TWI756168B - 多微泡及其眼瞼投予 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種供用於局部投予在個體之上眼瞼及/或下眼瞼上之組成物，該組成物包含多微泡。

Description

多微泡及其眼瞼投予
本發明係關於蓋倫(galenic)調配物之一般領域中的易於施用之多微泡。特別言之，本發明係關於用於局部投予，較佳眼瞼投予的含有至少一種多微泡之組成物。
多微泡之陳述
多微泡為分散體。在本發明之含義中，「分散體(dispersion)」意謂其中液滴或固體顆粒分散於連續相中之系統。在本發明中，術語「多微泡(polyaphron)」係指分散於連續相中的稱為「微泡(aphron)」之液滴，其中微泡為不可混溶的。分散相可為親水相或疏水相，其限制條件為微泡在連續相中仍為不可混溶的。連續相可為流體、液體或凝膠。
更精確而言，多微泡之分散相可由分散於連續相中之複雜微泡組成，該等微泡具有：- 由不可與連續相混溶之材料所組成之核；- 由與連續相相同之材料所組成之中間層；- 包括界面活性劑之外層。
舉例而言，在水包油多微泡中，微泡可包括為疏水微滴之內核、由水溶液所製成之中間層及包括界面活性劑之外層。在水包油多微泡 中，疏水相以多微泡之總重量計可佔高達98wt%，且多微泡包括以大量分散相計的極低量之界面活性劑(通常以多微泡之總重量計介於0.05至5wt%或0.1至3wt%範圍內)。
作為另一實例，在油包水多微泡中，微泡可包括為含水微滴之內核、由疏水溶液所製成之中間層及包括界面活性劑之外層。在油包水多微泡中，親水相以多微泡之總重量計可佔高達98wt%。
值得注意的是，不同於藉由單一界面所特性化之乳液，多微泡可具有引起其顯著穩定性之多層結構性架構。
背景
多微泡在約40年以前首次得以描述。US 4,486,333揭示一種製備多微泡，尤其水包油多微泡之方法，其使用煤油、石油醚、四氯化碳、四氯化碳-環己烷混合物作為疏水相且使用水或甲醇作為親水相。
多微泡組成物已知為口服藥物遞送系統。舉例而言，WO 2005/011628揭示作為多微泡組成物的呈即時劑型之親脂性水溶性不佳藥物的遞送。
多微泡組成物可用作用於輸送活性成分之局部藥物遞送系統。舉例而言，US 4,999,198揭示溶解於花生油及礦物油中之莨菪鹼(scopolamine)至另一媒質之遞送；WO 2008/110826登載經由施用於皮膚之局部施用的與維生素E相結合之皮質類固醇；EP1970049揭示皮膚使用包括維生素D之組成物來治療諸如牛皮癬或皮炎之多種皮膚病狀的局部組成物。
近來，已將多微泡分散體用於眼用目的。舉例而言，WO 2012/123515揭示一種用於遞送不同活性成分之方法，該等活性成分諸如抗生素(環孢黴素、萬古黴素(vancomycine))、消炎化合物(氟比洛芬(flurbiprofen)、氟替卡松(fluticasone))、前列腺素(拉坦前列素(latanoprost))。WO 2012/123515揭示局部投予至人體/動物角膜之滴眼劑。
技術問題
本申請人觀察到，當將滴眼劑直接局部投予至患者之眼部表面時會產生各種問題。首先，一些患者無法自行投予滴眼劑。局部投予問題隨之產生。此外，當施配滴眼劑時，患者想要知道至少一種滴眼劑是否已到達目標處(角膜及/或結膜)；此問題隨老年人及兒科人群而增加。因此，精確給藥問題隨之產生。此外，即使在滴劑正確遞送至眼部表面時，患者可能會感覺到一定不適或經受視覺模糊。將滴眼劑滴於眼部表面上通常引發反射性眨眼而在數秒內沖洗掉大部分滴眼劑。認為超過95%之滴眼劑在投予後2分鐘內從眼部表面被沖洗掉。
更為重要的是，歸因於在調配物中存在刺激性成分，組成物直接施用至眼部表面可能會導致刺激，尤其角膜及/或結膜刺激。當治療之主要目標為眼部時，該等後果可能成為現實問題。
眼部治療中之另一關鍵問題為投予頻率。一日施用滴眼劑數次可能會成為一些患者之現實負擔，且患者對於治療之遵從性可能大幅降低。
此等關於眼部治療組成物之不同問題使本申請人設想使易於施用之多微泡能夠靶向眼部，同時避免組成物與角膜之直接施用，且亦避免不適、模糊視覺及刺激且付諸實施。
眼部治療中之另一問題為達成治療劑在眼部上之延長釋放以將該治療劑逐漸遞送至眼部之目標部位。在短持續時間內將高量活性劑投予在眼部上可能導致毒性濃度且因此對眼部之目標部位造成傷害。
因此，存在對在持續時間段內釋放一定量治療劑之關注，該量足以達成療效且不會釋放可能產生局部毒性之過量治療劑。延長遞送持續時間之另一優點為可降低投予頻率且順應性因此得到改良。
意外地，本申請人意識到多微泡可為經由眼瞼施用將藥物持續及/或控制釋放至個體眼部之有效媒劑。此發現使本申請人設想使多微泡能夠將藥物物質以可持續及/或控制方式延長性地釋放於個體眼部上且付諸實施。
因此，在第一態樣中，本發明係關於一種為多微泡或包含多微泡以供局部投予在個體之至少一個眼瞼上之組成物。在一具體實例中，多微泡包括活性成分。
在一具體實例中，本發明係關於一種含有至少一種包含成分之多微泡的組成物，以供藉助於將多微泡局部投予在個體之至少一個眼瞼上將該成分眼瞼投予至個體眼部。在一具體實例中，該成分為活性成分。
在第二態樣中，本發明係關於一種用於將多微泡或其成分經皮遞送於個體眼部上以治療該個體之眼部疾病或眼部病狀的方法。本發明方法適用於將多微泡之至少一種成分遞送至眼部表面或眼前段。
在第三態樣中，本發明係關於一種用於製造至少一種本發明多微泡之方法。
在第四態樣中，本發明係關於一種用於將組成物施用在個體之眼瞼上之裝置，其中組成物沈積或浸漬或塗佈於裝置上。
在第五態樣中，本發明係關於一種包含裝置及供用於本發明之組成物的套組。
在第六態樣中，本發明係關於一種用於將成分持續及/或控制釋放於個體眼部上以治療該個體之眼部疾病或眼部病狀的方法。
圖1為顯示含克拉黴素(clarithromycin)之多微泡#28、油性溶液#29及軟膏#30(實施例6)之試管內療效測試的結果之圖。
圖2為顯示含地塞米松(dexamethasone)之多微泡#31至#33(實施例7)之試管內滲透測試的結果之圖。
