JP5816636B2 - 眼圧上昇の治療のための医薬組成物 - Google Patents

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Description

眼圧上昇は、多くの場合視神経損傷に関連する、よく見られる眼の障害であり、その場合には、疾患は緑内障である。視神経損傷がない場合、その状態は高眼圧症と呼ばれる。
正常な眼圧は、通常１０〜２１ｍｍＨｇの範囲内と定義される。この圧は、主に眼の房水の産出速度と排出速度との間のバランスに起因する。その上、それは角膜の厚さおよび剛性によって影響を受ける。眼圧は、一般に約１５〜１６ｍｍＨｇ前後で変動し、振幅は最大６ｍｍＨｇである。例えば、房水の産生の低下に起因して、それは通常夜に低下する。また、それは運動、心拍数、呼吸、水分摂取量などの様々な生理学的要因、ならびに特定の種類の全身もしくは局所用薬物にも応答する。
房水は、眼の毛様体により産生され、そこからそれは後眼房に流れる。房水の組成は血漿の組成に非常に似ているが、タンパク質含有量が低い点で血漿とは異なる。その主な成分は、水（９９％）、電解質（生理学的ｐＨを維持するための無機イオン）、少量のアルブミンおよびβ−グロブリン、アスコルビン酸塩、グルコース、乳酸塩、およびアミノ酸である。
後眼房から、房水は、虹彩の瞳孔を通って眼の前房に分配される。ここから、房水はいわゆる線維柱帯網を流れる。線維柱帯網は、その主な機能がシュレム管と呼ばれる一連の管に房水を排出することである線維柱帯細胞（ｔｒａｂｅｃｕｌｏｃｙｔｅｓ）に覆われた海綿状の組織領域であり、そこから房水は血液循環に入る。線維柱帯網からシュレム管への房水の流れは、直接的に房水静脈を通って強膜上静脈へ、または間接的に集水路を通って強膜内静脈叢（ｉｎｔｒａｓｃｌｅｒａｌ ｐｌｅｘｕｓ）により強膜上静脈へ、の２つの異なる経路から生じる。この線維柱帯の流出路が、排出された房水の大部分を担う。加えて、ぶどう膜強膜路という第二の主な排出経路が存在する。それは眼圧とは比較的無関係であり、通常健常なヒトの房水排水のたった５〜１０％しか占めていない。
線維柱帯網においても、ぶどう強膜組織においても、様々なプロスタノイド受容体が見出され、そのことは、プロスタノイドが房水の産出および／または排出の調節に関与し、それにより眼圧に影響を及ぼしていることを示す。線維柱帯網では、ＥＰ、ＦＰ、ＩＰ、ＤＰおよびＴＰ受容体ファミリーをコードする遺伝子が発現されるが、ＥＰおよびＦＰ受容体ファミリーは、ぶどう膜組織において優勢である（Ｔｏｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８；５３，Ｓｕｐｐｌ．１，Ｓ１０７−Ｓ１２０）。
プロスタノイドは、エイコサノイドのサブクラスを代表する生理学的脂肪酸誘導体である。それらは、プロスタグランジン、プロスタマイド、トロンボキサン、およびプロスタサイクリンを含み、その化合物はすべて、多数の生理的過程に関与するメディエーターである。天然のプロスタグランジン、例えばＰＧＦ２α、ＰＧＥ２、ＰＧＤ２、およびＰＧＩ２などは、それらの個々の受容体（ＦＰ、ＥＰ、ＤＰ、ＩＰ）に対する特定の親和性を示すが、その他のプロスタグランジン受容体に対するいくらかの非選択的な親和性も有する（同書）。また、プロスタグランジンは、マトリックスメタロプロテイナーゼにも直接的な影響を及ぼす。これらは、線維柱帯網で発現される天然のプロテイナーゼであり、細胞外マトリックスを分解することにより房水流出抵抗の制御に役割を果たす。
数種類のプロスタグランジン類似体、例えばラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンなどが、眼圧を低下させる際に局所投与される医薬として効果的であることが見出されている。一部の専門家には、ビマトプロストはプロスタグランジン誘導体よりもむしろプロスタマイドとして理解されている。
ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、および恐らく同様にビマトプロストは、強力かつ選択的なＰＧＦ２αアゴニストである。それらの最終的な効果は、眼圧の低下であり、それは主にぶどう膜経路を通る房水排出の実質的な増加に起因する。恐らく、それらも線維柱帯流出をある程度まで増加させる。
ウノプロストンは、その効力および選択性がこれまでに言及した化合物の場合よりもはるかに低いもかかわらず、ＰＧＦ２α類似体にも分類されることがある。それは、ＰＧＦ２αの肺代謝産物と最も密接に関連している。また、それは、眼圧を低下させる能力もあるが、主に線維柱帯排出経路を刺激することにより作用すると思われ、一方、それはぶどう膜強膜路にあまり影響しない。
プロスタグランジン類似体を含む様々な点眼薬製剤が開発され、市販されている。ラタノプロストおよびトラボプロストは、それぞれ５０μｇ／ｍＬ（０．００５％）および４０μｇ／ｍＬ（０．００４％）の強度を有する、多用量ボトル中の緩衝水溶液、等張化水溶液、防腐剤含有（ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ）水溶液として提供される。タフルプロストは、同様の防腐剤含有製剤で、単一用量容器中の防腐剤非含有（ｎｏｎ−ｐｒｅｓｅｒｖｅｄ）製剤と同様に利用可能である。タフルプロスト製剤は、１５μｇ／ｍＬ（０．００１５％）の強度を有し、その上に、界面活性剤、ポリソルベート８０を含有する。ビマトプロストも、緩衝水溶液、等張化水溶液、および防腐剤含有水溶液として市販されている；その強度は、０．３ｍｇ／ｍＬ（０．０３％）である。市販のウノプロストン製剤の強度は、１．５ｍｇ／ｍＬ（０．１５％）である。それは、緩衝液、防腐剤、等張化剤、およびポリソルベート８０を含有する。
