BR112012023421B1 - Composição farmacêutica para tratamento de aumento de pressão intraocular - Google Patents

Abstract

composição farmacêutica para tratamento de aumente de pressão intraocular. a invenção fornece novas composições farmacêuticas para o tratamento de aumento de pressão intraocular baseada em alcanos semifluorinados que são úteis como veículos para uma ampla faixa de ingredientes ativos. ingredientes ativos preferidos incluem análogos de prostaglandina poucos solúveis em água. as composições podem ser administradas topicamente no olho. a invenção ainda fornece kits compreendendo tais composições.

Description

DESCRIÇÃO ANTECEDENTES

O aumento de pressão intraocular é um distúrbio frequente do olho que é frequentemente associado com lesão do nervo óptico, neste caso a doença é glaucoma. Na ausência de lesão do nervo óptico, a condição é chamada de hipertensão.

A pressão intraocular normal é usualmente definida como sendo na faixa de 10 a 21 mmHg. A pressão resulta predominantemente do equilíbrio entre a taxa de produção e a taxa de drenagem do humor aquoso no olho. Além disso, é influenciada pela espessura e rigidez da córnea. A pressão intraocular tipicamente oscila em torno de cerca de 15 a 16 mmHg com amplitudes de até 6 mmHg. Por exemplo, usualmente diminui à noite devido a uma produção reduzida de humor aquoso. Também responde a vários fatores fisiológicos tais como exercício, frequência cardíaca, respiração, ingestão de líquidos, bem como certos tipos de fármacos sistêmicas ou tópicas.

O humor aquoso é produzido pelos corpos ciliares do olho, de onde flui para dentro da câmara posterior. A composição do humor aquoso é muito similar ao do plasma sanguíneo, mas difere do último por um menor teor de proteína. Seus principais componentes são água (99%), eletrólitos (íons inorgânicos para manter o pH fisiológico), quantidades baixas de albumina e -globulinas, ascorbato, glicose, lactato e aminoácidos.

A partir da câmara posterior, o humor aquoso é distribuído através da pupila da íris para dentro da câmara anterior do olho. A partir daqui, flui através da assim chamada malha trabecular, que é uma área de tecido esponjoso revestida por células da trabécula, cuja função principal é drenar o humor em um conjunto de tubos chamados canal de Schlemm, de onde o humor entra na circulação sanguínea. O fluxo do humor a partir da malha trabecular para dentro do canal de Schlemm ocorre via duas rotas diferentes: quer diretamente via a veia aquosa para a veia episcleral, ou indiretamente via os canais coletores para a veia episcleral pelo plexo intrascleral. Isto explica a via de escoamento trabecular para a principal fração do humor aquoso drenado. Além disso, existe uma segunda via de drenagem principal, que é fluxo uveoscleral, que é relativamente independente da pressão intraocular e normalmente explica só 5 a 10% da drenagem do humor aquoso em humanos saudáveis.

Vários receptores prostanóides foram descobertos, ambos na malha trabecular e no tecido uveoscleral, que indica que prostanóides estão envolvidos na regulação da produção e/ou drenagem humor aquoso e desse modo influenciam a pressão intraocular. Na rede trabecular, genes codificando as famílias de receptores de EP, FP, IP, DP e TP são expressos, enquanto que as famílias de receptores EP e FP são dominantes no tecido uveoscleral (Toris etal., Surv Ophthalmol. 2008; 53, Suppl. 1, S107-S120).

Prostanóides são derivados fisiológicos de ácido graxos representando uma subclasse de eicosanóides. Eles compreendem as prostaglandinas, prostamidas, tromboxanos e prostaciclinas; todos esses compostos são mediadores envolvidos em numerosos processos fisiológicos. As Prostaglandinas naturais, tais como PGF2a, PGE2, PGD2, e PGI2 exibem uma afinidade em particular com os seus respectivos receptores (FP, EP, DP, IP), mas também têm alguma afinidade não seletiva para outros receptores de prostaglandina (ibid.). Prostaglandinas também têm efeitos diretos nas metaloproteinases de matriz. Estas são proteinases neutras expressas na malha trabecular que desempenham um papel no controle da resistência ao escoamento do humor pela degradação da matriz extracelular.

Vários análogos de prostaglandinas têm se mostrados eficazes como medicamentos topicamente administrados na redução da pressão intraocular, tais como latanoprosta, bimatoprosta, tafluprosta, travoprosta e unoprostona. Para alguns especialistas, bimatoprosta é uma prostamida em vez de derivado de prostaglandina.

Latanoprosta, travoprosta, tafluprosta e, provavelmente, também bimatoprosta são potentes e seletivos agonistas de PGF2a. Seu efeito líquido é uma redução da pressão intraocular, que é predominantemente causada por um aumento substancial na drenagem do humor aquoso através da via uveoscleral. Provavelmente, também aumentam o escoamento trabecular em algum grau.

Unoprostona às vezes é também classificada como um análogo de PGF2a mesmo que sua potência e seletividade sejam muito menores que no caso dos compostos previamente mencionados. É mais estreitamente relacionada com um metabólito pulmonar de PGF2a. É também capaz de reduzir a pressão intraocular, mas parece agir predominantemente estimulando a via de drenagem trabecular, considerando que tem pouco efeito sobre o escoamento uveoscleral.

Várias formulações de gotas oftálmicas compreendendo análogos de prostaglandina foram desenvolvidas e estão disponíveis comercialmente. Latanoprosta e travoprosta são fornecidas como soluções aquosas tamponadas, isotónicas, conservadas em frascos multidose tendo uma força de 50 μg/mL (0,005%) e 40 μg/mL (0,004%), respectivamente. Tafluprosta está disponível em formulações conservadas semelhantes bem como em uma formulação não conservada em recipientes unidose. As formulações de tafluprosta têm uma força de 15 pg/mL (0,0015%) e adicionalmente contém o agente tensoativo, polissorbato 80. Bimatoprosta também é comercializada como uma solução aquosa tamponada, isotónica e conservada; a sua força é 0,3 mg/mL (0,03%). A força da formulação comercial de unoprostona é 1,5 mg/mL (0,15%). Contém tampão um conservante, um agente isotonizante, e polisorbato 80.