圖3為顯示含奧洛他定(olapatadine)HCl之多微泡#21至#23(實施例8)之試管內皮膚滲透測試的結果之圖。
圖4為顯示含克拉黴素之多微泡#34及溶液#39(實施例10)之活體內療效測試的結果之直方圖。
圖5為顯示含克拉黴素之多微泡#34及軟膏#40(實施例11)之活體內療效測試的結果之直方圖。
圖6為顯示含克拉黴素之多微泡#34及乳液#41(實施例12)之活體內療效測試的結果之直方圖。
多微泡
因此，本發明係關於一種多微泡，其包含至少一種親水相、至少一種疏水相及至少一種界面活性劑。更佳地，本發明多微泡包含：- 至少一種親水相；- 至少一種疏水相；- 至少一種選自離子界面活性劑及/或非離子界面活性劑之界面活性劑；- 視情況至少一種選自抗氧化劑、滲透劑、黏度調節劑、pH調節劑、緩衝劑、防腐劑、增溶劑、螯合劑之添加劑；- 視情況至少一種活性成分。
親水相
根據一個具體實例，本發明多微泡為其中親水相為含水組成物或水之多微泡。
含水組成物可包括水可混溶性界面活性劑或聚合物及水。
疏水相
根據一個具體實例，本發明多微泡為其中疏水相包含選自以下之群中之至少一者的多微泡：甘油短鏈(C4至C6)脂肪酸單酯、二酯及三酯、甘油中鏈(C8至C12)脂肪酸單酯、二酯及三酯、甘油長鏈(C14及更多)飽和脂肪酸單酯、二酯及三酯、甘油長鏈(C14及更多)不飽和脂肪酸單酯、二酯及三酯、植物油、杏仁油、巴巴蘇油(babassu oil)、黑醋栗籽油、琉璃苣油、菜籽油、蓖麻油、椰子油、魚肝油、玉米油、棉籽油、月見草油(evening primrose oil)、魚油、葡萄籽油、芥子油、燕麥油、橄欖油、棕櫚仁油、棕櫚油、花生油、菜籽油、紅花油、芝麻油、鯊魚肝油、 鯊烷油、大豆油、葵花油、胡桃油、小麥胚芽油、氫化蓖麻油、氫化椰子油、氫化棉籽油、氫化棕櫚油、氫化大豆油、部分氫化大豆油、氫化植物油、脂肪酸酯(例如油酸乙酯、十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、異硬脂酸異丙酯…)、丙二醇短鏈(C4至C6)脂肪酸單酯及二酯、丙二醇中鏈(C8至C12)脂肪酸單酯及二酯、丙二醇長鏈(C14及更多)飽和脂肪酸單酯及二酯、丙二醇長鏈(C14及更多)不飽和脂肪酸單酯及二酯、脂肪醇(例如十四醯醇、油醇…)、支鏈脂肪醇(例如辛基十二烷醇…)、聚矽氧油、礦物油、石蠟脂、維生素E、維生素E乙酸酯、生育酚、生育酚乙酸酯、飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸、磷脂。
較佳地，本發明多微泡之疏水相為或包含醫藥學上可接受之油或醫藥學上可接受之油混合物。
在一個具體實例中，本發明多微泡之疏水相不含磷脂。
在一個具體實例中，本發明多微泡之疏水相包含MCT。在一個具體實例中，本發明多微泡之疏水相由MCT組成。
在一個具體實例中，本發明多微泡之疏水相包含礦物油。在一具體實例中，本發明多微泡之疏水相由礦物油組成。
在一個具體實例中，本發明多微泡之疏水相包含三乙酸甘油酯。
界面活性劑
非離子界面活性劑
在一個具體實例中，本發明多微泡包含至少一種非離子界面活性劑。適宜地，至少一種非離子界面活性劑選自以下之群：烷基聚乙二 醇醚、烷基聚乙二醇酯、乙氧基化醇、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯乙二醇氫化蓖麻油、聚氧乙烯乙二醇蓖麻油、脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脫水山梨糖醇單月桂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯)、環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物(例如泊洛沙姆188(poloxamer 188)、泊洛沙姆407)、泊洛沙姆、泰洛沙泊(tyloxapol)、聚山梨醇酯、蔗糖烷基酯、蔗糖烷基醚、甘油短鏈(C4至C6)脂肪酸單酯及二酯、甘油中鏈(C8至C12)脂肪酸單酯及二酯、甘油長鏈(C14及更多)飽和脂肪酸單酯及二酯、甘油長鏈(C14及更多)不飽和脂肪酸單酯及二酯、丙二醇短鏈(C4至C6)脂肪酸單酯、丙二醇中鏈(C8至C12)脂肪酸單酯、丙二醇長鏈(C14及更多)飽和脂肪酸單酯、丙二醇長鏈(C14及更多)不飽和脂肪酸單酯、聚氧甘油酯、聚氧乙烯烷基酯、聚氧乙烯醚、維生素E聚乙二醇丁二酸酯、烷基多醣苷(alkylpolyglycoside)。
離子界面活性劑
在一個具體實例中，多微泡包含至少一種離子界面活性劑。離子界面活性劑可為陽離子界面活性劑或陰離子界面活性劑。
適宜地，至少一種離子界面活性劑為選自以下之群的陽離子界面活性劑：C10-C24一級烷基胺、三級脂族胺、四級銨化合物、陽離子脂質(例如磷脂醯膽鹼(phosphatidyl choline))、胺基醇、雙胍鹽、陽離子聚合物及其兩者或兩者以上之混合物。在一較佳具體實例中，至少一種陽離子劑為四級銨化合物，其較佳選自由以下組成之群：苯紮鹵銨(benzalkonium halide)、勞拉鹵銨(lauralkonium halide)、溴棕三甲銨(cetrimide)、鹵化十六烷基三甲銨、鹵化十四烷基三甲銨、鹵化十二烷基三甲銨、西曲鹵銨 (cetrimonium halide)、鹵化山崳基苄基二甲銨(behenalkonium halide)、西他鹵銨(cetalkonium halide)、鹵化十六烷基二甲基乙基銨(cetethyldimonium halide)、西吡鹵銨(cetylpyridinium halide)、苯度鹵銨(benzododecinium halide)、氯烯丙基甲烯胺鹵化物(chlorallyl methenamine halide)、鹵化十四烷基二甲基苄基銨(myristalkonium halide)、司拉鹵銨(stearalkonium halide)或其兩者或兩者以上之混合物，鹵化物較佳為氯化物或溴化物。
在一個具體實例中，至少一種離子界面活性劑為選自以下之群的陰離子界面活性劑：磷脂、卵磷脂、全氟辛酸酯、全氟辛磺酸酯、烷基硫酸鹽、十二烷基醚硫酸鈉、烷基苯磺酸鹽、皂或脂肪酸鹽或其混合物。
