KR20230158076A

KR20230158076A - 눈 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20230158076A
Application number: KR1020237035418A
Authority: KR
Inventors: 웨이젠 왕; 데이비드 에프 우드워드; 논나 스나이더
Original assignee: 제니비젼 인크.
Priority date: 2021-03-18
Filing date: 2022-03-17
Publication date: 2023-11-17
Also published as: AU2022239568A1; US20240041832A1; WO2022197960A1; JP2024511994A; CA3212050A1; MX2023010918A; EP4308116A1

Abstract

다양한 화합물을 눈, 특히 눈의 후방 부분에 국소 투여하기 위한 조성물 및 방법이 본원에 기재된다. 이러한 조성물 및 방법은 다양한 질환 및 장애를 치료할 뿐만 아니라 눈의 전반적인 건강을 증진하는 데에도 유용하다.

Description

눈 질환을 치료하기 위한 방법 및 조성물

상호 참조

본 출원은 2021년 3월 18일에 출원된 미국 가출원 번호 63/162,960, 2021년 7월 7일에 출원된 미국 가출원 번호 63/219,336, 및 2021년 11월 24일에 출원된 미국 가출원 번호 63/283,117의 이익을 주장하며, 각각은 참조로 본원에 전체가 포함된다.

발명의 분야

본원의 실시양태는 안 질환의 치료 및 눈으로 화합물의 전달에 관한 것이다.

한 측면에서, 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 눈의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 안와주위 피부에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

또 다른 측면에서, 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 눈의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

추가적 측면에서, 항염증, 항산화, 항미세혈관 누출, 또는 항혈관신생 특성을 갖는 화합물 또는 혼합물의 치료학적 유효량을 눈의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 대안적인 측면에서, 항염증, 항산화, 항미세혈관 누출, 또는 항혈관신생 특성을 갖는 2개 이상의 화합물 또는 혼합물의 조합의 치료학적 유효량을 눈의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

추가적 측면에서, 항염증, 항산화, 항미세혈관 누출, 또는 항혈관신생 특성을 갖는 화합물 또는 혼합물의 치료학적 유효량을 눈의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 안와주위 피부에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 항산화, 항염증, 신경보호, 진통 및 혈관생성 특성의 억제를 위한 도코사헥사엔산(DHA)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 항산화, 항염증, 신경보호, 진통 및 혈관생성 특성의 억제를 위한 오메가-3 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 항산화, 항염증, 신경보호, 진통 및 혈관생성 특성의 억제를 위한 오메가-3 지방산 에틸 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 항산화, 항염증, 신경보호, 진통 및 혈관생성 특성의 억제를 위한 오메가-3 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 항산화, 항염증, 신경보호, 진통 및 혈관생성 특성의 억제를 위한 오메가-3 인지질, 예컨대 리소포스파티딜콜린(LPC)-오메가-3(LPC-DHA 또는 LPC-EPA) 및 디-DHA 포스파티딜콜린(PC) 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 오메가-3 지방의 대사산물, 예컨대 류코트리엔 B₅, 류코트리엔 C₅, 류코트리엔 E₅, 프로스타글란딘 E₃, 프로스타글란딘 I₃, 트롬복산 A₃, 프로텍틴, 마레신 및 레졸빈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 디플루오로 비페닐 모이어티를 갖는 하기 일반 구조의 화합물을 포함한다:

상기 식에서, R은 하기로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:

(여기서, R은 Cl 또는 Br, CF3, 알킬 및 H일 수 있음);

(여기서, R은 메틸, 이소부틸임),

.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 하기 군으로부터 선택되는 화합물을 포함한다:

3-[(3'-플루오로-4-플루오로비페닐-3-카르보닐)아미노]페녹시아세트산 이소프로필 에스테르, 이의 유리 염기, 알카프타딘, 크로몰린, 덱사메타손, 브리모니딘, 디플루프레드네이트, 플루오로메톨론, 로테프레드놀, 리멕솔론, 아젤라스틴, 에피나스틴, 에메다스틴 디푸마레이트, 올로파타딘, 크로몰린 안과용, 로독사미드, 네도크로밀, 브롬페낙, 디클로페낙, 플루르비프로펜, 케토롤락, 네파페낙, 로라다틴, 히드록시진, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 아젤라스틴 히드로클로라이드 브롬페니라민, 시프로헵타딘, 테르페나딘, 클레마스틴, 레보카바스틴, 트리프롤리딘, 카르비녹사민, 디페닐 피랄린, 페닌다민, 아자타딘, 트리펠렌아민, 덱스클로르페니라민, 덱스브롬페니라민, 메스딜라진, 및 트림프라진 독실라민, 페니라민, 피릴라민, 페미롤라스트, 치오르사이클리진, 톤질라민, 시스플라틴, 에토포사이드, 인터페론, 캄프토테신 및 이의 유도체, 페네스테린, 탁솔 및 이의 유도체, 탁소테레 및 이의 유도체, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 타목시펜, 에토포사이드, 피포술판, 사이클로포스파미드, 플루타미드, 아드리아마이신, 사이클로포스파미드, 악티노마이신, 블레오마이신, 두아노르비신, 독소루비신, 에피루비신, 미토마이신, 메토트렉세이트, 플루오로우라실, 카르보플라틴, 카르무스틴(BCNU), 메틸-CCNU, 암피실린, 아목시실린, 사이클라실린, 암피실린, 세파졸린, 세프라딘, 세파클로르, 세파피린, 세프티족심, 세포페라존, 세포테탄, 세푸톡심, 세포탁심, 세파드록실, 세프타지딤, 세팔렉신, 세팔로틴, 세파만돌, 세폭시틴, 세포니시드, 세포라니드, 세프트리악손, 세파드록실, 세프라딘, 세푸르옥심, 사이클로스포린, 겐타마이신, 토브라마이신, 베시플록사신, 시프로플록사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신, 오플록사신, 아지스로마이신, 에리스로마이신, 바시트라신, 바시트라신/폴리믹신, 나타마이신, 네오마이신/폴리믹신 B/바시트라신, 네오마이신/폴리믹신 B/그라미시딘, 폴리믹신 B/트리메토프림, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 피페라실린, 옥사실린, 바캄피실린, 클록사실린, 티카르실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 메티실린, 나프실린, 에리스로마이신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린, 아즈트레오남, 클로람페니콜, 시프로플록사신 히드로클로라이드, 클린다마이신, 메트로니다졸, 겐타마이신, 린코마이신, 토브라마이신, 반코마이신, 폴리믹신 B 술페이트, 콜리스티메테이트, 콜리스틴, 아지스로마이신, 오그멘틴, 술파메톡사졸, 및 트리메토프림, 및 전술한 화합물의 모든 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염, 유사체 및 이소형, 및/또는 이들 중 적어도 2개의 혼합물.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 하기 화학식의 하나 이상의 화합물을 포함한다:

상기 식에서, L은 링커 그룹이고, 각각의 링커 그룹은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R_n은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 알킬, 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R_n'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 알콕시로 이루어진 군에서 선택되고, R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬, 또는 알콕시로 이루어진 군에서 선택된다.

상기 식에서, L은 링커 그룹이고, 각각의 링커 그룹은 독립적으로 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R_n은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 알킬, 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R_n'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, R' 및 R''는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OH, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로알킬 또는 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 화합물 또는 혼합물은 하기 화합물 계열로 이루어진 군으로부터 선택된다: C-C 모티프 수용체 3(CCR3) 억제제, 비타민 A 및 변형된 형태의 비타민 A(예컨대, NCT03845582), 보체 인자 1q 억제제, 아퓨린산/아피리미딘 엔도뉴클레아제 1/산화환원 이펙터 인자-1(APE1/Ref-1) 억제제, 스테로이드, 내피 세포(EC) 특이적 수용체 티로신 키나제 Tie2 효능제(활성화제), 안지오포이에틴-2 길항제, 레티놀 결합 단백질 4(RBP4) 길항제, 보체 성분 3(C3) 억제제, 범 아르기닐글리실아스파르트산(RGD) 인테그린 길항제, 콘넥신43 헤미채널 차단제, 보체 성분 5 억제제, 범 RGD 인테그린 길항제, Rho 키나제 억제제, Ref-1 억제제, AP 엔도뉴클레아제 1 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제(SRPK1) 억제제, CC3(TIP30= 30 kDa의 tat-상호작용 단백질) 억제제, 보체 C1Q 억제제, 보체 인자(B 및 D) 억제제, C3 컨버타제 억제제, C5 컨버타제 억제제, 염증소체 억제제, HtrA1 억제제, 매트릭스 조정제(예컨대, 독시사이클린), MASP2(MBL 관련된 세린 프로테아제 2) 차단제, MASP3(MBL 관련된 세린 프로테아제 3) 차단제, 항바이러스 약물(예컨대, 간시클로비르), VEGF 수용체(R1, R2, R3) 억제제, PDGF 수용체 억제제(이마티닙, 소라페닙 및 수니티닙 포함), 프로스타노이드 IP 수용체 길항제, 티로신 키나제 억제제, PAF(혈소판 활성화 인자) 수용체 억제제 및 이들 중 2개 이상의 조합.

일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 눈의 후방에 있다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 눈의 전방 있다. 일부 실시양태에서, 눈 후방의 질환 또는 장애는 망막 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 전안부 눈 질환(ASED)이다. 일부 실시양태에서 질환 또는 장애는 후안부 눈 질환(PSED)이다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 건성안 질환 및 눈의 불편감, 자극, 통증 및 스트레스, 화학적 화상, 전안부 형성부전, 백내장, 홍채염, 익상편, 각결막염, 각막염, 결막염, 원추각막, 확장성 장애(구형각막, 투명 변연 변성 포함), 인공수정체 및 무수정체 수포성 각막병증, 상공막염, 각막 궤양, 각막 이형성증, 각막 궤양, 푹스 내피 이영양증 및 다른 각막 이영양증(격자, 과립, 황반, 및 맵-도트 지문 포함), 안 반흔성 유천포창, 스티븐스 존슨 증후군, 급성 및 만성 포도막염(전방 포도막염, 중간 포도막염), 홍채 외상을 포함한 각막, 결막 및 전안부에 대한 외상, 관통성 안 외상, 안검염, 안검경련, 산립종, 안검하수증, 콜로보마, 피부이완증, 눈꺼풀겉말림, 눈꺼풀속말림, 속눈썹증, 다래끼, 눈꺼풀판샘염, 눈꺼풀판샘 기능장애, 눈물샘 폐쇄, 눈물샘 폐쇄, 지루성 각막염, 광선 각막염, 세균 감염, 또는 바이러스 감염, 굴절 이상(근시, 원시, 및 난시), 포도막염(전방-, 중간-, 후방- 및 범-포도막염의 급성 및 만성 포도막염 포함), 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 건식 및 습식 황반 변성, 격자 변성, 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아, 신생아 또는 유전성 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 망막모세포종, 안구내염, 맥락망막염, 근시 황반 변성, 및 정상 안압 녹내장, 녹내장에서의 망막 변성; 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 방사선/일광 망막병증, 중심 장액성 망막병증, 고혈압 망막병증, 말초 망막병증 및 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증; 황반 부종, 망막 출혈, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 지도모양 위축, 스타가르트 질환, 안와의 림프 기형(일명 안와 림프관종), 또는 갑상선 눈 질환(그레이브즈 눈 질환), 이들 중 2개 이상의 조합이다

눈 후방의 질환 또는 장애가 망막 질환을 포함하는 일부 실시양태에서, 망막 질환은 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 출혈을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 출혈은 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발된다.

일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 혈장 누출을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈장 누출은 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발된다.

일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 망막 또는 맥락막 혈관계가 관련된 황반 부종 형성을 포함한다.

일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 분지 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아 및 신생아 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 중심 장액성 망막병증, 망막모세포종, 당뇨병성 황반 부종(DME), 망막 정맥 폐색, 또는 안구내염이다.

일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 연령 관련된 황반 변성이다.

일부 실시양태에서, 눈 후방의 질환 또는 장애는 후방 포도막염이다.

일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 VEGF 항체, PDGF 항체, FGF 항체, SDF-1 항체, HIF-1 항체, PIGF 항체, TNF-알파 항체, IGF-1 항체, VEGF 수용체 길항제, PDGF 수용체 길항제, FGF 수용체 길항제, SDF-1 수용체 길항제, HIF-1 수용체 길항제, PIGF 수용체 길항제, TNF-알파 수용체 길항제, IGF-1 수용체 길항제, 티로신 키나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제, 면역억제제, 항콜린제, 탈리도마이드, 프로스타글란딘 수용체 길항제, 신경보호제, 신경재생제, 신경보호를 제공하는 RNA 간섭 분자, 신경재생을 촉진하는 RNA 간섭 분자, 신경보호를 직접적으로 제공하고 안압을 감소시키는 소분자, 신경재생을 촉진하고 안압을 감소시키는 RNA 간섭 분자, 신경보호를 제공하고 안압을 감소시키는 RNA 간섭, 부종, 출혈 및 혈관신생을 감소시키는 항체, 부종, 출혈 및 혈관신생을 감소시키는 RNA 간섭이다.

일부 실시양태에서, 안와주위 피부에 대한 약물 적용은 공막에 대한 변경을 촉진함으로써 발생하는 안구의 장축의 증가를 방지하기 위한 공막에 대한 바람직한 전달 경로일 것이다.

일부 실시양태에서, 약물 전달은 나노입자를 포함할 수 있다. 이들은 중합체, 지질 기반, 리포좀, 알부민 결합, 무기, 유기 결정, 및 바이러스 기반 나노입자를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 예방적으로, 응급 개입으로, 또는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요할 때 투여된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 로션, 크림, 또는 연고이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 연고이다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀, 비즈왁스, 또는 코코아 버터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6, C8, C10 및 C12 지방산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 카프릴산과 카프르산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 약 1:1 (v/v), 약 2:1 (v/v), 약 3:1 (v/v), 약 4:1 (v/v), 약 5:1 (v/v), 또는 약 6:1 (v/v)의 비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 약 4:1 (v/v)의 비로 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물의 분자량은 약 50 Da 내지 약 500 Da이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 분자량은 약 50 Da 내지 약 100 Da, 약 50 Da 내지 약 150 Da, 약 50 Da 내지 약 200 Da, 약 50 Da 내지 약 250 Da, 약 50 Da 내지 약 300 Da, 약 50 Da 내지 약 350 Da, 약 50 Da 내지 약 400 Da, 약 50 Da 내지 약 450 Da, 약 50 Da 내지 약 500 Da, 약 100 Da 내지 약 150 Da, 약 100 Da 내지 약 200 Da, 약 100 Da 내지 약 250 Da, 약 100 Da 내지 약 300 Da, 약 100 Da 내지 약 350 Da, 약 100 Da 내지 약 400 Da, 약 100 Da 내지 약 450 Da, 약 100 Da 내지 약 500 Da, 약 150 Da 내지 약 200 Da, 약 150 Da 내지 약 250 Da, 약 150 Da 내지 약 300 Da, 약 150 Da 내지 약 350 Da, 약 150 Da 내지 약 400 Da, 약 150 Da 내지 약 450 Da, 약 150 Da 내지 약 500 Da, 약 200 Da 내지 약 250 Da, 약 200 Da 내지 약 300 Da, 약 200 Da 내지 약 350 Da, 약 200 Da 내지 약 400 Da, 약 200 Da 내지 약 450 Da, 약 200 Da 내지 약 500 Da, 약 250 Da 내지 약 300 Da, 약 250 Da 내지 약 350 Da, 약 250 Da 내지 약 400 Da, 약 250 Da 내지 약 450 Da, 약 250 Da 내지 약 500 Da, 약 300 Da 내지 약 350 Da, 약 300 Da 내지 약 400 Da, 약 300 Da 내지 약 450 Da, 약 300 Da 내지 약 500 Da, 약 350 Da 내지 약 400 Da, 약 350 Da 내지 약 450 Da, 약 350 Da 내지 약 500 Da, 약 400 Da 내지 약 450 Da, 약 400 Da 내지 약 500 Da, 또는 약 450 Da 내지 약 500 Da이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 분자량은 약 50 Da, 약 100 Da, 약 150 Da, 약 200 Da, 약 250 Da, 약 300 Da, 약 350 Da, 약 400 Da, 약 450 Da, 또는 약 500 Da이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 분자량은 적어도 약 50 Da, 약 100 Da, 약 150 Da, 약 200 Da, 약 250 Da, 약 300 Da, 약 350 Da, 약 400 Da, 또는 약 450 Da이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 분자량은 최대 약 100 Da, 약 150 Da, 약 200 Da, 약 250 Da, 약 300 Da, 약 350 Da, 약 400 Da, 약 450 Da, 또는 약 500 Da이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 항체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 150 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 7 kDa의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 이중 가닥 siRNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 단일 가닥 siRNA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 짧은 올리고 펩티드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 짧은 올리고 펩티드는 약 1개 아미노산 내지 약 6개 아미노산의 서열이다. 일부 실시양태에서, 짧은 올리고 펩티드는 약 1개 아미노산 내지 약 2개 아미노산, 약 1개 아미노산 내지 약 3개 아미노산, 약 1개 아미노산 내지 약 4개 아미노산, 약 1개 아미노산 내지 약 5개 아미노산, 약 1개 아미노산 내지 약 6개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 3개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 4개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 5개 아미노산, 약 2개 아미노산 내지 약 6개 아미노산, 약 3개 아미노산 내지 약 4개 아미노산, 약 3개 아미노산 내지 약 5개 아미노산, 약 3개 아미노산 내지 약 6개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 5개 아미노산, 약 4개 아미노산 내지 약 6개 아미노산, 또는 약 5개 아미노산 내지 약 6개 아미노산의 서열이다. 일부 실시양태에서, 짧은 올리고 펩티드는 약 1개 아미노산, 약 2개 아미노산, 약 3개 아미노산, 약 4개 아미노산, 약 5개 아미노산, 또는 약 6개 아미노산의 서열이다. 일부 실시양태에서, 짧은 올리고 펩티드는 적어도 약 1개 아미노산, 약 2개 아미노산, 약 3개 아미노산, 약 4개 아미노산, 또는 약 5개 아미노산의 서열이다. 일부 실시양태에서, 짧은 올리고 펩티드는 최대 약 2개 아미노산, 약 3개 아미노산, 약 4개 아미노산, 약 5개 아미노산, 또는 약 6개 아미노산의 서열이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 리포좀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 리포좀 또는 나노입자의 평균 직경은 약 0.1 μm 내지 약 1 μm이다. 일부 실시양태에서, 리포좀 또는 나노입자의 평균 직경은 약 0.1 μm 내지 약 0.2 μm, 약 0.1 μm 내지 약 0.3 μm, 약 0.1 μm 내지 약 0.4 μm, 약 0.1 μm 내지 약 0.5 μm, 약 0.1 μm 내지 약 0.6 μm, 약 0.1 μm 내지 약 0.7 μm, 약 0.1 μm 내지 약 0.8 μm, 약 0.1 μm 내지 약 0.9 μm, 약 0.1 μm 내지 약 1 μm, 약 0.2 μm 내지 약 0.3 μm, 약 0.2 μm 내지 약 0.4 μm, 약 0.2 μm 내지 약 0.5 μm, 약 0.2 μm 내지 약 0.6 μm, 약 0.2 μm 내지 약 0.7 μm, 약 0.2 μm 내지 약 0.8 μm, 약 0.2 μm 내지 약 0.9 μm, 약 0.2 μm 내지 약 1 μm, 약 0.3 μm 내지 약 0.4 μm, 약 0.3 μm 내지 약 0.5 μm, 약 0.3 μm 내지 약 0.6 μm, 약 0.3 μm 내지 약 0.7 μm, 약 0.3 μm 내지 약 0.8 μm, 약 0.3 μm 내지 약 0.9 μm, 약 0.3 μm 내지 약 1 μm, 약 0.4 μm 내지 약 0.5 μm, 약 0.4 μm 내지 약 0.6 μm, 약 0.4 μm 내지 약 0.7 μm, 약 0.4 μm 내지 약 0.8 μm, 약 0.4 μm 내지 약 0.9 μm, 약 0.4 μm 내지 약 1 μm, 약 0.5 μm 내지 약 0.6 μm, 약 0.5 μm 내지 약 0.7 μm, 약 0.5 μm 내지 약 0.8 μm, 약 0.5 μm 내지 약 0.9 μm, 약 0.5 μm 내지 약 1 μm, 약 0.6 μm 내지 약 0.7 μm, 약 0.6 μm 내지 약 0.8 μm, 약 0.6 μm 내지 약 0.9 μm, 약 0.6 μm 내지 약 1 μm, 약 0.7 μm 내지 약 0.8 μm, 약 0.7 μm 내지 약 0.9 μm, 약 0.7 μm 내지 약 1 μm, 약 0.8 μm 내지 약 0.9 μm, 약 0.8 μm 내지 약 1 μm, 또는 약 0.9 μm 내지 약 1 μm이다. 일부 실시양태에서, 리포좀 또는 나노입자의 평균 직경은 약 0.1 μm, 약 0.2 μm, 약 0.3 μm, 약 0.4 μm, 약 0.5 μm, 약 0.6 μm, 약 0.7 μm, 약 0.8 μm, 약 0.9 μm, 또는 약 1 μm이다. 일부 실시양태에서, 리포좀 또는 나노입자의 평균 직경은 적어도 약 0.1 μm, 약 0.2 μm, 약 0.3 μm, 약 0.4 μm, 약 0.5 μm, 약 0.6 μm, 약 0.7 μm, 약 0.8 μm, 또는 약 0.9 μm이다. 일부 실시양태에서, 리포좀 또는 나노입자의 평균 직경은 최대 약 0.2 μm, 약 0.3 μm, 약 0.4 μm, 약 0.5 μm, 약 0.6 μm, 약 0.7 μm, 약 0.8 μm, 약 0.9 μm, 또는 약 1 μm이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 친유성 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비극성 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 양극성 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 양쪽성이온을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 수용액이다. 일부 실시양태에서, 수용액은 폴리옥실 피마자유를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된(polyethylene glycol(PEG)-ylated) 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 35 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안 표면 윤활제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자의 적어도 한쪽 눈의 안와주위 피부에 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 롤러/리저버 장치로 적용된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자의 적어도 한쪽 눈의 안와주위 피부에 브러시, Q-팁, 핑거팁 또는 스패출러로 적용되고, 적용 과정에 앞서 임의적으로 눈금 드롭퍼, 주사기, 클릭 펜 또는 피펫을 사용한다.

일부 실시양태에서, 안와주위 피부 침투는 리포좀 또는 나노입자에 항체, siRNA와 같은 거대분자를 전달하기 위해 침투 향상제, 테이프 스트리핑, 미세박피, 용매, 펄스 레이저, 및 이온도입법(iontophoresis)에 의해 보조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 피부 장벽에 쉽게 침투할 수 있다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자의 각각의 눈의 안와주위 피부 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 하루에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 조성물을 윗눈꺼풀(상안검) 위, 아랫눈꺼풀(하안검) 아래, 또는 윗눈꺼풀 위 및 아랫눈꺼풀 아래 모두의 안와주위 피부에 투여하는 단계를 포함한다.

한 측면에서, 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 눈 후방의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 안 표면에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈 후방의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 눈 후방의 질환 또는 장애는 망막 질환을 포함한다.

일부 실시양태에서, 망막 질환은 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 출혈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 출혈은 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발된다.

일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 분지 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아 및 신생아 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 중심 장액성 망막병증, 망막모세포종, 및 안구내염이다.

일부 실시양태에서, 질환은 신경변성 안 질환이다.

일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 VEGF 항체, PDGF 항체, bFGF 항체, SDF-1 항체, HIF-1 항체, PIGF 항체, VEGF 길항제, 티로신 키나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제, 면역억제제, 항콜린제, 탈리도마이드, 프로스타글란딘 수용체 길항제, 또는 신경보호제, 항혈관신생 인자 (예컨대, PEDF), 신경재생제, 신경보호를 제공하는 RNA 간섭, 신경재생을 촉진하는 RNA 간섭, 신경보호를 직접 제공하고 안압을 감소시키는 소분자, 신경재생을 촉진하고 안압을 감소시키는 RNA 간섭, 신경보호를 제공하고 안압을 감소시키는 RNA 간섭, 부종, 출혈 및 혈관신생을 감소시키는 항체, 부종, 출혈 및 혈관신생을 감소시키는 RNA 간섭이다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 크림, 또는 연고이다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 수용액이다. 일부 실시양태에서, 수용액은 폴리옥실 피마자유를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 35 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안 표면 윤활제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자의 각각의 눈의 안 표면에 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 하루에 1회 투여된다.

한 측면에서, 포도막염을 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 포도막염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 측면에서, 익상편을 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 익상편을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 측면에서, 안 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 안 질환 또는 장애는 각결막염, 원추각막, 상공막염, 각막 궤양, 각막 이형성증, 각막 이영양증, 또는 스티븐스 존슨 증후군인, 상기 환자의 안 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

한 측면에서, 눈꺼풀에 영향을 미치는 안 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 눈꺼풀에 영향을 미치는 안 질환 또는 장애는 안검염, 안검경련, 안검하수증, 콜로보마, 피부이완증, 눈꺼풀겉말림, 눈꺼풀속말림, 속눈썹증, 다래끼, 산립종, 눈꺼풀판샘염, 눈물샘 폐쇄, 눈물샘 폐쇄, 지루성 각막염, 광선 각막염, 세균 감염, 또는 바이러스 감염인, 상기 환자의 눈꺼풀에 영향을 미치는 안 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물로서 눈의 표면에 국소적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물로서 안와주위에 투여된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 크림 또는 연고이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액이다. 일부 실시양태에서, 수용액은 폴리옥실 피마자유를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 35 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안 표면 윤활제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 롤러/리저버 장치로 국소적으로 적용된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 적어도 한쪽 눈의 안와주위 피부에 브러시, Q-팁, 핑거팁, 또는 스패출러로 국소적으로 적용되고, 적용 과정에 앞서 눈금 드롭퍼, 주사기, 클릭 펜 또는 피펫을 사용할 수 있다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자에게 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 하루에 1회 투여된다.

한 측면에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 포함하는 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 크림 또는 연고이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일 용액으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.95%, 적어도 약 99.96%, 적어도 약 99.97%, 적어도 약 99.98%, 또는 적어도 약 99.99% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일은 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 오일은 식물, 식물 종자, 또는 견과, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 오일은 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6, C8, C10 또는 C12 지방산의 혼합물을 포함한다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 투여당 약 10 ng 내지 약 5 mg의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 분배하도록 구성된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 연화제, 보습제, 증점제, 보존제, 침투 향상제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다.

한 측면에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염, 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는, 국소 안 표면 투여에 적합한 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유이다. 일부 실시양태에서, PEG 대 피마자유의 비는 약 20:1 내지 약 50:1이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 35 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 1% (w/w)의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 안 표면 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안 표면 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 피마자유 또는 글리세롤이다. 일부 실시양태에서, 눈 표면 윤활제는 조성물의 약 0.05% 내지 약 2% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 버퍼를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 8.5이다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다.