しかし、眼科用の防腐剤含有水性製剤は、それらが特に長期使用において、例えば緑内障治療などにおいて、刺激性または過敏性反応を生じることができるという点で不利である。上述の製剤中の最も一般的な防腐剤は、よくある刺激性毒性反応に関連する第四級アンモニウム化合物である、塩化ベンザルコニウムである。防腐剤を含まない単回使用容器はこの不利点を回避するが、高価である。それらは各々の単一用量ごとに容器を実に必要とするだけでなく、製剤の過剰充填も必要とし、そのことは、実際の薬剤の（大部分とまではいかないが）かなりの部分が容器中に残り、廃棄物として放出されることを意味する。実際に眼に投与される点眼薬中の薬物を考慮すれば、涙嚢の制限された容積容量のために、有効となるのはほんの一部である：投与された流体容積の相当な部分が眼瞼のまばたきにより放出され、別の部分は鼻涙管を通って全身に取り込まれ、それが潜在的に薬物副作用を引き起こす。
現在利用可能なラタノプロスト製剤には防腐剤が含まれているにもかかわらず、患者自身によると想定される生成物の微生物学的混入に起因する細菌性角膜炎が報告され、生成物の微生物学的安全性が相対的でしかないことを示した。
水性点眼製剤の代替物は眼科用油性組成物である。それらは多くの場合、難水溶性原薬を溶解する能力がより高い。さらに、それらは通常、ｐＨ調節剤または等張化剤の組込みを必要としない。
眼科用投与のためのすべての油性製剤の欠点の一つは、本質的に視覚に悪影響を有することである。油性溶液として使用されようと水中油型乳濁液として使用されようと、それらは生理学的涙液の屈折率とは実質的に異なる屈折率を示し、それにより視覚障害およびぼやけが引き起こされる。
さらに、油性製剤は、涙液とすぐに混ざって均質な液相を形成しない。油性溶液は、水性の涙液と完全に非混和性であり、生理学的環境で涙液と混合した乳濁液の正確な運命は完全に予測できない。
シクロスポリンのような難水溶性薬物の水中油型乳濁液は、それらが制限された薬物負荷容量を有するという欠点をさらに示す。有効成分は油相にある程度の溶解度を有し得るが、この相は乳濁液の凝集性の水相だけに分散しているので、製剤中の薬物全体の最大濃度は非常に制限される。
水性または油性溶液などの単一相系とは対照的に、水中油型乳濁液もまた、特に滅菌形態での製造がより複雑で困難である。乳濁液は、乳濁液の物理的特性に悪影響を与えることなく、熱処理によって容易に滅菌することが可能でない場合が多い。一方、無菌処理は複雑で、費用がかかり、より高い失敗（すなわち、生成物の微生物混入）のリスクが付随する。
さらに、水中油型乳濁液は、水溶液のように、使用中に微生物が混入しがちである。基本的に単回使用バイアルよりも費用効率が高く患者にとって便利な、多用量容器中にそれらを提示するのであれば、それらはその微生物学的特性を確保するために保護される必要がある。同時に、眼科用製剤中に使用することのできる防腐剤は上述のように刺激性であり、またはさらには眼に損傷を与える可能性がある。
国際公開第２００５／１２３０３５号には、眼科用薬剤として有用であり得る疎水性組成物が開示されている。この組成物は、緑内障を含む様々な眼科疾患および状態を治療するために使用することができ、様々な異なる治療カテゴリーから選択される治療薬、例えば、抗生物質、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗アレルギー剤、抗炎症薬、アルキル化剤、プロスタグランジン類似体およびβ遮断薬、コリン作用薬、血管収縮薬、瞳孔サイズ管理剤（ｐｕｐｉｌ ｓｉｚｅ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ ａｇｅｎｔｓ）、緑内障薬、黄斑変性症薬、および白内障の発生を停止させるための薬剤などが含まれ得る。組成物の疎水性は、特にケイ素ポリマー、フッ素化ケイ素ポリマー、パーフルオロカーボン、フッ素化アルコール、および全フッ素化ポリエーテル、ならびにその混合物から選択される、疎水性液体ビヒクルを選択することにより実現される。しかし、本明細書に開示される唯一の具体的な組成物は、有効成分を組み込まず、単に２つのケイ素ポリマー、すなわち、約８，０００センチストークの粘度を生じるように組み合わされた、ジメチコンおよびシクロメチコンの混合物からなるビヒクルである。
米国特許出願公開第２００２／１２８５２７号明細書には、部分フッ素化アルカン類およびそれらの調製物が開示され、眼科用調製物中のビヒクルとしてのそれらの使用が提案されている。しかし、それは、部分フッ素化アルカンおよび組み込まれる有効成分を含む具体的な組成物を全く開示していない。それは、緑内障の治療にもプロスタグランジン類似体の組込みにも言及していない。また、それは部分フッ素化アルカン類と共溶媒の混合物を含む眼科用ビヒクルについても言及していない。
米国特許第７，０２６，３５９号明細書には、眼科における高フッ素化オリゴマーアルカン類の使用が記載されている。その化学構造が米国特許出願公開第２００２／１２８５２７号明細書に記載される部分フッ素化アルカン類のものとは異なるこれらの高フッ素化化合物は、２〜６の全フッ素化側鎖を有する炭化水素の大きな基を表す。該文書は、そのようなフッ素化化合物および有効成分を含む具体的な組成物に全く言及していない。実際に、それは特定の活性薬剤に全く言及していないし、さらに有効成分の具体的な化学的または機能的に定義されたクラスにさえも言及していない。それは高フッ素化化合物の使用が有用であり得る眼科の範囲内の具体的な治療適用も開示していない。
米国特許第５，８７４，４８１号明細書は、親油性フルオロケミカルと非フッ素化共溶媒の混合物中の、親油性有効成分の熱力学的に安定な分子溶液に関する。本特許は非常に一般的な様式で、そこから有効成分を選択することのできる、眼科用薬剤を含む治療化合物の多数のクラスに言及しているが、選択された有効成分、つまり、そのすべてが眼科用というよりもむしろ全身用の治療薬である、ジアゼパム、カフェインおよびプレドニゾンそれぞれの溶液を含むごく少数の具体的な組成物を提供するに過ぎない。