界面活性劑之量
本發明多微泡包含至少一種界面活性劑。適宜地，本發明多微泡中的界面活性劑之量以多微泡之總重量計介於0.005至5wt%，較佳0.05至5wt%之範圍內。一般而言，習知乳液中界面活性劑與油之比介於1/10至2/1之範圍內。在本發明多微泡中，多微泡中界面活性劑與油之比介於1/50至1/40之範圍內；因此本發明多微泡中的界面活性劑之量遠低於習知乳液中的界面活性劑之量。此差異給予本發明多微泡在有限界面活性劑相關之副作用方面優於乳液之顯著優點。
添加劑
在一個具體實例中，多微泡包含選自以下之群的添加劑：抗氧化劑、滲透劑、黏度調節劑、pH調節劑或緩衝劑、防腐劑、增溶劑、螯合劑。添加劑之量可由熟習此項技術者根據藥典及生物學準則來計算。
抗氧化劑
在一個具體實例中，多微泡包括選自以下之群的抗氧化劑：維生素E、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、無水硫代硫酸鈉、檸檬酸單水合物、抗壞血酸棕櫚酸酯及抗壞血酸、丁基羥基甲苯、丁基羥基甲氧苯、沒食子酸丙酯(propylgallate)。可單獨或以組合形式使用此等抗氧化劑。抗氧化劑之量可由熟習此項技術者根據藥典及生物學準則來計算。
滲透劑
在一個具體實例中，多微泡包括至少一種選自以下之群的滲透劑：甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇及其類似者。此外，滲透劑之量根據藥典準則及生物學準則來測定。
本發明多微泡之黏度調節劑-黏度
在一個具體實例中，多微泡包括選自以下之群的至少一種黏度調節劑：卡波姆(carbomer)、聚卡波非(polycarbophil)、纖維素衍生物(例如羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧基甲基纖維素…)、聚維酮、共聚維酮、天然膠(例如結冷膠(gellan gum)、瓜爾豆膠、三仙膠(xanthan gum)、瓊脂、木糖葡萄糖(xyloglucan)…)、泊洛沙姆及其類似物。可單獨或以組合形式使用此等黏度調節劑，該量滿足(歐洲及美國)藥典及生物學準則之要求。
在一個具體實例中，本發明多微泡在極低剪切率(小於0.1s-1)下顯示大於1Pa.s之黏度。在一個具體實例中，本發明多微泡在0剪切率下顯示大於1Pa.s之黏度。
使用熟習此項技術者已知的流變計設備(例如旋轉流變計Kinexus，Malvern UK)在25與35℃之間在大氣壓(1atm)下量測多微泡黏 度。
在一個具體實例中，多微泡展現剪切稀化特性及搖變性材料(tixotropic material)使其更容易且更適宜施用在個體之至少一個眼瞼上之特徵。
pH調節劑或緩衝劑
在一個具體實例中，多微泡包括選自以下之至少一種pH調節劑或緩衝劑：氫氯酸、檸檬酸、磷酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、硼酸、硼砂、碳酸鈉、碳酸氫鈉及其類似者。pH調節劑之量為最終pH值之函數，包含在3.5與7.5之間。此外，根據藥典準則及生物學準則使用pH調節劑之量。
防腐劑
在一個具體實例中，多微泡包括原樣或呈組合形式的選自以下之至少一種防腐劑：苯紮氯銨、苄醇、汞鹽、硫柳汞(thiomersal)、氯己定(chlorhexidine)、硼酸及/或其鹽或其類似者。此外，根據藥典準則及生物學準則使用防腐劑之量。
增溶劑
在一個具體實例中，多微泡包括選自以下之至少一種增溶劑：乙醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、N-甲基吡咯啶酮、四氫呋喃聚乙二醇醚、二甲基異山梨糖醇酐。此外，根據藥典準則及生物學準則使用增溶劑之量。
螯合劑
在一個具體實例中，多微泡包括選自以下之至少一種螯合 劑：乙二胺四乙酸及其鹽、乙二醇四乙酸及其鹽、檸檬酸、偏磷酸、焦磷酸、聚磷酸、蘋果酸、酒石酸、植酸及其鹽；更佳選自由以下組成之群的至少一種類型：乙二胺四乙酸、檸檬酸、偏磷酸、聚磷酸及其鹽；且尤其較佳乙二胺四乙酸之鹽。此外，根據藥典準則及生物學準則使用螯合劑之量。
水包油多微泡及製造方法
在一個具體實例中，多微泡為水包油多微泡，其中連續相包含水或親水相或由水或親水相組成，分散相包括具有疏水內核之微泡或由具有疏水內核之微泡組成。在此具體實例中，連續相之量可以多微泡之總重量計介於含水組成物之2wt%至50wt%，較佳2wt%至20wt%之範圍內；微泡量可以多微泡之總重量計按重量計介於50%至98% w/w，較佳70%至98% w/w，甚至更佳80%至98% w/w之範圍內。在一個具體實例中，水包油多微泡包括平均直徑介於0.1至100μm範圍內之微泡。
在一個具體實例中，在攪拌水溶液且隨後逐滴添加疏水相的方法之後來製造本發明水包油多微泡。較佳地，在室溫下使用磁力攪拌或螺旋槳以200rpm至1000rpm攪拌水溶液，且以使得出現微泡之自催化形成的特定速率添加疏水相。
油包水多微泡及製造方法
在一個具體實例中，多微泡為油包水多微泡，其中連續相為疏水相且分散相包括具有親水內核之微泡或由具有親水內核之微泡組成。在此具體實例中，連續相之量可以多微泡之總重量計介於疏水相之2wt%至50wt%，較佳2wt%至20wt%之範圍內；微泡量可以多微泡之總重量計按重 量計介於50%至98% w/w，較佳70%至98% w/w，甚至更佳80%至98% w/w之範圍內。在一個具體實例中，油包水多微泡包括平均直徑介於0.1至100μm範圍內之微泡。
在一個具體實例中，在攪拌油相且隨後逐滴添加水溶液的方法之後來製造本發明油包水多微泡。較佳地，在室溫下使用磁力攪拌或螺旋槳以200rpm至1000rpm攪拌水溶液，且以使得出現微泡之自催化形成的特定速率添加油相。
不含活性成分之多微泡
在一個具體實例中，多微泡不含任何活性成分，亦即不存在藥物。
在此具體實例中，多微泡可被視為醫藥學上可接受之媒劑。