한 측면에서, 대상체의 눈의 안와주위 피부에 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 국소 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 눈 건강을 증진하고, 안 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서 오메가-3 지방산은 크고 검은 눈 및 불그스름하고 반투명한 몸체를 가진 작은 새우 모양의 갑각류인 크릴로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 DHA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 아이 패드로 사용되는 경우 눈당 약 0.01 mg 내지 약 10000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg; 아이 패드로 사용되지 않는 경우 안와주위 피부에 적용 시 눈당 약 0.01 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 약 0.01 mg 내지 약 25 mg, 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.01 mg 내지 약 5 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 0.5 mg의 양으로 투여된다.

한 측면에서, 대상체의 눈의 안와주위 피부에 오메가-3 지방 에틸 에스테르, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 국소 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 눈 건강을 증진하고 안 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방 에틸 에스테르는 어류 조직으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방 에틸 에스테르는 식물 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 에틸 알파-리놀리에이트, 에틸 에이코사펜타에노에이트, 에틸 도코사헥사에노에이트, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방 에틸 에스테르는 또는 아이 패드로 사용되는 경우 눈당 약 0.01 mg 내지 약 5000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg; 아이 패드로 사용되지 않는 경우 안와주위 피부에 적용 시 눈당 약 0.01 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 약 0.01 mg 내지 약 25 mg, 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.01 mg 내지 약 5 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 0.5 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 국소 약제학적 조성물은 크림, 에멀젼, 연고, 또는 오일 용액으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 국소 약제학적 조성물은 연화제, 보습제, 증점제, 보존제, 침투 향상제, 항산화제, 냄새 차단제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 보존제를 추가로 포함한다.

일부 실시양태에서, 국소 약제학적 조성물은 롤러 볼이 있는 병, 클릭 펜 브러시, 펌프 병, 또는 점안제 병, 아이 패드 및 Q-팁으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 연령 관련된 시력 상실을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 건성안을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 연령 관련된 황반 변성을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 건식 연령 관련된 황반 변성을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 국소 약제학적 조성물은 환자에게 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 조성물을 윗눈꺼풀 위, 아랫눈꺼풀 아래, 또는 윗눈꺼풀 위 및 아랫눈꺼풀 아래 모두의 안와주위 피부에 투여하는 단계를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물을 안와주위 피부에 투여하면 투여 후 30분에 대상체의 눈의 망막에서 오메가-3 지방산의 조직 농도가 기준선과 비교하여 적어도 110 마이크로그램/그램 더 높다.

한 측면에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물이 본원에 제공된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 DHA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 0.01% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 크림, 에멀젼, 연고, 또는 오일 용액으로 제제화된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 연화제, 보습제, 증점제, 보존제, 침투 향상제, 항산화제, 냄새 차단제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 비타민 E이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 지방산 비히클을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 조성물의 약 0, 0.1% 내지 약 99%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 C14 내지 C22 지방산이다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 리놀레산을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 조성물의 오일을 약 0, 0.1% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일은 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 오일은 식물, 식물 종자, 또는 견과로부터 유래된다.

한 측면에서, 눈 후방의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 안와주위 피부에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈 후방의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 눈 후방의 질환 또는 장애는 망막 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 망막 질환은 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 출혈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 출혈은 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 혈장 누출을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈장 누출은 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 망막 또는 맥락막 혈관계가 관련된 황반 부종 형성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 후방의 질환 또는 장애는 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 건식 및 습식 황반 변성, 격자 변성, 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아, 신생아 또는 유전성 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 망막모세포종, 안구내염, 맥락망막염, 근시 황반 변성, 및 정상 안압 녹내장, 녹내장에서의 망막 변성, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 방사선/일광 망막병증, 중심 장액성 망막병증, 고혈압 망막병증, 말초 망막병증 및 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증; 황반 부종, 망막 출혈, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 지도모양 위축, 스타가르트 질환, 또는 굴절 이상(근시, 원시, 및 난시)이다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 추가 치료제는 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 VEGF 항체, 소분자 VEGF 길항제, VEGF 수용체를 표적으로 하는 siRNA, TNFα 항체, 소분자 TNFα 수용체 길항제, TNFα 수용체를 표적으로 하는 siRNA, 염증성 시토카인 수용체 길항제, 염증성 시토카인에 대한 항체, 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제 억제제, 키나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제, 면역억제제, 항콜린제, 탈리도마이드, 프로스타글란딘 수용체 길항제, 신경보호제, 신경영양제, 신경재생제, 안압 강하제, 항생제, 항바이러스제, 보체 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 류코트리엔 수용체 억제제, 종양형성 및 발달 억제제, 혈관신생 억제제, 또는 항산화 또는 항미세혈관 누출 특성을 갖는 작용제이다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 예방적으로, 응급 개입으로, 또는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요할 때 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 로션, 크림, 또는 연고이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 연고이다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀, 비즈왁스, 또는 코코아 버터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6, C8, C10 및 C12 지방산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 카프릴산과 카프르산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 약 1:1 (v/v), 약 2:1 (v/v), 약 3:1 (v/v), 약 4:1 (v/v), 약 5:1 (v/v), 또는 약 6:1 (v/v)의 비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 약 4:1 (v/v)의 비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액이다. 일부 실시양태에서, 수용액은 폴리옥실 피마자유를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 35 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안 표면 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자의 적어도 한쪽 눈의 안와주위 피부에 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 롤러/리저버 장치로 적용된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자의 적어도 한쪽 눈의 안와주위 피부에 브러시, Q-팁, 또는 스패출러로 적용되고, 적용 과정에 앞서 임의적으로 눈금 드롭퍼, 주사기, 클릭 펜 또는 피펫을 사용한다. 일부 실시양태에서, 안와주위 피부 침투는 테이프 스트리핑, 미세박피, 용매, 펄스 레이저, 이온도입법, 또는 이들의 조합에 의해 보조된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자의 각각의 눈의 안와주위 피부에 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 하루에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 조성물을 윗눈꺼풀 위, 아랫눈꺼풀 아래, 또는 윗눈꺼풀 위 및 아랫눈꺼풀 아래 모두의 안와주위 피부에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 단일 조성물로서 제제화되고 투여된다.

추가적 측면에서, 눈 후방의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 안 표면에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈 후방의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 눈 후방의 질환 또는 장애는 망막 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 망막 질환은 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 출혈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 출혈은 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 혈장 누출을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈장 누출은 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 망막 또는 맥락막 혈관계에서의 황반 부종 형성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 후방의 질환 또는 장애는 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 건식 및 습식 황반 변성, 격자 변성, 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아, 신생아 또는 유전성 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 망막모세포종, 안구내염, 맥락망막염, 근시 황반 변성, 및 정상 안압 녹내장, 녹내장에서의 망막 변성; 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 방사선/일광 망막병증, 중심 장액성 망막병증, 고혈압 망막병증, 말초 망막병증 및 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증; 황반 부종, 망막 출혈, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 지도모양 위축, 스타가르트 질환, 또는 굴절 이상(근시, 원시, 및 난시)이다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 연령 관련된 황반 변성이다. 일부 실시양태에서, 눈 후방의 질환 또는 장애는 후방 포도막염이다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 소분자 VEGF 길항제, VEGF 수용체를 표적으로 하는 siRNA, 소분자 TNFα 수용체 길항제, TNFα 수용체를 표적으로 하는 siRNA, 염증성 시토카인 수용체 길항제, 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제 억제제, 키나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제, 면역억제제, 항콜린제, 탈리도마이드, 프로스타글란딘 수용체 길항제, 신경보호제, 신경재생제, 안압 강하제, 항생제, 항바이러스제, 보체 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 류코트리엔 수용체 억제제, 종양형성 및 발달 억제제, 혈관신생 억제제, 또는 항산화 또는 항미세혈관 누출 특성을 갖는 작용제이다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물로서 투여되고, 조성물은 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 리포좀 또는 나노입자이다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액이다. 일부 실시양태에서, 수용액은 폴리옥실 피마자유를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 35 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안 표면 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자의 각각의 눈의 안 표면에 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 하루에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 안와주위에 조성물로서 투여된다.

추가적 측면에서, 포도막염을 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 포도막염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 추가적 측면에서, 익상편을 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 익상편을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 추가적 측면에서, 안 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 안 질환 또는 장애는 전안부 형성부전, 백내장, 홍채염, 익상편, 각결막염, 각막염, 결막염, 원추각막, 확장성 장애(구형각막, 투명 변연 변성 포함), 인공수정체 및 무수정체 수포성 각막병증, 상공막염, 각막 궤양, 각막 이형성증, 각막 궤양, 푹스 내피 이영양증 및 다른 각막 이영양증(격자, 과립, 황반, 및 맵-도트 지문 포함), 안 반흔성 유천포창, 스티븐스 존슨 증후군, 급성 및 만성 포도막염(전방 포도막염, 중간 포도막염), 홍채 외상을 포함한 각막, 결막 및 전안부에 대한 외상, 또는 관통성 안 외상인, 상기 환자의 안 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 추가적 측면에서, 눈꺼풀에 영향을 미치는 안 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 눈꺼풀에 영향을 미치는 안 질환 또는 장애는 안검염, 안검경련, 산립종, 안검하수증, 콜로보마, 피부이완증, 눈꺼풀겉말림, 눈꺼풀속말림, 속눈썹증, 다래끼, 눈꺼풀판샘염, 눈꺼풀판샘 기능장애, 눈물샘 폐쇄, 눈물샘 폐쇄, 지루성 각막염, 광선 각막염, 세균 감염, 또는 바이러스 감염인, 상기 환자의 눈꺼풀에 영향을 미치는 안 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물로서 눈의 표면에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위에 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 눈의 표면에 조성물로서 국소적으로 투여되고 안와주위에 조성물로서 별도로 적용된다. 일부 실시양태에서, 조성물은, siRNA 또는 항체가 함께 포함되거나 포함되지 않은, 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 크림, 또는 연고, 리포좀, 또는 나노입자이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액이다. 일부 실시양태에서, 수용액은 폴리옥실 피마자유를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 35 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안 표면 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 롤러/리저버 장치로 국소적으로 적용된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 적어도 한쪽 눈의 안와주위 피부에 브러시, Q-팁, 또는 스패출러로 국소적으로 적용되고, 적용 과정에 앞서 눈금 드롭퍼, 주사기, 클릭 펜 또는 피펫을 사용한다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자 하루에게 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 하루에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자의 눈의 안와주위 피부에 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 국소 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

추가적 측면에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은, siRNA 또는 항체가 함께 포함되거나 포함되지 않은, 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 리포좀 또는 나노입자이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일 용액으로서 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.95%, 적어도 약 99.96%, 적어도 약 99.97%, 적어도 약 99.98%, 또는 적어도 약 99.99% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일은 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 오일은 식물, 식물 종자, 또는 견과, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 오일은 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6, C8, C10 또는 C12 지방산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.00015% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 투여당 눈당 약 0.5 마이크로그램(μg) 내지 약 5 밀리그램(mg)의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 분배하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 연화제, 보습제, 증점제, 보존제, 침투 향상제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 추가로 포함한다.

추가적 측면에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염, 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는, 국소 안 표면 투여에 적합한 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유이다. 일부 실시양태에서, PEG 대 피마자유의 비는 약 20:1 내지 약 50:1이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 35 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 1% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 안 표면 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안 표면 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 피마자유 또는 글리세롤이다. 일부 실시양태에서, 안 표면 윤활제는 조성물의 약 0.05% 내지 약 2% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 버퍼를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적 조성물은 약 6.5 내지 약 8.5의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다.

추가적 측면에서, 대상체의 눈의 안와주위 피부에 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 국소 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 눈 건강을 증진하거나 안 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 DHA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 EPA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 국소 약제학적 조성물은 크림, 에멀젼, 연고, 또는 오일 용액으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 국소 약제학적 조성물은 연화제, 보습제, 증점제, 보존제, 침투 향상제, 항산화제, 냄새 차단제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 약제학적 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 약제학적 조성물은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 약제학적 조성물은 롤러 볼이 있는 병, 클릭 펜 브러시, 펌프 병, 또는 점안제 병 및 Q-팁으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 건성안 질환 및 눈의 불편감, 자극, 통증 및 스트레스, 화학적 화상, 전안부 형성부전, 백내장, 홍채염, 익상편, 각결막염, 각막염, 결막염, 원추각막, 확장성 장애(구형각막, 투명 변연 변성 포함), 인공수정체 및 무수정체 수포성 각막병증, 상공막염, 각막 궤양, 각막 이형성증, 각막 궤양, 푹스 내피 이영양증 및 다른 각막 이영양증(격자, 과립, 황반, 및 맵-도트 지문 포함), 안 반흔성 유천포창, 스티븐스 존슨 증후군, 급성 및 만성 포도막염(전방 포도막염, 중간 포도막염), 홍채 외상을 포함한 각막, 결막 및 전안부에 대한 외상, 관통성 안 외상, 안검염, 안검경련, 산립종, 안검하수증, 콜로보마, 피부이완증, 눈꺼풀겉말림, 눈꺼풀속말림, 속눈썹증, 다래끼, 눈꺼풀판샘염, 눈꺼풀판샘 기능장애, 눈물샘 폐쇄, 눈물샘 폐쇄, 지루성 각막염, 광선 각막염, 세균 감염, 또는 바이러스 감염, 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 건식 및 습식 황반 변성, 격자 변성, 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아, 신생아 또는 유전성 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 망막모세포종, 안구내염, 맥락망막염, 근시 황반 변성, 및 정상 안압 녹내장, 녹내장에서의 망막 변성; 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 방사선/일광 망막병증, 중심 장액성 망막병증, 고혈압 망막병증, 말초 망막병증 및 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증; 황반 부종, 망막 출혈, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 지도모양 위축, 스타가르트 질환, 굴절 이상(근시, 원시, 및 난시), 안와의 림프 기형(일명 안와 림프관종), 갑상선 눈 질환(그레이브즈 눈 질환), 또는 급성 및 만성 포도막염(중간 포도막염, 후방 포도막염, 범포도막염 포함)을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 건성안을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 습식 또는 건식 연령 관련된 황반 변성을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 약제학적 조성물은 환자에게 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 조성물을 윗눈꺼풀 위, 아랫눈꺼풀 아래, 또는 윗눈꺼풀 위 및 아랫눈꺼풀 아래 모두의 안와주위 피부에 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물을 안와주위 피부에 투여하면 투여 후 30분에 대상체의 눈의 망막에서 오메가-3 지방산의 조직 농도가 기준선과 비교하여 적어도 110 마이크로그램/그램 더 높다.

추가적인 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 DHA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 EPA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 0.01% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 크림, 에멀젼, 연고, 또는 오일 용액으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 연화제, 보습제, 증점제, 보존제, 침투 향상제, 항산화제, 냄새 차단제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 비타민 E이다. 일부 실시양태에서, 제제는 지방산 비히클을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 조성물의 약 0.1% 내지 약 99%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 C14 내지 C22 지방산이다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 리놀레산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제제는 오일을 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w) 양으로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일은 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 오일은 식물, 식물 종자, 또는 견과로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 제제는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 추가로 포함한다.

추가적인 실시양태에서, 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 눈 후방의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈 후방의 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 눈 후방의 질환 또는 장애는 망막 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 망막 질환은 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 출혈을 포함한다. 일부 실시양태에서, 출혈은 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 혈장 누출을 포함한다. 일부 실시양태에서, 혈장 누출은 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발된다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 망막 또는 맥락막 혈관계가 관련된 황반 부종 형성을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 후방의 질환 또는 장애는 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 건식 및 습식 황반 변성, 격자 변성, 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아, 신생아 또는 유전성 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 망막모세포종, 안구내염, 맥락망막염, 근시 황반 변성, 및 정상 안압 녹내장, 녹내장에서의 망막 변성; 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 방사선/일광 망막병증, 중심 장액성 망막병증, 고혈압 망막병증, 말초 망막병증 및 신경병증을 포함한 다양한 망막병증; 황반 부종, 망막 출혈, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 지도모양 위축, 스타가르트 질환, 또는 굴절 이상(근시, 원시, 및 난시)이다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 연령 관련된 황반 변성이다. 일부 실시양태에서, 눈 후방의 질환 또는 장애는 후방 포도막염이다. 일부 실시양태에서, 방법은 환자에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 VEGF 항체, 소분자 VEGF 길항제, VEGF 수용체를 표적으로 하는 siRNA, TNFα 항체, 소분자 TNFα 수용체 길항제, TNFα 수용체를 표적으로 하는 siRNA, 염증성 시토카인 수용체 길항제, 염증성 시토카인에 대한 항체, 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제 억제제, 키나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제, 면역억제제, 항콜린제, 탈리도마이드, 프로스타글란딘 수용체 길항제, 신경보호제, 신경영양제, 신경재생제, 안압 강하제, 항생제, 항바이러스제, 보체 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 류코트리엔 수용체 억제제, 종양형성 및 발달 억제제, 혈관신생 억제제, 또는 항산화 또는 항미세혈관 누출 특성을 갖는 작용제이다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 예방적으로, 응급 개입으로, 또는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요할 때 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 로션, 크림, 또는 연고이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 연고이다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀, 비즈왁스, 또는 코코아 버터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6, C8, C10 및 C12 지방산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 카프릴산과 카프르산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드을 약 1:1 (v/v), 약 2:1 (v/v), 약 3:1 (v/v), 약 4:1 (v/v), 약 5:1 (v/v), 또는 약 6:1 (v/v)의 비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 연고는 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 약 4:1 (v/v)의 비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액이다. 일부 실시양태에서, 수용액은 폴리옥실 피마자유를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 35 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 안 표면 윤활제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 롤러/리저버 장치로 적용된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 브러시, Q-팁, 또는 스패출러로 적용되고 적용 과정에 앞서 임의적으로 눈금 드롭퍼, 주사기, 클릭 펜 또는 피펫을 사용한다. 일부 실시양태에서, 눈꺼풀 피부 침투는 테이프 스트리핑, 미세박피, 용매, 펄스 레이저, 이온도입법, 또는 이들의 조합에 의해 보조된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 환자의 각각의 눈의 눈꺼풀 피부에 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 하루에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 단일 조성물로서 제제화되고 투여된다.

추가적 측면에서, 눈 후방의 질환 또는 장애 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 환자의 안와주위 피부에 국소 투여하기 위해 제제화된 활성 성분이 본원에 제공되며, 제제는 환자의 안와주위 피부에 국소 투여하기 위해 제제화된 상기 활성 성분의 치료학적 유효량을 눈의 후방에 전달한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 1000 Da 이하의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 200 - 500 Da의 분자량을 갖는다. 일부 실시양태에서, 사용당 1 밀리리터 내지 10 밀리리터의 제제가 환자의 한쪽 눈의 안와주위 피부에 국소적으로 적용되며, 활성 성분은 아이 패드를 사용하여 국소적으로 적용된다. 일부 실시양태에서, 사용당 3 마이크로리터 내지 100 마이크로리터의 제제가 직접적으로 환자의 한쪽 눈의 안와주위 피부에 국소적으로 적용된다. 일부 실시양태에서, 사용당 0.01 밀리그램 내지 10 그램의 활성 성분이 환자의 한쪽 눈의 안와주위 피부에 국소적으로 적용되며, 활성 성분은 아이 패드를 사용하여 국소적으로 적용된다. 일부 실시양태에서, 사용당 0.01 mg 내지 100 mg의 활성 성분이 직접적으로 환자의 한쪽 눈의 안와주위 피부에 국소적으로 적용된다. 일부 실시양태에서, 제제는 오일을 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일은 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 오일은 식물, 식물 종자, 또는 견과로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 오일은 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일은 대두유를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 DHA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 EPA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 조성물의 약 0.01% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 6.7 mg의 제제의 투여로 투여 후 30분에 환자의 눈의 후방에서 오메가-3 지방산의 조직 농도가 기준선과 비교하여 약 110 마이크로그램/그램 더 높다. 일부 실시양태에서, 제제는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈의 후방 조직에서 검출 가능한 활성 성분의 예상 범위는 후방 조직 1 그램당 약 0.1 μg 내지 약 1600 μg이다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 환자의 각각의 눈의 안와주위 피부에 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 또는 하루에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.00005% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 추가로 포함한다.

참조에 의한 포함

본 명세서에 언급된 모든 공개문, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 공개문, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 참조로 본원에 포함된다.

도 1은 눈의 안와주위 영역의 해부학을 나타낸다.
도 2a는 양측으로 JV-DE1가 국소 안과 제제로 안 표면에 직접적으로 투여된 토끼의 오른쪽 눈에서 JV-DE1의 생체이용률을 나타낸다.
도 2b는 양측으로 JV-DE1가 국소 안과 제제로 안 표면에 직접적으로 투여된 토끼의 왼쪽 눈에서 JV-DE1의 생체이용률을 나타낸다.
도 3a는 오른쪽 눈에 JV-DE1가 국소 안과 제제로 안 표면에 직접적으로 투여된 토끼의 오른쪽 눈에서 JV-DE1의 생체이용률을 나타낸다.
도 3b는 오른쪽 눈에 JV-DE1가 국소 안과 제제로 안 표면에 직접적으로 투여된 토끼의 왼쪽 눈에서 JV-DE1의 생체이용률을 나타낸다.
도 4는 비-침습적 안와주위 적용을 통해 각막 경로를 통해 눈의 전안부로, 및 공막 경로를 통해 눈의 후안부로 화합물(예컨대, 본원에 개시된 화합물)의 전달을 예시한다.

화합물 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민(일명 JV-DE1, JV-MD2)의 안 질환 치료제로서의 용도가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 안 질환은 눈의 후안부와 관련된 질환 및 장애이다. 제제화된 화합물은 점안약을 안 표면에 적용한 후, 더욱 유리하게는 안와주위 피부에 적용한 후 눈의 후안부에서 생체이용률을 달성한다. 일부 실시양태에서, 제제화된 화합물은 비-침습적 안구 전달 플랫폼(NIODP)을 통해 투여된다. 비-침습적 안구 전달 플랫폼(NIODP)은 안 조직 1g당 μg 초과로 안약, 특히 망막 약물을 전달하기 위한 적절한 약물 제제와 안와주위 피부 경피 투여의 조합이다.

개시된 실시양태는 전안부의 질환, 및 예상외로 눈의 후안부의 질환을 포함하는 안 질환의 치료에 관한 것이다. 이러한 질환은 눈의 후안부, 눈의 전안부에서 발생할 수 있거나, 비제한적인 예로서 당뇨병, 류마티스 관절염 및 전신 고혈압과 같은 전신 질환의 결과로 발생할 수 있다. 점안약에 의한 안 표면 또는 안구를 둘러싸는 안와주위 피부에 적용함으로써 달성되는, 눈의 후극에 치료학적으로 적절한 양의 화합물을 전달할 수 있는 제제가 포함된다.

또한, 오메가-3 지방산을 포함한 지방산을 안와주위 투여를 통해 눈으로 전달하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 놀랍게도, 도코사헥사엔산(DHA)을 포함한 오메가-3 지방산이 안와주위 투여를 통해 눈의 후방을 포함하여 눈 전체에 효과적으로 전달될 수 있다는 것이 본원에서 밝혀졌다. 이러한 투여 경로는 점안약에 의한 투여를 바람직하지 않게 만드는 오일 특성을 갖는 DHA 및 다른 지방산에 대해 여러 가지 이점을 제공한다. 이러한 방식으로 오메가-3 지방산을 투여하는 것은 눈 건강을 증진하고, 연령 관련된 황반 변성(AMD)을 포함한 안 질환을 예방 또는 치료하는 데 유용하다.

오메가-3 지방산을 포함한 지방산을 눈꺼풀의 외부 표면으로의 투여를 통해 눈에 직접적으로 전달하기 위한 방법 및 조성물이 본원에 추가로 개시된다.

눈 후방의 질환

망막 질환은 시력을 손상시키고 그에 따른 손상을 초래하며 결국 총체적인 시력 상실을 초래할 수 있다. 이는 흔하며 주요 위험 요인은 "일반적인 용의자": 나이, 비만, 및 흡연이다. 망막 및 맥락막 혈관계의 이상, 특히 출혈 및 혈장 삼출은 당뇨병, 고혈압, 지방간 질환, 비만, 두부 외상, 빈혈 및 백혈병을 포함하는 전신 질환의 결과로 발생한다.

망막에는 두 개의 혈액 공급원, 즉 맥락막 혈관계 및 망막 혈관계가 있다. 맥락막 순환은 망막 색소 상피, 광수용체 및 외부 망상층에 혈액 기반 영양을 공급한다. 망막 순환은 내부 핵, 총상, 신경절 및 신경 섬유층에 혈액 매개 영양을 공급한다. 황반은 중심 망막 동맥의 상분지 및 측두분지에 의해 공급된다. 망막 순환은 해부학적으로 유리체 출혈의 원인이 되는 위치에 있다.

망막 자체에서 발생하는 질환은 연령 관련된 황반 변성, 황반 원공, 황반 주름, 변성, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 분지 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아 및 신생아 망막 장애, 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 포도막염, 감염성 망막염, 중심 장액성 망막병증, 망막모세포종, 안구내염 및 지도모양 위축, 색소성 망막염 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 망막 혈관신생은 아동기 근시의 결과로 발생할 수도 있다(Bremond-Gignac D, 2020, Med Sci, 36: 763-763). 따라서, 혈관계의 이상은 많은 망막 질환의 주요 특색이며, 이는 출혈, 부종, 혈관신생, 염증 및 섬유증을 포함한다.

맥락막 및/또는 망막 혈관계로부터의 출혈은 심각한 문제이다. 현재 망막 출혈 치료를 위해 "등재된" 약물은 없다. 혈관신생을 예방하는 데 매우 효과적인 항-VEGF 항체는 유리체 출혈 치료에 거의 가치가 없다(El Annan, Carvounis PE, 2014, Int Ophthalmol Clin 54: 141-153). IP 수용체 효능제 프로스타사이클린(PGI2)의 방출이 혈관확장을 자극하고 눈의 미세혈관계에서 혈류를 증가시킬 수 있다는 것은 잘 알려져 있다(Mori A et al., 2007, Eur J Pharmacol 570: 135-141). 맥락막 또는 망막 출혈 동안 IP 수용체 길항제를 사용하면 뚜렷한 혈관수축이 발생하고 망막 출혈이 감소한다. 혈소판 활성화 인자(PAF)는 안 염증의 매개체일 뿐만 아니라 각막 및 망막 혈관신생을 자극할 수도 있다. 다양한 PAF 길항제가 전방 포도막염에서 미세혈관계 누출을 감소시키고(Lin N and Bazan H, et al. 1991; Rubin RM, Samples JR, et al. 1988), 각막 이식편에서 혈관신생을 감소시킬 뿐만 아니라(Cohen RA, Gebhardt BM, et al. 1992), 래트 모델에서 맥락막 혈관신생을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Zhang H, Yang Y, et al., 2013). 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민의 PAF 길항제 특성은 망막 염증 및 출혈을 추가로 감소시킨다.