Entretanto, formulações aquosas conservadas para uso oftálmico são desvantajosas nas quais elas são capazes de produzir reações de irritabilidade ou hipersensibilidade, em particular em uso a longo prazo, tais como na terapia de glaucoma. O conservante mais comum nas formulações mencionadas acima é o cloreto de benzalcônio, um composto de amónio quaternário que é associado com frequentes reações tóxicas e irritantes. Recipientes unidose não conservados evitam esta desvantagem, mas são caros. Não só eles requerem um recipiente para cada dose única, mas também um excesso de formulação, que significa que uma fração substancial (se não a maioria) do medicamento de fato permanece no recipiente e é descartado como resíduo. Considerando o fármaco em uma solução oftálmica que é realmente administrado no olho, só uma fração do qual se torna efetiva devido à capacidade de volume limitado do saco lacrimal: uma fração significativa do volume de fluido administrado é expelido pelo piscar das pálpebras, e uma outra fração é absorvido sistemicamente através do dueto nasolacrimal, que potencialmente conduz a efeitos adversos do fármaco.

Apesar do conservante contido na formulação atualmente disponível de latanoprosta, houve relatos de ceratite bacteriana causada por contaminação microbiológica do produto assumidamente pelos próprios pacientes, indicando que uma segurança microbiológica do produto é só relativa.

Uma alternativa a formulações aquosas de gotas oftálmicas são composições oftálmicas à base de óleo. Elas são frequentemente capazes de melhor dissolução de substâncias medicamentosas pouco solúveis em água. Além disso, elas normalmente não requerem a incorporação de agentes de ajuste de pH ou agentes isotonizantes.

Uma das desvantagens de todas as formulações à base de óleo para administração oftálmica é que inerentemente têm um impacto negativo sobre a visão. Se usadas como soluções oleosas ou emulsões óleo em água, elas exibem um índice de refração que difere substancialmente do fluido fisiológico lacrimal, o que leva a distúrbios visuais e embaçamento.

Além disso, formulações à base de óleo não se misturam prontamente com fluido lacrimal para formar uma fase líquida homogênea. Soluções oleosas são completamente imiscíveis com o fluido lacrimal aquoso, e o destino exato de uma emulsão misturada com fluido lacrimal em um ambiente fisiológico não é completamente previsível.

Emulsões óleo em água de fármacos pouco solúveis em água como ciclosporina ainda exibem a desvantagem de ter uma capacidade limitada de carga de fármaco. Enquanto o ingrediente ativo pode ter alguma solubilidade na fase óleo solubilidade, esta fase só é dispersa na fase aquosa coerente da emulsão de modo que a concentração da droga máxima global na formulação é muito limitada.

Em contraste com sistemas de fase única tais como soluções aquosas ou oleosas, emulsões óleo em água são também mais complexas e difíceis de fabricar, especialmente na forma estéril. Frequentemente, emulsões não são prontamente esterilizáveis por tratamento térmico sem impacto negativo nas propriedades físicas da emulsão. Por outro lado, o processamento asséptico é complexo, dispendioso, e é associado com riscos mais altos de fracasso, isto é, contaminação microbiológica do produto.

Além disso, emulsões óleo em água são como soluções aquosas propensas a contaminação microbiológica durante a utilização. Se fossem para ser apresentadas em recipientes multidose, que são, em princípio, mais econômicos e convenientes para pacientes que frascos de utilização única, teriam de ser conservadas a fim de assegurar sua qualidade microbiológica. Ao mesmo tempo, conservantes que podem ser usados em formulações oftálmicas são potencialmente irritantes, como mencionado acima, ou mesmo prejudicial para o olho.

WO 2005/123035 revela composições hidrofóbicas que podem ser úteis como formulações de fármacos oftálmicos. As composições podem ser usadas para tratar várias doenças e condições oftálmicas incluindo glaucoma e pode compreender um agente terapêutico selecionado de várias categorias terapêuticas diferentes tais como antibióticos, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes antivirais, agentes antiparasíticos, agentes antialérgicos, agentes anti-inflamatórios, agentes alquilantes, análogos de prostaglandina e beta bloqueadores, agentes colinérgicos, vasoconstrictores, agentes de gerenciamento de tamanho de pupila, agentes de glaucoma, agentes de degeneração macular, e agentes para deter o desenvolvimento de catarata. A hidrofobicidade de uma composição é alcançada selecionando um veículo líquido hidrofóbico, selecionado em particular de polímeros de silício, polímeros de silício fluorados, perfluorocarbonos, álcoois fluorados, e poliéteres perfluorados, e suas misturas. Entretanto, apenas a composição específica revelada no documento não incorpora um ingrediente ativo, mas é meramente um veículo consistindo de uma mistura de dois polímeros de silício, a saber, dimeticona e ciclometicona, que foram combinadas de modo a produzir uma viscosidade de cerca 8000 centistokes.

US 2002/128527 revelou alcanos semifluorinados e sua preparação, e propõe seu uso como veículos em preparações oftálmicas. Entretanto, não revela nenhuma composição específica compreendendo um alcano semifluorinado e um ingrediente ativo incorporado. Nem menciona o tratamento de glaucoma ou a incorporação de um análogo de prostaglandina. É também é silencioso sobre veículos oftálmicos compreendendo misturas de alcanos semifluorinados e cosolventes.