在此具體實例中，多微泡尤其適用於治療乾眼病狀，諸如乾眼症候群或慢性乾眼病(Chronic Dry Eye Disease；CDED)，兩者在臨床上稱為乾性角膜結膜炎(keratoconjuctivitis sicca；KCS)。
含活性成分之多微泡
在一個具體實例中，多微泡包含活性成分。在一個具體實例中，活性成分為治療相關之分子。
在一個具體實例中，該活性成分選自單獨或組合形式之以下各者：- 抗過敏性物質，諸如色甘酸鈉、安他唑啉(antazoline)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、奧洛他定、依匹斯汀(epinastine)、酮替芬(ketotifen)、氮拉斯汀(azelastine)、依美斯汀(emedastine)、左卡巴 司汀(levocabastine)、特非那定(terfenadine)及洛拉他定(loratadine)；- 消炎性物質，諸如皮質酮、氫皮質酮、氫皮質酮乙酸酯、地塞米松、地塞米松21-磷酸鹽、棕櫚酸地塞米松、氟氫松(fluorocinolone)、潑尼松(prednisone)、甲基潑尼松(methylprednisone)、潑尼龍乙酸酯(prednisolone acetate)、氟米龍(fluoromethalone)、曲安西龍(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)、氯替潑諾(loteprednol)、氟米松(flumethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、二氟潑尼酯(difluprednate)及曲安奈德(triamcinolone acetonide)及其衍生物；- 非類固醇消炎性物質，諸如柳酸鹽、吲哚美辛(indomethacin)、伊布洛芬(ibuprofen)、雙氯芬酸(diclofenac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、昔康(oxicam)、吡羅昔康(piroxicam)及COX2抑制劑，諸如羅非考昔(rofecoxib)、尼美舒利(nimesulide)、奈帕芬胺(nepafenac)；- β腎上腺素阻斷劑，諸如包括噻嗎洛爾順丁烯二酸酯之噻嗎洛爾(timolol)及其鹽、左布諾洛爾鹽酸鹽(levobunolol hydrochloride)及倍他洛爾鹽酸鹽(betaxolol hydrochloride)、倍他洛爾(betaxolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍弗多爾(befundol)、美替洛爾(metipranolol)、弗斯可林(forskolin)、卡替洛爾(carteolol)；- 細胞激素、介白素、前列腺素(及抗前列腺素及前列腺素前驅體)，諸如拉坦前列素(latanoprost)、比馬前列素(bimatoprost)、他氟前列素(tafluprost)或曲伏前列素(travoprost)；- 環孢黴素、西羅莫司(sirolimus)、他克莫司(tacrolimus)；- 抗氧化劑，諸如葉黃素、尤其維生素A之維生素、輔酶Q10、多不 飽和脂肪酸及其衍生物；- 碳酸酐酶之抑制劑，諸如布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)、乙醯唑胺(acetazolamide)、甲醋唑胺(methazolamide)、二氯苯磺胺；- 抗病毒劑，諸如碘苷(idoxuridine)、三氟胸苷(trifluorothymidine)、阿昔洛韋(acyclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、西多福韋(cidofovir)及干擾素；- 抗生素，諸如胺基醣苷類、碳頭孢烯(carbacephem)、碳青黴烯(carbapenem)、頭胞菌素(cephalosporin)、糖肽、青黴素、多肽、喹諾酮(quinolone)、磺醯胺、四環素、氯四環素、桿菌肽素、新黴素、多黏菌素、短桿菌素、頭孢力新(cephalexin)、土黴素、氯黴素、康黴素、立複黴素(rifampicin)、托普黴素(tobramycin)、健大黴素(gentamycin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、胺基醣苷(aminoside)、紅黴素、頭孢他啶(ceftazidime)、萬古黴素、亞胺培南(imipeneme)、大環內酯(macrolide)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、氟喹諾酮(fluroroquinolone)；- 抗菌劑，諸如磺醯胺、磺胺嘧啶、乙醯磺胺、磺胺甲二唑、磺胺異
Figure 105103254-A0202-12-0015-23
唑、硝糠醛半卡腙(nitrofurazone)及丙酸鈉；- 及/或其衍生物；及/或其前藥；及/或其前驅體；及/或其可接受之鹽。
在一個具體實例中，該活性成分選自拉坦前列素、他氟前列素、噻嗎洛爾、多佐胺、奧洛他定、依匹斯汀、阿奇黴素、克拉黴素、環孢素A及西羅莫司、地塞米松、棕櫚酸地塞米松。
在一個具體實例中，該活性成分為奧洛他定。在一個具體實 例中，該活性成分為依匹斯汀。在一個具體實例中，該活性成分為克拉黴素。在一個具體實例中，該活性成分為環孢素A。在一個具體實例中，該活性成分為棕櫚酸地塞米松。
在一個具體實例中，多微泡穩定及/或保留該活性成分。
滅菌
在一個具體實例中，多微泡可為滅菌的。
滅菌方法之非限制性實例為加熱，諸如藉由高壓蒸氣滅菌、過濾(filtering)或過濾(filtration)、照射及氣體滅菌。
形式
在一個具體實例中，本發明多微泡可為液體、流體、凝膠、散劑、軟膏、乳膏、貼片、膜調配物或適用於眼瞼投予之任何遞送調配物。
較佳地，多微泡具有適用於在眼瞼皮膚上進行局部投予之黏度，且以凝膠或乳膏，或軟膏，或貼片形式，或以適用於藉由眼瞼投予來眼用的任何形式向個體進行分配或投予。
封裝