당뇨병성 망막병증에서 프로스타사이클린 수준의 상승이 보고되었다(Davis TME, et al. (1981) Br Med J 282: 1259-1262; Lane LS, et al. (1982) Ophthalmol 89: 763-766). 당뇨병성 망막병증은 망막 미세순환의 병변으로 인해 발생하며, 맥락막 미세혈관계도 관련될 수 있다. 이는 유리체 출혈의 가장 흔한 원인이다. 유리체액으로의 혈액 누출은 가벼운 경우에는 부유물, 거미줄 또는 그림자로 시각화될 수 있지만 심한 경우에는 흐릿함, 줄무늬 또는 심지어 시력을 완전히 상실하게 된다. 유리체 출혈의 가장 흔한 원인은 진행성 당뇨병성 망막병증이지만, 연령 관련된 황반 변성, 망막 정맥 폐쇄, 미세동맥류증, 터슨 증후군, 증식성 겸상 적혈구 망막병증, 망막 또는 유리체 박리와 같은 다른 망막 질환에서 발생할 수 있다.

혈관신생은 또한 특정 망막병증의 발달에서 두드러진 특색이다. 혈관 내피 성장 인자(VEGF)는 일부 경우에서 맥락막 혈관신생을 일으키고, 항-VEGF 항체는 맥락막 혈관신생에 대한 효과적인 치료제로 널리 사용된다. 전신 투여되는 수용체 선택적 IP 수용체 길항제도 맥락막 혈관신생을 예방하는 데 효과적인 것으로 나타났으며; 이는 미국 특허 번호 US 9295665 및 US 9321745에 처음 개시되었다. 이렇게 새로 형성된 혈관은 조직 혈액 관류를 허용하지만 출혈 경향이 있고 혈장 삼출을 허용하여 조직 부기(부종)를 초래하고 최적 시력에 중요한 망막 크기의 변화를 초래한다. VEGF 외에 bFGF(D'Amore P.,1994, Invest Ophthalmol Vis Sci 35: 3974-3979) PDGF, SDF-1, HIF-1(Campochiaro PA., 2015, Prog Retin Eye Res 49: 67-81), PDGF, PIGF(Noma H et al., 2020, J Clin Med 9: 3457), 및 IGF-1 (Lin S et al, 2017, Cell Prolif. 50:e12390)와 같은 혈관신생 인자가 혈관신생의 발병기전에 연루되었다. IGF-1은 PI3K/Akt 신호 경로의 활성화로 혈관신생을 촉진한다(Lin S et al, 2017, Cell Prolif. 50:e12390). PI3K/AKT/mTOR 신호 전달 경로는 많은 종양 형성 과정에서 비정상적으로 활성화되며, 종양형성 및 발달에 중요한 역할을 한다(Feng Z, Levine AJ, Trends Cell Biol. 2010 Jul; 20(7): 427-434).　

망막 질환의 시력 상실에 대한 추가 주요 원인은 황반 부종이다. 황반은 중심 시력에 필수적이다. 황반 영역으로의 체액 유출로 인해 황반이 두꺼워지고 왜곡되어 시력이 손상된다. 증가된 혈류는 조직으로의 체액 삼출, 특히 프로스타노이드 매개된 혈관 확장을 증가시키는 것으로 오랫동안 알려져 왔다(Williams TJ, Peck MJ (1977) Nature 270: 530-532). IP 수용체 길항제에 의한 프로스타사이클린 매개된 조직 혈류의 감소는 황반 부종을 개선할 것이다. PAF는 유사하게 혈관확장을 유도하고 조직으로의 혈장 삼출을 증가시킬 수 있으므로 망막 변성 및 염증성 질환에서 황반 부종에 기여할 수 있다. VEGF 및 PDGF 외에, MCP-1, ICAM-1, IP-10, PTX-3, IL-6, 및 IL-8도 황반 부종의 발생에 연루되었다(Noma et al., 2020).

망막 질환은 시력 상실의 주요 원인이다. 이는 단일 사건으로 또는 순열로 발생할 수 있는 출혈, 부종, 혈관신생, 염증, 섬유증 및 위축을 포함하는 다수의 병리학을 특징으로 한다. 혈관신생 및 이에 따른 후유증은 혈관 내피 성장 인자(VEGF)에 대한 항체에 의해 제거될 수 있다. 망막 항체 요법은 안구의 후방 챔버에 위치된 유리체액에 주사해야 한다. 유리체내 주사는 본질적으로 바람직하지 않다. 안과의사들은 눈에 항체를 주사하는 빈도를 줄이기 위해 계속해서 많은 노력을 기울이고 있다. 안 표면에 점안약을 자가 적용하는 것은 눈 질환 치료에 전형적이고 바람직하다. 그러나, 안 표면에 적용된 약물은 눈의 후안부에 적절하게 도달하지 못한다(Awwad S et al., 2017, Br J Pharmacol 174: 4205-4223; Del Amo EM et al., 2017, Prog Retin Eye Res 57: 134-185). 확실한 성공은 나타나지 않았다(del Amo et al., 2017). 국소 투여에 의해 눈의 후안부에 약물을 전달하는 것은 "성배"로 기술되었다(Rodrigues GA et al., 2018, Pharm Res 35: 245). 따라서, 안 표면에 국소 적용한 후 후안부 조직 및 유리체액에 확실하게 도달하는 약물은 획기적인 발전이 될 것이다.

IP 수용체 길항작용은 후안부에 위치된 조직에 혈액 매개 영양을 제공하는 망막 및 맥락막 혈관계와 관련된 출혈, 혈장 삼출, 혈관신생 및 황반부종을 치료하기 위한 대안적이고 추가적인 메커니즘을 나타낸다. 현재 치료 개입의 주류는 VEGF 또는 이의 수용체를 격리하는 단백질의 유리체내 주사이다. 유리체에 VEGF 항체를 주사하는 데 위험이 없는 것은 아니다. 망막 항체 치료는 안구 후방 챔버에 주사를 해야 하지만 이는 본질적으로 바람직하지 않다. 주사당 안구내염, 망막 박리 및 외상성 백내장의 발생률은 각각 0.16%, 0.17% 및 0.07%로 보고되었다(Michels S,2006, Br J Ophthalmol 90: 1333-1334). 환자는 연간 4-12회 주사를 맞기 때문에 주사할 때마다 위험이 추가된다. 필요한 유리체내 주사 횟수를 줄이거나 심지어 폐지하려는 널리 인식된 바람이 있다. IP 수용체 길항제는 VEGF의 방출을 방지하지만, 본 발명에 따르면 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 주사 없이도 망막 표적에 도달할 수 있다.

VEGF 방출과 무관하게, IP 길항제는 미세혈관계의 혈액 관류를 감소시켜 부종 형성 및 출혈 가능성을 감소시킬 것이다. 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민(또한 수치적 정체성 RO-1138452 및 JV-DE1로 지정)은 또한 혈관신생 및 섬유증을 억제하는 PAF 수용체 길항제 특성을 보유한다는 점에서 독특하다. 실명은 많은 환자에게 피할 수 없는 결과이므로, 현재 망막 질환에 대한 효과적인 약물의 무기고가 작은 안과의사에게 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민의 추가는 매우 중요할 것이다.

대상체에게 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 후안부 질환, 망막 질환 또는 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위 피부에 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 눈에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 눈의 표면에 국소적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 후안부 질환, 망막 질환 또는 장애는 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 건식 및 습식 황반 변성, 격자 변성, 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아, 신생아 또는 유전성 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 망막모세포종, 안구내염, 맥락망막염, 근시 황반 변성, 및 정상 안압 녹내장, 녹내장에서의 망막 변성; 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 방사선/일광 망막병증, 중심 장액성 망막병증, 고혈압 망막병증, 말초 망막병증 및 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증; 황반 부종, 망막 출혈, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 지도모양 위축, 스타가르트 질환, 또는 굴절 이상(근시, 원시, 및 난시)이다.

일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태)이다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 건식 연령 관련된 황반 변성이다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 습식 연령 관련된 황반 변성이다.

일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 망막 혈관신생이 아니다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 혈관신생이 아니다. 일부 실시양태에서, 망막 질환 또는 장애는 망막 혈관신생을 포함하지 않는다.

포도막염

또한, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 포도막염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위에 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 눈의 표면에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위에 및 눈의 표면에 국소적으로 투여된다.

포도막염은 홍채, 섬모체 및 맥락막의 3개의 부분으로 이루어진 포도막으로 알려진 눈 부분의 염증을 특징으로 하는 병태이다. 포도막염에는 4가지 유형이 있다. (1) 가장 흔하고 일반적으로 덜 심각한 유형인 전방 포도막염은 눈 앞쪽의 홍채에 영향을 미치고; (2) 중간 포도막염은 섬모체 및 유리체에 영향을 미치고; (3) 후방 포도막염은 눈 뒤쪽의 망막 및 맥락막에 영향을 미치고; (4) 범포도막염은 눈의 앞쪽부터 뒤쪽까지 포도막의 모든 부분에 영향을 미친다. 범포도막염은 포도막염의 가장 심각한 형태로, 수정체, 망막, 시신경, 유리체에도 영향을 미쳐 시력 저하 또는 실명을 유발할 수도 있다. 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 전방 포도막염, 중간 포도막염, 후방 포도막염 또는 범포도막염, 또는 이들의 조합을 치료하기 위해 투여될 수 있다. 포도막염은 감염성 또는 비감염성 원인을 가질 수 있다. 감염 원인은 세균, 곰팡이, 기생충, 바이러스 감염을 포함한다. 비감염성 원인은 면역학적 문제, 알러지, 악성종양, 알려지지 않은 원인을 포함한다. 범포도막염을 포함한 대부분의 유형의 포도막염에 대한 선택 치료로 코르티코스테로이드 점안약을 사용하여 염증 및 통증을 감소시켰으며, 중증 사례의 치료에는 경구용 약물 또는 주사를 사용하였다. 감염성 포도막염은 코르티코스테로이드 유무에 관계없이 감염제에 특이적인 항생제, 항기생충제 또는 항바이러스제로 치료될 수 있다. 코르티코스테로이드의 단기 사용으로 조절될 수 없는 중간 포도막염, 후방 포도막염 및/또는 범포도막염과 같은 만성, 재발성, 중증 포도막염의 경우 또는 일상 활동을 방해하는 활성 염증의 경우, 안 주사로 전달되는 면역조절제(생물제제)가 필요하다. 따라서, 비-침습적 방식으로 눈의 뒤쪽으로 질환을 치료하는 화합물을 전달하는 방법은 기존 치료에 비해 실질적인 개선을 제공한다.

근시

근시의 치료는 또한 공막 바로 위에 있는 안와주위 피부에 대한 치료적 개입의 적용으로부터 이익을 얻을 수 있다. 널리 받아들여지는 개념은 초점이 맞지 않는 이미지로 인해 생성된 형태 박탈로 망막이 공막에 신호를 전송하고 이에 따라 공막의 변화로 인해 안구의 장축이 확장된다는 것이다(Wang et al., 1997; Gallego et al., 2012). 안와주위 피부 경로를 통해 전달되는 약물은 공막 및 망막 모두에서 치료학적으로 효과적인 약물 수준을 초래할 수 있다. 흥미롭게도, 항녹내장제인 브리모니딘(Carr et al., 2019) 및 라타노프로스트(El-Nimri and Wildsoet, 2018)는 동물 모델에서 근시 진행을 억제하는 것으로 보고되었다.

눈 전방의 질환

또한, 눈의 전방부와 관련된 특정 질환 및 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 질환의 예는 안검염, 안검경련, 산립종, 안검하수증, 콜로보마, 피부이완증, 눈꺼풀겉말림, 눈꺼풀속말림, 속눈썹증, 다래끼, 눈꺼풀판샘염, 눈꺼풀판샘 기능장애, 눈물샘 폐쇄, 눈물샘 폐쇄, 지루성 각막염, 광선 각막염, 세균 감염, 또는 바이러스 감염, 전안부 형성부전, 백내장, 홍채염, 익상편, 각결막염, 각막염, 결막염, 원추각막, 확장성 장애(구형각막, 투명 변연 변성 포함), 인공수정체 및 무수정체 수포성 각막병증, 상공막염, 각막 궤양, 각막 이형성증, 각막 궤양, 푹스 내피 이영양증 및 다른 각막 이영양증(격자, 과립, 황반, 및 맵-도트 지문 포함), 안 반흔성 유천포창, 스티븐스 존슨 증후군, 급성 및 만성 포도막염(전방 포도막염, 중간 포도막염), 홍채 외상을 포함한 각막, 결막 및 전안부에 대한 외상, 관통성 안 외상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 전안부 염증성 질환을 포함한다. 일부 실시양태에서, 질환 또는 장애는 염증, 출혈, 부종 또는 섬유증과 관련된 전안부 장애이다. 일부 실시양태에서, 이들 질환 또는 장애는 프로스타노이드 IP 수용체 길항제 또는 억제제, 예컨대 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민(일명 JV-DE1)으로 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 (예컨대, 액적 제제로) 눈의 표면으로의 투여를 통해 눈 전방의 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위 피부를 통한 투여를 통해 눈 전방의 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 (예컨대, 액적 제제로) 눈의 표면으로의 투여 및 안와주위 피부로의 투여를 통해 눈 전방의 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이들 질환 또는 장애는 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 환자의 눈의 전안부의 질환 또는 장애를 치료하기 위해 환자에게 안와주위에 투여된다.

염증은 건성안, 포도막염, 및 익상편을 포함하는 특정 전안부 질환의 발달에 중요한 역할을 한다. VEGF는 염증과 이들 질환 사이의 혼선에서 핵심 분자인 것으로 제안되었으며, 이는 이들 질환의 높은 공존 발생률을 설명할 수 있다(Liu C, Song Y, et al. 2020).

IP 수용체 자극은 염증성 사건을 모방하기 위해 대식세포가 TNFα로 프라이밍되었을 때 인간 면역 세포로부터 VEGF 방출을 강력하고 매우 효과적으로 촉진한다. IP 길항제 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 TNFα의 존재 하에서 IP 수용체 효능제 시카프로스트에 의해 유도된 VEGF 방출을 폐지하였다(US9321745). 따라서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 항염증 효과에 기인하여 염증과 관련된 전안부 질환에 치료 효과를 제공할 수 있다.

혈소판 활성화 인자(PAF)는 염증의 매개체이며 눈에 손상을 유발할 수 있다. 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민(일명 JV-DE1)과 같은 다양한 PAF 길항제가 전방 포도막염에서 미세혈관계 누출을 감소시키고(Lin N and Bazan H, et al. 1991; Rubin RM, Samples JR, et al. 1988), 혈관신생을 감소시키고 각막 이식편에서 호산구 축적을 감소시키는 것으로 밝혀졌다(Cohen RA, Gebhardt BM, et al. 1992). 따라서, PAF 길항제는 눈 앞쪽 뿐만 아니라 뒤쪽에서도 혈관 투과성 및 화학주성 활성과 같은 눈의 염증 반응을 완화하는 데 유용할 수 있다(Bazan H, Yao Y, et al. 1994). 은행나무 추출물은 저산소증/허혈, 발작 행위 및 말초 신경 손상과 같은 병태에서 신경보호 특성을 갖는다. 은행나무의 성분 중 하나인 징코라이드 B는 강력한 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제이다(Smith P, Maclennan K, et al, 1996).　

익상편

환자에게 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 투여하여 환자의 익상편을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 눈의 표면에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위에 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위에 및 눈의 표면에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 검열반 또는 익상편의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 또 다른 항염증제를 투여하는 것을 포함한다.

질환 진행 초기에 익상편은 일반적으로 증상이 없으나; 병변이 안 표면의 불규칙한 습윤을 유발하므로 건성안(예컨대, 화끈거림, 가려움증 또는 찢어짐)의 징후가 있을 수 있다. 익상편 상피 세포의 독특한 특색은 정상적인 결막, 윤부 또는 각막 세포에는 없는 다양한 유형의 매트릭스 메탈로프로테이나제에 대한 양성 면역조직화학 염색이다(Krachmer, J. H. et al. 2005). 국소 코르티코스테로이드 점안약을 단기간 사용하면 발적 및 염증을 줄일 수 있다. 눈의 건조함이 문제인 경우 인공 눈물을 사용하여 눈의 윤활 상태를 유지한다. (국소 조직 출혈로 인한) 발적, 부기, 통증과 같은 더 심각한 증상이 있을 수 있다. IP 수용체 길항제는 VEGF 억제를 통한 항염증성 특징 외에 혈관 확장 억제를 통해 출혈 억제에 관여하는 것으로 나타났다.

한 실시양태는 항염증제를 포함하는 조성물을 눈의 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 검열반 또는 익상편을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 검열반 또는 익상편을 치료하기 위해 눈 표면에 항염증제를 국소 투여하는 것은 점안약을 통해 달성된다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 비-스테로이드성 항염증제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 단일 또는 다중 수용체를 차단할 수 있는 스테로이드, COX 억제제, 또는 프로스타노이드 수용체 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는, 예컨대 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타손, 메드리손, 로테프레드놀 플루아자코트, 히드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 트리암시놀론을 포함하지만 이에 제한되지 않는 코르티코앤드스(corticoands)이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 아스피린, 디클로페낙, 로페콕시브, 이부프로펜, 또는 인도메타신과 같은 비-스테로이드성 항염증제이다. 한 실시양태는 IP 및/또는 PAF 수용체의 길항제를 포함하는 조성물을 눈의 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 검열반 또는 익상편을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, IP 및/또는 PAF 수용체의 길항제를 포함하는 조성물을 눈의 표면에 국소 투여하여 검열반 또는 익상편을 치료하는 것은 점안약을 통해 달성된다. 한 실시양태는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 포함하는 조성물을 눈의 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 검열반 또는 익상편을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 눈 표면에 국소 투여하는 것은 점안약을 사용하여 달성된다.

한 실시양태는 항염증제를 포함하는 조성물을 눈꺼풀에 투여하는 것을 포함하는 검열반 또는 익상편을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 비-스테로이드성 항염증제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 단일 또는 다중 수용체를 차단할 수 있는 스테로이드, COX 억제제, 또는 프로스타노이드 수용체 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는, 예컨대 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타손, 메드리손, 로테프레드놀 플루아자코트, 히드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 및 트리암시놀론을 포함하지만 이에 제한되지 않는 코르티코앤드스이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 아스피린, 디클로페낙, 로페콕시브, 이부프로펜, 또는 인도메타신과 같은 비-스테로이드성 항염증제이다. 한 실시양태는 IP 및/또는 PAF 수용체의 길항제를 포함하는 조성물을 눈꺼풀에 투여하는 것을 포함하는 검열반 또는 익상편을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 포함하는 조성물을 눈꺼풀에 투여하는 것을 포함하는 검열반 또는 익상편을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 검열반 또는 익상편의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 또 다른 항염증제를 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태는 항염증제를 포함하는 조성물을 안와주위 투여하는 것을 포함하는 검열반 또는 익상편을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 비-스테로이드성 항염증제이다. 한 다른 실시양태에서, 작용제는 단일 또는 다중 수용체를 차단할 수 있는 스테로이드, COX 억제제, 또는 프로스타노이드 수용체 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는, 예컨대 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타손, 메드리손, 로테프레드놀 플루아자코트, 히드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 및 트리암시놀론을 포함하지만 이에 제한되지 않는 코르티코앤드스이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 아스피린, 디클로페낙, 로페콕시브, 이부프로펜, 또는 인도메타신과 같은 비-스테로이드성 항염증제이다. 한 실시양태는 IP 및/또는 PAF 수용체의 길항제를 포함하는 조성물을 안와주위에 투여하는 것을 포함하는 검열반 또는 익상편을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 포함하는 조성물을 안와주위에 투여하는 것을 포함하는 검열반 또는 익상편을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태는 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물을 안와주위에 투여하는 것을 포함하는 검열반 또는 익상편을 치료하는 방법을 제공한다.

다른 전방 눈 질환

또한, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 전방 눈의 추가 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 전방 눈 질환을 치료하기 위해 눈의 표면에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 전방 눈 질환을 치료하기 위해 눈의 표면에 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 국소 투여하는 것은 점안약을 사용하여 달성된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위에 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 대상체의 눈꺼풀에 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 전방 눈 질환을 치료하기 위해 점안약과 안와주위 또는 눈꺼풀 투여의 조합을 통해 투여된다.

또한, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 전방 눈의 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 환자의 눈의 전안부의 질환 또는 장애를 치료하기 위해 환자에게 안와주위에 투여된다.

일부 실시양태에서, 전방 눈 질환 또는 장애는 전안부 형성부전, 백내장, 홍채염, 익상편, 각결막염, 각막염, 결막염, 원추각막, 확장성 장애(구형각막, 투명 변연 변성 포함), 인공수정체 및 무수정체 수포성 각막병증, 상공막염, 각막 궤양, 각막 이형성증, 각막 궤양, 푹스 내피 이영양증 및 다른 각막 이영양증(격자, 과립, 황반, 및 맵-도트 지문 포함), 안 반흔성 유천포창, 스티븐스 존슨 증후군, 급성 및 만성 포도막염(전방 포도막염, 중간 포도막염), 홍채 외상을 포함한 각막, 결막 및 전안부에 대한 외상, 관통성 안 외상이다.

일부 실시양태에서, 전방 눈 질환 또는 장애는 건성안, 건성안 질환, 눈의 불편감, 자극, 통증 및 스트레스, 또는 화학적 화상이다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 건성안, 건성안 질환, 눈의 불편감, 자극, 통증 및 스트레스, 또는 화학적 화상을 치료하기 위해 환자에게 안와주위에 투여된다.

일부 실시양태에서, 눈의 전방 영역의 질환 또는 장애는 눈꺼풀에 영향을 미치는 병태이다. 일부 실시양태에서, 눈꺼풀 병태는 안검염, 안검경련, 산립종, 안검하수증, 콜로보마, 피부이완증, 눈꺼풀겉말림, 눈꺼풀속말림, 속눈썹증, 다래끼, 눈꺼풀판샘염, 눈꺼풀판샘 기능장애, 눈물샘 폐쇄, 눈물샘 폐쇄, 지루성 각막염, 광선 각막염, 세균 감염, 또는 바이러스 감염이다.

일부 실시양태에서, 눈꺼풀 병태는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 눈의 안와주위 피부에 적용함으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 눈꺼풀 병태는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 대상체의 눈꺼풀에 적용함으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 눈꺼풀 병태는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 눈의 표면에 적용함으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 눈꺼풀 병태를 치료하기 위해 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 눈의 표면에 국소 투여하는 것은 점안약을 사용하여 달성된다.

일부 실시양태에서, 눈꺼풀 병태는 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 눈의 안와주위 피부에 적용함으로써 치료된다. 일부 실시양태에서, 눈꺼풀 병태는 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 대상체의 눈꺼풀에 적용함으로써 치료된다.

눈의 전안부 및 후안부에 영향을 미치는 질환

또한, 눈의 전방부 및 후방부 모두와 관련된 특정 질환 및 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 이러한 질환의 예는 안와의 림프 기형(즉, 안와 림프관종), 갑상선 눈 질환(그레이브즈 눈 질환), 급성 및 만성 포도막염(중간 포도막염, 후방 포도막염, 범포도막염 포함)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 질환 또는 장애는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 (예컨대, 액적 제제로) 눈의 표면으로의 투여를 통해 눈 전방의 질환을 치료할 수 있다. 일부 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위 피부를 통한 투여를 통해 눈 후방의 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 (예컨대, 액적 제제로) 눈의 표면으로의 투여 및 안와주위 피부로의 투여를 통해 눈의 전안부 및 후안부에 영향을 미치는 질환을 치료할 수 있다. 일부 실시양태에서, 이들 질환 또는 장애는 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 환자의 눈의 전안부 및 후안부 모두를 치료하기 위해 안와주위 피부를 통해 투여된다. 일부 실시양태에서, 이들 질환 또는 장애는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민과 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염의 조합으로 치료될 수 있다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 오메가-3 지방산 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 이의 염은 환자의 안와주위 피부에 적용하기 위해 단일 조성물로서 함께 제제된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 (예컨대, 액적 제제로) 눈의 표면에 국소적으로 투여되고, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 환자의 안와주위 피부로의 투여하는 것과 같은 대체 수단에 의해 전달된다.

포도막염(범포도막염 포함)

포도막염은 눈 내부의 염증 반응에 의해 유발된다. 포도막염 치료는 주로 염증을 제거하거나 통증을 완화하려고 노력한다. 전방 포도막염은 눈 앞쪽에 발생한다. 이는 포도막염의 가장 흔한 형태이다. 중간 포도막염은 젊은 성인에서 흔히 보여진다. 염증의 중심은 종종 유리체에 나타난다. 후방 포도막염은 포도막염의 가장 흔하지 않은 형태이다. 이는 주로 눈 뒤쪽에서 발생하며, 종종 망막 및 맥락막을 모두 침범한다. 치료는 환자가 나타내는 포도막염의 유형에 따라 다르다. 코르티코스테로이드 점안약 및 눈 주위 또는 눈 안쪽 주사를 사용하는 것과 같은 일부 치료는 눈만을 표적으로 할 수 있는 반면, 질환이 양쪽 눈, 특히 양쪽 눈의 뒤쪽에 발생하는 경우 경구 복용하는 면역억제제와 같은 다른 치료가 이용될 수 있다. 전안부 및 후안부 모두가 관련된 범포도막염도 발생할 수 있다.

또한, 환자에게 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 투여함으로써 환자의 포도막염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 눈 표면에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 눈의 표면에 국소 투여하는 것은 점안약을 사용하여 달성된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위에 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 점안약과 안와주위 투여의 조합을 통해 투여된다.

또한, 환자에게 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적 에스테르 또는 염을 투여함으로써 환자의 포도막염을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적 에스테르 또는 염은 안와주위에 투여된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적 에스테르 또는 염은 환자의 눈꺼풀에 투여된다. 일부 실시양태에서, 범포도막염 또는 포도막염의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태는 면역억제제를 포함하는 조성물을 눈의 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 범포도막염 또는 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 범포도막염 또는 포도막염을 치료하기 위해 눈 표면에 면역억제제를 국소 투여하는 것은 점안약을 통해 달성된다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 아자티오프린, 또는 사이클로스포린이다.

한 실시양태는 면역억제제를 포함하는 조성물을 안와주위에 투여하는 것을 포함하는 범포도막염 또는 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 아자티오프린, 또는 사이클로스포린이다.