US 7 026 359 descreve o uso de alcanos oligoméricos altamente fluorados em oftalmologia. Estes compostos altamente fluorados, cuja estrutura química é diferente daquela dos alcanos semifluorinados referidos em US 2002/128527, representam um grande grupo de hidrocarbonetos tendo 2 a 6 cadeias laterais perfluoradas. O documento não menciona nenhuma específica composição compreendendo tal composto fluorado e um ingrediente ativo. Na verdade, não faz nenhuma referência a qualquer agente ativo em particular absolutamente, ou mesmo a qualquer classe específica de ingrediente ativos quimicamente ou funcionalmente definida. Nem revela quaisquer indicações terapêuticas específicas com oftalmologia em que o uso dos compostos altamente fluorados poderia ser útil.

US 5 874 481 é direcionada a soluções moleculares de ingredientes ativos lipofílicos termodinamicamente estáveis em misturas de um co-solvente lipofílico fluoroquímico e a não fluorado. Enquanto a patente em uma maneira muito geral se refere a numerosas classes de compostos terapêuticos dos quais o ingrediente ativo pode ser selecionado, incluindo agentes oftálmicos, só fornece uma composição muito pouco específica compreendendo um ingrediente ativo selecionado, a saber, soluções de diazepam, cafeína e prednisona, respectivamente, todas as quais são sistêmicas em vez de agentes terapêuticos oftálmicos.

É um objeto da presente invenção fornecer uma nova composição farmacêutica que seja útil no tratamento de aumento de pressão intraocular, por exemplo, em associação com glaucoma de ângulo aberto ou hipertensão ocular, que estas questões discutidas acima e supere pelo menos uma das limitações ou desvantagens associadas com as formulações do estado da técnica anterior. Em um aspecto específico, é um objeto da invenção fornecer uma composição oftálmica que tenha a capacidade de incorporar quantidades substanciais de substâncias medicamentosas pouco solúveis em água úteis no gerenciamento de glaucoma de ângulo aberto e/ou hipertensão ocular. Em um aspecto adicional, é um objeto da invenção fornecer um kit farmacêutico compreendendo uma composição para o tratamento de aumento de pressão intraocular que não exibem um ou mais das desvantagens do estado da técnica anterior. Ainda objetos da invenção tornarão claro na base das descrições a seguir, exemplos, e reivindicações de patente.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

A presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um análogo de prostaglandina pouco solúvel em água útil no gerenciamento do aumento de pressão intraocular ou um sintoma associado com isto. A composição ainda compreende um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorinado.

Em uma das modalidades preferidas, a composição compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de prostaglandina pouco solúvel em água selecionado do grupo consistindo de latanoprosta, bimatoprosta, tafluprosta, travoprosta e unoprostona. É, além disso, preferido que a composição seja na forma liquida e adaptada para ser administrada topicamente no olho de um paciente.

Em um aspecto adicional, a invenção fornece o uso de tal composição na prevenção ou terapia de aumento de pressão intraocular, hipertensão ocular, glaucoma, ou qualquer sintoma associado com isto, em que a prevenção ou o tratamento é de preferência realizado por administração da composição dentro do olho de um paciente.

Em ainda um aspecto adicional, a invenção fornece um kit farmacêutico compreendendo tal composição em um recipiente que tem um meio de distribuição adaptado para topicamente administrar a composição no olho de um paciente. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Em um primeiro aspecto, a invenção fornece a composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um análogo de prostaglandina pouco solúvel em água útil na prevenção ou terapia do aumento de pressão intraocular ou um sintoma associado com isto. A composição é ainda caracterizada por compreender um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorinado.

Como usada no presente documento, uma composição farmacêutica é uma composição compreendendo pelo menos um ingrediente farmacologicamente ativo ou agente de diagnóstico em combinação com pelo menos um excipiente farmacêutico. Uma quantidade terapeuticamente eficaz se refere a uma dose, concentração ou força que é útil para produzir um efeito farmacológico desejado.

Como descrito acima, o aumento de pressão intraocular pode ser associado com lesão do nervo óptico, neste caso a doença é glaucoma. Na ausência de lesão do nervo óptico, a condição é chamada de hipertensão ocular. O aumento de pressão intraocular pode ser associado com uma variedade de condições tais como edema orbital, hifema traumático, bloqueio pupilar, retenção viscoelástica pós-operatória, inflamação intraocular, ou uso de corticosteróides. O aumento de pressão intraocular é também um principal fator de risco para o desenvolvimento de glaucoma. Vice-versa, o próprio glaucoma muito frequentemente envolve o aumento de pressão intraocular. Sintomas adicionais que podem ser diretamente ou indiretamente associados com aumento de pressão intraocular ou com glaucoma em combinação com aumento de pressão intraocular incluem neuropatia óptica, hemorragia de disco, defeitos na camada de fibras nervosas, entalhe, ovalização vertical do cálice, escavação assimétrica e/ou progressiva, perda de campo visual, halos, visão embaçada, dor no olho etc.

O ingrediente ativo é selecionado do grupo de análogos de prostaglandina poucos solúveis em água. Exemplos de tais análogos de prostaglandina incluem latanoprosta, bimatoprosta, tafluprosta, travoprosta e unoprostona. Um ingrediente ativo particularmente preferido é latanoprosta.

Algumas das vantagens chave da presente invenção são ocasionadas pela presença de um alcano semifluorinado na composição. Alcanos semifluorinados são alcanos lineares ou ramificados alguns cujos átomos de hidrogênio são substituídos por flúor. Em uma modalidade preferida, os alcanos semifluorinados (SFAs) usados na presente invenção são compostos de pelo menos um segmento de hidrocarboneto não fluorado e pelo menos um segmento de hidrocarboneto perfluorado. Particularmente úteis são SFAs que têm um segmento de hidrocarboneto não fluorado ligado a um segmento de hidrocarboneto perfluorado, de acordo com a fórmula geral F(CF2)n(CH2)mH, ou dois segmentos de hidrocarboneto perfluorados separados por um segmento de hidrocarboneto não fluorado, de acordo com a fórmula geral F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F.