在一個具體實例中，多微泡以單一劑量封裝；在另一具體實例中，多微泡封裝於適合之多劑量容器中。
方法
施用於眼瞼上-套組
在一個態樣中，本發明係關於一種用於將多微泡局部施用於個體之至少一個眼瞼，即上眼瞼及/或下眼瞼之方法。
在一個具體實例中，藉由局部鋪展在個體眼部周圍之皮膚上 來施用多微泡。在一個具體實例中，藉由鋪展在個體之眼瞼上來施用多微泡。在一個具體實例中，藉由鋪展在個體之上眼瞼上來施用多微泡。在一個具體實例中，藉由鋪展在個體之下眼瞼上來施用多微泡。
在另一具體實例中，使用諸如刷子或施用器之鋪展裝置來施用多微泡。
本發明亦關於一種包含容器之套組，該容器含有本發明多微泡及如上所述之鋪展裝置。
經皮遞送
在另一態樣中，本發明係關於一種用於將多微泡或其成分經皮遞送於個體眼部上以治療該個體之眼部疾病或眼部病狀的方法。
在一個具體實例中，本發明方法適用於將多微泡或其成分遞送至眼部表面或眼前段。
在一個具體實例中，本發明方法適用於眼部照護。
在一個具體實例中，多微泡包含作為滲透增強劑之添加劑，亦即增強多微泡或其成分經皮滲透至眼部表面或眼前段之化合物。
成分之持續及/或控制釋放
在另一態樣中，本發明係關於一種用於將成分持續及/或控制釋放在個體眼部上以治療該個體之眼部疾病或眼部病狀的方法。
在一個具體實例中，經由將含有成分之本發明多微泡施用於個體之至少一個眼瞼，即上眼瞼及/或下眼瞼上來得到持續及/或控制釋放。
在一個具體實例中，本發明方法有效達成治療劑之持續及/或控制釋放投予。
在一個具體實例中，成分以持續及/或控制方式釋放歷時1小時至2週，較佳6小時至1週，較佳12小時至5天範圍內之時間段。在一特定具體實例中，成分以持續及/或控制方式釋放歷時1至3天範圍內之時間段。
在一個具體實例中，該持續及/或控制釋放動力學可視多微泡之調配而定。在一特定具體實例中，釋放速率視多微泡之親水相的性質而定。在一特定具體實例中，釋放速率視多微泡之疏水相的性質而定。在一特定具體實例中，釋放速率視包含於多微泡中之界面活性劑或界面活性劑之混合物的性質而定。在一特定具體實例中，釋放速率視包含於多微泡中之界面活性劑或界面活性劑之混合物的濃度而定。
在一個具體實例中，該持續及/或控制釋放動力學可視多微泡之黏度而定。在一特定具體實例中，當多微泡之黏度增加時，釋放速率降低。
在一個具體實例中，該持續及/或控制釋放動力學可視多微泡之平均微滴大小而定。在一特定具體實例中，當多微泡之平均微滴大小降低時，釋放速率降低。
在一具體實例中，該可持續及/或控制釋放動力學可視施用於個體眼部上的多微泡之體積而定。
在一個具體實例中，可持續及/或控制釋放動力學可適用於個體之確切需要。在一特定具體實例中，釋放動力學可藉由選擇包含於多微泡中之界面活性劑或界面活性劑之混合物來適用於個體之確切需要。在一特定具體實例中，釋放動力學可藉由選擇包含於多微泡中之界面活性劑 或界面活性劑之混合物的適合濃度來適用於個體之確切需要。在一特定具體實例中，釋放動力學可藉由改變多微泡之黏度及/或平均微滴大小來適用於個體之確切需要。
在一個具體實例中，本發明方法適用於將成分持續及/或控制釋放至眼部表面或眼前段。
在一個具體實例中，本發明方法適用於眼部照護。
眼部疾病或眼部病狀
在本發明之含義中，眼部疾病或眼部病狀為乾眼病狀，例如，諸如乾性角膜結膜炎(keratoconjunctivis sicca；KCS)、異位性角膜結膜炎(atopic keratoconjunctivitis；AKC)及春季角膜結膜炎(vernal keratoconjunctivitis；VKC)之乾眼症候群或慢性乾眼疾病、青光眼、諸如角膜炎、角膜上皮糜爛、包括前眼色素層炎之眼色素層炎之眼部炎症病狀、眼內炎症、過敏及乾眼症候群眼部感染、眼部感染、眼部過敏、角膜或結膜病變、癌性生長、糖尿病性黃斑水腫、老年性黃斑變性、角膜感覺缺失、散瞳。
在一個具體實例中，眼部病狀可為瞼炎、青光眼、諸如瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction；MGD)之瞼板腺異常及諸如乾眼症候群或慢性乾眼疾病之乾眼病狀、糖尿病性角膜病變或神經營養角膜病變。
在一個具體實例中，病狀可與毛囊蠕形蟎感染有關。在一個具體實例中，病狀為青光眼。在一個具體實例中，病狀為前眼色素層炎。
在另一態樣中，本發明多微泡供用於治療眼部疾病或眼部病 狀。
在另一態樣中，本發明多微泡供用於製造用以治療眼部疾病或眼部病狀之藥品或藥劑。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療眼部疾病或眼部病狀之方法，其中經由局部施用包含治療劑之多微泡向有需要之患者投予治療有效量之治療劑。在一個具體實例中，該方法包含將包含多微泡之組成物局部投予在個體之上眼瞼及/或下眼瞼上之步驟。在一個具體實例中，局部施用為眼瞼施用。
在一個具體實例中，一天投予多微泡一次歷時4週。
在一個具體實例中，經由多微泡之眼瞼投予降低患者之治療的毒性及/或副作用。
定義
在本發明中，以下術語具有如下含義：
- 「微泡(aphron)」係指複雜微滴，其由包括界面活性劑之外層組成，包含由與連續相相同之材料所組成之中間層，自身包含由不可與連續相混溶之相所組成之核。
- 「連續相(continuous phase)」係指包含分散相之相。
- 「分散相(dispersed phase)」係指分散於連續相中之微滴。
- 「眼瞼(eyelid)」包含自眉毛開始至由睫毛根部所確定之下界的上眼瞼及自眶下部開始至由睫毛根部所確定之界限的下眼瞼。
- 「MCT」意謂中鏈甘油三酯。
- 「治療相關之分子(molecule of therapeutic interest)」意謂具有用於 治療病理、疾病之特定相關性的任何分子。
- 「ND」意謂「未測定」。
- 「眼瞼投予(palpebral administration)」係指局部施用於個體之至少一個眼瞼的外表面上。
- 「多微泡(polyaphron)」係指分散於連續相中的稱為微泡之液滴。
實施例
藉由以下實施例進一步說明本發明。
實施例1：根據本發明的不含藥物物質之水包油多微泡