한 실시양태는 면역억제제를 포함하는 조성물을 눈꺼풀에 투여하는 것을 포함하는 범포도막염 또는 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 아자티오프린, 또는 사이클로스포린이다. 일부 실시양태에서, 범포도막염 또는 포도막염의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 면역억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 범포도막염 또는 포도막염의 치료는 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적 에스테르 또는 염 및 면역억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 범포도막염 또는 포도막염의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민, 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르 또는 염, 및 면역억제제를 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태는 항염증제를 포함하는 조성물을 눈의 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 범포도막염 또는 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 범포도막염 또는 포도막염을 치료하기 위해 눈의 표면에 항염증제를 국소 투여하는 것은 점안약을 통해 달성된다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 비-스테로이드성 항염증제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 단일 또는 다중 수용체를 차단할 수 있는 스테로이드, COX 억제제, 또는 프로스타노이드 수용체 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는, 예컨대 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타손, 메드리손, 로테프레드놀 플루아자코트, 히드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 및 트리암시놀론을 포함하지만 이에 제한되지 않는 코르티코앤드스이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 아스피린, 디클로페낙, 로페콕시브, 이부프로펜, 또는 인도메타신과 같은 비-스테로이드성 항염증제이다.

한 실시양태는 항염증제를 포함하는 조성물을 안와주위에 투여하는 것을 포함하는 범포도막염 또는 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 비-스테로이드성 항염증제이다. 또다른 실시양태에서, 작용제는 단일 또는 다중 수용체를 차단할 수 있는 스테로이드, COX 억제제, 또는 프로스타노이드 수용체 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는, 예컨대 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타손, 메드리손, 로테프레드놀 플루아자코트, 히드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 및 트리암시놀론을 포함하지만 이에 제한되지 않는 코르티코앤드스이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 아스피린, 디클로페낙, 로페콕시브, 이부프로펜, 또는 인도메타신과 같은 비-스테로이드성 항염증제이다.

한 실시양태는 항염증제를 포함하는 조성물을 눈꺼풀에 투여하는 것을 포함하는 범포도막염 또는 포도막염을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 비-스테로이드성 항염증제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 단일 또는 다중 수용체를 차단할 수 있는 스테로이드, COX 억제제, 또는 프로스타노이드 수용체 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는, 예컨대 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타손, 메드리손, 로테프레드놀 플루아자코트, 히드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 및 트리암시놀론을 포함하지만 이에 제한되지 않는 코르티코앤드스이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 아스피린, 디클로페낙, 로페콕시브, 이부프로펜, 또는 인도메타신과 같은 비-스테로이드성 항염증제이다. 일부 실시양태에서, 범포도막염 또는 포도막염의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 항염증제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 범포도막염 또는 포도막염의 치료는 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 항염증제를 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 범포도막염 또는 포도막염의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민, 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 에스테르 또는 염, 및 항염증제를 투여하는 것을 포함한다.

갑상선 눈 질환

갑상선 눈 질환은 그레이브스 눈 질환, 그레이브스 눈병증, 또는 그레이브스 안와병증으로도 불릴 수 있다. 갑상선 눈 질환은 일반적으로 그레이브스 질환으로 인해 과도하게 활동하는 갑상선을 갖는 사람에서 발생한다. 그레이브스 질환은 갑상선 세포 및 눈 뒤에 있는 세포 표면에 존재하는 수용체에 대해 지시된 항체에 의해 유발되는 자가면역 질환이다. 갑상선 눈 질환은 눈의 자극 또는 껄끄러운 느낌, 결막의 발적 또는 염증, 과도한 눈물 또는 건성안, 눈꺼풀의 부기, 빛에 대한 과민증, 눈의 전방 이동 또는 돌출(안구돌출증), 및 이중 시력을 유발할 수 있다. 갑상선 눈 질환이 좀 더 진행된 경우, 환자는 안구 운동 감소, 각막 궤양으로 인한 눈의 불완전 폐쇄, 시신경 압박, 및 드물게 시력 상실을 경험할 수 있다.

갑상선 눈 질환 치료는 주로 염증을 제거하거나 통증을 완화시키려고 노력한다. 치료는 환자의 눈에 냉찜질하기, 선글라스 착용하기, 안약 윤활하기, 환자 머리 높이기, 프리즘 안경, 스테로이드, 눈꺼풀 수술, 눈 근육 수술, 안와 감압 수술, 또는 인슐린 유사 성장 인자-1 수용체(IGF-1R)에 대한 항체를 적용하는 것을 포함할 수 있다.

또한, 환자에게 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 투여함으로써 환자의 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 눈의 표면에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 눈 표면에 국소 투여하는 것은 점안약을 사용하여 달성된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 점안약과 안와주위 투여의 조합을 통해 투여된다.

또한, 환자에게 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적 에스테르 또는 염을 투여함으로써 환자의 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적 에스테르 또는 염은 안와주위에 투여된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적 에스테르 또는 염은 환자의 눈꺼풀에 투여된다. 일부 실시양태에서, 갑상선 눈 질환의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태는 면역억제제를 포함하는 조성물을 눈의 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 갑상선 눈 질환을 치료하기 위해 눈의 표면에 면역억제제를 국소 투여하는 것은 점안약을 통해 달성된다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 아자티오프린, 또는 사이클로스포린이다.

한 실시양태는 면역억제제를 포함하는 조성물을 안와주위에 투여하는 것을 포함하는 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 아자티오프린, 또는 사이클로스포린이다.

한 실시양태는 면역억제제를 포함하는 조성물을 눈꺼풀에 투여하는 것을 포함하는 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 메토트렉세이트, 미코페놀레이트, 아자티오프린, 또는 사이클로스포린이다. 일부 실시양태에서, 갑상선 눈 질환의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 면역억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 갑상선 눈 질환의 치료는 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 면역억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 갑상선 눈 질환의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민, 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염, 및 면역억제제를 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태는 항염증제를 포함하는 조성물을 눈의 표면에 국소 투여하는 것을 포함하는 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 갑상선 눈 질환을 치료하기 위해 눈 표면에 항염증제를 국소 투여하는 것은 점안약을 통해 달성된다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 비-스테로이드성 항염증제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 단일 또는 다중 수용체를 차단할 수 있는 스테로이드, COX 억제제, 또는 프로스타노이드 수용체 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는, 예컨대 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타손, 메드리손, 로테프레드놀 플루아자코트, 히드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 및 트리암시놀론을 포함하지만 이에 제한되지 않는 코르티코앤드스이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 아스피린, 디클로페낙, 로페콕시브, 이부프로펜, 또는 인도메타신과 같은 비-스테로이드성 항염증제이다.

한 실시양태는 항염증제를 포함하는 조성물을 안와주위에 투여하는 것을 포함하는 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 비-스테로이드성 항염증제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 단일 또는 다중 수용체를 차단할 수 있는 스테로이드, COX 억제제, 또는 프로스타노이드 수용체 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는, 예컨대 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타손, 메드리손, 로테프레드놀 플루아자코트, 히드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 및 트리암시놀론을 포함하지만 이에 제한되지 않는 코르티코앤드스이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 아스피린, 디클로페낙, 로페콕시브, 이부프로펜, 또는 인도메타신과 같은 비-스테로이드성 항염증제이다.

한 실시양태는 항염증제를 포함하는 조성물을 눈꺼풀에 투여하는 것을 포함하는 갑상선 눈 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 항염증제는 비-스테로이드성 항염증제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 단일 또는 다중 수용체를 차단할 수 있는 스테로이드, COX 억제제, 또는 프로스타노이드 수용체 억제제이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는, 예컨대 코르티손, 프레드니솔론, 플루로메톨론, 덱사메타손, 메드리손, 로테프레드놀 플루아자코트, 히드로코르티손, 프레드니손, 베타메타손, 메틸프레드니솔론, 리암시놀론 헥사카토나이드, 파라메타손 아세테이트, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 및 트리암시놀론을 포함하지만 이에 제한되지 않는 코르티코앤드스이다. 또 다른 실시양태에서, 작용제는 아스피린, 디클로페낙, 로페콕시브, 이부프로펜, 또는 인도메타신과 같은 비-스테로이드성 항염증제이다. 일부 실시양태에서, 갑상선 눈 질환의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 항염증제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 갑상선 눈 질환의 치료는 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 항염증제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 갑상선 눈 질환의 치료는 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민, 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염, 및 항염증제를 투여하는 것을 포함한다.

안와 림프관종

림프 기형으로도 알려진 림프관종은 림프계 및 혈관계를 포함하는 다낭성 국소 기형으로, 머리 및 목에서 가장 흔하게 발생하며, 일반적으로 출생 시 또는 2세까지 뚜렷하다. 안와 림프관종은 특징적으로 결막하 조직 및 안주위 조직을 포함한다. 표면 또는 전방 안와 구조의 병변은 일반적으로 더 일찍 진단된다. 다수의 환자에서 림프 기형은 PIK3CA 유전자에 활성화 돌연변이를 갖는다. PIK3CA는 PI3K/mTOR 경로를 통해 신호를 전달하여 세포 성장을 조절하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. n-3 다중불포화된 지방산(PUFA), 즉 에이코사펜타엔산(EPA) 및 도코사헥사엔산(DHA)은 mTOR 복합체 1(mTORC1) 및 mTORC2 둘 다 및 이들의 하류 신호전달을 신속하고 효율적으로 억제하고, 이후 아폽토시스를 촉진하면서 세포 증식 및 혈관신생을 억제한다(Chen Z, et al., 2014, Oncogene, 33,　4548-4557). 증상은, 안검하수증(눈꺼풀 처짐) 외에, 부기, 안와내 출혈, 안구돌출증, 봉와직염(피부의 환부의 발적, 부기, 통증), 결막 내 소포를 포함한다(Wiegand et al., 2013). 이들은 모두 JV-DE1 및 오메가-3 다중불포화된 지방산에 의해 억제될 수 있는 염증의 전형적인 증상이다.

4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 안와 림프관종 또는 임의의 염증성 안 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위에 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 (예컨대, 액적 제제로) 눈의 표면에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 안와주위에 및 눈의 표면에 국소적으로 투여된다.

또한, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 환자의 안와주위 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 안와 림프관종 또는 임의의 염증성 눈 질환을 치료하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 안와 림프관종 또는 임의의 다른 염증성 안 질환을 치료하기 위해 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민과 조합된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 오메가-3 지방산 또는 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 이의 염은 환자의 안와주위 피부에 적용하기 위해 단일 조성물로서 함께 제제화된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 (예컨대, 액적 제제로) 눈의 표면에 국소적으로 투여되고, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 환자의 안와주위 피부에 투여하는 것과 같은 대체 수단에 의해 전달된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 환자의 안와주위 피부에 전달된다.

현재, 림프 기형을 치료하기 위한 주요 치료 옵션은 적극적 관찰, 경피 배액, 수술, 경화요법, 레이저 요법, 고주파 절제술 또는 경구 약물인 시롤리무스 또는 실데나필의 의학적 요법이다. 경화요법은 (보통 초음파 유도 하에) 병변의 낭성 공간에 주사되어 흉터를 형성하고 낭종 및 병변의 크기를 감소시키는 다양한 유형의 작용제를 특징으로 하는 포괄적인 용어이다. 안와 림프관종 치료를 위한 경화요법에 사용되는 특정 작용제는 OK-432(피시니빌), 나트륨 테트라데실 술페이트, 독시사이클린, 에탄올, 핑양마이신 및 블레오마이신을 포함한다.

치료학적 유효량의 나트륨 테트라데실 술페이트 또는 이의 염, 유리산 또는 에스테르를 환자의 안와주위 피부에 투여하여 안와 림프관종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 치료학적 유효량의 독시사이클린 또는 이의 염, 유리산 또는 에스테르를 환자의 안와주위 피부에 투여함으로써 안와 림프관종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 치료학적 유효량의 핑양마이신 또는 이의 염, 유리산 또는 에스테르를 환자의 안와주위 피부에 투여하여 안와 림프관종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 또한, 치료학적 유효량의 블레오마이신 또는 이의 염, 유리산 또는 에스테르를 환자의 안와주위 피부에 투여함으로써 안와 림프관종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.

림프관종의 원인은 알려져 있지 않지만, 다수의 환자에서 PIK3CA 유전자에 활성화 돌연변이가 있다. PIK3CA는 PI3K/mTOR 경로를 통해 신호를 전달하여 세포 성장을 조절하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 가장 확립된 mTOR 억제제는 다양한 종양 유형에 대한 임상 시험에서 종양 반응을 나타내었다. mTOR 억제제인 시롤리무스는 경구 투여를 통해 림프 기형을 치료하기 위해 FDA의 승인을 받았다. 또한, 오메가-3와 같은 n-3 다중불포화된 지방산(PUFA)은 시험관내 및 생체내에서 mTORC1/2 경로의 활성을 폐지할 수 있으며, 이는 암 예방 및 종양 억제 가능성을 갖는다(Chen et al., 2014 ). 치료학적 유효량의 mTOR 억제제를 환자의 안와주위 피부에 투여함으로써 안와 림프관종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스, 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 알펠리십, 움브랄리십, 린퍼리십, 부팔리십 또는 BGB-10188이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제와 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염의 조합이 환자의 안와주위 피부에 투여된다.

또한, 치료학적 유효량의 포스포디에스테라제 5(PDE-5) 억제제를 환자의 안와주위 피부에 투여함으로써 안와 림프관종을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, PDE-5 억제제는 실데나필이다. 일부 실시양태에서, PDE-5 억제제와 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염의 조합이 환자의 안와주위 피부에 투여된다.

JV-DE1

특정 안 질환을 치료하기 위한 해결책은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민(JV-DE1)을 점안약으로 안 표면에 투여함으로써 또는 안와주위 피부에 적용함으로써 본원에서 달성되었다. 예상외로 놀랍게도, 안와주위 피부로 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민의 적용은 점안약에 의해 달성되었던 것보다 유리체액 및 망막에 대해 훨씬 더 큰 생체이용률을 제공하였다.

화합물 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민(일명 JV-DE1, RO-1138452, CAY 10441)은 망막 질환 치료에 특히 유용하다. 이는 단일 분자에 2가지의 중요한 약리학적 특성을 구현한다. 이는 프로스타노이드 IP 수용체 길항제 및 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제이다(Bley et al., 2006). 혈관 IP 수용체에서 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 8.2의 pA2를 가졌다(Jones RL et al. (2006) Br J Pharmacol 149: 110-120). PAF 수용체에서 이는 pKi가 7.9인 고친화성 길항제였다(Bley KR et al. (2006) Br J Pharmacol 147: 335-345). 단일 분자에 2가지의 뚜렷하고 다양한 약리학적 특성을 통합하는 것은 약물 설계; 생체 이용률, 작용 기간, 제제 약물간 호환성 및 상품 비용의 특정한 중요한 측면과 관련하여 뚜렷한 이점이다(Woodward DF, Wang JW (2021) Trends Med .DOI: 10.15761/TiM.1000264).

JV-DE1과의 조합

망막 질환 또는 후방 포도막염과 같은 눈 후방의 질환 또는 장애를 포함하는 다양한 눈 질환 또는 장애를 치료할 때, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 (일명 JV-DE1, RO-1138452, CAY 10441)은 하나 이상의 추가 치료제와 조합될 수 있다. 화합물 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 하나 이상의 추가 치료제와 조합될 수 있으며, 이 조합은 안와주위에, 점안약을 통해 눈의 표면에 국소적으로, 또는 대상체의 눈꺼풀에 국소적으로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 도코사헥사엔산(DHA) 및 에이코사펜타엔산(EPA)을 포함하는 오메가-3 지방산이 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 VEGF 항체 또는 이의 기능적 단편이 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민의 투여는 그렇지 않을 경우 의도된 치료 효과를 얻기 위해 투여되어야 하는 VEGF 항체의 양을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, VEGF 항체의 감소된 양은 더 낮은 용량의 VEGF 항체, 또는 바람직하게는 VEGF 항체의 더 적거나 덜 빈번한 주사(예컨대, 환자의 눈에 더 적은 주사)로 나타난다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 VEGF 항체를 대신하거나 이에 추가하여 소분자 VEGF 수용체 길항제가 투여된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 티로신 키나제 억제제가 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 스테로이드성 항염증제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드성 항염증제는 코르티손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 라임시놀론, 플루로메탈론, 메드리손, 덱사메타손, 로트프레드놀, 헥사카토나이드, 베타메타손, 파라메타손, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 플루티카손, 및 트리암시놀론으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 비-스테로이드성 항염증제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 비-스테로이드성 항염증제는 케토롤락, 네파페낙, 암페낙, 아스피린, 인도메타신, 플루비프로펜, 이부프로펜, 로페콕시브, 및 셀레콕시브로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 면역억제제가 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 면역억제제는 사이클로스포린, 리프테그라스트, 메토트렉세이트, 아자티오프린, PI3K-AKT-mTOR 신호전달 경로의 억제제(예컨대, 시롤리무스, 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 알페리십, 움브랄리십, 린퍼리십, 부팔리십, 또는 BGB-10188), 및 보체 경로의 활성화 및 기능을 방해하는 작용제(예컨대, POT-4, ARC1905)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 환자에게 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 사이클로스포린이 공동 투여된다.

일부 실시양태에서, 환자에게 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 리프테그라스트가 공동 투여된다.

일부 실시양태에서, 환자에게 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 메토트렉세이트가 공동 투여된다.

일부 실시양태에서, 환자에게 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 아자티오프린이 공동 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민, 시롤리무스, 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 알펠리십, 움브라리십, 린퍼리십, 부팔리십, 또는 BGB-10188이 공동 투여된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 니코틴성 항콜린제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 니코틴성 항콜린제는 헥사메토늄, 데카메토늄, 및 메카밀린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 탈리도마이드가 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 프로스타글란딘 수용체 길항제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 길항제는 다수의 프로스타글란딘 수용체를 차단한다. 일부 실시양태에서, 길항제는 AGN 211377 및 AGN 225660이다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 신경보호제가 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 신경보호제는 α₂-아드레날린 수용체 효능제(예컨대, 브리모니딘), NMDA 길항제(예컨대, 메만틴), AMPA 길항제, Ca²⁺ 차단제, σ-Irs-수용체 효능제, 펜타조신, 엔도텔린 수용체 길항제, 키닌 길항제 및 항-TNFα 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 신경영양/신경재생제(예컨대, 섬모 신경영양 인자, 신경 성장 인자, 뇌 유래된 신경영양 인자, l 신경교 유래된 신경영양 인자, 뉴로트로핀 3), 열 충격 단백질, JNK 억제제, 합성 담즙산(예컨대, UDCA, TUDCA), 프로게스테론, 도파민작용제, 신경영양 인자, 카스파제 억제제, 아세틸-L-카르니틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 시티콜린, 아세틸시스테인, 레티노이드(예컨대, 펜레티나이드), 에믹수스타트, 항단백질 응집제, 포스포디에스테라제 억제제, 니코틴아미드, 칸나비노이드, 시티콜린, 커큐민, 미노사이클린, 에다라본, 에리스로포이에틴, 에스트로겐, L-테아닌, 멜라토닌, 미노사이클린, 누펩트, 피롤로퀴놀린 퀴논, 셀레길린, 심바스타틴, 에스케타민, 메틸페니데이트, 포네시모드, 글라티라머 아세테이트, 팔리페리돈, 및 보체 경로의 활성화 및 기능을 방해하는 빈포세틴 작용제, 및 빈포세틴이 투여된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 RNA 간섭 분자가 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자는 siRNA, miRNA, 또는 shRNA일 수 있다.

일부 실시양태에서 RNA 간섭 분자는 단백질을 코딩하는 유전자 서열에 상보적이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자는 단백질을 코딩하는 유전자 서열에 적어도 부분적으로 상보적인 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 존재는 단백질을 코딩하는 유전자의 침묵을 나타낸다. 일부 실시양태에서 단백질은 수용체이다. 일부 실시양태에서, 적어도 2개의 RNA 간섭 분자의 조합이 환자에게 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 2개의 RNA 간섭 분자의 조합으로 적어도 2개의 단백질을 코딩하는 유전자를 침묵시킨다. 일부 실시양태에서, 단백질은 효소이다. 일부 실시양태에서, 단백질은 VEGF, PDGF, bFGF, SDF-1, HIF-1, PIGF, GLUT-1, 클라우딘 세포 부착 분자, HMBG-1, HuR, Ets1, GSK3β, RTP801, 카스파제 2-,3-,7-, PGC-1, ICAM1, t-PA, SNAI1, TBK1, ARMS2, TERT, ASK-1, 및 Nrf-2 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자는 단일 가닥 RNA이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자는 이중 가닥 RNA이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 20개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 30개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 40개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 50개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 60개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 30개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 40개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 50개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 60개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 40개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 50개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 60개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 50개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 60개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 60개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 90개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 90개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 또는 약 100개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 약 10개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드, 약 90개 뉴클레오티드, 약 100개 뉴클레오티드, 또는 약 200개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 적어도 약 10개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드, 약 90개 뉴클레오티드, 또는 약 100개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 최대 약 20개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드, 약 90개 뉴클레오티드, 약 100개 뉴클레오티드, 또는 약 200개 뉴클레오티드이다.

일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자는 VEGF 수용체의 발현을 방지하거나 VEGF 및 이의 다양한 이소형의 생합성을 약화시킬 수 있다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 수용체 발현을 감소 또는 폐지하거나 PPDGF, bFGF, SDF-1, HIF-1, PIGF, GLUT-1, 클라우딘 세포 부착 분자, HMBG-1, HuR, Ets1, GSK3β, RTP801, 카스파제 2-,3-,7-, PGC-1, ICAM1, t-PA, SNAI1, TBK1, SRPK1, C1Q, HtrA1, ARMS2, TERT, ASK-1, 및 Nrf-2의 생합성을 감소시키는 군으로부터 선택되는 RNA 간섭 분자가 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 항산화제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 β-카로틴, 루테인, 제아잔틴, 리보플라빈, 니아신, 및 다중불포화된 지방산, 예컨대 도코소헥산산(DHA), 에이코사펜탄산(EPA), 비타민 B₃, 비타민 B₆, 비타민B₉, 비타민 B₁₂, 비타민 C, 비타민 E, CoQ10, 그렐린, α-리포산, 레스베라트롤, 플라비노이드, 은행나무 추출물, ICAPS R^®, OFTAN MACULA^®, 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 치료 항체가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 항체는 PDGF, FGF, PIGF, SDF-1, 또는 HIF-1 항체이다. 일부 실시양태에서, 치료 항체는 보체 경로의 활성화 및 기능을 방해하는 항체이다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민의 투여는 그렇지 않으면 의도된 치료 효과를 얻기 위해 투여되어야 하는 치료 항체의 양을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료 항체의 감소된 양은 더 낮은 용량의 치료 항체, 또는 바람직하게는 치료 항체의 더 적거나 덜 빈번한 주사(예컨대, 환자의 눈에 더 적은 주사)로 나타난다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 치료받는 환자에게 히스톤 단백질을 아실화, 탈아실화, 메틸화 또는 탈메틸화하는 치료 후성유전적 조절제가 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로의 치료는 레이저 수술 또는 스테로이드 임플란트와 같은 추가적인 개입과 짝을 이룬다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 추가 치료제는 (예컨대, 환자의 안와주위 피부에 적용되는 단일 조성물로서) 함께 제제화된다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 주사, 임플란트 또는 경구 투여와 같은 대체 수단으로 전달된다.

오메가-3 지방산

세계보건기구(WHO)는 전반적인 건강 이익을 위해 성인이 도코사헥사엔산(DHA) 및 에이코사펜타엔산(EPA)을 포함한 오메가-3 지방산을 하루 200 내지 500 mg 취할 것을 제안한다. 오메가-3 지방산에는 3가지 주요 형태가 있다: 냉수 어유에 풍부한 DHA 및 EPA, 및 일반적으로 식물성 공급원으로부터 유래되는 알파-리놀렌산(ALA).

망막은 정상적인 망막 완전성 및 시각 기능의 유지에 중요할 뿐만 아니라 망막 및 뇌에서 항염증, 항아포토시스, 신경보호 역할을 하는 고농도의 DHA를 함유한다. DHA는 영양, 신경보호 및 항산화 특성 외에 망막 및 안 표면, 특히 이러한 DHA 유도체가 건성안 질환의 발병기전에 연루된 눈물샘에서의 염증 반응을 해결할 수 있는 사이클로옥시게나제 및 리폭시게나제 효소가 관련된 경로를 통한 레졸빈 및 관련된 화합물(예컨대, 프로텍틴)에 대한 중요한 전구체이다(Cortina and Bazan, 2011). 또한, DHA를 포함한 오메가-3 지방산은 국소 마취 효과를 나타낸다. DHA는 래트의 통각성 턱 열림 반사를 약화시키는 것으로 나타났으며 급성 삼차 통증 또는 삼차 신경통 방지를 위한 치료제 및 보완 대체 의학이 될 수 있다. DHA는 급성 염증의 해결을 촉진하고 잠재적으로 염증성 및 신경병성 통증을 억제한다.

DHA를 포함하여 오메가-3 지방산을 고용량으로 경구 투여하면 연령 관련된 황반 변성(AMD), 건성안 질환, 색소성 망막염 및 미숙아 망막병증에 도움이 될 수 있다. 그러나, DHA는 소수의 식품에 함유되어 있기 때문에 눈에 도움이 될 만큼 충분한 양을 경구로 섭취하기가 가장 어려운 물질 중 하나이다. 또한, 이들 화합물의 오일 특성으로 인해 점안약으로 눈에 직접적으로 투여하는 것은 바람직하지 않다. 따라서, 치료학적으로 또는 예방학적으로 적절한 양의 오메가-3 지방산을 눈의 조직에 전달할 수 있는 전달 방법이 필요하다.

이 문제를 극복하도록, 놀랍게도 DHA를 포함하는 오메가-3 지방산의 투여가 눈의 안와주위 피부에 투여되는 경우 눈의 전방부 및 후방부 둘 다를 포함하여 눈 전체의 조직에 실질적인 생체분포를 제공한다는 것이 밝혀졌다.