Uma outra nomenclatura que é usada no presente documento se refere aos SFAs mencionados acima tendo dois ou três segmentos como RFRH e RFRHRF, respectivamente, em que RF designa um segmento de hidrocarboneto perfluorado, Rh designa um segmento não fluorado. Alternativamente, os compostos podem ser referidos como FnHm e FnHmFo, respectivamente, em que F significa um segmento de hidrocarboneto perfluorado, H significa um segmento não fluorado, e n, m e o é o número de átomos de carbono do respectivo segmento. Por exemplo, F3H3 é usado para perfluoropropil propano. Além disso, este tipo de nomenclatura é usualmente usada para compostos tendo segmentos lineares. Por isso, a menos que indicado de outra forma, deve ser assumido que F3H3 significa 1- perfluoropropil propano, em vez de 2-perfluoropropil propano, 1-perfluoroisopropil propano ou 2-perfluoroisopropil propano

De preferência, os alcanos semifluorinados de acordo com as fórmulas gerais F(CF2)n(CH2)mH e F(CF2)n(CH2)m(CF2)0F têm os tamanhos de segmento variando de 3 a 20 átomos de carbono, isto é, n, m e o são independentemente selecionados na faixa de 3 a 20. SFAs que são úteis no contexto da presente invenção são também descritos em EP-A 965 334, EP-A 965329 e EP-A 2110126, a revelação destes documentos está incorporada no presente documento.

Em mais uma modalidade, o alcano semifluorinado é um composto de acordo com a fórmula RFRH, cujos segmentos Rf e Rh são lineares e cada - mas independentemente um do outro - têm de 3 a 20 átomos de carbono. Em uma outra modalidade em particular, o segmento perfluorado é linear e compreende de 4 a 12 átomos de carbono, e/ou o segmento não fluorado é linear e compreende de 4 a 8 átomos de carbono. SFAs preferidos incluem em particular os compostos F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, e F6H10. Atualmente os mais preferidos para a realização da invenção são F4H5, F4H6, F6H6 e F6H8.

Opcionalmente, a composição pode compreender mais de um SFA. Pode ser útil combinar SFAs, por exemplo, a fim de alcançar uma propriedade alvo particular tal como uma certa densidade ou viscosidade. Se uma mistura de SFAs é usada, é, além disso, preferido que a mistura compreenda pelo menos um F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, e F6H10, e em particular um F4H5, F6H6 e F6H8. em uma outra modalidade, a mistura compreende pelo menos dois membros selecionados de F4H5, F4H6, F6H4, F6H6, F6H8, e F6H10, e em particular pelo menos dois membros selecionados de F4H5, F6H6 e F6H8.

SFAs líquidos são quimicamente e fisiologicamente inertes, incolores e estáveis. Suas densidades típicas variam de 1,1 a 1,7 g/cm3, e sua tensão superficial pode ser tão baixa quanto 19 mN/m. SFAs do tipo RFRH são insolúveis em água, mas também um pouco anfifílicos com aumento de lipofilicidade com correlação com um aumento do tamanho do segmento não fluorado

SFAs líquidos do tipo RFRH estão sendo utilizados comercialmente para desdobramento e reaplicação de uma retina, tamponamento a longo prazo como substituto de humor vítreo (H. Meinert et al., European Journal of Ophtalmology, Vol. 10(3), pp. 189- 197, 2000), e como soluções de lavagem para óleo de silicone residual após cirurgia vitreo- retinal. Experimentalmente, também foi usado como substitutos de sangue (H. Meinert et a!., Biomaterials, Artificial Cells, and Immobilization Biotechnology, Vol. 21(5), pp. 583- 95,1993). Estas aplicações têm estabelecido SFAs como compostos fisiologicamente bem tolerados.

Por outro lado, SFAs não foram usados como excipientes em produtos de medicamentos aprovadas como de hoje.

Foi agora surpreendentemente verificado pelos inventores que SFAs são particularmente adequados como carreadores, veículos ou excipientes em composições oftálmicas para administração tópica. Isto é baseado no fato de que SFAs são capazes de dissolver muitos compostos pouco solúveis em água que são de interesse na oftalmologia, mas também na descoberta de que eles são inesperadamente bem tolerados pelo olho, como mostrado em testes pré-clínicos. Isto é muito surpreendente como solventes orgânico ou não aquoso, talvez com exceção de compostos oleosos, são tipicamente muito irritantes ou mesmo altamente prejudiciais quando administrado topicamente a um olho.

Comparado a carreadores ou veículos oleosos em composições oftálmicas para uso tópico, SFAs exibem um índice de refração que é muito melhor compatível com o objetivo de uma visão minimamente afetada: Enquanto uma preparação oleosa conduz a uma visão embaçada e pode, por isso, não ser administrada em qualquer situação em que o paciente precisa de uma visão clara, SFAs causa pouco ou nenhum embaçamento.

Por ilustração, o índice de refração do fluido lacrimal é próximo o da água isto é, 1,333 a temperatura ambiente (RT). Óleos tipicamente têm um índice de refração substancialmente mais altos tais como cerca de 1,46 (óleo de amendoim), 1,47 (óleo de gergelim), ou 1,48 (óleo de rícino). Em contraste, os inventores têm determinado os índices de refração de várias SFAs de interesse para ser na região de 1,29 a 1,35, isto é, muito mais próxima que da água. Em uma das modalidades específicas, a invenção é, por isso, praticada com um SFA cujo índice de refração é de 1,29 a 1,35, e em particular de cerca de 1,30 a cerca de 1,35 a 20°C. O índice de refração para SFAs selecionados é mostrado na tabela 1.