国際公開第２００５／１２３０３５号 米国特許出願公開第２００２／１２８５２７号明細書 米国特許第７，０２６，３５９号明細書 米国特許第５，８７４，４８１号明細書
Ｔｏｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｖ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２００８；５３，Ｓｕｐｐｌ．１，Ｓ１０７−Ｓ１２０
本発明の目的は、眼圧上昇の治療に、例えば、開放隅角緑内障または高眼圧症に関連して（これらの問題は上で考察した）有用であり、先行技術製剤に関連する制限または欠点の少なくとも１つを克服する、新規な医薬組成物を提供することである。具体的な態様では、本発明の目的は、開放隅角緑内障および／または高眼圧症の管理において有用なかなりの量の難水溶性原薬を組み込む能力を有する眼科用組成物を提供することである。さらなる態様において、本発明の目的は、１以上の先行技術の欠点を示さない眼圧上昇の治療のための組成物を含む製薬キットを提供することである。本発明のさらなる目的は、以下の説明、実施例および特許請求の範囲に基づいて明らかとなる。
本発明は、眼圧上昇またはそれに関連する症状の管理に有用な難水溶性プロスタグランジン類似体を含む医薬組成物を提供する。本組成物は、部分フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルをさらに含む。
好ましい実施形態の一つでは、本組成物は、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンからなる群から選択される、治療上有効な量の難水溶性プロスタグランジン類似体を含む。さらに、本組成物は液体形態であり、患者の眼に局所投与されるように適合させていることが好ましい。
さらなる態様において、本発明は、眼圧上昇、高眼圧症、緑内障、またはそれに関連するあらゆる症状の予防または治療におけるこのような組成物の使用を提供し、該予防または治療は、組成物を患者の眼に投与することにより行われることが好ましい。
なおさらなる態様では、本発明は、このような組成物を、該組成物を患者の眼に局所投与するために適合させた分配手段を有する容器中に含む製薬キットを提供する。
第１の態様では、本発明は、眼圧上昇またはそれに関連する症状の予防または治療に有用な、治療上有効な量の難水溶性プロスタグランジン類似体を含む医薬組成物を提供する。本組成物は、それが部分フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルを含むという点でさらに特徴付けられる。
本明細書において、医薬組成物は、少なくとも１つの薬理活性成分または診断薬を少なくとも１つの医薬品賦形剤と組み合わせて含む組成物である。治療上有効な量とは、所望の薬理効果を生じるために有用な用量、濃度または強度をさす。
上記のように、眼圧上昇は、視神経損傷に関連する可能性があり、その場合の疾患は緑内障である。視神経損傷がない場合、その状態は高眼圧症と呼ばれる。眼圧上昇は、多様な条件、例えば眼窩浮腫、外傷性前房出血、瞳孔ブロック、術後の粘弾性の保持（ｐｏｓｔｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｖｉｓｃｏｅｌａｓｔｉｃ ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ）、眼内炎、またはコルチコステロイドの使用などに関連する可能性がある。また、眼圧上昇は、緑内障の発症の主な危険因子である。逆の場合もまた同様で、緑内障自体が非常にしばしば眼圧上昇を伴う。直接的にまたは間接的に、眼圧上昇に、または眼圧上昇と相まって緑内障に関連し得るさらなる症状としては、視神経障害、乳頭出血、神経線維層欠損、ノッチング、カップの縦楕円化（ｖｅｒｔｉｃａｌ ｏｖａｌｉｓａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｕｐ）、非対称および／または進行性のカッピング、視力喪失、ハロー、かすみ目、眼痛などが挙げられる。
有効成分は、難水溶性プロスタグランジン類似体の群から選択される。このようなプロスタグランジン類似体の例としては、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンが挙げられる。特に好ましい有効成分は、ラタノプロストである。
一部の主要な本発明の利点は、組成物中の部分フッ素化アルカンの存在によってもたらされる。部分フッ素化アルカン類は、その水素原子の一部がフッ素で置き換えられている線状または分枝状アルカン類である。好ましい実施形態では、本発明で使用される部分フッ素化アルカン類（ＳＦＡ’ｓ）は、少なくとも１つの非フッ素化炭化水素セグメントおよび少なくとも１つの全フッ素化炭化水素セグメントからなる。特に有用なものは、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨに従う、１つの全フッ素化炭化水素セグメントに結合した１つの非フッ素化炭化水素セグメント、または、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦに従う、１つの非フッ素化炭化水素セグメントにより分離された２つの全フッ素化炭化水素セグメントを有するＳＦＡ’ｓである。
本明細書において使用されている別の命名法では、２または３つのセグメントを有する上述のＳＦＡ’ｓを、それぞれＲＦＲＨおよびＲＦＲＨＲＦと呼び、この際、ＲＦは全フッ素化炭化水素セグメントを示し、ＲＨは、非フッ素化セグメントを示す。あるいは、本化合物は、それぞれＦｎＨｍおよびＦｎＨｍＦｏと呼ぶことができ、この際、Ｆは全フッ素化炭化水素セグメントを意味し、Ｈは非フッ素化セグメントを意味し、ｎ、ｍおよびｏはそれぞれのセグメントの炭素原子の数である。例えば、Ｆ３Ｈ３は、パーフルオロプロピルプロパンに使用される。さらに、この種類の命名法は、通常、線状セグメントを有する化合物に使用される。そのため、特に断りのない限り、Ｆ３Ｈ３は、２−パーフルオロプロピルプロパン、１−パーフルオロイソプロピルプロパンまたは２−パーフルオロイソプロピルプロパンよりも、１−パーフルオロプロピルプロパンを意味すると仮定されるべきである。