Figure 105103254-A0202-12-0021-1
實施例2：根據本發明的包含環孢素A之水包油多微泡
Figure 105103254-A0202-12-0021-2
Figure 105103254-A0202-12-0022-3
實施例3：根據本發明的包含棕櫚酸地塞米松之水包油多微泡
Figure 105103254-A0202-12-0022-4
實施例4：根據本發明的包括螢光素鈉作為親水標記物或奧洛他定HCl作為藥物物質之油包水多微泡
Figure 105103254-A0202-12-0022-5
實施例5：根據本發明的包括依匹斯汀作為藥物物質之油包水多微泡
Figure 105103254-A0202-12-0022-6
使用最先進之雷射繞射設備(Helos Sympatec，德國)量測 各多微泡之微滴粒度分佈。根據體積測定粒度分佈(Dv)。已使用最先進之流變計(Kinexus，Malvern UK)量測各多微泡之黏度。
基於組成物之物理屬性，如表6上所示，相關性呈現在微滴粒度分佈及系統之黏度之間：當組成物更具黏性時，微滴粒度分佈更小。此等特徵可視多微泡之定性或定量組成物而定。
Figure 105103254-A0202-12-0023-7
實施例6：包括克拉黴素之水包油多微泡的滲透之試管內評估
使用安裝有購自Millipore(Molsheim，法國)之Strat-M膜的弗朗茨單元設備(Franz-cell equipment)評定克拉黴素之經皮滲透。Strat-M膜為用於試管內測試模擬皮膚滲透之合成膜。
將克拉黴素自多微泡(組成物#28)之擴散與自油性溶液(組成物#29)之擴散及自軟膏(組成物#30)之擴散進行比較。歷經72小時藉由超高效液相層析(Ultra Performance Liquid Chromatography；UPLC)量測接收室中之克拉黴素濃度。
評估如下調配物：
Figure 105103254-A0202-12-0024-8
如圖1上所揭示，施用軟膏#30並未引起經皮滲透，同時克拉黴素自多微泡#28擴散。因此，此實驗明確表明在治療劑之皮膚滲透方面多微泡優於軟膏之優越性。
克拉黴素經由膜自油性溶液#29擴散，但該組成物並不適用於局部施用在眼瞼上，因為其黏度(25-33mPa.s)並未高到足以使油性溶液留存在眼瞼處。油性溶液將沿眼瞼流掉及/或流入眼內。相反，由於多微泡#28之黏度(>1Pa.s)足夠高而會留存在眼瞼上，因此其適用於眼瞼投予。
此外，亦如圖1中所示，多微泡#28意外能夠有效釋放克拉黴素超過72小時，然而油性溶液#29則立即釋放掉克拉黴素。此說明使用多微泡可引起經由皮膚可持續且控制釋放治療劑。
實施例7：包括地塞米松之水包油多微泡的滲透之試管內評估
使用安裝有購自Millipore(Molsheim，法國)之Strat-M膜的弗朗茨單元設備評定地塞米松之經皮滲透。Strat-M膜為用於試管內測試模擬皮膚滲透之合成膜。
使用最先進之雷射繞射設備(Helos Sympatec，德國)量測 各多微泡之微滴粒度分佈。根據體積測定粒度分佈(Dv)。已使用最先進之流變計(Kinexus，Malvern UK)量測各多微泡之黏度。
將地塞米松自具有不同組成物(組成物#31-33)之多微泡的擴散進行比較。歷經48小時藉由超高效液相層析(UPLC)量測接收室中之地塞米松濃度。
評估如下調配物：
Figure 105103254-A0202-12-0025-9
基於組成物之物理屬性，如表9上所示，相關性呈現在微滴粒度分佈及系統之黏度之間：當組成物更具黏性時，微滴粒度分佈更小。此等特徵可視多微泡之定性或定量組成物而定。
Figure 105103254-A0202-12-0025-20
圖2上所揭示之結果明確表明多微泡能夠經由皮膚可持續釋放地塞米松超過48小時。此外，其表明多微泡之組成物影響地塞米松之釋放特徵。
意外地，釋放動力學視界面活性劑之性質而定。使用其中界 面活性劑為PEG-40硬脂酸酯及脫水山梨糖醇油酸酯之混合物的多微泡#31比使用其中界面活性劑為泊洛沙姆之組成物#32及33釋放更快。
意外地，釋放動力學亦與組成物之黏度及微滴粒度分佈相關。比較組成物#32與33，增加界面活性劑之相對濃度會降低微滴粒度分佈且增加黏度。此引起具有更小粒度之更具黏性多微泡#32的動力學比具有更高粒度之具更小黏性多微泡#33的動力學慢。
因此，可藉由改變多微泡之定性及/或定量調配物，例如藉由對界面活性劑之性質及/或濃度產生影響來控制自多微泡之釋放動力學。
實施例8：包括奧洛他定HCl之油包水多微泡的滲透之試管內評估
使用安裝有購自Millipore(Molsheim，法國)之Strat-M膜的弗朗茨單元設備評定奧洛他定HCl之經皮滲透。Strat-M膜為用於試管內測試模擬皮膚滲透之合成膜。
將奧洛他定HCl自具有實施例4之表4中所揭示之不同組成物(組成物#21-23)的多微泡之擴散進行比較。歷經48小時藉由超高效液相層析(UPLC)量測接收室中之奧洛他定HCl濃度。
如圖3中所示，當奧洛他定HCl經由多微泡擴散時，亦得到持續及控制釋放。
意外地，添加親水共溶劑(例如甘油、PEG 400)充當滲透增強劑增強通過活體外Strat-M膜之滲透。
實施例9：多微泡#34至38之製造方法
併有克拉黴素之多微泡#34至38用於活體內評估(下文實施例10-13)。
根據如下方法製造下表10之多微泡#34：在200rpm之攪拌下將含有CKC(0.005g)、丙二醇單辛酸酯(50g)及克拉黴素(1g)之油相MCT(39g)逐滴添加至含有聚山梨醇酯80SR(1g)之水相(8.995g)中。在方法開始時油相之添加速率緩慢(大約每7秒一滴)，但當已添加20%之油相時進行加速，使得製備多微泡之總時間為大約20分鐘。
根據相同製造方法來製備下表10之多微泡#35至38。
Figure 105103254-A0202-12-0027-26
製備下表11之併有克拉黴素#39至42的乳液及軟膏以供比較。
Figure 105103254-A0202-12-0027-21
實施例10：活體內實驗-眼瞼施用多微泡#34與在角膜上施配溶液#39比較.