Além disso, SFAs exibem um notável comportamento de molhabilidade e espalhamento pelo qual entregam um ingrediente ativo incorporado rapidamente e efetivamente para a superfície da córnea e conjuntiva. Molhabilidade significa a habilidade de um líquido para estabelecer e manter contato com uma superfície sólida, resultante de interações intermoleculares quando os dois são reunidos. O equilíbrio entre forças adesivas e coesivas determina o grau de molhabilidade. Quanto mais altas as forças adesivas comparadas as forças coesivas, mais uma gota do líquido espalhará pela superfície do material sólido. Por outro lado, forças coesivas muito altas dentro do líquido acarretará a gota formar uma esfera, assim evitando contato com a superfície. Similarmente, espalhamento também pode ocorrer na interface de dois líquidos que são postos em contato um com o outro. Tabela 1

Uma medida de molhabilidade e espalhamento é o ângulo de contato 0. O ângulo de contato é o ângulo em que a interface de líquido e vapor encontra a interface sólido e líquido ou líquido e líquido. A tendência de uma gota se espalhar aumenta à medida que o ângulo de contato diminui. Assim, o ângulo de contato fornece uma medida inversa de molhabilidade.

Um ângulo de contato baixo de menos que 90° indica alta molhabilidade e/ou espalhamento, enquanto que um ângulo de contato mais alto indica molhabilidade e espalhamento ruim. Molhabilidade e espalhamento perfeitos resultam em um ângulo de contato de 0o, também relatado como ângulo de contato não mensurável.

Os inventores verificaram que os SFAs usados na presente invenção, em particular os SFAs preferidos, exibem uma excelente molhabilidade de várias superfícies que não são facilmente molhadas por formulações de medicamentos convencionais. Por exemplo, o ângulo de contato de ambos F4H5 e F6H8 em comprimidos prensados seja de cloreto de tróspio ou fenofibrato (150 mg de substância medicamentosa comprimida a 15-20 kN para comprimidos de 13 mm de diâmetro) não foi mensurável, isto é, ocorreu molhamento perfeito. É de notar que fenofibrato é um exemplo de um composto hidrofóbico, pouco solúvel em água, enquanto que cloreto de tróspio é hidrofílico e solúvel em água. In Em comparação, o ângulo de contato de água purificada no comprimido de fenofibrato foi determinada como 92,5°, isto é, o comprimido foi pouco molhado por água.

Uma surpreendente vantagem adicional de SFAs encontrada pelos inventores e que parecem formar gotículas muito pequenas quando dispensadas de um conta-gotas tal como um conta-gotas para olho. Sem querer ser limitado pela teoria, acredita-se que o tamanho pequeno da gotícula é um resultado de uma interação das propriedades únicas dos SFAs em termos de sua densidade, viscosidade, e tensão superficial. Em qualquer caso, acredita- se que para administração tópica dentro de um olho uma gota ou um volume de administração pequeno é altamente vantajoso uma vez que a capacidade do saco lacrimal em aceitar e manter o fluido é extremamente limitada. Na verdade, é muito comum que a administração de uma formulação convencional de gotas oftálmicas a base de água ou óleo imediatamente conduz a uma descarga de uma fração substancial do remédio administrado bem como algum fluido lacrimal. Ao mesmo tempo, existe um risco que alguma dose administrada será levada sistemicamente via o duto nasolacrimal. Assim, se uma dose eficaz de um ingrediente ativo pode ser incorporada em um pequeno volume de líquido que pode ser dispensado como uma gotícula muito pequena, isto deve conduzir substancialmente a um aumento da confiabilidade e reprodutibilidade da dose, assim melhorando a segurança e eficácia da terapia.

Ainda uma vantagem adicional da invenção que é baseada no uso de SFAs e que podem ser projetados ou misturados para um comportamento de evaporação otimamente ajustado após a administração. Assim é possível formular uma composição oftálmica que entrega um composto ativo eficientemente para o olho em tal modo que os veículos líquidos são subsequentemente eliminados via evaporação. Isto está em forte contraste com veículos de gota oleosa para o olho que não evaporam, e assim formam resíduos não fisiológicos no local de administração, por exemplo, no saco lacrimal.

Além disso, a invenção fornece um meio de formular composições oftálmicas não aquosas que são microbiologicamente estáveis. Isto é devido ao fato que SFAs não são normalmente propensos a contaminação microbiológica. Assim, é possível formular composições oftálmicas livres de conservantes que são melhores toleráveis para muitos pacientes, em particular pacientes sofrendo de distúrbios oftálmicos.

Como mencionado, o ingrediente ativo a ser selecionado para realizar a invenção é um composto útil no gerenciamento, prevenção ou terapia de aumento de pressão intraocular, ou de qualquer sintoma associado com esta condição, e selecionado do grupo de análogos de prostaglandina poucos solúveis em água.

Acredita-se que a invenção é particularmente útil se o composto ativo é selecionado de substâncias medicamentosas pouco solúveis em água que são caso contrário desafiador para formular para o uso oftálmico. Como usado no presente documento, a composto é pouco solúvel em água se exibe uma solubilidade caindo nas definições de "moderadamente solúvel", "levemente solúvel", "muito levemente solúvel" ou "praticamente insolúvel" (de acordo com Ph. Eur. 6th Ed.). Particularmente preferidos são os ingrediente ativos que são "muito levemente solúveis" ou "praticamente insolúveis". Em uma outra modalidade, é preferido que o ingrediente ativo exiba uma solubilidade em água de menos que cerca de 1 mg por ml_, como medido a temperatura ambiente (entre 15 e 25°C) e em pH neutro (pH 6,0 e pH 8,0).