好ましくは、一般式Ｆ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍＨおよびＦ（ＣＦ２）ｎ（ＣＨ２）ｍ（ＣＦ２）ｏＦに従う部分フッ素化アルカン類のセグメントサイズは、３〜２０炭素原子の範囲であり、すなわち、ｎ、ｍおよびｏは、独立に３〜２０の範囲内で選択される。本発明の状況において有用なＳＦＡ’ｓは、ＥＰ−Ａ９６５３３４号、ＥＰ−Ａ９６５３２９号およびＥＰ−Ａ２１１０１２６号にも記載され、その文書の開示は本明細書に組み込まれる。
さらなる実施形態において、部分フッ素化アルカンは、そのセグメントＲＦおよびＲＨが線状であり、各々、しかし相互に独立に、３〜２０個の炭素原子を有する、式ＲＦＲＨに従う化合物である。別の特定の実施形態では、全フッ素化セグメントは、線状であり、４〜１２個の炭素原子を含む、かつ／または、非フッ素化セグメントは、線状であり、４〜８個の炭素原子を含む。好ましいＳＦＡ’ｓには、特に、化合物Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８、およびＦ６Ｈ１０が含まれる。本発明を実施するために現在最も好ましいものは、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８である。
場合により、組成物は１を超えるＳＦＡを含むことができる。例えば、ある種の密度または粘度などの特定の目標特性を実現するために、ＳＦＡ’ｓを組み合わせることが有用であり得る。ＳＦＡ’ｓの混合物を使用する場合、混合物は、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８、およびＦ６Ｈ１０の少なくとも１つ、特にＦ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８のうちの１つを含むことがさらに好ましい。もう一つの実施形態では、混合物は、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ４、Ｆ６Ｈ６、Ｆ６Ｈ８、およびＦ６Ｈ１０から選択される少なくとも２つのメンバー、特にＦ４Ｈ５、Ｆ６Ｈ６およびＦ６Ｈ８から選択される少なくとも２つのメンバーを含む。
液体ＳＦＡ’ｓは、化学的かつ生理学的に不活性であり、無色で安定している。それらの典型的な密度は、１．１〜１．７ｇ／ｃｍ３の範囲であり、それらの表面張力は、１９ｍＮ／ｍと同程度に低い可能性がある。ＲＦＲＨ型のＳＦＡ’ｓは、水不溶性であるが、多少両親媒性でもあり、非フッ素化セグメントのサイズの増加と相関して親油性は増加する。
ＲＦＲＨ型の液体ＳＦＡ’ｓは、長期タンポン充填のための硝子体液代用物として（Ｈ．Ｍｅｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１０（３），ｐｐ．１８９−１９７，２０００）、および網膜硝子体手術後の残留シリコンオイルの洗浄液として、網膜の展開および再適用のために商業的に使用されている。実験的に、それらは代用血液として使用されたこともある（Ｈ．Ｍｅｉｎｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，Ａｒｔｉｆｉｃｉａｌ Ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ Ｉｍｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２１（５），ｐｐ．５８３−９５，１９９３）。これらの用途により、ＳＦＡ’ｓは生理学的に忍容性が高い化合物として定着した。
一方、ＳＦＡ’ｓは、今日現在認可された製剤中にこれまで賦形剤として使用されていない。
さて、意外にも、本発明者らにより、ＳＦＡ’ｓが局所投与のための眼科用組成物中の担体、ビヒクルまたは賦形剤として特に適していることが見出された。このことは、ＳＦＡ’ｓが眼科において対象の多くの難水溶性化合物を溶解する能力があるという事実に基づくが、前臨床試験に示されるように、それらが予想外に眼による忍容性が高いという発見にも基づく。有機もしくは非水性溶媒（恐らく油性化合物を除く）は、眼に局所投与されると、一般に非常に刺激性であるか、または非常に有害でさえあるので、このことは非常に意外である。
局所使用のための眼科用組成物中の油性担体もしくはビヒクルと比較して、ＳＦＡ’ｓは、視覚への影響を最小にするという目的にはるかに良好に適合する屈折率を示す：油性調製物は、ぼやけた視覚をもたらし、そのために患者が明瞭な視覚を必要とする状況では投与することができないが、ＳＦＡ’ｓは、ぼやけをほとんどまたは全く引き起こさない。
例証により、涙液の屈折率は、水の屈折率に近い、すなわち、室温（ＲＴ）で１．３３３である。油は一般に、約１．４６（ピーナッツ油）、１．４７（ゴマ油）、または１．４８（ヒマシ油）などの実質的に高い屈折率を有する。その一方、本発明者らは、対象の様々なＳＦＡ’ｓの屈折率を、１．２９〜１．３５の範囲内であり、すなわち、水の屈折率に非常に近いと決定した。そのために、具体的な実施形態の一つにおいて、本発明は、その屈折率が１．２９〜１．３５であり、特に２０℃で約１．３０〜約１．３５であるＳＦＡで実践される。選択されたＳＦＡ’ｓの屈折率を表１に示す。