瞼板腺堵塞為通常造成乾眼之瞼板腺功能障礙(meibomian gland dysfunction；MGD)，且亦可促成瞼炎。
已在表現經堵塞之瞼板腺的個體之眼瞼上一天局部施用多微泡#34(1% w/w之克拉黴素)一次歷時4週。為了作比較，在個體之角膜上每日施配溶液#39(1% w/w克拉黴素)3次歷時4週。在6隻眼睛(n=6)上評估各調配物。結果顯示於圖4上。
四周治療之後多微泡#34(1% w/w之克拉黴素)以與施配在角膜上之溶液#39(1% w/w克拉黴素)所降低堵塞腺之數目之相同比例來降低堵塞腺之數目。
此外，臨床上觀察到局部施用在眼瞼上之多微泡#34的毒性低於直接施配在角膜上之溶液#39的毒性。滴於角膜上之溶液引發角膜上皮之刺激及壞死，然而並未報導眼瞼施用多微泡#34有角膜毒性之跡象。
實施例11：活體內實驗-眼瞼施用多微泡#34與眼瞼施用軟膏#40比較.
已在表現經堵塞之瞼板腺的個體之眼瞼上每天局部施用多微泡#34(1% w/w之克拉黴素)一次歷時4週。相比而言，在個體之眼瞼上一天局部施用軟膏#40(3% w/w克拉黴素)一次歷時4週。在6隻眼睛(n=6)上評估各調配物。結果顯示於圖5上。
四周治療之後多微泡#34以與軟膏#40降低堵塞腺之數目相同的比例來降低堵塞腺之數目。然而，堵塞細胞數目之降低必須藉由軟膏#40濃於多微泡#34三倍之事實來加以平衡。因此，當使用多微泡#34時，需要多微泡中之克拉黴素的降低量引發與軟膏#40相同之療效。
儘管該軟膏之克拉黴素濃於該多微泡三倍，多微泡#34之毒性特徵與軟膏#40之毒性特徵相似。未觀察到多微泡#34之角膜毒性。
因此，眼瞼施用多微泡#34允許使用降低量之克拉黴素且表現出較佳安全特徵。
實施例12：活體內實驗-眼瞼施用多微泡#34與角膜施用乳液#41比較.
已在表現經堵塞之瞼板腺的個體之眼瞼上每天局部施用多微泡#34(1% w/w之克拉黴素)一次歷時4週。相比而言，在個體之眼瞼上每日局部施用乳液#41(1% w/w克拉黴素)3次歷時4週。在6隻眼睛(n=6)上評估各調配物。結果顯示於圖6上。
一週治療之後多微泡#34以大於乳液#41之程度降低堵塞腺之數目。
此外，多微泡#34展現出相比滴於角膜上之乳液#41經改良之安全特徵。實際上，在眼瞼上施用多微泡#34之後並未報導出角膜毒性之跡象，然而滴入乳液#41之後則報導出劇烈毒性(亦即角膜上皮壞死)。
實施例13：藉由定量分析多微泡#37中之克拉黴素與水包油乳液#42中之克拉黴素的穩定性量測
在40℃及60℃下加熱多微泡#37(0.5% w/w克拉黴素)及水包油乳液#42(0.5% w/w克拉黴素)一週。在實驗結束時量測克拉黴素量且與初始量進行比較。結果以克拉黴素之初始量的百分比來表示且呈現於表12中。
Figure 105103254-A0202-12-0030-13
在40℃下，一週實驗之後在多微泡#37中回收到99%之活性成分，然而在水包油乳液#42中僅回收到90%。在60℃下，在水包油乳液#42中僅回收到72%之活性成分，然而多微泡#37仍含有96%之活性成分。
因此與水包油乳液#42相比，多微泡#37提供增強的克拉黴素之穩定性。

Claims (15)

  1. 一種包含多微泡的組成物之用途，其係用於製造用於治療個體之眼部疾病或眼部病狀的醫藥品，該多微泡包含：-水相，該水相選自含水組成物和水，-油相，該油相選自甘油中鏈(C8-C12)脂肪酸單酯、二酯及三酯、三乙酸甘油酯、丙二醇中鏈(C8-C12)脂肪酸單酯及二酯和礦物油，-非離子界面活性劑，該非離子界面活性劑選自烷基聚乙二醇醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)、聚山梨醇酯、蔗糖烷基酯、維生素E聚乙二醇丁二酸酯和烷基多醣苷(alkylpolyglycoside)，以及-活性成分，其中該多微泡為：-水包油多微泡，其中以多微泡之總重量計，該水相的量介於2%至50% w/w的範圍且該油相的量介於50%至98% w/w之範圍；或-油包水多微泡，其中以多微泡之總重量計，該水相的量介於2%至50% w/w的範圍且該油相的量介於50%至98% w/w之範圍；其中以多微泡之總重量計，該多微泡中之界面活性劑的量介於0.005至5% w/w的範圍；其中該醫藥品係藉由以下方式投予：藉由鋪展至該個體之上眼瞼及/或下眼瞼的外表面之眼瞼投予。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該多微泡包含選自以下之添加劑：抗氧化劑、滲透劑、黏度調節劑、pH調節劑、緩衝劑、防腐劑、增溶 劑和螯合劑。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該多微泡為液體、流體、凝膠或乳膏調配物。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該多微泡包括平均大小介於0.1至100μm範圍內的微滴。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該非離子界面活性劑選自以下各者：聚氧乙烯(4)十二烷基醚、聚乙二醇-40硬脂酸酯、脫水山梨糖醇油酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚山梨醇酯80、蔗糖月桂酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖三硬酯酸酯、維生素E聚乙二醇丁二酸酯和烷基多醣苷。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該非離子界面活性劑係選自泊洛沙姆。
  7. 如申請專利範圍第6項之用途，其中該泊洛沙姆係選自泊洛沙姆188和泊洛沙姆407。
  8. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該油相選自中鏈(C8-C12)甘油三酯(MCT)、三乙酸甘油酯、丙二醇單辛酸酯和輕質礦物油。