일 측면에서, 하나 이상의 오메가-3 지방산을 안와주위 피부 투여를 통해 전방부 및 후방부를 포함하는 눈에 전달하는 방법이 본원에 제공된다. 오메가-3 지방산은 임의의 적합한 공급원으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 단리된다. 어유의 오메가-3 농도는 에틸화를 통해 증가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산의 식물 공급원은 조류, 해초, 김, 스피룰리나 또는 클로렐라이다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산의 식물 공급원은 아마인유이다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 C16 내지 C24 오메가-3 지방산, 또는 C16 내지 C24 오메가-3 지방산의 조합이다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 C18 내지 C22 오메가-3 지방산, 또는 C18 내지 C22 오메가-3 지방산의 조합이다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 초장쇄 단일 불포화된 지방산(VLCMUFA) 또는 초장쇄 다중불포화된 지방산(VLCPUFA)이다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 헥사데카트리엔산(HTA), α-리놀렌산(ALA), 스테아리돈산(SDA), 에이코사트리엔산(ETE), 에이코사테트라엔산(ETA), 에이코사펜타엔산(EPA), 헤네이코사펜타엔산(HPA), 도코사펜타엔산(DPA), 도코사헥사엔산(DHA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 테트라콘센산, 헥사코센산, 옥타코센산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 ALA, EPA, DHA 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 DHA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 EPA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 ALA를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 DHA 및 EPA 둘 다를 포함한다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 오메가-3 에틸 에스테르 형태이다. 오메가-3 에틸 에스테르는 일단 피부에 들어가면 에스테라제에 의해 오메가-3 유리산으로 전환될 수 있으며, 이는 각질층 및 모공의 세포간 지질을 쉽게 통과할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 DHA 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 EPA 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 DHA 에틸 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 EPA 에틸 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 DHA 및 EPA 둘 다의 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 DHA 및 EPA 둘 다의 에틸 에스테르를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 오메가-3-카르복실산(주로 EPA 및 DHA로 구성된 유리 지방산)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 아이코사펜트 에틸(EPA의 에틸 에스테르)을 포함한다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 오메가-3 트리글리세라이드의 형태이다. 천연 어유는 오메가-3 지방산인 EPA 및 DHA를 주로 오메가-3 트리글리세라이드 형태로 함유한다. 오메가-3 트리글리세라이드는 분자량이 약 900 Da이다. 오메가-3 트리글리세라이드가 일단 피부에 들어가면 리파제에 의해 오메가-3 유리산으로 전환될 수 있다. 오메가-3 트리글리세라이드는 또한 각질층의 세포간 지질 및 모발 모공을 통과할 수 있다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산의 대사산물은 눈의 전방부 및 후방부 둘 다를 포함하여 눈 전체의 조직에 실질적인 생체분포를 제공하기 위해 눈의 안와주위 피부에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대사산물은 류코트리엔 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 리폭신 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대사산물은 5-계열 류코트리엔(LTB5, LTC5, LTD5, LTE5)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대사산물은 프로스타사이클린, 트롬복산, 프로스타글란딘 또는 이의 유도체와 같은 프로스타노이드를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대사산물은 3-계열 프로스타노이드 또는 프로스타글란딘을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대사산물은 프로스타글란딘 A3을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대사물은 프로스타글란딘 13을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대사물은 프로스타글란딘 F2α를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대사물은 트롬복산 A3을 포함할 수 있다. EPA는 신체 어느 곳에서나(예컨대, 심혈관 건강 또는 질환에 대해) 만성 통증 및 염증을 낮추는 데 큰 도움이 되지만 DHA는 뇌에 가장 좋다. 뇌 건강을 지원하기 위해, 필수 지방산 보충제는 DHA와 EPA의 비가 적어도 4:1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 필수 지방산 보충제는 DHA 대 EPA의 비가 3:1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 필수 지방산 보충제는 DHA 대 EPA의 비가 2:1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 필수 지방산 보충제는 DHA 대 EPA의 비가 1:1일 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대사산물은 마레신 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대사산물은 레졸빈 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 대사산물은 프로텍틴 또는 이의 유도체를 포함할 수 있다.

일부 실시양태에서, 대상체의 눈에 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 눈 건강을 증진하고, 안 질환을 예방 또는 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 연령 관련된 시력 상실을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 건성안을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 연령 관련된 황반 변성을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료는 건식 연령 관련된 황반 변성을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진은 급성 염증 및 신경병증성 통증을 치료하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 눈 건강의 증진은 급성 삼차 통증 또는 삼차 신경통을 예방하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 대상체의 눈에 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 연령 관련된 시력 상실을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물은 대상체의 안와주위 피부에 투여된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물은 환자의 눈꺼풀에 투여된다.

일부 실시양태에서, 대상체의 눈에 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 건성안을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체의 눈에 히알루론산, 히알루로네이트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 대상체의 눈에 오메가-3 지방산 및 히알루론산, 히알루로네이트, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물은 대상체의 안와주위 피부에 투여된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물은 환자의 눈꺼풀에 투여된다.

일부 실시양태에서, 대상체의 눈에 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 연령 관련된 황반 변성을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물은 대상체의 안와주위 피부에 투여된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물은 환자의 눈꺼풀에 투여된다.

일부 실시양태에서, 대상체의 눈에 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 건식 연령 관련된 황반 변성을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물은 대상체의 안와주위 피부에 투여된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물은 환자의 눈꺼풀에 투여된다.

오메가-3 지방산과의 조합

망막 질환 또는 후방 포도막염과 같은 눈 후방의 질환 또는 장애를 포함하는 다양한 눈 질환 또는 장애를 치료할 때, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염(DHA, EPA 등)은 하나 이상의 추가 치료제와 조합될 수 있다. 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 하나 이상의 추가 치료제와 조합될 수 있고, 이 조합은 안와주위에 또는 대상체의 눈꺼풀에 국소적으로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 VEGF 항체 또는 이의 기능적 단편이 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 티로신 키나제 억제제가 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 스테로이드성 항염증제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 스테로이드성 항염증제는 코르티손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 라임시놀론, 플루로메탈론, 메드리손, 덱사메타손, 로트프레드놀, 헥사카토나이드, 베타메타손, 파라메타손, 디플로라손, 플루오시노나이드, 플루오시놀론, 플루티카손, 및 트리암시놀론으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 비-스테로이드성 항염증제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 비-스테로이드성 항염증제는 케토롤락, 네파페낙, 암페낙, 아스피린, 인도메타신, 플루비프로펜, 이부프로펜, 로페콕시브, 및 셀레콕시브로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 면역억제제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 면역억제제는 사이클로스포린, 리프테그라스트, 메토트렉세이트, 아자티오프린, PI3K-AKT-mTOR 신호전달 경로의 억제제(예컨대, 시롤리무스, 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 알페리십, 움브라리십, 린퍼리십, 부팔리십, 또는 BGB-10188), 및 보체 경로의 활성화 및 기능을 방해하는 작용제(예컨대, POT-4, ARC1905)로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 환자에게 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 사이클로스포린이 공동 투여된다.

일부 실시양태에서, 환자에게 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 리프테그라스트가 공동 투여된다.

일부 실시양태에서, 환자에게 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 메토트렉세이트가 공동 투여된다.

일부 실시양태에서, 환자에게 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 아자티오프린이 공동 투여된다. 일부 실시양태에서, 환자에게 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 PI3K-AKT-mTOR 신호전달 경로의 억제제(예컨대, 시롤리무스, 이델라리십, 코판리십, 두벨리십, 알페리십, 움브라리십, 리퍼리십, 부팔리십 또는 BGB-10188)가 공동 투여된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 니코틴성 항콜린제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 니코틴성 항콜린제는 헥사메토늄, 데카메토늄 및 메카밀린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 탈리도마이드가 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 프로스타글란딘 수용체 길항제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 길항제는 다수의 프로스타글란딘 수용체를 차단한다. 일부 실시양태에서, 길항제는 AGN 211377 및 AGN 225660이다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 신경보호제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 신경보호제는 α₂-아드레날린 수용체 효능제(예컨대, 브리모니딘), NMDA 길항제(예컨대, 메만틴), AMPA 길항제, Ca²⁺ 차단제, σ-Irs-수용체 효능제, 펜타조신, 엔도텔린 수용체 길항제, 키닌 길항제 및 항-TNFα 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 신경영양/신경재생제(예컨대, 섬모 신경영양 인자, 신경 성장 인자, 뇌 유래된 신경영양 인자, l 신경교 유래된 신경영양 인자, 뉴로트로핀 3), 열 충격 단백질, JNK 억제제, 합성 담즙산(예컨대, UDCA, TUDCA), 프로게스테론, 도파민작용제, 신경영양 인자, 카스파제 억제제, 아세틸-L-카르니틴, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 시티콜린, 아세틸시스테인, 레티노이드(예컨대, 펜레티나이드), 에믹수스타트, 항단백질 응집제, 포스포디에스테라제 억제제, 니코틴아미드, 칸나비노이드, 시티콜린, 커큐민, 미노사이클린, 에다라본, 에리스로포이에틴, 에스트로겐, L-테아닌, 멜라토닌, 미노사이클린, 누펩트, 피롤로퀴놀린 퀴논, 셀레길린, 심바스타틴, 에스케타민, 메틸페니데이트, 포네시모드, 글라티라머 아세테이트, 팔리페리돈, 및 보체 경로의 활성화 및 기능을 방해하는 빈포세틴 작용제, 및 빈포세틴이 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 RNA 간섭 분자가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자는 siRNA, miRNA, 또는 shRNA일 수 있다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자는 단백질을 코딩하는 유전자 서열에 상보적이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자는 단백질을 코딩하는 유전자 서열에 적어도 부분적으로 상보적인 서열을 갖는다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 존재는 단백질을 코딩하는 유전자의 침묵을 나타낸다. 일부 실시양태에서 단백질은 수용체이다. 일부 실시양태에서, 적어도 2개의 RNA 간섭 분자의 조합이 환자에게 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 2개의 RNA 간섭 분자의 조합으로 적어도 2개의 단백질을 코딩하는 유전자를 침묵시킨다. 일부 실시양태에서 단백질은 효소이다. 일부 실시양태에서 단백질은 VEGF, PDGF, bFGF, SDF-1, HIF-1, PIGF, GLUT-1, 클라우딘 세포 부착 분자, HMBG-1, HuR, Ets1, GSK3β, RTP801, 카스파제 2-,3-,7-, PGC-1, ICAM1, t-PA, SNAI1, TBK1, ARMS2, TERT, ASK-1, 및 Nrf-2 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자는 단일 가닥 RNA이다. 일부 실시양태에서 RNA 간섭 분자는 이중 가닥 RNA이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 20개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 30개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 40개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 50개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 60개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 10개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 30개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 40개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 50개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 60개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 40개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 50개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 60개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 50개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 60개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 60개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드 내지 약 70개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드 내지 약 80개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드 내지 약 90개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 약 90개 뉴클레오티드 내지 약 100개 뉴클레오티드, 약 90개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드, 또는 약 100개 뉴클레오티드 내지 약 200개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 약 10개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드, 약 90개 뉴클레오티드, 약 100개 뉴클레오티드, 또는 약 200개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 적어도 약 10개 뉴클레오티드, 약 20개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드, 약 90개 뉴클레오티드, 또는 약 100개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 최대 약 20개 뉴클레오티드, 약 30개 뉴클레오티드, 약 40개 뉴클레오티드, 약 50개 뉴클레오티드, 약 60개 뉴클레오티드, 약 70개 뉴클레오티드, 약 80개 뉴클레오티드, 약 90개 뉴클레오티드, 약 100개 뉴클레오티드, 또는 약 200개 뉴클레오티드이다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 수용체 발현을 감소 또는 폐지하거나 PDGF, bFGF, SDF-1, HIF-1, PIGF, GLUT-1, 클라우딘 세포 부착 분자, HMBG-1, HuR, Ets1, GSK3β, RTP801, 카스파제 2-,3-,7-, PGC-1, ICAM1, t-PA, SNAI1, TBK1, SRPK1, C1Q, HtrA1, ARMS2, TERT, ASK-1, 및 Nrf-2의 생합성을 감소시키는 군으로부터 선택되는 RNA 간섭 분자가 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 항산화제가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항산화제는 β-카로틴, 루테인, 제아잔틴, 리보플라빈, 니아신, 및 다중불포화된 지방산, 예컨대 도코소헥산산(DHA), 에이코사펜탄산(EPA), 비타민 B₃, 비타민 B₆, 비타민B₉, 비타민 B_12, 비타민 C, 비타민 E, CoQ10, 그렐린, α-리포산, 레스베라트롤, 플라비노이드, 은행나무 추출물, ICAPS R^®, OFTAN MACULA^®, 및 에피갈로카테킨-3-갈레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 치료 항체가 추가로 투여된다. 일부 실시양태에서, 치료 항체는 PDGF, FGF, PIGF, SDF-1 또는 HIF-1 항체이다. 일부 실시양태에서, 치료 항체는 보체 경로의 활성화 및 기능을 방해하는 항체이다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염의 투여는 그렇지 않으면 의도된 치료 효과를 얻기 위해 투여되어야 하는 치료 항체의 양을 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 치료 항체의 감소된 양은 더 낮은 용량의 치료 항체, 또는 바람직하게는 치료 항체의 더 적거나 덜 빈번한 주사(예컨대, 환자의 눈에 더 적은 주사)로 나타난다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로 치료되는 환자에게 히스톤 단백질을 아실화, 탈아실화, 메틸화 또는 탈메틸화하는 치료 후성유전적 조절제가 추가로 투여된다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염으로의 치료는 레이저 수술 또는 스테로이드 임플란트와 같은 추가적인 개입과 짝을 이룬다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 추가 치료제는 (예컨대, 환자의 안와주위 피부에 적용되는 단일 조성물로서) 함께 제제화된다. 일부 실시양태에서, 추가 치료제는 주사, 임플란트 또는 경구 투여와 같은 대체 수단에 의해 전달된다.

JV-DE1과 오메가-3 지방산의 조합

눈의 전방 또는 후방의 질환 또는 장애를 포함하는 다양한 눈 질환 또는 장애의 치료에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염과 조합될 수 있다. 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 조성물은 하나 이상의 추가 치료제와 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 환자의 안와주위 피부에 적용하기 위해 단일 조성물로서 함께 제제화된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 (예컨대, 액적 제제로) 눈의 표면에 국소적으로 투여되고, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염은 환자의 안와주위 피부에 투여하는 것과 같은 대체 수단에 의해 전달된다.

다른 활성 성분 및 부형제

본원에 제공된 한 측면에서, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 하나 이상의 산, 염기, 전해질, 버퍼, 용질, 항산화제, 안정화제 및 필요한 경우 보존제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 반불소화된 알칸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 퍼플루오로헥실옥탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 부형제는 퍼플루오로부틸펜탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물은 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 반불소화된 알칸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물은 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 퍼플루오로헥실옥탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물은 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 퍼플루오로부틸펜탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 반불소화된 알칸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 퍼플루오로헥실옥탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 퍼플루오로부틸펜탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민, 오메가-3 지방산, 및 반불소화된 알칸을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민, 오메가-3 지방산, 및 퍼플루오로헥실옥탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민, 오메가-3 지방산, 및 퍼플루오로부틸펜탄을 포함한다.

안와주위 피부 투여

망막 질환의 치료에서, 점안약으로서 국소적으로 적용되는 약물은 표적 조직에 도달하지 못하는 것으로 알려져 있거나 눈의 후안부에서 약리학적으로 부적절한 농도로만 생체 이용 가능하다. 작은 눈을 가진 작은 설치류에서의 연구에 따라 성공이 주장되었지만 이러한 성공은 인간의 눈과 유사한 크기의 눈을 가진 종으로 이어지지는 않는다(del Amo et al., 2017). 인간 크기의 눈에서 성공이 보고된 경우에는 이는 부적절한 실험 설계로 인해 발생하였다. 약물 자체는 조직학을 포함하는 기술을 통해 추정하는 것이 아니라 직접적으로 검출하고 정량화해야 한다. 점안약 투여 후 약물은 종종 혈류로 흡수되어 망막으로 전달된다. 혈장 또는 혈중 농도를 모니터링하고 보고해야 한다. 또한, 만족스러운 망막 생체배치는 적절한 조직 샘플링을 통해서만 달성될 수 있다. 약물 체류는 유리체액, 신경 망막 및 밑에 있는 후방 공막에 확립되어야 한다. 조직 샘플링 중에 교차 오염이 없어야 한다. 약물의 전신 혈중 농도를 측정해야 한다. 전술된 고려사항에 더해, 마지막으로 중요한 점은 약물을 한쪽으로 투여해야 한다는 것이다. 약물 제제를 함유한 점안약은 한쪽 눈에 적용해야 하며 대조군으로 반대쪽 눈에는 적용하지 않아야 한다. 약물 치료된 눈 및 비치료된 대조군 눈 및 혈장/혈액으로부터의 결과에 대한 전체 표현은 측정된 모든 시점에서 수치로 보고되어야 한다. 치료된 눈 및 비치료된 눈의 후안부 조직에서의 약물 수준이 실험 오차 내에 있는 경우, 망막 생체이용률은 전신 순환으로부터의 흡수(혈액 매개 전달)의 결과이다.

망막 및 유리체액에서 약물 생체이용률이 주장된 경우, 최적이 아닌 실험 설계가 있다. 하기는 일반적인 실험 결함의 예를 제공한다: (1) Acheampong AA et al. (2002) Drug Metab Disp 30: 421-429: 교차 오염 샘플링 (del Amo et al., 2017); (2) US 특허 6,242,442, 2001: 양측 국소 투여, 혈액 수준이 보고되지 않음; (3) US 특허 9,446,026, 2016: 양측 안 투여; (4) Hu S, Koevery S (2016) J Ocular Pharmacol Ther 32: 203-210: 래트의 눈; (5) Kadam RS et al. (2011) Drug Metab Disp 39: 1529-1537: 대조군으로 비치료된 눈의 부재; (6) Kiuchi K et al. (2008) Invest Ophthalmol Vis Sci 49: 1705-1711: 약물 수준이 측정되지 않았으며, 국소 적용 후 마우스 눈에서의 생물학적 효과만 있음; (7) Chastain JE et al. (2016) Exp Eye Res 145: 58-67: 반대측 대조군 눈 및 혈장으로부터 보고된 데이터가 부적절함.

따라서, 눈의 후방부의 질환을 치료하기 위한 화합물의 개선된 전달 방법에 대한 필요성이 존재한다. 놀랍게도, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 오메가-3 지방산을 포함한 다양한 화합물의 안와주위 투여가 눈 전체에 화합물의 실질적인 생체분포를 제공한다는 것이 밝혀졌다. 또한, 안와주위 피부에 적용하면 망막 색소 상피, 브루흐 막 및 혈액 망막 장벽에 의해 방해되지 않는 유리체액을 통한 망막 전달 경로가 제공된다. 도 1은 눈의 안구 위에 놓인 안와주위 영역을 포함하는 안구 해부학의 표현을 나타낸다.

안와주위 피부에 화합물을 적용하면 근시와 관련될 수 있는 안구 신장을 방지할 목적으로 공막 경로를 통해 공막 및 망막으로 약물 전달이 제공될 것이다. 안와주위 피부 전달 경로는 원치 않는 통각 효과 및 점안약의 불편함을 피할 수 있기 때문에 가장 큰 근시 환자 집단을 대표하는 어린이에게 특히 유리할 수 있다.

경구 투여에 더하여, 국소 점안약은 안 전달을 위해 현재 이용 가능한 유일한 2가지 비-침습적 메커니즘 중 하나이다. 국소 점안약 투여에는 잠재적으로 후안부에 약물을 전달하는 2가지 경로가 있다: 첫째, 약물이 안 표면에서 결막으로 확산되어 공막 수로를 통해 망막에 도달하는 "공막 경로"; 둘째, 약물이 각막 표면, 안방수, 수정체/홍채/섬모체, 유리체액에 침투한 후 망막에 도달하는 "각막 경로". 작은 동물 모델에서 눈 뒤쪽에 약제학적 유효 용량으로 잠재적인 치료제를 국소 전달한다는 것을 보고하는 다수의 공개문이 있지만, 이는 인간과 유사한 안구 해부학, 생리학 및 안구 크기를 갖는 더 큰 종으로 성공적으로 이어지지 않았다. 경구 투여는 안약 및 영양분을 비-침습적으로 수송하는 현재 이용 가능한 또 다른 방법이다. 경구 약물은 전신 순환을 통해 망막에 도달할 가능성이 있지만, 표적 조직에서 효과적인 약리학적 유효 용량을 달성하는 것은 어려웠다. 따라서, 고용량의 비-침습적 망막 약물 전달은 여전히 충족되지 않은 의학적 수요가 크며 안약 전달의 가장 바람직한 방법이다.

안와주위 투여 경로를 통해 화합물을 투여할 수 있다는 것은 다른 유형의 투여에 비해 여러 가지 이점을 제공한다. 환자에 의한 자가 투여가 가능하다. 이는 망막 임플란트, 망막 주사 및 광응고술 절차와는 현저한 대조를 이룬다. 이러한 교정 개입은 모두 의료 시설의 의사에 의해 수행되어야 한다. 침습적 유리체내 주사의 부작용(안구내염, 망막 박리, 외상성 백내장)을 완전히 피할 수 있다.

안와주위 피부에 대한 투여는 또한 점안약에 비해 여러 면에서 유리하다. 이러한 이점은 반사 깜박임 및 점안약과 관련된 불편함을 피하는 것을 포함한다. 피부는 매우 민감한 각막보다 외인적으로 투여되는 물질에 대해 더 튼튼하고 내성이 있기 때문에 더 많은 양의 약물을 보존제가 없는 제제로 더 자주 투여할 수 있다. 또한, 눈은 주변 피부보다 자극에 훨씬 더 민감하다. 따라서, 점안약 중의 고농도의 활성 성분이 종종 피부에서는 관찰되지 않는 눈 자극을 유발하기 때문에, 안와주위 전달은 훨씬 더 높은 용량 세기의 전달을 가능하게 한다.

구체적으로, 본원에 보고된 연구는 "평균" 양(~160 마이크로그램)의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 적용 후 망막에 소분자가 극도로 높은 농도로 존재한다는 것을 보여준다(표 1). 표 1에 보고된 데이터는 안와주위 피부에 투여하면 적어도 1일 기간에 걸쳐 매우 높은 약물 농도가 잘 유지될 수 있다는 것을 보여준다. 질량 균형의 추정치는 약물 적용이 대부분 수용자 눈에 국한된 것과 일치하며; 이는 단지 작은 백분율의 약물만이 안구 내부로 전달되는 점안약과 현저한 대조를 이룬다. 종합하면, 안와주위 피부에 대한 투여는 분자가 망막의 "도달하기 어려운" 신경 요소에 묻힌 표적에 도달하게 할 것이라는 것이 제안된다. 안와주위 피부 아래에 있는 거상연은 분자 및 미립자 물질에 대해 유의미한 장벽을 나타내지 않는 것으로 보인다.

안 표면으로의 국소 안과 투여

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 국소 안과 투여를 통해 눈의 표면에 투여된다. 안 표면에 투여하는 것은 망막 및 유리체액에 치료제를 전달하는 다른 투여 형태에 비해 몇 가지 뚜렷한 이점이 있으며; 이러한 이점은 자가 투여 능력, 자가 투여의 용이성, 안 표면으로의 신속한 화합물 전달, 안 표면에서 고농도를 신속하게 달성하는 능력을 포함한다. 일부 실시양태에서, 안 표면으로의 투여는 또한 망막과 같은 눈 후방 구조에 충분한 생체분포를 제공한다. 본원에 제공된 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은, 예컨대 점안 제제로 눈의 표면에 국소적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민의 조성물은 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 오일, 겔, 히드로겔, 로션, 연고, 분산액, 에멀젼, 크림 또는 현탁액으로 눈의 안 표면으로의 국소 안과 투여용으로 제제화된다.

제제

안와주위 피부 투여를 위한 조성물

일부 실시양태에서, 대상체 눈의 안와주위 피부 영역에 적용하기에 적합한 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 이들 조성물은 비-침습적 안구 전달 플랫폼(NIODP)을 통해 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 조성물은 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 오일, 겔, 히드로겔, 로션, 연고, 분산액, 에멀젼, 크림, 및 현탁액의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 연고, 크림 또는 로션의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 연고의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비-수용액의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일 용액의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 겔의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 히드로겔의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 로션의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 연고의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 분산액의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 에멀젼의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 크림의 형태이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 현탁액의 형태이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 반고형 유성 기반 물질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 석유 베이스, 미네랄 오일, 폴리올, 트리글리세라이드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 석유 베이스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 페트로라텀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 페트로라텀, 트리글리세라이드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 페트로라텀 및 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 페트로라텀, 비즈왁스 또는 코코아 버터를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비즈왁스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 코코아 버터를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일 또는 오일의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 오일에 혼합된 본원에 제공된 화합물(예컨대, 오메가-3 지방산 또는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 오일에 혼합된 본원에 제공된 하나 이상의 화합물(예컨대, 오메가-3 지방산 및 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 식물, 식물 종자, 또는 견과로부터 비롯되거나 유래된 하나 이상의 오일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 식물, 식물 종자, 또는 견과는 코코넛, 야자핵, 대두, 참깨, 올리브, 야채, 해바라기 또는 다른 식물 공급원, 또는 이들의 임의의 조합이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 주로 오일이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.95%, 적어도 약 99.96%, 적어도 약 99.97%, 적어도 약 99.98%, 또는 적어도 약 99.99% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본질적으로 오일 및 활성 성분(예컨대, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민)으로 이루어진다.

일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w) 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 트리글리세라이드는 중쇄 또는 장쇄 트리글리세라이드이다. 일부 실시양태에서, 트리글리세라이드는 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 트리글리세라이드는 식물, 식물 종자, 또는 견과로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 식물, 식물 종자, 또는 견과는 코코넛, 야자핵, 대두, 참깨 종자 또는 식물, 올리브, 해바라기 종자 또는 식물, 또는 다른 야채 또는 식물 공급원, 또는 이들의 임의의 조합의 일부를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 주로 트리글리세라이드이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 트리글리세라이드를 조성물의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.95%, 적어도 약 99.96%, 적어도 약 99.97%, 적어도 약 99.98%, 또는 적어도 약 99.99% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본질적으로 트리글리세라이드 및 활성 성분(예컨대, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민)으로 이루어진다.

일부 실시양태에서, 조성물은 트리글리세라이드를 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w) 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 트리글리세라이드를 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 트리글리세라이드를 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 트리글리세라이드를 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다.

일부 실시양태에서 트리글리세라이드는 중쇄 트리글리세라이드이다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 2 또는 3개의 중간 길이 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6 이상의 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6 내지 C12 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6 내지 C12 지방산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6, C8, C10 및 C12 지방산 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 카프릴산, 카프르산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 카프릴산 및 카프르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 카프릴산과 카프르산을 약 4:1 (w/w), 약 4:3 (w/w), 약 3:1 (w/w), 약 3:2 (w/w), 약 1:1 (w/w), 약 2:3 (w/w), 약 1:3 (w/w), 약 3:4 (w/w), 또는 약 1:4 (w/w)의 비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비는 약 1:1 (w/w) 내지 약 4:1 (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 비는 약 3:2 (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 다른 지방산(w/w)과 비교하여 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 또는 적어도 95% C6 내지 C12 지방산을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 주로 중쇄 트리글리세라이드이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.95%, 적어도 약 99.96%, 적어도 약 99.97%, 적어도 약 99.98%, 또는 적어도 약 99.99% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본질적으로 중쇄 트리글리세라이드 및 활성 성분(예컨대, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민)으로 이루어진다.

일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w) 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다.