Exemplos de composto ativos preferidos incluem latanoprosta, bimatoprosta, tafluprosta, travoprosta e unoprostona. Latanoprosta, também conhecido como isopropil-(Z)- 7[(IR,2R,3R,5S)3,5-dihidroxi-2-[(3R)-3-hidroxi-5-fenilpentil]ciclopentil]-5- heptenoato, como travoprosta e unoprostona, é um óleo incolor a levemente amarelo e praticamente insolúvel em água. O nome IUPAC de travoprosta é propan-2-il 7-[3,5- dihidroxi-2-[3-hidroxi-4-[3- (trifluorometil)fenoxi]-but-1-enil]- ciclopentil]hept-5-enoato. Unoprostona é atualmente utilizada como unoprostona isopropil, também conhecida como isopropil (+)-(Z)-7-[(1 R, 2R, 3R, 5S)-3,5-dihidroxi-2-(3-oxodecil)ciclopentil]-5-heptenoato. Bimatoprosta pode também ser referida como 7-[3,5- dihidroxi-2- (3-hidroxi-5-fenil-pent-1-enil)- ciclopentil]-N-etil-hept-5- enamida. Bimatoprosta, ou (Z)-7-[(1 R,2R,3R,5S)-3,5-dihidroxi-2-[(1 E,3S)-3-hidroxi- 5-fenil-1- pentenil]ciclopentil]-N-etil-5-heptenamida, é um pó e levemente solúvel em água. O nome químico de tafluprosta é isopropil (5Z)-7-{(1 R,2R,3R,5S)-2-[(1 E)-3,3-difluoro-4-fenoxibut-1 - en-1 -il]-3,5-dihidroxi ciclopentil}hept-5- enoato.

Um composto ativo particularmente preferido de acordo com a presente invenção é latanoprosta. Latanoprosta pode ser incorporada em uma composição da invenção em qualquer concentração terapeuticamente útil, tais como de cerca de 1 μg/ml a cerca de 1 mg/ml. Em modalidades adicionais, a concentração de latanoprosta é de cerca de 10 μg/ml a cerca de 500 μg/ml, ou pelo menos cerca de 20 μg/ml, ou de cerca de 20 μg/ml a cerca de 100 μg/ml. No caso de outros ingredientes ativos, as concentrações preferidas podem ser diferentes. Por exemplo, unoprostona ou unoprostona isopropil pode ser incorporada a uma concentração de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 10 mg/ml, ou de cerca de 0,5 mg/ml a cerca de 5 mg/ml, respectivamente.

É também preferido que o ingrediente ativo seja incorporado no estado dissolvido. Isto permite a composição ser formulada como uma solução clara. Alternativamente, a composição pode também ser projetada como uma suspensão ou emulsão.

Foi verificado pelos inventores que certos SFAs têm uma capacidade surpreendentemente alta para dissolver mesmo compostos pouco solúveis extremamente desafiadores. Em algumas das preferidas modalidades, soluções oftálmicas compreendem um SFA selecionado de F4H5, F4H6, F6H6, e F6H8 e latanoprosta como ingrediente ativo. Com estas modalidades, é preferido que a concentração de latanoprosta seja cerca de 0,001 % p/p a cerca de 0,01 % p/p.

Dependendo do ingrediente ativo, sua dose e o SFA ou mistura de SFAs selecionado como carreador, pode ser útil adicionar um outro excipiente líquido a fim de assegurar que o composto ativo possa ser incorporado na forma completamente dissolvida. Tal outro excipiente líquido é de preferência um co-solvente orgânico, tal como um óleo selecionado de óleos glicerídicos, ceras líquidas, e parafina líquido, ou um solvente orgânico exibindo um alto grau de biocompatibilidade.

Exemplos de potencialmente excipientes oleosos úteis que podem ser usados em combinação com um ou mais SFAs incluem óleos triglicerídicos (isto é, óleo de soja, óleo de oliva, óleo de gergelim, óleo de semente de algodão, óleo de rícino, óleo de amêndoa doce), óleo mineral (isto é, petrolato e parafina líquido), triglicerídeos de cadeia média (MCT), ácidos graxos oleosos, miristato de isopropila, álcoois graxos oleosos, ésteres de sorbitol e ácidos graxos, ésteres de sacarose oleosos, ou qualquer outra substância oleosa que é fisiologicamente tolerada pelo olho. Em uma das modalidades preferidas, a concentração do excipiente oleoso é de até cerca de 30 % p/p, tal como na faixa de cerca de 0,1 a 20 % p/p.

Exemplos de solventes orgânicos potencialmente úteis incluem glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e etanol. Entretanto, a concentração do co-solvente deve de preferência ser baixa em relação ao da mistura de SFA ou SFA. Se um solvente orgânico tal como etanol é usado, é recomendável manter abaixo de um nível de aproximadamente de 5 % p/p. Mais preferivelmente, o teor de etanol é de cerca de 0,1 a cerca de 2 % p/p, e ainda mais preferivelmente não mais que cerca de 1,5 % p/p.

Enquanto etanol, de um modo geral, não é muito bem tolerado pelo olho humano, foi surpreendentemente verificado pelos inventores que misturas de alcanos semifluorinados com quantidades muito pequenas de etanol, tal como 1 % p/p, são capazes de dissolver substancialmente mais quantidades altas de um composto hidrofóbico, pouco solúvel tal como latanoprosta, enquanto que a tolerância da composição não é negativamente afetada pelo teor de etanol.

A composição pode, claro, compreender ainda excipientes farmacêutico como requerido ou útil. Excipientes potencialmente úteis incluem surfactantes, em particular surfactantes não iônicos ou lipídios anfifílicos, ácidos, bases, antioxidantes, estabilizantes, agentes sinérgicos, e - se requerido em um caso particular - um conservante.

Surfactantes que são considerados potencialmente úteis incluem tiloxapol, poloxâmeros tais como Pluronic F68LF ou Lutrol F68, Pluronic L-G2LF e Pluronic L62D, polissorbatos tais como polissorbato 20 e polissorbato 80, polioxietileno derivados do óleo rícino, ésteres de sorbitan, estearatos de polioxil, e suas misturas de dois ou mais destes.

Além disso, a invenção fornece um kit farmacêutico compreendendo a composição como descrito acima e um recipiente contendo a composição. De preferência, o recipiente que contém a composição tem um meio para dispensar tais como um dispositivo conta- gotas adaptado para administrar topicamente a composição no olho de um paciente.