さらに、ＳＦＡ’ｓは、顕著なぬれおよび拡散挙動を示し、それによりそれらは組み込まれた有効成分を迅速かつ効率的に角膜表面および結膜に送達する。ぬれとは、２者が一緒にされたときの分子間相互作用の結果生じる、固体表面との接触を確立し維持する液体の能力を意味する。接着力と凝集力との間のバランスが、ぬれの程度を決定する。接着力のほうが凝集力と比較してより高いほど、一滴の液体はより固体材料の表面に広がる。逆に、液体内部の凝集力が非常に高いと、滴に球体を形成させ、従って表面との接触は回避される。同様に、相互に接触させた２つの液体の界面で拡散も生じる可能性がある。
Figure 0005816636
ぬれおよび拡散の尺度は、接触角θである。接触角は、液−気界面が固−液または液−液体界面と出会う角度である。滴が広がる傾向は、接触角が低下するにつれて大きくなる。従って、接触角は、湿潤性の逆の尺度をもたらす。
９０°未満の小さい接触角は、高い湿潤性および／または拡散性を示し、一方、大きい接触角は、低い湿潤性および拡散性を示す。完全なぬれおよび拡散は、０°の接触角をもたらし、測定可能な接触角がないとも報告される。
本発明者らは、本発明において用いられるＳＦＡ’ｓ、特に好ましいＳＦＡ’ｓが、従来の製剤では簡単に濡らすことのできない様々な表面の優れたぬれを示すことを見出した。例えば、トロスピウム塩化物かまたはフェノフィブラートのいずれかから圧縮した錠剤（１５０ｍｇの原薬が１５〜２０ｋＮで圧縮されて直径１３ｍｍの錠剤となったもの）の上でのＦ４Ｈ５とＦ６Ｈ８の両方の接触角は測定不能であり、すなわち完全なぬれが生じた。フェノフィブラートは、疎水性の難水溶性化合物の例であり、一方、トロスピウム塩化物は親水性かつ水溶性であることが注目される。比較すると、フェノフィブラート錠剤上の精製水の接触角は、９２．５°と測定され、すなわち、同錠剤は水にぬれにくかった。
本発明者らにより見出されたＳＦＡ’ｓのさらなる意外な利点は、それらが点眼器などの点滴器から分配されると非常に小さい液滴を形成するように思われることである。理論に縛られることを望むものではないが、小さい液滴サイズは、その密度、粘度、および表面張力に関してＳＦＡ’ｓの特有の特性の相互作用の結果であると考えられる。とにかく、涙嚢が流体を受けて保持する能力は極めて制限されているので、眼への局所投与のために、小さい滴または容積の投与が非常に有利であると考えられる。実際に、水または油に基づく従来の点眼薬製剤の投与が、直ちに投与した医薬のかなりの部分ならびに一部の涙液の排出をもたらすことは非常によくあることである。同時に、投与された用量の一部が、鼻涙管を通って全身に取り込まれる危険性がある。それ故に、有効量の有効成分を、非常に小さい液滴として分配することのできる少容量の液体に組み込むことができるならば、これは、投薬の信頼性および再現性の実質的な増加をもたらすはずであり、従って治療法の安全性および有効性を促進するはずである。
ＳＦＡ’ｓの使用に基づく本発明のなおさらなる利点は、投与後の最適に調節された蒸発挙動のためにそれらを設計または混合することができることである。従って、液体ビヒクルをその後蒸発によって排除するような方法で活性化合物を効率的に眼に送達する眼科用組成物を処方することが可能である。これは、蒸発しない、従って投与部位（例えば、涙嚢）に非生理学的残留物を生じる油性点眼薬ビヒクルとはかなり違っている。
さらに、本発明は、微生物学的に安定な非水性眼科用組成物を処方する手段を提供する。これは、ＳＦＡ’ｓが通常、微生物の混入を起こしにくいという事実に起因する。それ故に、多くの患者、特に眼科疾患に罹患している患者に関して忍容性が良好な、防腐剤を含まない眼科用組成物を処方することが可能である。
上述のように、本発明を実行するために選択される有効成分は、眼圧上昇またはこの状態に関連するあらゆる症状の管理、予防または治療において有用な化合物であり、難水溶性プロスタグランジン類似体の群から選択される。
本発明は、そうでなければ眼科用に処方することが困難であった難水溶性原薬から活性化合物が選択される場合に特に有用であると考えられる。本明細書において、化合物は、それが「難溶性」、「わずかに可溶性」、「ごくわずかに可溶性」、または「実質的に不溶性」の定義（Ｐｈ．Ｅｕｒ．６ｔｈ Ｅｄ．による）に該当する溶解度を示す場合に難水溶性である。特に好ましいものは、「ごくわずかに可溶性」または「実質的に不溶性」の有効成分である。もう一つの実施形態では、有効成分は、室温（１５〜２５℃の間）および中性のｐＨ（ｐＨ６．０〜ｐＨ８．０）で測定して約１ｍｇ／ｍＬ未満の水溶性を示すことが好ましい。
好ましい活性化合物の例としては、ラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンが挙げられる。ラタノプロストは、イソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノアートとしても公知であり、トラボプロストおよびウノプロストンのように、無色からわずかに黄色い油状物質であり、実質的に水不溶性である。トラボプロストのＩＵＰＡＣ名は、プロパン−２−イル７−［３，５−ジヒドロキシ−２−［３−ヒドロキシ−４−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−ブト−１−エニル］−シクロペンチル］ヘプタ−５−エノアートである。ウノプロストンは、現在ウノプロストンイソプロピルとして使用され、イソプロピル（＋）−（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−（３−オキソデシル）シクロペンチル］−５−ヘプタノアートとしても公知である。ビマトプロストも同様に、７−［３，５−ジヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシ−５−フェニル−ペンタ−１−エニル）−シクロペンチル］−Ｎ−エチル−ヘプタ−５−エナミドと称され得る。ビマトプロスト、すなわち（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジヒドロキシ−２−［（１Ｅ，３Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−フェニル−１−ペンテニル］シクロペンチル］−Ｎ−エチル−５−ヘプテンアミドは、粉末であり、わずかに水に可溶性である。タフルプロストの化学名は、イソプロピル（５Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−フェノキシブト−１−エン−１−イル］−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エノアートである。