일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 코코넛, 야자나무, 야자핵 또는 이들의 조합으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 코코넛 또는 야자나무로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 코코넛 또는 야자나무의 배유에서 추출된 오일이다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 국립 식품(NF) 등급(NF) 또는 미국 약전(USP) 등급이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 페트로라텀과 중쇄 트리글리세라이드의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 페트로라텀 대 중쇄 트리글리세라이드의 비는 약 10:1 (v/v) 내지 약 1:2 (v/v)이다. 일부 실시양태에서, 페트로라텀 대 중쇄 트리글리세라이드의 비는 약 6:1 (v/v) 내지 약 1:1 (v/v)이다. 일부 실시양태에서, 페트로라텀 대 중쇄 트리글리세라이드의 비는 약 6:1 (v/v) 내지 약 1:1 (v/v), 약 5:1 (v/v) 내지 약 1:1 (v/v), 약 4:1 (v/v) 내지 약 1:1 (v/v), 약 3:1 (v/v) 내지 약 2:1 (v/v), 또는 약 3:2 (v/v) 내지 약 1:1 (v/v)이다. 일부 실시양태에서, 페트로라텀 대 중쇄 트리글리세라이드의 비는 약 1:1 (v/v), 약 2:1 (v/v), 약 3:1 (v/v), 약 4:1 (v/v), 약 5:1 (v/v), 또는 약 6:1 (v/v)이다. 일부 실시양태에서, 페트로라텀 대 중쇄 트리글리세라이드의 비는 약 1:1(v/v)이다. 일부 실시양태에서, 페트로라텀 대 중쇄 트리글리세라이드의 비는 약 2:1(v/v)이다. 일부 실시양태에서, 페트로라텀 대 중쇄 트리글리세라이드의 비는 약 4:1 (v/v)이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 연화제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 연화제는 식물성 오일, 미네랄 오일, 에센셜 오일, 필수 지방산, 지방산, 지방산 에스테르 및 지방산 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 보습제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 보습제는 프로필렌 글리콜, 알로에 베라, 락트산, 글리세릴 트리아세테이트, 염화리튬, 폴리덱스트로스, 퀼라야, 헥사메타인산나트륨, 글리세롤, 소르비톨, 자일리톨, 말티톨 및 피마자유로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 증점제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 증점제는 지방산, 지방산 에스테르 및 지방산 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 보존제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 보존제는 붕산나트륨/붕산, 폴리헥사메틸렌 비구아나이드(phmb), 파라벤(파라히드록시 벤조산 유도체; 페닐 수은 니트레이트, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤젤토늄 클로라이드, 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 메틸 파라벤, 페닐에틸, 알콜, 페닐 수은 아세테이트, 페닐 수은 니트레이트, 프로필 파라벤, 및 티메로살로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 조성물에는 보존제가 없다. 일부 실시양태에서, 조성물에는 벤잘코늄 클로라이드가 없다.

일부 실시양태에서, 조성물은 항미생물제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 항미생물제는 바질, 오레가노, 타임, 감귤 오일 및 모노테르펜, 세스퀴테르펜 및 페닐프로파노이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 침투 향상제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 침투 향상제는 에탄올, 이소프로필 알콜, d-헥산올, 옥탄올, 독탄올, 미리스틸 알콜, 에틸 아세테이트, 올레오일 아세테이트, 이소프로필 미리스테이트, 아존, 카르바마이드, 글리세릴모노올레에이트, 옥틸 살리실레이트, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 1,2-부틸렌글리콜, 올레산, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카르복실산, 디메틸 술폭사이드, 데실메틸 술폭사이드, 나트륨 라우릴 술페이트, 스팬 80, 트윈 80, 시네올, 유게놀, D-리모넨, 멘톨, 멘탄, 사이클로덱스트린, 히알루론산 및 비타민 E로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 냄새 차폐제를 추가로 포함한다. 냄새 차폐제는 잔류 냄새를 전달할 수 있는 동물의 조직에서 유래한 성분(예컨대, 어류로부터 유래한 오메가-3 지방산)을 포함하는 조성물에 특히 적합하다. 일부 실시양태에서, 냄새 차폐제는 에센셜 오일(예컨대, 꽃, 과일, 나무, 민트, 허브 또는 다른 에센셜 오일)이다.

안와주위 피부 투여를 위한 JV-DE1의 조성물

일부 실시양태에서, 안와주위 피부 투여에 적합한 본원에 제공된 조성물은 활성 성분으로 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 포함한다. 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 포함하는 조성물은 본원에 제공된 임의의 조성물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.00005% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.00005% 내지 약 0.0005%, 약 0.00005% 내지 약 0.005%, 약 0.00005% 내지 약 0.05%, 약 0.00005% 내지 약 0.5%, 약 0.00005% 내지 약 1%, 약 0.00005% 내지 약 10%, 약 0.0005% 내지 약 0.005%, 약 0.0005% 내지 약 0.05%, 약 0.0005% 내지 약 0.5%, 약 0.0005% 내지 약 1%, 약 0.0005% 내지 약 10%, 약 0.005% 내지 약 0.05%, 약 0.005% 내지 약 0.5%, 약 0.005% 내지 약 1%, 약 0.005% 내지 약 10%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.05% 내지 약 1%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 0.5% 내지 약 10%, 또는 약 1% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.005%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 또는 약 0.1% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.005% 내지 약 0.3% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 조성물의 약 0.005% 내지 약 0.01%, 약 0.005% 내지 약 0.03%, 약 0.005% 내지 약 0.06%, 약 0.005% 내지 약 0.1%, 약 0.005% 내지 약 0.3%, 약 0.01% 내지 약 0.03%, 약 0.01% 내지 약 0.06%, 약 0.01% 내지 약 0.1%, 약 0.01% 내지 약 0.3%, 약 0.03% 내지 약 0.06%, 약 0.03% 내지 약 0.1%, 약 0.03% 내지 약 0.3%, 약 0.06% 내지 약 0.1%, 약 0.06% 내지 약 0.3%, 또는 약 0.1% 내지 약 0.3% (w/w)의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 조성물은 투여당 설정된 양의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 분배하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 투여당 약 10 ng 내지 약 5 mg의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 분배하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 투여당 약 1 마이크로그램 내지 약 500 마이크로그램의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 분배하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 투여당 약 1 마이크로그램 내지 약 5 마이크로그램, 약 1 마이크로그램 내지 약 10 마이크로그램, 약 1 마이크로그램 내지 약 25 마이크로그램, 약 1 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램, 약 1 마이크로그램 내지 약 75 마이크로그램, 약 1 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램, 약 1 마이크로그램 내지 약 200 마이크로그램, 약 1 마이크로그램 내지 약 300 마이크로그램, 약 1 마이크로그램 내지 약 400 마이크로그램, 약 1 마이크로그램 내지 약 500 마이크로그램, 약 5 마이크로그램 내지 약 10 마이크로그램, 약 5 마이크로그램 내지 약 25 마이크로그램, 약 5 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램, 약 5 마이크로그램 내지 약 75 마이크로그램, 약 5 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램, 약 5 내지 약 200 마이크로그램, 약 5 내지 약 300 마이크로그램, 약 5 내지 약 400 마이크로그램, 약 5 내지 약 500 마이크로그램, 약 10 마이크로그램 내지 약 25 마이크로그램, 약 10 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램, 약 10 마이크로그램 내지 약 75 마이크로그램, 약 10 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램, 약 10 내지 약 200 마이크로그램, 약 10 내지 약 300 마이크로그램, 약 10 내지 약 400 마이크로그램, 약 10 내지 약 500 마이크로그램, 약 25 마이크로그램 내지 약 50 마이크로그램, 약 25 마이크로그램 내지 약 75 마이크로그램, 약 25 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램, 약 25 내지 약 200 마이크로그램, 약 25 내지 약 300 마이크로그램, 약 25 내지 약 400 마이크로그램, 약 25 내지 약 500 마이크로그램, 약 50 마이크로그램 내지 약 75 마이크로그램, 약 50 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램, 약 50 내지 약 200 마이크로그램, 약 50 내지 약 300 마이크로그램, 약 5 내지 약 400 마이크로그램, 약 50 내지 약 500 마이크로그램, 약 75 마이크로그램 내지 약 100 마이크로그램, 약 75 내지 약 200 마이크로그램, 약 75 내지 약 300 마이크로그램, 약 75 내지 약 400 마이크로그램, 약 75 내지 약 500 마이크로그램, 약 100 내지 약 200 마이크로그램, 약 100 내지 약 300 마이크로그램, 약 100 내지 약 400 마이크로그램, 약 100 내지 약 500 마이크로그램, 약 200 내지 약 500 마이크로그램, 약 300 내지 약 500 마이크로그램, 또는 약 400 내지 약 500 마이크로그램의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 분배하도록 구성된다.

외부 눈꺼풀 또는 안와주위 피부 투여를 위한 오메가-3 지방산의 조성물

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 국소 안와주위 피부 투여에 적합한 조성물은 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이들 조성물은 비-침습적 안구 전달 플랫폼(NIODP)을 통해 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에 제공된 국소 외부 눈꺼풀 피부 투여에 적합한 조성물은 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.

일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 0.01% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 0.01% 내지 약 50% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 1% 내지 약 50% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 75%, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 75%, 약 10% 내지 약 100%,about 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%, (w/w)의 양으로 존재한다. 　일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 최대 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90% 또는 약 100% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 약 30%, 약 15% 내지 약 20%, 약 15% 내지 약 25%, 약 15% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 25%, 약 20% 내지 약 30%, 또는 약 25% 내지 약 30% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 단독으로(예컨대, 임의의 비히클 없이) 투여된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 오메가-3 지방산을 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 300 mg, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 전달하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오메가-3 지방산을 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 전달하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오메가-3 지방산을 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 100 mg의 양으로 전달하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오메가-3 지방산을 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 또는 약 100 mg의 양으로 전달하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오메가-3 지방산을 적어도 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 또는 약 50 mg의 양으로 전달하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오메가-3 지방산을 최대 약 1 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 또는 약 100 mg의 양으로 전달하도록 구성된다.

일부 실시양태에서, 조성물은 오메가-3 지방산 전달을 위한 비히클을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비히클은 오일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비히클은 오일 또는 오일의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비히클은 하나 이상의 오일에 용해된 오메가-3 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일은 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 비히클은 식물, 식물 종자, 또는 견과로부터 유래된 하나 이상의 오일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 식물, 식물 종자, 또는 견과는 대두, 참깨, 올리브, 야채, 해바라기 또는 다른 식물 공급원, 또는 이들의 임의의 조합이다.

일부 실시양태에서, 비히클은 오일이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w) 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일은 조성물의 약 50% 내지 약 99% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일은 조성물의 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 99%, 또는 약 90% 내지 약 99% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일은 조성물의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99% (w/w)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 비히클은 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 트리글리세라이드는 중쇄 또는 장쇄 트리글리세라이드이다. 일부 실시양태에서, 트리글리세라이드는 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 트리글리세라이드는 식물, 식물 종자, 또는 견과로부터 유래된다. 일부 실시양태에서, 식물, 식물 종자, 또는 견과는 코코넛, 야자핵, 대두, 참깨 종자 또는 식물, 올리브, 해바라기 종자 또는 식물, 또는 다른 야채 또는 식물 공급원, 또는 이들의 임의의 조합의 일부를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 트리글리세라이드를 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 트리글리세라이드를 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 트리글리세라이드를 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 트리글리세라이드를 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 트리글리세라이드는 조성물의 약 50% 내지 약 99% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 트리글리세라이드는 조성물의 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 99%, 또는 약 90% 내지 약 99% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 트리글리세라이드는 조성물의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99% (w/w)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 트리글리세라이드는 중쇄 트리글리세라이드이다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 2 또는 3개의 중간 길이 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6 이상의 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6 내지 C12 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6 내지 C12 지방산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 C6, C8, C10 및 C12 지방산 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 지방산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 카프릴산, 카프르산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 카프릴산 및 카프르산을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 카프릴산 및 카프르산을 약 4:1 (w/w), 약 4:3 (w/w), 약 3:1 (w/w), 약 3:2 (w/w), 약 1:1 (w/w), 약 2:3 (w/w), 약 1:3 (w/w), 약 3:4 (w/w), 또는 약 1:4 (w/w)의 비로 포함한다. 일부 실시양태에서, 비는 약 1:1(w/w) 내지 약 4:1(w/w)이다. 일부 실시양태에서, 비는 약 3:2 (w/w)이다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 다른 지방산과 비교하여 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 또는 적어도 95% C6 내지 C12 지방산을 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w) 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80% (w/w) 의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 중쇄 트리글리세라이드를 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 조성물의 약 50% 내지 약 99% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 조성물의 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 99%, 또는 약 90% 내지 약 99% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중쇄 트리글리세라이드는 조성물의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99% (w/w)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 비히클은 지방산 비히클이다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 불포화된 지방산이다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 C14 내지 C22 지방산이다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 C14 내지 C22 불포화된 지방산이다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 리놀레산을 포함한다.

일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 조성물의 약 50% 내지 약 99% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 조성물의 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 99%, 또는 약 90% 내지 약 99% (w/w)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 지방산 비히클은 조성물의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99% (w/w)를 포함한다.

일부 실시양태에서, 비-침습적 안구 전달 플랫폼을 통해 환자에게 조성물을 투여하면 눈의 적어도 한쪽 부분에 생리학적으로 관련된 양의 오메가-3 지방산이 초래된다.

일부 실시양태에서, 눈의 부분은 윗눈꺼풀, 각막, 망막, 또는 이들의 임의의 조합이다.

일부 실시양태에서, 환자에게 조성물을 투여하면 눈의 적어도 한쪽 부분에 치료학적으로 또는 다른 유익하게 관련된 양의 오메가-3 지방산이 초래된다.

일부 실시양태에서, 환자에게 조성물을 투여하면 투여 후 30분에 윗눈꺼풀에서 오메가-3 지방산 수준이 기준선 수준보다 적어도 10 μg/g, 적어도 50 μg/g, 적어도 100 μg/g, 적어도 150 μg/g, 적어도 200 μg/g, 적어도 250 μg/g, 적어도 300 μg/g, 적어도 350 μg/g 적어도 400 μg/g, 또는 적어도 500 μg/g 높게 나타난다.

일부 실시양태에서, 환자에게 조성물을 투여하면 투여 후 30분에 각막에서 오메가-3 지방산 수준이 기준선 수준보다 적어도 10 μg/g, 적어도 15 μg/g, 적어도 20 μg/g, 적어도 25 μg/g, 적어도 30 μg/g, 적어도 35 μg/g, 적어도 40 μg/g, 적어도 50 μg/g, 적어도 60 μg/g, 또는 적어도 70 μg/g 높게 나타난다.

일부 실시양태에서, 환자에게 조성물을 투여하면 투여 후 30분에 망막에서 오메가-3 지방산 수준이 기준선 수준보다 적어도 10 μg/g, 적어도 15 μg/g, 적어도 20 μg/g, 적어도 25 μg/g, 적어도 30 μg/g, 적어도 35 μg/g, 적어도 40 μg/g, 적어도 45 μg/g, 적어도 50 μg/g, 적어도 60 μg/g, 또는 적어도 70 μg/g, 적어도 80 μg/g, 적어도 90 μg/g, 적어도 100 μg/g, 적어도 110 μg/g, 또는 적어도 120 μg/g 높게 나타난다.

JV-DE1의 국소 안과 투여를 위한 조성물

또한, 국소 안과 투여에 적합한 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민(일명 JV-DE1)의 조성물이 본원에서 제공된다. 일부 실시양태에서, 국소 안과 투여는 눈의 표면으로의 투여이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 점안약으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 오일, 겔, 히드로겔, 로션, 연고, 분산액, 에멀젼, 크림, 리포좀, 또는 나노입자, 또는 현탁액으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 수용액으로 제제화된다. 일부 실시양태에서, 국소 안과 투여는 환자의 안와주위 피부에 대한 것이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 폴리옥실 피마자유를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리(알킬렌 옥사이드) 피마자유이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG), 폴리(프로필렌 글리콜), 또는 이들의 임의의 조합으로부터 선택되는 폴리(알킬렌 옥사이드) 서브유닛을 포함한다.

일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 PEG화된 피마자유이다. 일부 실시양태에서, PEG화된 피마자유 중 PEG 대 피마자유의 몰비는 약 20:1 내지 약 50:1 범위이다. 일부 실시양태에서, PEG 대 피마자유의 몰비는 약 25:1 내지 약 45:1, 또는 약 30:1 내지 약 40:1이다. 일부 실시양태에서, PEG 대 피마자유의 몰비는 약 35:1이다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 폴리옥실 35 피마자유이다.

일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 20%, 0.1% 내지 약 15%, 0.1% 내지 약 10%, 또는 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 2% 내지 약 5% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 조성물의 약 0.5% 내지 약 1.5% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 또는 약 1.5%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 피마자유는 조성물의 약 0.5% 내지 약 1.5%, 약 0.6% 내지 약 1.4%, 약 0.7% 내지 약 1.3%, 약 0.8% 내지 약 1.2%, 또는 약 0.9% 내지 약 1.1% (w/w)의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 20%, 0.1% 내지 약 15%, 0.1% 내지 약 10%, 또는 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 5% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 2%, 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 0.5% 내지 약 2%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 2%, 약 1% 내지 약 5%, 또는 약 2% 내지 약 5% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.5% 내지 약 1.5% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 1.1%, 약 1.2%, 약 1.3%, 약 1.4%, 또는 약 1.5%의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 폴리옥실 35 피마자유는 조성물의 약 0.5% 내지 약 1.5%, 약 0.6% 내지 약 1.4%, 약 0.7% 내지 약 1.3%, 약 0.8% 내지 약 1.2%, 또는 약 0.9% 내지 약 1.1% (w/w)의 양으로 존재한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 안 표면 윤활제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 안 표면 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 피마자유 또는 글리세롤로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 안 표면 윤활제는 글리세롤이다.

일부 실시양태에서, 안 표면 윤활제는 조성물의 약 0.05% 내지 약 2% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 안 표면 윤활제는 조성물의 약 0.05% 내지 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 안 표면 윤활제는 조성물의 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.15%, 약 0.2%, 약 0.25%, 약 0.3%, 약 0.4%, 또는 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 안 표면 윤활제는 조성물의 약 0.05% 내지 약 0.1%, 약 0.05% 내지 약 0.15%, 약 0.05% 내지 약 0.2%, 약 0.05% 내지 약 0.25%, 약 0.05% 내지 약 0.3%, 약 0.05% 내지 약 0.4%, 약 0.05% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 0.15%, 약 0.1% 내지 약 0.2%, 약 0.1% 내지 약 0.25%, 약 0.1% 내지 약 0.3%, 약 0.1% 내지 약 0.4%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.15% 내지 약 0.2%, 약 0.15% 내지 약 0.25%, 약 0.15% 내지 약 0.3%, 약 0.15% 내지 약 0.4%, 약 0.15% 내지 약 0.5%, 약 0.2% 내지 약 0.25%, 약 0.2% 내지 약 0.3%, 약 0.2% 내지 약 0.4%, 약 0.2% 내지 약 0.5%, 약 0.25% 내지 약 0.3%, 약 0.25% 내지 약 0.4%, 약 0.25% 내지 약 0.5%, 약 0.3% 내지 약 0.4%, 약 0.3% 내지 약 0.5%, 또는 약 0.4% 내지 약 0.5% (w/w)의 양으로 존재한다

일부 실시양태에서, 조성물은 버퍼를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 버퍼는 트리에탄올아민(트리스), 히스티딘, 비카르보네이트; N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄술폰산) (HEPES); 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산(MES); 2-(N-모르폴리노)에탄술폰산 나트륨 염(MES); 3-(N-모르폴리노)프로판술폰산(MOPS); 및 N-트리스[히드록시메틸]메틸-3-아미노프로판술폰산(TAPS)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 버퍼는 트리스이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 트리스 완충된 식염수를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일 또는 오일의 혼합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 오일에 혼합된 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 식물, 식물 종자, 또는 견과로부터 유래된 하나 이상의 오일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 식물, 식물 종자, 또는 견과는 대두, 참깨, 올리브, 야채, 해바라기 또는 다른 식물 공급원, 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시양태에서, 오일은 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 오일은 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다.

일부 실시양태에서, 조성물은 주로 오일이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.95%, 적어도 약 99.96%, 적어도 약 99.97%, 적어도 약 99.98%, 또는 적어도 약 99.99% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본질적으로 오일 및 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민으로 이루어진다.

일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 오일을 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100% (w/w)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 6.5 내지 약 8.5이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 6.7 내지 약 8.3, 약 7.0 내지 약 8.0, 약 7.2 내지 약 7.8, 또는 약 7.3 내지 약 7.7이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9, 또는 8.0이다.

일부 실시양태에서, 조성물은 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다.

치료 방법

본원에 제공된 바와 같은 화합물로 본원에 제공된 질환 및 장애를 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 오메가-3 지방산이다.

일부 실시양태에서, 화합물은 환자의 각각의 눈에 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회, 또는 이들의 임의의 조합(예컨대, 가변 투여 프로토콜)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 환자의 각각의 눈에 주당 1회, 주당 2회, 주당 3회, 2주에 1회, 또는 3주에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 환자의 각각의 눈에 하루에 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물은 환자의 한쪽 눈에 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회, 또는 이들의 임의의 조합(예컨대, 가변 투여 프로토콜)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 환자의 한쪽 눈에 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주 1회, 2주 1회, 또는 3주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 환자의 한쪽 눈에 하루에 1회 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물은 한쪽 눈 또는 양쪽 눈에 대해 임의로 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물은 눈의 안 표면에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 튜브로 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물은 장치를 사용하여 안와주위 피부에 적용된다. 일부 실시양태에서, 장치는 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 튜브 리저버 장치이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 브러시, Q-팁, 또는 스패출러로 국소적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 화합물은 아이 패드를 사용하여 안와주위 피부에 적용된다. 눈 패치로도 알려진 아이 패드는 눈의 안와주위 영역을 덮을 수 있을 만큼 큰 작은(멸균일 수도 있음) 패드이고, 안와주위 또는 눈꺼풀 투여용 제제의 흡수를 위해 특별히 설계된다. 일부 실시양태에서, 아이 패드는 미리 선택된 용량의 활성 성분을 포함한다. 대상체는 특정 시간 동안 안와주위 피부에 아이 패드를 적용할 수 있다. 시간은 원하는 활성 성분의 원하는 용량에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 아이 패드는 환자의 안와주위 피부에 1분, 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 또는 1시간 동안 적용될 수 있다.

일부 실시양태에서, 장치는 환자의 안와주위 피부에 균일한 방식으로 미리 선택된 용량을 방출한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 안와주위 피부에 롤러 장치로 적용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 안와주위 피부에 Q-팁으로 적용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 안와주위 피부에 스패출러로 적용된다. 일부 실시양태에서, 적용 과정에 앞서 눈금 드롭퍼, 주사기, 클릭 펜 또는 피펫을 사용할 수 있다.

보존제를 포함하지 않는 제제를 사용하는 것이 유익할 수 있다. 일부 실시양태에서, 화합물은 일회용 용기에 포장된다. 일부 실시양태에서, 일회용 용기는 블로우-필-씰(blow-fill-seal) 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 일회용 용기는 연질 겔 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 다용도 용기에 포장된다. 일부 실시양태에서, 다용도 용기는 에어리스 펌프 또는 드롭 병이다. 일부 실시양태에서, 포장은 오메가-3 지방산의 산화를 유발할 수 있는 비린내를 최소화하도록 설계된다.

일부 실시양태에서, 화합물은 윗눈꺼풀 위, 아랫눈꺼풀 아래, 또는 윗눈꺼풀 위 및 아랫눈꺼풀 아래 모두의 안와주위 피부에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 윗눈꺼풀 위에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 아랫눈꺼풀 아래에 투여된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 윗눈꺼풀 위 및 아랫눈꺼풀 아래 둘 다에 투여된다.

일부 실시양태에서, 안와주위 피부를 통한 침투는 침투 향상제, 테이프 스트리핑, 미세박피, 용매, 펄스 레이저, 및 이온도입법에 의해 증가되며, 이는 거대분자, 예컨대 항체, siRNA를 리포좀 내에서 또는 리포좀 내에서 전달하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다(Fukuta et al. (2020) J Control Release 10: 323-332.)

일부 실시양태에서, 화합물은 장치를 사용하여 눈꺼풀 피부에 적용된다. 일부 실시양태에서, 장치는 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 튜브 리저버 장치이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 브러시, Q-팁, 또는 스패출러로 국소적으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 장치는 환자의 눈꺼풀 피부에 균일한 방식으로 미리 선택된 용량을 방출한다. 일부 실시양태에서, 화합물은 눈꺼풀 피부에 롤러 장치로 적용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 눈꺼풀 피부에 Q-팁으로 적용된다. 일부 실시양태에서, 화합물은 눈꺼풀 피부에 스패출러로 적용된다. 일부 실시양태에서, 적용 과정에 앞서 눈금 드롭퍼, 주사기, 클릭 펜 또는 피펫을 사용할 수 있다.

일부 실시양태에서, 눈꺼풀 피부를 통한 침투는 침투 향상제, 테이프 스트리핑, 미세박피, 용매, 펄스 레이저, 및 이온도입법에 의해 증가되며, 이는 거대분자, 예컨대 항체, siRNA를 리포좀 내에서 또는 리포좀 내에서 전달하는 데 유용한 것으로 밝혀졌다(Fukuta et al. (2020) J Control Release 10: 323-332.)

일부 실시양태에서, 화합물은 예방적으로, 응급 개입으로, 또는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요할 때 투여된다.

특정 정의

본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수형은 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예컨대, "작용제"에 대한 언급은 복수의 이러한 작용제를 포함하고, "세포"에 대한 언급은 하나 이상의 세포 (또는 복수의 세포) 및 당업자에게 공지된 이의 등가물 등에 대한 언급을 포함한다. 본원에서 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합 및 이것 내의 특정 실시양태가 포함되는 것으로 의도된다. 수치 또는 수치 범위를 언급할 때 용어 "약"은 언급된 수치 또는 수치 범위가 실험 변동성 내 (또는 통계적 실험 오차 내)에서의 근사치이므로, 수치 또는 수치 범위가 명시된 수치 또는 수치 범위의 1% 내지 15%에서 달라질 수 있음을 의미한다. 용어 "포함하는" (및 "포함하다" 또는 "갖는"과 같은 관련된 용어)는 다른 특정 실시양태에서 예컨대 본원에 기재된 물질의 임의의 조성물, 조성물, 방법, 또는 공정 등의 실시양태가 기재된 특색으로 "이루어질 수 있거나" 또는 "본질적으로 이로 이루어질 수 있다"는 것을 배제하려는 의도는 아니다.

본원에 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 임상 결과를 포함하여 대상체의 병태에서 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 임의의 접근법을 포함한다. 유익하거나 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상 또는 병태의 완화 또는 개선, 질환 범위의 감소, 질환의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 둔화, 개선, 질환의 재발의 감소를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 치료를 통해 질환의 발생을 방지하거나; 질환의 증상을 완화하거나, 질환의 근본 원인을 완전히 또는 부분적으로 제거하거나, 질환의 기간을 단축하거나, 상기의 조합을 수행할 수 있다.

본원에 사용된 "치료하는" 및 "치료"는 또한 예방적 처치도 포함할 수 있다. 치료 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 이루어질 수 있거나 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간의 길이는 병태의 중증도, 환자의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성 또는 이들의 조합과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 치료 또는 예방을 위해 사용되는 작용제의 유효 용량은 특정 치료 또는 예방 레지먼의 과정에 걸쳐 증가하거나 감소할 수 있다는 것도 이해될 것이다. 용량의 변화는 당업계에 공지된 표준 진단 검정에 의해 발생하고 명백해질 수 있다. 일부 경우에서, 장기간 투여가 필요할 수 있다. 예컨대, 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양 및 기간 동안 대상체에게 투여된다.

