanio Gustavo A | Fluid dispenser including hydrophobic ring |
AU2009308665B2 (en) | 2008-10-31 | 2015-10-22 | The University Of Mississippi | Compositions containing delta-9-THC-amino acid esters and process of preparation |
WO2010062394A2 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Surmodics, Inc. | Implantable ocular drug delivery device and methods |
US8501800B2 (en) | 2009-03-05 | 2013-08-06 | Insite Vision Incorporated | Controlled-release ophthalmic vehicles |
IT1393419B1 (it) | 2009-03-19 | 2012-04-20 | Medivis S R L | Composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6. |
WO2010146536A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Suspension of particles with drug |
JP5736635B2 (ja) | 2009-06-25 | 2015-06-17 | ライオン株式会社 | ドライアイ治療剤 |
US9012503B2 (en) | 2009-06-25 | 2015-04-21 | Lion Corporation | Ophthalmic composition |
US20110269704A1 (en) | 2009-07-24 | 2011-11-03 | Seigfried Bernd G | Method for developing a liquid composition to be applied to the skin as a foam and a composition that can be applied topically |
JP2011024841A (ja) | 2009-07-28 | 2011-02-10 | 健太 ▲浜崎▼ | 点眼補助具 |
EP2332525A1 (en) | 2009-11-23 | 2011-06-15 | Novaliq GmbH | Pharmaceutical composition comprising propofol |
EP2335735A1 (en) | 2009-12-14 | 2011-06-22 | Novaliq GmbH | Pharmaceutical composition for treatment of dry eye syndrome |
US20110223208A1 (en) | 2010-03-09 | 2011-09-15 | Beth Hill | Non-Aqueous High Concentration Reduced Viscosity Suspension Formulations |
CN102869345B (zh) | 2010-03-17 | 2015-02-11 | 诺瓦利克有限责任公司 | 用于治疗眼内压增高的药物组合物 |
DE102010022567A1 (de) | 2010-06-02 | 2011-12-08 | Fluoron Gmbh | Zubereitung |
EP2444063A1 (en) | 2010-10-20 | 2012-04-25 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients |
EP2462921A1 (en) | 2010-11-11 | 2012-06-13 | Novaliq GmbH | Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease |
PL2661280T3 (pl) | 2011-01-04 | 2019-05-31 | Novaliq Gmbh | Emulsje typu olej w wodzie zawierające semifluorowane alkany |
PL3192501T3 (pl) | 2011-05-25 | 2020-11-02 | Novaliq Gmbh | Kompozycja farmaceutyczna do miejscowego stosowania oparta na semifluorowanych alkanach |
CA2834862C (en) | 2011-05-25 | 2019-12-17 | Novaliq Gmbh | Pharmaceutical composition for administration to nails |
CN202136470U (zh) | 2011-06-08 | 2012-02-08 | 天津市金亿达药用包装材料有限公司 | 便于滴药的眼药瓶 |
US8758826B2 (en) | 2011-07-05 | 2014-06-24 | Wet Inc. | Cannabinoid receptor binding agents, compositions, and methods |
KR101989648B1 (ko) | 2012-01-23 | 2019-06-14 | 노바리크 게엠베하 | 부분불소화 알칸에 기초한 안정화된 단백질 조성물 |
US9549966B2 (en) | 2012-02-21 | 2017-01-24 | Massachusetts Eye & Ear Infirmary | Inflammatory eye disorders |
US9878000B2 (en) | 2012-06-20 | 2018-01-30 | University Of Waterloo | Mucoadhesive nanoparticle composition comprising immunosuppresant and methods of use thereof |
CA2883002C (en) | 2012-09-12 | 2019-05-21 | Novaliq Gmbh | Compositions comprising mixtures of semifluorinated alkanes |
ES2965828T3 (es) | 2012-09-12 | 2024-04-17 | Novaliq Gmbh | Composiciones de alcano semifluorado |
EP2935589A1 (en) | 2012-12-18 | 2015-10-28 | Novartis AG | Compositions and methods that utilize a peptide tag that binds to hyaluronan |
EP2783703A1 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-01 | B. Braun Melsungen AG | Semifluorocarbon compound containing contrast agent |
US10273298B2 (en) | 2013-07-23 | 2019-04-30 | Novaliq Gmbh | Stabilized antibody compositions |
US9265809B2 (en) | 2013-10-09 | 2016-02-23 | Johnson Living Trust dated October 26, 2011, Leonidas A. Johnson, Trustee | Methods and compositions for treating and preventing signs or symptoms of eye disease |
CN203524843U (zh) | 2013-10-20 | 2014-04-09 | 吕相瑜 | 自助滴眼液辅助支架 |
ES2784229T3 (es) | 2013-11-20 | 2020-09-23 | Panag Pharma Inc | Composiciones y procedimientos para el tratamiento de la inflamación y el dolor ocular |
US10543121B2 (en) | 2014-03-31 | 2020-01-28 | Amcor Rigid Plastics Usa, Llc | Controlled release container |
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