本発明に従う特に好ましい活性化合物は、ラタノプロストである。ラタノプロストは、本発明の組成物に任意の治療上有用な濃度で、例えば約１μｇ／ｍＬ〜約１ｍｇ／ｍＬで組み込まれ得る。さらなる実施形態では、ラタノプロストの濃度は、約１０μｇ／ｍＬ〜約５００μｇ／ｍＬ、または少なくとも約２０μｇ／ｍＬ、または約２０μｇ／ｍＬ〜約１００μｇ／ｍＬである。その他の有効成分の場合、好ましい濃度は異なる可能性がある。例えば、ウノプロストンまたはウノプロストンイソプロピルは、それぞれ、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約１０ｍｇ／ｍＬ、または約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬの濃度で組み込まれ得る。
また、有効成分を溶解した状態で組み込むことも好ましい。これにより、組成物を透明な溶液として処方することが可能になる。あるいは、組成物を懸濁液または乳濁液として設計してもよい。
本発明者らにより、ある種のＳＦＡ’ｓが、意外にも、非常に困難な難溶性化合物でさえも溶解する高い能力を有することが見出された。一部の好ましい実施形態において、眼科用溶液は、Ｆ４Ｈ５、Ｆ４Ｈ６、Ｆ６Ｈ６、およびＦ６Ｈ８から選択されるＳＦＡおよび有効成分としてラタノプロストを含む。これらの実施形態の中で、ラタノプロストの濃度は、約０．００１重量％〜約０．０１重量％であることが好ましい。
有効成分、その用量および担体として選択されたＳＦＡまたはＳＦＡ’ｓの混合物によって、確実に活性化合物が完全に溶解した形態で組み込まれることができるようにするために、別の液体賦形剤を添加することが有用であり得る。そのようなその他の液体賦形剤は、好ましくは有機共溶媒、例えばグリセリド油、液体ワックス、および流動パラフィンから選択される油など、または高度の生体適合性を示す有機溶媒である。
１以上のＳＦＡ’ｓと組み合わせて使用することのできる、有用である可能性のある油性賦形剤の例としては、トリグリセリド油（すなわち、ダイズ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油、スイートアーモンド油）、鉱油（すなわち、ワセリンおよび流動パラフィン）、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）、油状脂肪酸、ミリスチン酸イソプロピル、油状脂肪アルコール、ソルビトールと脂肪酸のエステル、油状スクロースエステル、または眼により生理学的に許容される任意のその他の油状物質が挙げられる。好ましい実施形態の一つにおいて、油状賦形剤の濃度は、約３０重量％まで、例えば約０．１〜２０重量％の範囲内などである。
有用である可能性のある有機溶媒の例としては、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、およびエタノールが挙げられる。しかし、共溶媒の濃度は、好ましくはＳＦＡまたはＳＦＡ混合物の濃度と比べて低くなければならない。エタノールなどの有機溶媒を使用する場合、濃度を約５重量％のレベルよりも低く保つことが推奨される。より好ましくは、エタノールの含有量は、約０．１〜約２重量％、最も好ましくは約１．５重量％以下である。
一般的に言えば、エタノールはヒトの眼にあまり許容されないが、意外にも、部分フッ素化アルカン類と非常に少量の例えば１重量％などのエタノールの混合物は、ラタノプロストなどの疎水性難溶性化合物のかなり多くの量を溶解する能力があるのに対して、組成物の忍容性はエタノール含有量により悪影響を受けないことが本発明者らによって見出された。
組成物は、当然、必要に応じてまたは有用なさらなる医薬品賦形剤を含むことができる。有用である可能性のある賦形剤としては、界面活性剤、特に非イオン性界面活性剤または両親媒性の脂質、酸、塩基、抗酸化薬、安定剤、共力剤、および、特定の場合に必要であれば、防腐剤が挙げられる。
有用である可能性があると考えられる界面活性剤としては、チロキサポール、ポロキサマー、例えばプルロニックＦ６８ＬＦまたはＬｕｔｒｏｌ Ｆ６８、プルロニックＬ−Ｇ２ＬＦおよびプルロニックＬ６２Ｄなど、ポリソルベート、例えばポリソルベート２０およびポリソルベート８０など、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ソルビタンエステル、ステアリン酸ポリオキシル、ならびにその２以上の混合物が挙げられる。
さらに、本発明は、上記の組成物および該組成物を保持する容器を含む製薬キットを提供する。好ましくは、組成物を含有する容器は、組成物を患者の眼に局所投与するために適合させた滴下装置などの分配手段を有する。
以下の実施例は、本発明を説明するのに役立つ；しかし、これらは本発明の範囲を制限すると理解されるものではない。
選択されたＳＦＡ’ｓの液滴サイズを、液滴の重量および容積に関して３つの点滴器から決定し、精製水の液滴サイズと比較した。液滴を分配するために使用した装置は、（ａ）ガラス製の２ｍＬパスツールピペット（肉厚０．５３ｍｍ；外部先端径：１．５０ｍｍ；長さ：１５０ｍｍ）、（ｂ）２０Ｇ（０．９ｍｍ×５０ｍｍ）注射針、および（ｃ）市販の点眼薬製品（Ｈｙｌｏ−Ｖｉｓｉｏｎ）の点滴器であった。液滴重量を２５℃で実験室用天秤を用いて測定した；容積を計算した。各々の試験は１０回実施した。実験の結果（液滴サイズの平均値および標準偏差）を表２に示す。