용어 "유효량", "치료학적 유효량" 또는 "약제학적 유효량"은 검출 가능한 개선량으로부터 증상의 실질적인 완화/개선 또는 질환 또는 병태의 치유까지의 다양한 효과를 포함하여 망막 질환 또는 다른 안과 질환에 효과적인 활성제의 양을 지칭한다. 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 다른 원하는 변경일 수 있다. 예컨대, 치료 용도를 위한 "유효량"은 안과 질환의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본원에 제시된 작용제를 포함하는 조성물의 양이다. 예컨대, 주어진 측면(예컨대, 발생 기간)에 대해 치료학적 유효량은 적어도 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, 또는 100%의 증가 또는 감소를 나타낼 것이다. 치료 효능은 또한 "배" 증가 또는 감소로 표현될 수 있다. 예컨대, 치료학적 유효량은 대조군에 비해 적어도 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 또는 그 초과의 효과를 가질 수 있다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 "유효량"은 용량 증량 연구와 같은 기술을 이용하여 결정될 수 있다.

용어 "안와주위"는 눈구멍(눈확)을 둘러싸는 영역을 지칭한다.

용어 "전안와"는 안와 또는 눈구멍 앞의 영역을 지칭한다.

용어 "눈꺼풀"은 눈 위 피부의 움직일 수 있는 주름을 지칭한다.

"OD"는 오른쪽 눈을 지칭한다.

"OS"는 왼쪽 눈을 지칭한다.

"OU"는 양쪽 눈을 지칭한다.

"안와주위 투여"는 안와주위 피부에 대한 투여를 포함하며, 특히 윗눈꺼풀, 아랫눈꺼풀 및 눈꺼풀 가장자리에 대한 투여를 제외한다.

용어 "로션"은 에멀젼 액체 투여 형태(제형)를 설명한다. 이 투여 형태는 일반적으로 피부에 외부 적용으로 사용된다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).

용어 "크림"은 일반적으로 부형제로서 >20%의 물 및 휘발성 물질 및/또는 <50%의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 함유하는 에멀젼 반고체 투여 형태를 설명한다. 크림은 로션보다 점성이 더 높다. 이 투여 형태는 일반적으로 피부에 외부 적용으로 사용된다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).

용어 "연고"는 일반적으로 부형제로서 <20% 물 및 휘발성 물질 및/또는 >50% 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 함유하는 반고체 투여 형태를 설명한다. 이 투여 형태는 일반적으로 피부 또는 점막에 외부 적용으로 사용된다(US FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).

용어 "용액"은 용매 또는 상호 혼화성 용매의 혼합물에 용해된 하나 이상의 화학 물질을 함유하는 투명하고 균질한 액체 투여 형태를 설명한다(US FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).

용어 "현탁액"은 침강하기에 충분히 큰 고체 입자를 함유하는 불균일 혼합물을 지칭한다.

"에멀젼"은 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 입자 크기가 10^-9인 마이크로 에멀젼을 의미하지만 이에 제한되지 않는다.

"제제" 및 "조성물"은 동등한 것으로 의도되며, 약제학적 용도에 적합한 물질의 조성물을 지칭한다(즉, 치료 효과를 나타낼 뿐만 아니라 허용되는 약동학적 및 독성학적 특성을 보유함).

"연화제"는 피부를 부드럽게 하고 진정시키는 작용제이다.

"보습제"는 피부를 촉촉하게 하는 흡습제이다.

"침투 향상제"는 경피 약물 전달을 개선하는 작용제이다.

"증점제"는 최적의 적용 특징을 달성하기 위해 제제의 점도를 증가시킨다.

"안 표면"은 각막 및 공막 및 이와 관련된 안구 결막이다

"안과적으로 허용되는 조성물"은 눈에 투여될 수 있는 조성물이다.

"약제학적으로 허용되는"은 생리학적으로 허용되는 것과 동등한 것으로 사용된다. 특정 실시양태에서, 약제학적으로 허용되는 조성물 또는 제제는 완충 및 저장 보존을 위한 작용제를 포함할 것이며, 투여 경로에 따라 적절한 전달을 위한 버퍼 및 담체를 포함할 수 있다.

용어 "대상체", "환자", "개체"는 제한하려는 의도가 아니며 일반적으로 상호 교환될 수 있다. 즉, "환자"로 기술된 개체는 반드시 특정 질환을 앓고 있는 것은 아니며 단지 의학적 조언을 구하는 것일 수도 있다. 본원에 사용된 용어 "대상체"은 표시된 장애를 앓기 쉬운 동물계의 모든 구성원을 포함한다. 일부 측면에서, 대상체는 포유동물이고, 일부 측면에서 대상체는 인간이다.

본원에 사용된 "국소", "국소 적용", "국소 투여" 및 "국소적으로 투여하는"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 달리 지정되지 않는 한 눈의 표면 또는 대상체의 안와주위 피부에 대한 투여를 포함한다. 국소 적용 또는 투여로 활성제가 눈에 직접적으로 전달될 수 있다.

용어 조합은 개선된 또는 최적의 치료 이익 및 안전성을 달성하기 위해 함께 사용되는 별도의 실체를 지칭한다. 가장 간단한 경우, 조합은 동시에 투여되는 고정 용량의 2가지 치료제의 조합일 수 있다. 이 경우, 성분들은 별도로 제제화되거나 단일 제제로 함께 혼합될 수 있다. 그러나, 만족스러운 질환 제어를 달성하기 위해, 치료제의 용량 및 상대적인 투여 시기는 어느 정도의 유연성이 필요할 수 있다. 예컨대, 2가지 요법을 조합한 경우, 2가지 요법 중 하나를 먼저 투여하여 다른(두 번째) 약물을 추가하기 전에 치료 기준선 수준을 확립할 수 있다. 약물의 조합은 상이한 제제, 투여 방법 및 상이한 투여 경로에 의한 약물 투여를 포함할 수 있다. 예시적인 예로서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민은 VEGF 항체의 유리체강내 주사, 정맥내 투여되는 VEGF 항체, 또는 동일한 제제에 존재하는 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민과 함께 또는 없이 안와주위 피부에 국소적으로 투여되는 VEGF 항체와 함께 안와주위 피부에 국소적으로 적용될 수 있다. 전달 경로 및 방법의 추가 순열이 고려된다.

"국소 제제" 및 "국소 약제학적 조성물"은 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 눈에 국소 적용하기에 적합한 제제를 포함한다. 명시된 경우, 국소 제제는 눈의 표면, 눈의 안와주위 피부, 또는 둘 모두에 대한 국소 적용에 적합할 수 있다. 예컨대, 국소 제제는 사용자에게 치료적 이익을 제공하기 위해 사용될 수 있다.

IP 수용체는 G 단백질 커플링된 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 세포 표면 단백질이다. IP 수용체에 대한 주요 내인성 리간드는 프로스타사이클린(PGI2), 프로스타글란딘 E₁(PGE₁) 및 19(S)-HETE이다(Woodward D, et al. (2011) Pharmacol Rev 63:471-538; Tunara S et al. (2016) PLOS one 11:0163633).

혈소판 활성화 인자(PAF) 수용체는 또한 G 단백질 커플링된 수용체 슈퍼패밀리에 속하는 세포 표면 단백질이다(Ishii S et al. (2002) PGs & 다른 Lipid Med 68-69: 599-609).

siRNA는 작은 간섭 RNA, 작은 억제 RNA 및 짧은 간섭 RNA로 다양하게 설명되는 동일한 실체를 나타낸다.

실시양태

실시양태 1. 치료학적 유효량의 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 눈 후방의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 투여하는 단계를 포함하고, 오메가-3 지방산은 눈의 후방에 전달하기 위해 제제화된 것인, 상기 환자의 눈 후방의 질환 또는 장애를 치료하는 방법.

실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 망막 질환을 포함하는 것인 방법.

실시양태 3. 실시양태 2에 있어서, 망막 질환이 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 출혈을 포함하는 것인 방법.

실시양태 4. 실시양태 3에 있어서, 출혈이 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발되는 것인 방법.

실시양태 5. 실시양태 2에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 혈장 누출을 포함하는 것인 방법.

실시양태 6. 실시양태 5에 있어서, 혈장 누출이 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발되는 것인 방법.

실시양태 7. 실시양태 2에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 망막 또는 맥락막 혈관계가 관련된 황반 부종 형성을 포함하는 것인 방법.

실시양태 8. 실시양태 1에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 건식 및 습식 황반 변성, 격자 변성, 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아, 신생아 또는 유전성 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 망막모세포종, 안구내염, 맥락망막염, 근시 황반 변성, 및 정상 안압 녹내장, 녹내장에서의 망막 변성; 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 방사선/일광 망막병증, 중심 장액성 망막병증, 고혈압 망막병증, 말초 망막병증 및 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증; 황반 부종, 망막 출혈, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 지도모양 위축, 스타가르트 질환, 포도막염(중간 포도막염, 후방 포도막염, 범포도막염 포함), 또는 굴절 이상(근시, 원시, 및 난시)인 방법.

실시양태 9. 실시양태 205 내지 211 중 어느 하나에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 연령 관련된 황반 변성인 방법.

실시양태 10. 실시양태 1에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 후방 포도막염인 방법.

실시양태 11. 실시양태 1 내지 10 중 어느 하나에 있어서, 환자에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.

실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, 추가 치료제가 VEGF 항체, 소분자 VEGF 길항제, VEGF 수용체를 표적으로 하는 siRNA, TNFα 항체, 소분자 TNFα 수용체 길항제, TNFα 수용체를 표적으로 하는 siRNA, 염증성 시토카인 수용체 길항제, 염증성 시토카인에 대한 항체, 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제 억제제, 키나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제, 면역억제제, 항콜린제, 탈리도마이드, 프로스타글란딘 수용체 길항제, 신경보호제, 신경영양제, 신경재생제, 안압 강하제, 항생제, 항바이러스제, 보체 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 류코트리엔 수용체 억제제, 종양형성 및 발달 억제제, 혈관신생 억제제, 또는 항산화 또는 항미세혈관 누출 특성을 갖는 작용제인 방법.

실시양태 13. 실시양태 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 예방적으로, 응급 개입으로, 또는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요할 때 투여되는 것인 방법.

실시양태 14. 실시양태 1 내지 13 중 어느 하나에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 조성물로서 투여되는 것인 방법.

실시양태 15. 실시양태 1에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 방법.

실시양태 16. 실시양태 14 또는 15에 있어서, 조성물이 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 로션, 크림, 또는 연고인 방법.

실시양태 17. 실시양태 14 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 연고인 방법.

실시양태 18. 실시양태 17에 있어서, 연고가 페트로라텀, 비즈왁스, 또는 코코아 버터를 포함하는 것인 방법.

실시양태 19. 실시양태 17 또는 18에 있어서, 연고가 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 포함하는 것인 방법.

실시양태 20. 실시양태 19에 있어서, 중쇄 트리글리세라이드가 C6, C8, C10 및 C12 지방산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.

실시양태 21. 실시양태 19 또는 20에 있어서, 중쇄 트리글리세라이드가 카프릴산과 카프르산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.

실시양태 22. 실시양태 17 내지 21 중 어느 하나에 있어서, 연고가 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 약 1:1 (v/v), 약 2:1 (v/v), 약 3:1 (v/v), 약 4:1 (v/v), 약 5:1 (v/v), 또는 약 6:1 (v/v)의 비로 포함하는 것인 방법.

실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 연고가 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 약 4:1 (v/v)의 비로 포함하는 것인 방법.

실시양태 24. 실시양태 14 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 수용액인 방법.

실시양태 25. 실시양태 24에 있어서, 수용액이 폴리옥실 피마자유를 포함하는 것인 방법.

실시양태 26. 실시양태 25에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유인 방법.

실시양태 27. 실시양태 25 또는 26에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리옥실 35 피마자유인 방법.

실시양태 28. 실시양태 27에 있어서, 폴리옥실 35 피마자유가 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지내지 20% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 방법

실시양태 29. 실시양태 24 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 안 표면 윤활제를 포함하는 것인 방법.

실시양태 30. 실시양태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 롤러/리저버 장치로 적용되는 것인 방법.

실시양태 31. 실시양태 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 브러시, Q-팁, 또는 스패출러로 적용되고, 적용 과정에 앞서 임의적으로 눈금 드롭퍼, 주사기, 클릭 펜 또는 피펫을 사용하는 것인 방법.

실시양태 32. 실시양태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 눈꺼풀 피부 침투가 테이프 스트리핑, 미세박피, 용매, 펄스 레이저, 이온도입법, 또는 이들의 조합에 의해 보조되는 것인 방법.

실시양태 33. 실시양태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 환자의 각각의 눈의 눈꺼풀 피부에 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여되는 것인 방법.

실시양태 34. 실시양태 33에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 하루에 1회 투여되는 것인 방법.

실시양태 35. 실시양태 11에 있어서, 추가 치료제가 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염인 방법.

실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염 및 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 단일 조성물로서 제제화되고 투여되는 것인 방법.

실시예

실시예 1: 양쪽 눈의 표면으로 JV-DE1 국소 안과 투여의 토끼 연구

망막 생체이용률 연구를 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민(코드화된 표기법 JV-DE1 할당)을 사용하여 수행하였다. 이 연구는 점안약으로 제제화되고 전안부 표면에 양측으로 투여된 화합물이 망막에서 생체 이용이 가능하였다는 표시를 제공하였다. JV-DE1의 약동학 및 안 조직 분포 연구는 뉴질랜드 토끼에서 수행되었다. 간략히 설명하면, 5마리의 토끼(수컷)에게 JV-DE1을 양쪽 눈에 점안을 통해 0.12 mg/눈의 용량으로 투여하였다. 양쪽 눈에 단일 안 투여 후 0, 0.5, 2, 4, 8 및 24시간에 혈액 샘플(1 mL)을 수집하였다. 각각의 시점에서 혈액을 수집한 후 한 마리의 동물을 안락사시키고, 이어서 양쪽 눈에서 눈 조직 샘플을 수집하였다. 안방수, 안구 결막, 전방 공막, 후방 공막(시신경 출구 영역 내), 망막, 각막, 섬모체, 및 홍채를 수집하고 무게를 측정하였다. 이어서, 샘플을 초저온 냉동고에 저장하였다. 이후, 샘플 내 약물 농도를 LC-MS/MS 방법으로 결정하였다. 결과는 도 2a(오른쪽 눈) 및 도 2b(왼쪽 눈)에 나타나 있다.

혈장 내 JV-DE1의 농도는 안 투여 후 뉴질랜드 토끼에서 낮았다: C_max는 투여 후 0.5시간에 대략 2 ng/mL였으며, 투여 후 24시간에 우수한 청소율을 보였다. JV-DE1은 안 조직에 널리 분포되었으며, 약물 투여가 양측에 이루어졌으므로 왼쪽 눈과 오른쪽 눈 사이에 의미 있는 차이가 없었다. JV-DE1 안 조직 수준은 투여 후 8시간 기간에 걸쳐 잘 유지되었지만 24시간에 감소하였다. 각막, 전방 공막, 안구 결막은 양쪽 눈에서 가장 높은 수준의 JV-DE1를 가졌지만, 안구 내에 위치된 구조에서는 JV-DE1 수준이 더 낮았다. 가장 중요한 발견은 망막 및 망막의 기초가 되고 이를 지지하는 후방 공막에서 JV-DE1의 예상치 못한 높은 수준이었다. 이들 데이터는 낮은 혈장 수준과 함께 부형제로서 폴리옥실 35 피마자유를 함유하는 제제 내 JV-DE1이 망막 및 눈의 후극에 치료학적으로 효과적인 약물 농도를 전달할 수 있다는 명확한 표시를 제공하였다.

실시예 2: 한쪽 눈의 표면으로 JV-DE1 국소 안과 투여의 토끼 연구

JV-DE1의 약물 전달이 전안부 안 표면 조직과 점안약의 접촉 후 혈액 순환을 통하는 것 이외의 안 재분배에 본질적으로 국한된다는 것을 확인하기 위해, 단안 약물 적용 연구를 수행하였다. JV-DE1은 pH 7.6 TBS 중 2.4% CrEL 및 0.2% 글리세롤로 제제화되었다. CrEL은 폴리옥실 35 피마자유이다. 폴리옥실 35 피마자유에 대한 다른 이름은 마크로골글리세롤 리시놀리에이트, PEG-35 피마자유 및 폴리옥실 35 수소화 피마자유를 포함한다. 간략히 설명하면, 생체배치 실험을 위해, JV-DE1을 한쪽 눈(OD)에 0.12 mg/눈의 용량으로 점안을 통해 투여하였다. 혈액 샘플(1 mL)은 단일 점안약 안 투여 후 0, 0.5, 2, 6 및 24시간에 수집되었다. 상기 각각의 시점에서 혈액을 수집한 후 한 마리의 동물을 안락사시키고, 선택된 눈 조직 샘플을 양쪽 눈에서 수집하였다. 안방수, 안구 결막, 전방 공막, 후방 공막(시신경 출구 영역 내), 망막, 각막, 섬모체, 및 홍채를 수집하고 무게를 측정하였다. 이어서, 샘플을 초저온 냉동고에 저장하였다. 이후, 샘플 내 JV-DE1 농도는 LC-MS/MS 방법으로 측정되었다. 도 3a는 JV-DE1이 다양한 시점에 투여된 눈의 다양한 부분에서의 JV-DE1의 농도를 나타낸다. 도 3b는 반대쪽 눈에 투여된 후 다양한 시점에 JV-DE1이 투여되지 않은 눈의 다양한 부위에서의 JV-DE1 농도를 나타낸다.

단안 투여 후 뉴질랜드 토끼에서 혈장 내 JV-DE1의 농도는 낮았다: C_max는 투여 후 0.5시간에 0.95 ng/mL였으며, 투여 후 24시간에 완전한 청소율을 보였다. JV-DE1은 화합물이 투여된 눈(OD)의 안 조직에 널리 분포되었다. 안 조직 수준에서 JV-DE1의 농도는 투여 후 8시간 기간에 걸쳐 잘 유지되었지만, 24시간에 감소하였다. 각막, 전방 공막 및 안구 결막은 처리된 눈에서 JV-DE1 수준이 가장 높았으며, 이는 섬모체/홍채, 후방 공막 및 망막의 JV-DE1 수준보다 약 100배 더 높았다. 가장 중요한 발견은 유리체액에서 JV-DE1의 예상치 못한 수준이었다. 반대측의 비처리된 눈(OS)에서 화합물은 각막, 후방 공막 및 망막에서만 검출되었다. 그러나, 반대측의 비처리된 눈의 망막 내 JV-DE1 수준은 처리된 눈의 1/10 수준이었다. 이러한 데이터는 낮은 혈장 수준과 함께 안 표면에 국소적으로 투여된 점안약의 안구내 재분배에 의해 약물의 90%가 약학적 수준에서 망막에 도달하였음을 나타내었다. 약 10%만이 혈류를 통해 전달되어 망막에 도달하였다.

실시예 3: 한쪽 눈의 안와주위 피부에 투여된 JV-DE1의 시노몰구스 원숭이 연구

안구의 전방부를 둘러싸는 안와주위 피부에 국소 적용한 후 생체배치를 결정하는 것을 포함하는 JV-DE1에 대한 추가 실험을 수행하였다.

JV-DE1은 중쇄 트리글리세라이드(MCT) 오일에 제제화되었다. 약 0.16 mg의 양의 JV-DE1 제제를 안구의 전방부를 둘러싸는 안와주위 피부에 대한 원주형 국소 적용으로 한쪽 눈(OD)에 투여하였다. 오른쪽 눈(OD)의 안와주위 피부에 단일 투여 후 0, 0.5, 2, 6 및 24시간에 혈액 샘플(1 mL)을 수집하였다. 상기 미리 지정된 각각의 시점에서 혈액을 수집한 후 한 마리의 동물을 안락사시키고, 선택된 눈 조직 샘플을 양쪽 눈에서 수집하였다. 하기의 대표적인 조직이 수집되었다: 윗눈꺼풀, 각막, 망막, 및 유리체. 샘플 내 JV-DE1 농도는 이후 LC-MS/MS 방법으로 결정되었다. 결과는 하기 표 1에 요약되어 있다.

혈장 내 JV-DE1의 농도는 단일 용량 단안 안와주위 투여 후 시노몰구스 원숭이에서 낮았다: C_max는 투여 후 6시간 기간에 걸쳐 0.13-0.26 ng/mL였으며, 투여 후 24시간에 완전한 청소율을 보였다. JV-DE1의 농도는 윗눈꺼풀(적용 부위)에서 가장 높았다. 망막 내 JV-DE1 농도는 각막 내 농도를 >200배 내지 >500배로 크게 초과하였다.

안와주위 피부에 적용한 후 JV-DE1의 안 분포는 안 표면으로의 기존 점안약 투여와 관련된 분포와 크게 상이하였다. 안와주위 투여 후 후안부로의 화합물 전달은 각막으로의 전달보다 실질적으로 더 컸다. 대조적으로, 점안약 투여는 안와주위 전달보다 각막 및 다른 전안부 조직으로 훨씬 더 많은 JV-DE1을 전달하였다(도 2a, 2b, 3a). 그럼에도 불구하고, 인간 IP 수용체 및 PAF 수용체에서 수득된 JV-DE1 pK_i 값에 따르면 두 투여 경로 모두 치료학적으로 의미 있는 농도의 JV-DE1을 망막 및 각막에 전달할 수 있었다(Bley et al., 2006). 놀라운 발견은 망막으로 안와주위 또는 점안약 투여 전달된 JV-DE1이 IP 및 PAF 수용체에서의 pKi 값을 크게 초과하여 24시간 기간에 걸쳐 완전한 길항작용이 달성된다는 것이다. 망막 및 유리체액에 전달된 JV-DE1의 높고 일관된 수준은 눈에 전달된 상당량의 약물이 눈에 남아 있음을 시사한다. 유리체액 및 망막 내 JV-DE1의 신속한 축적은 특정 조건 하에서 특정 약물 침투에 대한 거의 "개방형 경로"를 시사한다.

안와주위 피부층에서 눈꺼풀로 전달된 화합물의 생체분포는 이전에는 실험 조사의 대상이 아니었다. 눈꺼풀 가장자리 위에서는 과다색소침착으로 인한 피부 변색이 발생하지 않기 때문에 윗눈꺼풀 가장자리에 적용된 비마토프로스트가 안와주위 피부에 도달하지 못한다는 것은 환자 경험의 방대한 보고로부터 알려져 있다. 안와주위 피부에 적용한 후, 윗눈꺼풀에서 높은 수준의 JV-DE1이 달성되었다(표 1 참조). JV-DE1은 이 약동학 및 생체분포 연구에서 원숭이의 오른쪽 눈(OD)에 165.30 ± 4.65 μg/눈(평균 ± SEM)의 용량으로 NIODP를 통해 투여되었다. 샘플 처리의 편의를 위해, 윗눈꺼풀만 수집하였다. 24시간 후 상당량의 약물이 윗눈꺼풀/안와주위 영역에 남아 있었다. 1000 ng/g(즉 > 1 μg/g) 초과의 유사한 양의 약물이 망막에서 발견되었으며, 투여 후 시험된 모든 시점에서 매우 높은 수준으로 유지되었다. 반면, 각막 및 유리체액에서는 약물 농도가 가장 낮았다. 망막에 유지된 약물 수준은 투여 후 0.5, 3, 6 및 24시간의 각각의 시험 시점에 각막에서보다 200배 초과로 더 높았다. JV-DE1은 투여 후 6시간에 망막에서 최대 농도가 23929.5 ng/g(23.9 μg/g)에 있었던 반면, 혈장 농도는 정량 하한(LLOQ, 0.1 ng/ml)에 가까운 0.3 ng/ml 미만으로 유지되었다.

실시예 4: 안와주위에 투여된 도코사헥사엔산의 시노몰거스 원숭이 연구

안와주위 피부에 적용하여 눈의 후방 조직, 특히 망막으로 화합물을 전달하는 것은 JV-DE1에 국한되거나 제한되지 않는다. 이는 표 2에 나타난 현저히 상이한 화합물인 도코사헥사엔산(DHA)을 사용하여 얻은 결과에 의해 뒷받침된다. 리놀레산에 14.85 mg/mL β-카로틴 + 198.02 mg/ml DHA를 포함하는 오일 용액을 안구의 전방부를 둘러싸는 안와주위 피부에 원주형 국소 적용으로 한쪽 눈(OD)에 투여하였다. 오른쪽 눈(OD)의 안와주위 피부에 단일 투여한 후 0, 0.5, 2, 6 및 24시간에 혈액 샘플(1 mL)을 수집하였다. 상기 미리 지정된 각각의 시점에서 혈액을 수집한 후 한마리의 동물을 안락사시키고, 선택된 눈 조직 샘플을 양쪽 눈에서 수집하였다. 하기의 대표적인 조직이 수집되었다: 윗눈꺼풀, 각막, 망막, 및 유리체. 샘플 내 DHA 농도는 LC-MS/MS 방법으로 결정되었다. 결과는 하기 표 2에 요약되어 있다. DHA는 약동학 및 생체분포 연구에서 원숭이의 왼쪽 눈에 눈당 6775.1 ± 92.5 μg(평균 ± SEM)의 용량으로 NIODP를 통해 투여되었다. 또한, 샘플 처리의 편의를 위해, 윗눈꺼풀만 수집하였다. 투여 후 0.5, 3, 6 및 24시간의 모든 시험 시점에서 상당량의 DHA(> 10 μg/g)가 윗눈꺼풀/안와주위 영역, 망막 및 각막에 남아 있었다. DHA는 투여 후 0.5시간에 망막에서 110.9 μg/g의 최대치에 빠르게 도달하였다. 유리체액에서 DHA는 정량 한계(BLQ) 미만이었으며, 정량 하한(LLOQ)은 0.5 μg/ml였다(도 3). BLQ 기준선과 비교하여, DHA의 혈장 농도는 1.2 내지 3.1 μg/ml였으며 이는 NIODP를 통한 3.65 내지 9.4 mM(MW 328.5)에 해당한다. 혈장 C_max는 투여 후 0.5시간에 나타났다.

도코사헥사엔산(DHA)의 혈장 수준은 24시간 실험 시간 과정 전반에 걸쳐 본질적으로 안정적이었다: 투여 후 0.5, 3, 6 및 24시간에 각각 2.2, 3.1, 2.1 및 1.2 μg/mL. 이 혈장 DHA 농도는 원숭이에서 내인성 수준(≤ 0.5 μg/ml)보다 약 2 내지 6배까지 크게 높은 것으로 나타났다. 이는 NIODP 전달이 인체의 전반적인 건강을 위해 DHA의 더 높은 전신 순환을 달성하는 데에도 유익할 수 있음을 의미한다. AMD 치료 및 다른 망막 질환에 대한 더 많은 DHA 오메가-3 임상 시험이 NIODP 경로를 사용하여 수행되어야 한다. NIODP는 눈에 주사해야 하는 필요성을 폐지하거나 크게 줄여 망막 약물 전달을 위한 현재의 선택 방법을 방해할 가능성이 있다. JV-DE1과 비교하여, DHA는 안 조직에 빠르게 침투되었고, 윗눈꺼풀 적용 부위에서 빠르게 감소되었다.