Os exemplos a seguir servem para ilustrar a invenção; entretanto, estes não são para serem entendidos como um escopo restrito da invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1 O tamanho da gotícula de SFAs selecionados em termos de peso e volume das gotículas de três conta-gotas foi determinado e comparado aquele de água purificada. Os dispositivos usados para dispensar as gotículas foram (a) uma pipeta Pasteur de 2 mL (0,53 mm de espessura de parede; diâmetro da ponta externa: 1,50 mm; comprimento: 150 mm) feita de vidro, (b) uma agulha de injeção 20 G (0,9 mm x 50 mm), e (c) um conta-gotas de um produto comercial de gotas para olho (Hylo-Vision). O peso das gotículas foi medido a 25°C usando uma balança de laboratório; os volumes foram calculados. Cada teste foi realizado 10 vezes. Os resultados dos experimentos (significa valores de tamanhos da gotícula e desvios padrão) são mostrados na tabela 2. Tabela 2

Tabela 2 mostra que gotículas de F4H5 e F6H8 são dramaticamente menores e mais leves que as gotículas de água dispensadas do mesmo dispositivo. Levando em conta o fato que SFAs têm uma alta capacidade para dissolver muitos ingredientes ativos muito bem, se conclui que SFAs são veículos líquidos altamente adequados para gotas para olho que são melhores retidos pelo saco lacrimal, produzem pouco extravasamento, e assim têm um potencial de entrega da mais confiável e reprodutível para o olho que formulações convencionais de gotas oftálmicas.

Exemplo 2

A solução foi filtrada assepticamente e colocadas em frascos estéreis. A tolerância fisiológica desta solução foi avaliada em um teste de irritação ocular ex-vivo (EVEIT) usando olhos de coelho tirados de animais recém-sacrificados. Os olhos estavam fixos em câmaras acopladas a sistemas de microbombas que continuamente forneciam os olhos com meio de cultura (Meio Essencial Mínimo, MEM T031- 05) sem soro fetal bovino. A vitalidade dos olhos foi monitorada através de medição regular da concentração de lactato e glicose no eluído da câmara. A superfície córnea dos olhos foi danificada por abrasão, usando um abrasivo cerâmico odontológico (638XF, Meisinger). Para cada olho, quatro lesões de 3,0 to 4,5 mm2 foram preparadas.

Para avaliar o efeito de F4H5 e F4H5 com 1 % p/p etanol na córnea, uma quantidade de aprox. 0,25 a 0,50 μl da respectiva substância de teste foi gotejada dentro do centro de uma córnea uma vez a cada hora durante um período de 12 horas, seguido por um período de descanso de 12 horas em que a córnea foi submersa em meio de cultura para simular uma pálpebra fechada durante uma fase noturna. Além disso, uma solução aquosa de ácido hialurônico (0,1 % p/p) foi usado como referência (ácido hialurônico é conhecido por aumentar a restauração da superfície córnea após dano), o meio de cultura foi usado como controle, e uma solução aquosa cloreto de benzalcônio (0,01 % p/p) foi usada como controle negativo. Cada teste foi realizado durante um período de 3 dias. Os efeitos foram observados por tomografia de coerência ótica (OCT), digitalmente determinando as dimensões das lesões após marcar com fluoresceína, e finalmente através de uma avaliação histológica do epitélio e endotélio da córnea no final do cada experimento.

Em resultado, verificou-se que em particular F4H5 foi melhor tolerado que o meio de cultura, e que exibe um efeito positivo na cicatrização de córnea danificada semelhante ao do ácido hialurônico. Mesmo quando compreendendo 1 % p/p de etanol, F4H5 é tolerado muito bem pelo olho. A imagem OCT não revelou nenhuma indicação de penetração de F4H5 dentro da córnea.

Em mais detalhe, verificou-se que as lesões preparadas pela abrasão se tornam menores ou maiores ao longo do tempo, dependendo do líquido que foi administrado a córnea. Cicatrização substancial ocorrida quando F4H5, F4H5 com 1 % p/p etanol, ou ácido hialurônico foi usado. Em contraste marcante, administração de cloreto de benzalcônio conduz a um rápido crescimento das lesões eventualmente conduzindo a uma desintegração completa do epitélio da córnea. O meio de cultura teve um efeito intermediário. As tabelas 3 e 4 mostram as dimensões das lesões [mm2] antes e após os testes com os vários líquidos de teste e controles, respectivamente.

A avaliação morfológica e histológica revelou que as córneas tratadas com F4H5 ou ácido hialurônico não só foram muito bem cicatrizadas, mas foram também totalmente claras no final dos testes, com morfologia da superfície saudável e lisa. Olhos tratados com F4H5 com 1 % p/p etanol mostraram uma morfologia global saudável, as córneas foram limpas e o epitélio revelou só sinais muito menores de danos restantes das lesões. Em contraste, alguns dos controles tratados com meio de cultura mostraram significativa rugosidade da superfície, e o olho tratado com cloreto de benzalcônio mostrou não só uma desintegração completa do epitélio da córnea, mas também uma deficiência importante da córnea completa mesmo incluindo o endotélio. Tabela 3

*EtOH: etanol Tabela 4

*HA: ácido hialurônico; BAC: cloreto de benzalcônio; M EM: meio essencial mínimo **Lesão essencialmente coberta da superfície córnea completa

Exemplo 3

O teste de irritação ocular ex-vivo [EVEIT] de acordo com exemplo 2 foi repetido, desta vez usando F6H8 e F6H8 misturados com 1 % p/p etanol como veículos cuja tolerância foi para ser avaliada. Cada um dos dois veículos foi testado em dois testes separados. Em resultado, todas as lesões totalmente cicatrizadas durante o período experimental (veja tabela 5). A histologia mostrou estroma denso com muito poucas fissuras e os queratinócitos bem organizados. Tabela 5

Exemplo 4

0,25 mg de latanoprosta foram dissolvidos em 5 ml de uma solução de etanol (1 % p/p) em F4H5. A solução resultante clara tendo uma concentração de latanoprosta de 0,05 mg/ml (0,005 % w/v) foi assepticamente filtrada e colocada em frascos estéreis. O índice de refração a 20°C foi 1,322.