Figure 0005816636
表２は、Ｆ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８の液滴が、同じ装置から分配された水の液滴よりも劇的に小さく軽いことを示す。ＳＦＡ’ｓが多くの有効成分を非常に良く溶解する高い能力を有することを考慮に入れ、ＳＦＡ’ｓは、従来の点眼薬製剤よりも、涙嚢により良好に保持され、流出をほとんど生じず、従って用量をより確実かつ再現可能に眼に送達する可能性を有する、点眼薬に非常に適した液体ビヒクルであると結論付けられる。
エタノールをＦ４Ｈ５と混合して、１重量％のエタノール濃度を有する溶液を得た。この溶液を無菌濾過し、滅菌バイアルに充填した。この溶液の生理学的忍容性を、新しく犠牲にした動物より入手したウサギ眼を用いる生体外での眼刺激試験（ＥＶＥＩＴ）で評価した。ウシ胎児血清を含まない培養培地（最小必須培地、ＭＥＭ Ｔ０３１−０５）を眼に継続的に供給するマイクロポンプシステムを結合したチャンバに眼を固定した。チャンバ溶出液中の乳酸塩およびグルコースの濃度を定期的に測定することにより、眼の生命力をモニターした。眼の角膜表面は、歯科用セラミック研磨剤（６３８ＸＦ、Ｍｅｉｓｉｎｇｅｒ）を用いて磨耗によって損傷させた。各々の眼に対して、３．０〜４．５ｍｍ２の４つの損傷部（ｌｅｓｉｏｎ）を用意した。
１重量％エタノールを含むＦ４Ｈ５およびＦ４Ｈ５の角膜への効果を評価するため、それぞれの試験物質の約０．２５〜０．５０μｌの量を、１２時間にわたって１時間に１回、角膜の中心の上に滴下し、続いて、角膜を培養培地に浸して暗期（ｎｉｇｈｔ ｐｈａｓｅ）の間ずっと閉じた瞼を刺激する１２時間の休止期間を置いた。その上、ヒアルロン酸（０．１重量％）の水溶液を基準として使用し（ヒアルロン酸は、損傷後の角膜表面の回復を強めることが公知である）、培養培地を対照として使用し、塩化ベンザルコニウム水溶液（０．０１重量％）を陰性対照として使用した。各々の試験は３日間にわたって実施された。効果は、光干渉断層法（ＯＣＴ）により、フルオレセインで染色後の損傷部の寸法をデジタル測定することにより、そして最後に各々の実験の終わりに角膜上皮および内皮の組織学的評価により観察した。
結果では、特にＦ４Ｈ５は培養培地よりも忍容性が高く、損傷した角膜の治癒にヒアルロン酸の効果に似た好ましい効果を示すことが見出された。１重量％のエタノールを含む場合でさえも、Ｆ４Ｈ５は眼による忍容性が非常に高い。ＯＣＴ画像形成により、角膜へのＦ４Ｈ５の浸透の徴候のないことが明らかとなった。
より詳細には、磨耗により準備した損傷部は、角膜に投与された液体に応じて時間とともに小さくなるかまたは大きくなったことが見出された。実質的な治癒は、Ｆ４Ｈ５、１重量％エタノールを含むＦ４Ｈ５、またはヒアルロン酸を使用した場合に起こった。著しく対照的に、塩化ベンザルコニウムの投与は、損傷部の急速な成長をもたらし、最終的に角膜上皮の完全な崩壊をもたらす。培養培地は、中間効果（ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｅｆｆｅｃｔ）を有した。表３および４は、それぞれ、様々な試験液および対照を用いる試験の前および後の損傷部の寸法［ｍｍ２］を示す。
形態学的および組織学的評価により、Ｆ４Ｈ５またはヒアルロン酸で処理した角膜は、非常に良く治癒しただけでなく、試験の終わりに、健康かつ滑らかな表面形態をもち完全に透明（ｃｌｅａｒ）でもあったことが明らかとなった。１重量％のエタノールを含むＦ４Ｈ５で処理した眼は、健康な全体的な形態を示し、角膜は透明であって、上皮は損傷部から残っている非常に小さな損傷の徴候しか明らかにしなかった。対照的に、培養培地で処理した一部の対照は、相当な表面粗さを示し、塩化ベンザルコニウムで処理した眼は、角膜上皮の完全な崩壊だけでなく、内皮さえも含む完全な角膜の大きな機能障害も示した。
Figure 0005816636
 ＊ＥｔＯＨ：エタノール
Figure 0005816636
 ＊ＨＡ：ヒアルロン酸；ＢＡＣ：塩化ベンザルコニウム；ＭＥＭ：最小必須培地
＊＊損傷部は本質的に完全な角膜表面を包含する
実施例２に従って生体外眼刺激試験（ＥＶＥＩＴ）を反復し、今回は、その忍容性を評価するビヒクルとして１重量％エタノールと混合したＦ６Ｈ８およびＦ６Ｈ８を使用した。２つのビヒクルの各々を、２回の別個の実行で試験した。結果では、すべての損傷部は、実験期間の間に完全に治癒した（表５参照）。組織像は、間隙の非常に少ない高密度の間質およびうまく配置された角膜実質細胞を示した。
Figure 0005816636
０．２５ｍｇのラタノプロストを、５ｍｌの、Ｆ４Ｈ５中のエタノール（１重量％）溶液に溶解した。０．０５ｍｇ／ｍＬ（０．００５％ ｗ／ｖ）のラタノプロスト濃度を有する、得られる透明な溶液を無菌濾過し、滅菌バイアルに充填した。２０℃での屈折率は、１．３２２であった。
別個の実験において、Ｆ４Ｈ５およびエタノールの混合物（重量比９９：１）中のラタノプロストの溶解度を、真空での溶媒酢酸メチルの回転蒸発、残渣試験中の溶媒の添加および溶解量の決定の後に、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．２．２９に従ってＨＰＬＣにより決定した。溶解度は、０．０５７ｍｇ／ｍＬであることが分かった。
１．５ｍｇのビマトプロストを、５ｍｌの、Ｆ４Ｈ５およびＦ６Ｈ８の混合物（１：１）中のエタノール（１重量％）溶液に溶解した。０．３ｍｇ／ｍＬ（０．０３％ ｗ／ｖ）のビマトプロスト濃度を有する、得られる透明な溶液を無菌濾過し、滅菌バイアルに充填した。２０℃での屈折率は、１．３３３であった。