  9. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該活性成分選自單獨或組合形式之以下各者：抗過敏性物質；消炎性物質；非類固醇消炎性物質；β腎上腺素阻斷劑； 細胞激素、介白素、前列腺素和抗前列腺素；環孢黴素；抗氧化劑；碳酸酐酶之抑制劑；抗病毒劑；抗生素；抗菌劑；及其可接受之鹽。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該活性成分選自單獨或組合形式之以下各者：色甘酸鈉、安他唑啉(antazoline)、氯芬尼拉明(chlorpheniramine)、西替利嗪(cetirizine)、奧洛他定(olopatadine)、酮替芬(ketotifen)、氮拉斯汀(azelastine)、依美斯汀(emedastine)、特非那定(terfenadine)及洛拉他定(loratadine)；皮質酮、氫皮質酮、氫皮質酮乙酸酯、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松21-磷酸鹽、棕櫚酸地塞米松、氟喹諾酮(fluoroquinolone)、潑尼松(prednisone)、甲基潑尼松(methylprednisone)、潑尼龍乙酸酯(prednisolone acetate)、氟米龍(fluorometholone)、曲安西龍(triamcinolone)、倍他米松(betamethasone)、氯替潑諾(loteprednol)、氟米松(flumethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、二氟潑尼酯(difluprednate)和曲安奈德(triamcinolone acetonide)；羅非考昔(rofecoxib)、尼美舒利(nimesulide)和奈帕芬胺(nepafenac)； 噻嗎洛爾(timolol)及其鹽、噻嗎洛爾順丁烯二酸酯、左布諾洛爾鹽酸鹽(levobunolol hydrochloride)、倍他洛爾鹽酸鹽(betaxolol hydrochloride)、倍他洛爾(betaxolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍弗多爾(befunolol)、美替洛爾(metipranolol)、弗斯可林(forskolin)和卡替洛爾(carteolol)；拉坦前列素(latanoprost)、比馬前列素(bimatoprost)和曲伏前列素(travoprost)；環孢黴素A、西羅莫司(sirolimus)和他克莫司(tacrolimus)；葉黃素、維生素、維生素A、輔酶Q10和多不飽和脂肪酸；布林佐胺(brinzolamide)、多佐胺(dorzolamide)、乙醯唑胺(acetazolamide)、甲醋唑胺(methazolamide)和二氯苯磺胺；碘苷(idoxuridine)、三氟胸苷(trifluorothymidine)、阿昔洛韋(acyclovir)、伐昔洛韋(valaciclovir)、更昔洛韋(ganciclovir)、西多福韋(cidofovir)和干擾素；胺基醣苷類、碳頭孢烯(carbacephem)、碳青黴烯(carbapenem)、頭胞菌素(cephalosporin)、糖肽、青黴素、多肽、喹諾酮(quinolone)、磺醯胺、四環素、氯四環素、桿菌肽素(bacitracin)、新黴素、多黏菌素、短桿菌素、頭孢力新(cephalexin)、土黴素、氯黴素、康黴素、立複黴素(rifampicin)、托普黴素(tobramycin)、健大黴素(gentamycin)、環丙沙星(ciprofloxacin)、紅黴素、頭孢他啶(ceftazidime)、萬古黴素(vancomycin)、亞胺培南(imipeneme)、大環內酯(macrolide)、克拉黴素(clarithromycin)、阿奇黴素(azithromycin)和氟喹諾酮 (fluoroquinolone)；磺醯胺、磺胺嘧啶、乙醯磺胺、磺胺甲二唑、磺胺異
    Figure 105103254-A0305-02-0037-7
    唑、呋喃西林(nitrofurazone)及丙酸鈉；及其可接受之鹽。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該活性成分選自拉坦前列素、噻嗎洛爾、多佐胺、奧洛他定、阿奇黴素、克拉黴素、環孢素A、西羅莫司、地塞米松和棕櫚酸地塞米松。
  12. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該油相選自甘油中鏈(C8-C12)脂肪酸三酯、礦物油及其混合物，使得該活性成分以控制及/或持續方式釋放歷時在12小時至5天範圍內之時間段。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該油相為中鏈(C8-C12)甘油三酯(MCT)且該非離子界面活性劑係選自脫水山梨糖醇油酸酯、泊洛沙姆407、聚乙二醇-40硬脂酸酯及其混合物；以使得該活性成分以控制及/或持續方式釋放歷時1至3天範圍內之時間段。
  14. 如申請專利範圍第12項之用途，其中該油相為輕質礦物油，且該非離子界面活性劑係選自脫水山梨糖醇油酸酯、蔗糖三硬酯酸酯及其混合物；以使得該活性成分以控制及/或持續方式釋放歷時1至3天範圍內之時間段。
  15. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該醫藥品係藉由以下方式施用：以選自刷子和施用器之鋪展裝置來鋪展至個體之上眼瞼及/或下眼瞼的外表面。
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