Em um experimento separado, a solubilidade de latanoprosta em uma mistura de F4H5 e etanol (razão 99 : 1 por peso) foi determinada por HPLC de acordo com Ph.Eur.2.2.29 após rotoevaporação do solvente metil acetato a vácuo, adição do solvente sob exame do resíduo e determinação da quantidade dissolvida. A solubilidade encontrada foi de 0,057 mg/mL.

Exemplo 5

1,5 mg de bimatoprosta foram dissolvidos em 5 ml de uma solução de etanol (1 % p/p) em uma mistura de F4H5 e F6H8 (1:1). A solução resultante clara tendo uma concentração de bimatoprosta de 0,3 mg/ml (0,03 % w/v) foi assepticamente filtrada e colocada em frascos estéreis. O índice de refração a 20°C foi 1,333.

Exemplo 6

0,075 mg de tafluprosta e 20 mg de alfa-tocopherol foram dissolvidos em 5 ml de uma solução de etanol (1 % p/p) e triglicerídeos de cadeia média (10 % p/p) em F6H8. A solução resultante clara tendo uma concentração de tafluprosta de 0,015 mg/ml (0,0015 % w/v) e uma concentração alfa-tocopherol de 4 mg/ml foi assepticamente filtrada e colocada em frascos estéreis. O índice de refração a 20°C foi 1,359.

Exemplo 7

0,2 mg de travoprosta foi dissolvido em 5 ml de uma solução de etanol (1 % p/p) em F6H6. A solução resultante clara tendo uma concentração de travoprosta de 0,04 mg/ml (0,004 % w/v) foi assepticamente filtrada e colocada em frascos estéreis. O índice de refração a 20°C foi 1,331,

Exemplo 8

7,5 mg de unoprostona foram dissolvido em 5 ml de uma solução de etanol (1 % p/p) em F4H6. A solução resultante clara tendo uma concentração de unoprostona de 1,5 mg/ml (0,15 % w/v) foi assepticamente filtrada e colocadas em frascos estéreis. O índice de refração a 20°C foi 1,334.

Exemplo 9

0,5 mg de latanoprosta foi dissolvido em 5 ml de uma solução de etanol (0,75 % p/p) em uma mistura de F4H5 e F4H6 (1:2). A solução resultante clara tendo uma concentração de latanoprosta de 0,1 mg/ml (0,01 % w/v) foi assepticamente filtrada e colocada em frascos estéreis. O índice de refração a 20°C foi 1,336.

Exemplo 10

0,25 mg de latanoprosta foram dissolvido em 5 ml de uma solução de etanol (0,5 % p/p) e azeite (4 mg/ml) em F4H5. A solução resultante clara tendo uma concentração de latanoprosta de 0,05 mg/ml (0,005 % w/v) foi assepticamente filtrada e colocada em frascos estéreis. O índice de refração a 20°C foi 1,322.

Exemplo 11

0,25 mg de latanoprosta foram dissolvido em 5 ml de uma solução de etanol (0,25 % p/p) em F4H6. A solução resultante clara tendo uma concentração de latanoprosta de 0,05 mg/ml (0,005 % w/v) foi assepticamente filtrada e colocadas em frascos estéreis. O índice de refração a 20°C foi 1,334.

Exemplo 12

Um teste de eficácia de conservante antimicrobiano em analogia ao do USP 32 <51 > foi realizado. Frascos de amostra compreendendo F4H5 ou F6H8, respectivamente, foram inoculados com Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Candida albicans e Aspergillus nigere incubados a aprox. 22,5 °C. Os resultados são dados nas tabelas 6 e 7.

Em resultado, nenhum aumento, mas uma diminuição substancial na concentração de unidades formadoras de colônia (cfu) durante 24 e 48 horas foi observada. Obviamente, os compostos não suportam crescimento microbiano, mas a inibindo da mesma maneira como se uma quantidade efetiva de um conservante antimicrobiano foi adicionado. Tabela 6

Tabela 7

Claims (14)

1. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: (a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de análogo de prostaglandina pouco solúvel em água, selecionado a partir do grupo que consiste em latanoprosta, bimatoprosta, tafluprosta, travoprosta e unoprostona, e (b) um veículo líquido compreendendo um alcano semifluorinado.

2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo análogo de prostaglandina exibir uma solubilidade em água de menos que 1 mg por ml, como medido à temperatura ambiente e pH neutro.

3. Composição, de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo análogo de prostaglandina ser latanoprosta.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pela concentração de latanoprosta ser de 0,001 % p/p a 0,01 % p/p.

5. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo alcano semifluorinado ser um composto de fórmula: RFRH ou de fórmula: RFRHRF em que RF é um segmento de hidrocarboneto perfluorado com 20 ou menos átomos de carbono, e em que RH é um segmento de hidrocarboneto não fluorado com 3 a 20 átomos de carbono.

6. Composição, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo alcano semifluorinado ser um composto de fórmula: RFRH em que RF é um segmento de hidrocarboneto perfluorado linear com 3 a 10 átomos de carbono, e em que RH é um grupo alquila linear com 3 a 10 átomos de carbono.

7. Composição, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo alcano semifluorinado ser selecionado de F(CF2)4(CH2)5H, F(CF2)4(CH2)6H, F(CF2)6(CH2)6H e F(CF2)6(CH2)8H.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por ser formulada como uma solução, emulsão ou suspensão.

9. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por ser substancialmente livre de água

10. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por ainda compreender um co-solvente orgânico.

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por compreender etanol a uma concentração de 1,0 % p/p ou ou menos.

12. Uso de uma composição farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado por ser para preparar um medicamento para a prevenção ou terapia de aumento de pressão intraocular, hipertensão ocular, glaucoma, ou um sintoma associado com isto.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pela composição ser adaptada para administração tópica no olho de um paciente.

14. Kit farmacêutico caracterizado por compreender a composição, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, e um recipiente contendo a composição, em que o recipiente tem um meio de dispensa adaptado para administrar topicamente a composição no olho de um paciente.