０．０７５ｍｇのタフルプロストおよび２０ｍｇのα−トコフェロールを、５ｍｌの、エタノール（１重量％）および中鎖トリグリセリド（１０重量％）のＦ６Ｈ８中の溶液に溶解した。０．０１５ｍｇ／ｍＬ（０．００１５％ ｗ／ｖ）のタフルプロスト濃度および４ｍｇ／ｍＬのα−トコフェロール濃度を有する、得られる透明な溶液を無菌濾過し、滅菌バイアルに充填した。２０℃での屈折率は、１．３５９であった。
０．２ｍｇのトラボプロストを、５ｍｌの、エタノール（１重量％）のＦ６Ｈ６中の溶液に溶解した。０．０４ｍｇ／ｍＬ（０．００４％ ｗ／ｖ）のトラボプロスト濃度を有する、得られる透明な溶液を無菌濾過し、滅菌バイアルに充填した。２０℃での屈折率は、１．３３１であった。
７．５ｍｇのウノプロストンを、５ｍｌの、エタノール（１重量％）のＦ４Ｈ６中の溶液に溶解した。１．５ｍｇ／ｍＬ（０．１５％ ｗ／ｖ）のウノプロストン濃度を有する、得られる透明な溶液を無菌濾過し、滅菌バイアルに充填した。２０℃での屈折率は、１．３３４であった。
０．５ｍｇのラタノプロストを、５ｍｌの、エタノール（０．７５重量％）の、Ｆ４Ｈ５およびＦ４Ｈ６の混合物（１：２）中の溶液に溶解した。０．１ｍｇ／ｍＬ（０．０１％ ｗ／ｖ）のラタノプロスト濃度を有する、得られる透明な溶液を無菌濾過し、滅菌バイアルに充填した。２０℃での屈折率は、１．３３６であった。
０．２５ｍｇのラタノプロストを、５ｍｌの、エタノール（０．５重量％）およびオリーブ油（４ｍｇ／ｍＬ）のＦ４Ｈ５中の溶液に溶解した。０．０５ｍｇ／ｍＬ（０．００５％ ｗ／ｖ）のラタノプロスト濃度を有する、得られる透明な溶液を無菌濾過し、滅菌バイアルに充填した。２０℃での屈折率は、１．３２２であった。
０．２５ｍｇのラタノプロストを、５ｍｌの、エタノール（０．２５重量％）のＦ４Ｈ６中の溶液に溶解した。０．０５ｍｇ／ｍＬ（０．００５％ ｗ／ｖ）のラタノプロスト濃度を有する、得られる透明な溶液を無菌濾過し、滅菌バイアルに充填した。２０℃での屈折率は、１．３３４であった。
ＵＳＰ３２＜５１＞のものに類似する抗菌性保存剤有効性試験を実施した。Ｆ４Ｈ５またはＦ６Ｈ８をそれぞれ含む試料バイアルに、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、黄色ぶどう球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）およびクロコウジカビ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）を接種し、約２２．５℃でインキュベートした。結果を表６および７に示す。
結果では、２４時間および４８時間でのコロニー形成単位（ｃｆｕ）の濃度の大幅な減少以外に増加は観察されなかった。明らかに、有効量の抗菌性保存剤が添加された場合と同じように、化合物は微生物増殖を支持せず、むしろそれを阻害する。
Figure 0005816636
Figure 0005816636

Claims (11)

  1. （ａ）治療上有効な量のラタノプロスト、ビマトプロスト、タフルプロスト、トラボプロストおよびウノプロストンから選ばれる難水溶性プロスタグランジン類似体と、
    （ｂ）部分フッ素化アルカンを含む液体ビヒクルと
    を含み、水を含まない眼科用組成物。
  2. 前記有効成分が、ラタノプロストである、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記ラタノプロストの濃度が、０．００１重量％〜０．０１重量％である、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記部分フッ素化アルカンが、式
    ＲＦＲＨ
    の化合物または式
    ＲＦＲＨＲＦ
    の化合物であり、上式で、ＲＦは、２０個以下の炭素原子を含む全フッ素化炭化水素セグメントであり、かつ、
    上式で、ＲＨは、３〜２０個の炭素原子を含む非フッ素化炭化水素セグメントである、請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
  5. 前記部分フッ素化アルカンが、式
    ＲＦＲＨ
    の化合物であり、上式で、ＲＦは、３〜１０個の炭素原子を含む線状全フッ素化炭化水素セグメントであり、かつ、
    上式で、ＲＨは、３〜１０個の炭素原子を含む線状アルキル基である、請求項４に記載の組成物。
  6. 前記部分フッ素化アルカンが、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）５Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）４（ＣＨ２）６Ｈ、Ｆ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）６ＨおよびＦ（ＣＦ２）６（ＣＨ２）８Ｈから選択される、請求項５に記載の組成物。
  7. 溶液、乳濁液または懸濁液として処方されている、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
  8. 有機共溶媒をさらに含む、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
  9. エタノールを１．５重量％以下、また約１．０重量％以下の濃度で含む、請求項８に記載の組成物。
  10. 眼圧上昇、高眼圧症、緑内障、またはそれに関連する症状の予防薬または治療薬を製造するための、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物の使用。
  11. 請求項１〜９のいずれかに記載の組成物および前記組成物を保持する容器を含む医薬キットであって、前記容器が、前記組成物を患者の眼に局所投与するために適合させた分配手段を有する、医薬キット。
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