반대로, 제제의 베타-카로틴 성분은 표 3에 나타난 바와 같이 투여 후 쉽게 흡수되거나 생체분포되지 않았다. 따라서, 모든 화합물이 쉽게 흡수되어 눈의 후방 영역에 분포되는 것은 아니다.

안와주위 피부에 적용되는 화합물의 투여는 놀랍게도 후안부 뿐만 아니라 안 표면 및 눈꺼풀에도 치료학적 및 유익한 유효량을 제공한다. 안와주위 적용은 망막에 화합물을 공급하는 데 특히 유리하였다. 설명된 투여 경로는, 비록 이론에 의해 제한되지는 않지만, 안와주위 투여 후 유리체액 및 망막으로의 유리한 침투가 점안약의 경우 전안부에서 망막을 포함하는 후안부로의 약물 통과에 주요 방해물을 제공하는 수정체를 우회하는 것을 포함한다는 것을 시사한다.

실시예 5: 비-침습적 안와주위 안약 전달

약물을 용해시키고, 눈의 안와주위 피부에 투여함으로써 눈의 전안부 및 눈의 후안부 둘 다에 비-침습적 및 비-자극성 제제를 통해 전달한다. 친유성인 약물은 바람직하게는 눈의 이러한 부분으로 수송되며; 약물이 안와주위 피부의 각질층을 통과하면 약물은 결막을 통해 공막 수로로 수동 확산될 수 있다. 공막 수로의 생리학적 pH에서 이온화될 수 있는 약물은 바람직하게는 눈의 후안부로 수송되어 망막에 대한 접근을 제한하는 보호적인 해부학적 및 생리학적 장벽에 의해 제기된 한계를 극복한다.

실시예 6: 안 조직에서의 내인성 DHA 수준

표 2에 나타난 바와 같이 안와주위 피부 투여 후 안 조직 내 DHA의 생체분포는 내인성 수준의 DHA(유기체 내에서 유래하며 어떠한 외부 인자에도 기인하지 않는 DHA)에 기인한 것이 아니다. 안 조직 내 DHA의 내인성 수준은 무시할 수 있다. 표 4는 안 조직에 존재하는 DHA의 내인성 수준을 나타내며 μg/mL로 측정된다. 표 4의 측정 이전에, 환자에게 어떠한 약물 제제도 투여되지 않았다.

실시예 7: 안 조직에서의 내인성 베타-카로틴 수준

표 3에 나타낸 안와주위 피부 투여 후 안 조직 내 베타-카로틴의 생체분포는 내인성 수준의 베타-카로틴(유기체 내에서 유래하며 어떠한 외부 인자에도 기인하지 않는 베타-카로틴)에 기인한 것이 아니다. 안 조직 내 베타카로틴의 내인성 수준은 무시할 수 있다. 표 5는 안 조직에 존재하는 베타-카로틴의 내인성 수준을 나타내며 μg/mL로 측정된다. 표 5의 측정 이전에, 환자에게 어떠한 약물 제제도 투여되지 않았다.

실시예 8: 비-침습적 눈꺼풀 안약 전달

약물을 용해시키고, 눈의 눈꺼풀 피부에 투여함으로써 눈의 전안부 및 눈의 후안부 둘 다에 비-침습적 및 비-자극성 제제를 통해 전달한다. 친유성인 약물은 바람직하게는 눈의 이러한 부분으로 수송되며; 약물이 안와주위 눈꺼풀 피부의 각질층을 통과하면 약물은 결막을 통해 공막 수로로 수동 확산될 수 있다. 예컨대, DHA 및 JV-DE1은 모두 친유성이며, 두 화합물 모두 1 이상의 예측된 친유성 지표를 갖는다. DHA에 대한 예측된 친유성 지표(Log P 값)는 약 6.8이다. JV-DE1에 대한 예측된 친유성 지표(Log P 값)는 약 3.36이다. 공막 수로의 생리학적 pH에서 이온화될 수 있는 약물은 바람직하게는 눈의 후안부로 수송되어 망막에 대한 접근을 제한하는 보호적인 해부학적 및 생리학적 장벽에 의해 제기된 한계를 극복한다. 예컨대, DHA의 생리학적 전하는 -1이다. 유사하게, JV-DE1의 생리학적 전하는 +1이다. 생리학적 pH에서 1 초과의 이온 가능한 중심을 갖는 화합물은 눈의 후안부에 도달할 가능성이 더 높다.

실시예 9: JV-DE1 및 DHA의 약물 전달을 위한 비-침습적 안구 전달 플랫폼과 점안약의 비교

비-침습적 안구 전달 플랫폼(NIODP)은 안 조직 1g당 μg 초과로 안약, 특히 망막 약물을 전달하기 위한 적절한 약물 제제와 안와주위 피부 경피 투여의 조합이다. 눈의 항염증 및 항미세혈관 누출 특성을 갖는 고용량(>1 μg/g)의 JV-DE1이 점안약으로 눈의 전방 챔버에 전달될 수 있고 NIODP를 통해 눈의 후방 챔버, 특히 망막에 전달될 수 있다는 것이 입증되었다. 점안약으로 투여된 JV-DE1의 생체분포 용량 구배는 각막 ≥ 결막 ≥ 전방 공막 홍채 ≥ 섬모체 ≥ 후방 공막 ≥ 안방수 ≥ 망막이었다. NIODP를 통한 생체분포는 눈꺼풀 ≥ 망막 >> 각막 ≥ 유리체액이었다. 오메가-3 항산화제 중 도코사헥사엔산(DHA)도 NIODP를 통해 투여되었다. DHA의 경우 NIODP를 통한 투여를 위한 용량 구배는 눈꺼풀 망막 > 각막 >> 유리체액 = 0이었다. 점안약으로 투여된 JV-DE1은 각막에서 고농도를 달성하였지만 홍채 및 섬모체에 갇히게 되었고, 전방 암방수에서의 농도는 매우 낮게 유지되었으며(거의 망막에서와 같이 낮음), 유리체액을 망막으로 통과시키는 추가 확산의 추진력을 상실한 것으로 보였다. 반면, JV-DE1은 결막에서 후방 공막을 거쳐 망막에 이르는 공막 경로를 통해 양호한 농도 구배를 유지하였다. 따라서, JV-DE1 점안약의 60 ng/g 미만의 망막 분포는 각막 경로가 아닌 공막 경로를 통할 가능성이 있다.

유사하게, JV-DE1 및 DHA도 NIODP로 전달될 때 공막 경로를 통해 망막에 도달하는 것으로 보이며, 이는 약물 농도가 각막(DHA)에서 높았더라도 유리체액 내 약물은 매우 낮거나(JV-DE1) BLQ(DHA)였기 때문이다. 이 관찰은 결막/공막 주사(안와주위 피부 아래)을 통해 비이온성 노미셀이 각막 경로를 통해 망막으로 확산하는 것보다 공막 수로를 통해 확산하여 망막에 도달할 수 있다는 이전 보고서와 일치한다. 공막 수로는 수성 매체에 있는 콜라겐 섬유, 프로테오글리칸 및 당단백질의 네트워크이다. 분자량, 반경, 전하 및 친유성과 같은 약물 물리화학적 특성에 따라, 공막 경로는 특정 약물이 전안부 장벽(수정체, 홍채 및 섬모체)을 우회하고 눈 뒤쪽으로 약물을 수송하는 더 쉬운 경로를 제공한다.

도 4에 요약된 바와 같이, 점안약 경로를 통해 투여할 경우, 대부분의 약물은 각막 경로를 통해 수송되며, 가끔씩만 무시할 만한 수준으로 망막에 도달한다. 그러나, NIODP 경로를 통해 적용되는 경우, 안와주위 피부의 각질층을 통해 침투한 후 약물은 공막 수로("공막 경로")를 통해 망막으로 수동적으로 확산되거나 전안부로의 각막 경로를 취할 수 있다. NIODP는 고용량의 화합물을 각막 경로를 통해 전안부로 및 공막 경로를 통해 후안부로 전달할 수 있는 반면, 점안약은 약물(JV-DE1)을 대부분 각막 경로를 통해 눈의 전안부로 전달한다. 표적 조직에서 유효 약물 농도는 건성안 질환(DED) 및 다른 전안부 염증성 질환(AOID), 연령 관련된 황반 변성(AMD), 다른 후안부 염증성 질환(POID) 및 신경변성 안 질환과 같은 표적 질환의 치료 뿐만 아니라 이러한 염증성 및 신경변성 질환과 관련되어 초래되는 시력 저하 및 자극 진행 방지의 성공 여부를 결정한다.

본 발명의 바람직한 실시양태가 본원에 도시되고 설명되었지만, 이러한 실시양태는 단지 예로서 제공된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 본 발명은 본 명세서 내에 제공된 특정 실시예에 의해 제한되도록 의도되지 않는다. 본 발명은 전술된 명세서를 참조하여 설명되었지만, 본원의 실시양태의 설명 및 예시는 제한적인 의미로 해석되는 것을 의미하지 않는다. 본 발명을 벗어나지 않으면서 당업자는 다양한 변형, 변화 및 대체를 할 수 있을 것이다. 또한, 본 발명의 모든 측면은 다양한 조건 및 변수에 따라 달라지는 본원에 제시된 특정 묘사, 구성 또는 상대적 비율에 제한되지 않는다는 것이 이해되어야 한다. 본원에 기재된 본 발명의 실시양태에 대한 다양한 대안이 본 발명의 실시에 채용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 본 발명은 임의의 이러한 대안, 수정, 변형 또는 등가물도 포함해야 한다고 생각된다. 하기의 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고, 이들 청구범위 및 이의 등가물 범위 내의 방법 및 구조가 이에 의해 포괄되도록 의도된다.

Claims

치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 눈 후방의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 안와주위 피부에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈 후방의 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 망막 질환을 포함하는 것인 방법.
제2항에 있어서, 망막 질환이 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 출혈을 포함하는 것인 방법.
제3항에 있어서, 출혈이 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발되는 것인 방법.
제2항에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 혈장 누출을 포함하는 것인 방법.
제5항에 있어서, 혈장 누출이 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발되는 것인 방법.
제2항에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 망막 또는 맥락막 혈관계가 관련된 황반 부종 형성을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 건식 및 습식 황반 변성, 격자 변성, 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아, 신생아 또는 유전성 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 망막모세포종, 안구내염, 맥락망막염, 근시 황반 변성, 및 정상 안압 녹내장, 녹내장에서의 망막 변성, 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 방사선/일광 망막병증, 중심 장액성 망막병증, 고혈압 망막병증, 말초 망막병증 및 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증, 황반 부종, 망막 출혈, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 지도모양 위축, 스타가르트 질환, 포도막염(중간 포도막염, 후방 포도막염, 범포도막염 포함) 또는 굴절 이상(근시, 원시, 및 난시)인 방법.
제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 연령 관련된 황반 변성인 방법.
제1항에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 후방 포도막염인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제11항에 있어서, 추가 치료제가 VEGF 항체, 소분자 VEGF 길항제, VEGF 수용체를 표적으로 하는 siRNA, TNFα 항체, 소분자 TNFα 수용체 길항제, TNFα 수용체를 표적으로 하는 siRNA, 염증성 시토카인 수용체 길항제, 염증성 시토카인에 대한 항체, 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제 억제제, 키나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제, 면역억제제, 항콜린제, 탈리도마이드, 프로스타글란딘 수용체 길항제, 신경보호제, 신경영양제, 신경재생제, 안압 강하제, 항생제, 항바이러스제, 보체 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 류코트리엔 수용체 억제제, 종양형성 및 발달 억제제, 혈관신생 억제제, 또는 항산화 또는 항미세혈관 누출 특성을 갖는 작용제인 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 예방적으로, 응급 개입으로, 또는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요할 때 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물로서 투여되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 조성물이 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 로션, 크림, 또는 연고인 방법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 연고인 방법.
제17항에 있어서, 연고가 페트로라텀, 비즈왁스, 또는 코코아 버터를 포함하는 것인 방법.
제17항 또는 제18항에 있어서, 연고가 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 포함하는 것인 방법.
제19항에 있어서, 중쇄 트리글리세라이드가 C6, C8, C10 및 C12 지방산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 중쇄 트리글리세라이드가 카프릴산과 카프르산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 연고가 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 약 1:1 (v/v), 약 2:1 (v/v), 약 3:1 (v/v), 약 4:1 (v/v), 약 5:1 (v/v), 또는 약 6:1 (v/v)의 비로 포함하는 것인 방법.
제22항에 있어서, 연고가 페트로라텀과 중쇄 트리글리세라이드를 약 4:1 (v/v)의 비로 포함하는 것인 방법.
제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 수용액인 방법.
제24항에 있어서, 수용액이 폴리옥실 피마자유를 포함하는 것인 방법.
제25항에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유인 방법.
제25항 또는 제26항에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리옥실 35 피마자유인 방법.
제27항에 있어서, 폴리옥실 35 피마자유가 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 방법.
제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 안 표면 윤활제를 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 환자의 적어도 한쪽 눈의 안와주위 피부에 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 롤러/리저버 장치로 적용되는 것인 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 환자의 적어도 한쪽 눈의 안와주위 피부에 브러시, Q-팁, 또는 스패출러로 적용되고, 상기 적용 과정에 앞서 임의적으로 눈금 드롭퍼, 주사기, 클릭 펜 또는 피펫을 사용하는 것인 방법.
제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 안와주위 피부 침투가 테이프 스트리핑, 미세박피, 용매, 펄스 레이저, 이온도입법 또는 이들의 조합에 의해 보조되는 것인 방법.
제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 환자의 각각의 눈의 안와주위 피부에 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여되는 것인 방법.
제33항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 하루에 1회 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 조성물을 윗눈꺼풀 위, 아랫눈꺼풀 아래, 또는 윗눈꺼풀 위 및 아랫눈꺼풀 아래 모두의 안와주위 피부에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제11항에 있어서, 추가 치료제가 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염인 방법.
제36항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 단일 조성물로서 제제화되고 투여되는 것인 방법.
치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 눈 후방의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 안 표면에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈 후방의 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제38항에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 망막 질환을 포함하는 것인 방법.
제39항에 있어서, 망막 질환이 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 출혈을 포함하는 것인 방법.
제40항에 있어서, 출혈이 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발되는 것인 방법.
제38항에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 혈장 누출을 포함하는 것인 방법.
제42항에 있어서, 혈장 누출이 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발되는 것인 방법.
제39항에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 망막 또는 맥락막 혈관계에서의 황반 부종 형성을 포함하는 것인 방법.
제38항에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 건식 및 습식 황반 변성, 격자 변성, 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아, 신생아 또는 유전성 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 망막모세포종, 안구내염, 맥락망막염, 근시 황반 변성, 및 정상 안압 녹내장, 녹내장에서의 망막 변성; 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 방사선/일광 망막병증, 중심 장액성 망막병증, 고혈압 망막병증, 말초 망막병증 및 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증; 황반 부종, 망막 출혈, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 지도모양 위축, 스타가르트 질환, 포도막염(중간 포도막염, 후방 포도막염, 범포도막염 포함), 또는 굴절 이상(근시, 원시, 및 난시)인 방법.
제39항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 연령 관련된 황반 변성인 방법.
제38항에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 후방 포도막염인 방법.
제38항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제48항에 있어서, 추가 치료제가 소분자 VEGF 길항제, VEGF 수용체를 표적으로 하는 siRNA, 소분자 TNFα 수용체 길항제, TNFα 수용체를 표적으로 하는 siRNA, 염증성 시토카인 수용체 길항제, 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제 억제제, 키나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제, 면역억제제, 항콜린제, 탈리도마이드, 프로스타글란딘 수용체 길항제, 신경보호제, 신경재생제, 안압 강하제, 항생제, 항바이러스제, 보체 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 류코트리엔 수용체 억제제, 종양형성 및 발달 억제제, 혈관신생 억제제, 또는 항산화 또는 항미세혈관 누출 특성을 갖는 작용제인 방법.
제38항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물로서 투여되고, 조성물이 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 리포좀 또는 나노입자인 방법.
제50항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 방법.
제50항 또는 제51항에 있어서, 조성물이 수용액인 방법.
제52항에 있어서, 수용액이 폴리옥실 피마자유를 포함하는 것인 방법.
제53항에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유인 방법.
제53항 또는 제54항에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리옥실 35 피마자유인 방법.
제55항에 있어서, 폴리옥실 35 피마자유가 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 방법.
제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 안 표면 윤활제를 포함하는 것인 방법.
제38항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 환자의 각각의 눈의 안 표면에 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여되는 것인 방법.
제58항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 하루에 1회 투여되는 것인 방법.
제48항에 있어서, 추가 치료제가 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염인 방법.
제60항에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 조성물로서 안와주위에 투여되는 것인 방법.
포도막염을 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 포도막염을 치료하는 방법.
익상편을 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 익상편을 치료하는 방법.
안 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 안 질환 또는 장애는 전안부 형성부전, 백내장, 홍채염, 익상편, 각결막염, 각막염, 결막염, 원추각막, 확장성 장애(구형각막, 투명 변연 변성 포함), 인공수정체 및 무수정체 수포성 각막병증, 상공막염, 각막 궤양, 각막 이형성증, 각막 궤양, 푹스 내피 이영양증 및 다른 각막 이영양증(격자, 과립, 황반, 및 맵-도트 지문 포함), 안 반흔성 유천포창, 스티븐스 존슨 증후군, 급성 및 만성 포도막염(전방 포도막염, 중간 포도막염), 홍채 외상을 포함한 각막, 결막 및 전안부에 대한 외상, 또는 관통성 안 외상인, 상기 환자의 안 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
눈꺼풀에 영향을 미치는 안 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈에 치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 눈꺼풀에 영향을 미치는 안 질환 또는 장애가 안검염, 안검경련, 산립종, 안검하수증, 콜로보마, 피부이완증, 눈꺼풀겉말림, 눈꺼풀속말림, 속눈썹증, 다래끼, 눈꺼풀판샘염, 눈꺼풀판샘 기능장애, 눈물샘 폐쇄, 눈물샘 폐쇄, 지루성 각막염, 광선 각막염, 세균 감염, 또는 바이러스 감염인, 상기 환자의 눈꺼풀에 영향을 미치는 안 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제62항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물로서 눈의 표면에 국소적으로 투여되는 것인 방법.
제62항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물로서 안와주위에 투여되는 것인 방법.
제62항 내지 제67항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물로서 눈의 표면에 국소적으로 투여되고, 조성물로서 안와주위에 별도로 적용되는 것인 방법.
제66항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이, siRNA 또는 항체가 함께 포함되거나 포함되지 않은, 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 크림, 또는 연고, 리포좀 또는 나노입자인 방법.
제66항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 수용액인 방법.
제70항에 있어서, 수용액이 폴리옥실 피마자유를 포함하는 것인 방법.
제71항에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유인 방법.
제71항 또는 제72항에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리옥실 35 피마자유인 방법.
제73항에 있어서, 폴리옥실 35 피마자유가 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 방법.
제70항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 안 표면 윤활제를 포함하는 것인 방법.
제62항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 롤러/리저버 장치로 국소적으로 적용되는 것인 방법.
제62항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 적어도 한쪽 눈의 안와주위 피부에 브러시, Q-팁, 또는 스패출러로 국소적으로 적용되고, 상기 적용 과정에 앞서 눈금 드롭퍼, 주사기, 클릭 펜 또는 피펫을 사용할 수 있는 것인 방법.
제62항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 환자에게 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여되는 것인 방법.
제78항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 하루에 1회 투여되는 것인 방법.
제62항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 눈의 안와주위 피부에 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 국소 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물.
제81항에 있어서, 조성물이, siRNA 또는 항체가 함께 포함되거나 포함되지 않은, 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 크림, 연고, 리포좀 또는 나노입자인 약제학적 조성물.
제81항 또는 제82항에 있어서, 조성물이 오일 용액으로 제제화되는 것인 약제학적 조성물.
제81항 내지 제83항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 오일을 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 포함하는 것인 방법.
제81항 내지 제84항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 오일을 조성물의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.95%, 적어도 약 99.96%, 적어도 약 99.97%, 적어도 약 99.98%, 또는 적어도 약 99.99% (w/w)의 양으로 포함하는 것인 약제학적 조성물.
제82항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 오일이 천연 공급원으로부터 유래된 것인 약제학적 조성물.
제86항에 있어서, 오일이 식물, 식물 종자, 또는 견과, 또는 이들의 임의의 조합으로부터 유래된 것인 약제학적 조성물.
제83항 내지 제87항 중 어느 한 항에 있어서, 오일이 중쇄 트리글리세라이드를 포함하는 것인 약제학적 조성물.
제88항에 있어서, 중쇄 트리글리세라이드가 C6, C8, C10 또는 C12 지방산의 혼합물을 포함하는 것인 약제학적 조성물.
제81항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물의 약 0.00015% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
제81항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물이 투여당 눈당 약 0.5 마이크로그램(μg) 내지 약 5 밀리그램(mg)의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민을 분배하도록 구성되는 것인 약제학적 조성물.
제81항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 연화제, 보습제, 증점제, 보존제, 침투 향상제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제81항 내지 제92항 중 어느 한 항에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염, 및 폴리옥실 피마자유를 포함하는, 국소 안 표면 투여에 적합한 약제학적 조성물.
제94항에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유인 약제학적 조성물.
제95항에 있어서, PEG 대 피마자유의 비가 약 20:1 내지 약 50:1인 약제학적 조성물.
제94항 내지 제96항 중 어느 한 항에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리옥실 35 피마자유인 약제학적 조성물.
제97항에 있어서, 폴리옥실 35 피마자유가 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
제97항 또는 제98항에 있어서, 폴리옥실 35 피마자유가 조성물의 약 1% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
제94항 내지 제99항 중 어느 한 항에 있어서, 안 표면 윤활제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제100항에 있어서, 안 표면 윤활제가 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 피마자유 또는 글리세롤인 약제학적 조성물.
제100항 또는 제101항에 있어서, 안 표면 윤활제가 조성물의 약 0.05% 내지 약 2% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
제94항 내지 제102항 중 어느 한 항에 있어서, 버퍼를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
제94항 내지 제103항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적 조성물의 pH가 약 6.5 내지 약 8.5인 약제학적 조성물.
제94항 내지 제104항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 약제학적 조성물.
대상체의 눈의 안와주위 피부에 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 포함하는 국소 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 눈 건강을 증진하거나 안 질환을 예방 또는 치료하는 방법.
제106항에 있어서, 오메가-3 지방산이 어류 조직으로부터 단리된 것인 방법.
제106항에 있어서, 오메가-3 지방산이 식물 공급원으로부터 단리된 것인 방법.
제106항 내지 제108항 중 어느 한 항에 있어서, 오메가-3 지방산이 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 방법.
제109항에 있어서, 오메가-3 지방산이 DHA를 포함하는 것인 방법.
제109항에 있어서, 오메가-3 지방산이 EPA를 포함하는 것인 방법.
제106항 내지 제111항 중 어느 한 항에 있어서, 오메가-3 지방산이 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는 것인 방법.
제106항 내지 제112항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 약제학적 조성물이 크림, 에멀젼, 연고, 또는 오일 용액으로 제제화되는 것인 방법.
제106항 내지 제113항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 약제학적 조성물이 연화제, 보습제, 증점제, 보존제, 침투 향상제, 항산화제, 냄새 차단제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함하는 것인 방법.
제106항 내지 제114항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 약제학적 조성물이 보존제를 추가로 포함하는 것인 방법.
제106항 내지 제115항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 약제학적 조성물이 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 추가로 포함하는 것인 방법.
제106항 내지 제116항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 약제학적 조성물이 롤러 볼이 있는 병, 클릭 펜 브러시, 펌프 병, 또는 점안제 병 및 Q-팁으로 투여되는 것인 방법.
제106항 내지 제117항 중 어느 한 항에 있어서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료가 건성안 질환 및 눈의 불편감, 자극, 통증 및 스트레스, 화학적 화상, 전안부 형성부전, 백내장, 홍채염, 익상편, 각결막염, 각막염, 결막염, 원추각막, 확장성 장애(구형각막, 투명 변연 변성 포함), 인공수정체 및 무수정체 수포성 각막병증, 상공막염, 각막 궤양, 각막 이형성증, 각막 궤양, 푹스 내피 이영양증 및 다른 각막 이영양증(격자, 과립, 황반, 및 맵-도트 지문 포함), 안 반흔성 유천포창, 스티븐스 존슨 증후군, 급성 및 만성 포도막염(전방 포도막염, 중간 포도막염), 홍채 외상을 포함한 각막, 결막 및 전안부에 대한 외상, 관통성 안 외상, 안검염, 안검경련, 산립종, 안검하수증, 콜로보마, 피부이완증, 눈꺼풀겉말림, 눈꺼풀속말림, 속눈썹증, 다래끼, 눈꺼풀판샘염, 눈꺼풀판샘 기능장애, 눈물샘 폐쇄, 눈물샘 폐쇄, 지루성 각막염, 광선 각막염, 세균 감염, 또는 바이러스 감염, 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 건식 및 습식 황반 변성, 격자 변성, 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아, 신생아 또는 유전성 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 망막모세포종, 안구내염, 맥락망막염, 근시 황반 변성, 및 정상 안압 녹내장, 녹내장에서의 망막 변성; 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 방사선/일광 망막병증, 중심 장액성 망막병증, 고혈압 망막병증, 말초 망막병증 및 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증; 황반 부종, 망막 출혈, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 지도모양 위축, 스타가르트 질환, 굴절 이상(근시, 원시, 및 난시), 안와의 림프 기형(일명 안와 림프관종), 갑상선 눈 질환(그레이브즈 눈 질환), 또는 급성 및 만성 포도막염(중간 포도막염, 후방 포도막염, 범포도막염 포함)을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 것인 방법.
제106항 내지 제118항 중 어느 한 항에 있어서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료가 건성안을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 것인 방법.
제106항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료가 습식 또는 건식 연령 관련된 황반 변성을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 것인 방법.
제106항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 눈 건강의 증진, 안 질환의 예방 또는 치료가 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 것인 방법.
제106항 내지 제121항 중 어느 한 항에 있어서, 국소 약제학적 조성물이 환자에게 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여되는 것인 방법.
제106항 내지 제122항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 조성물을 윗눈꺼풀 위, 아랫눈꺼풀 아래, 또는 윗눈꺼풀 위 및 아랫눈꺼풀 아래 모두의 안와주위 피부에 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제106항 내지 제123항 중 어느 한 항에 있어서, 안와주위 피부에 조성물의 투여로, 투여 후 30분에 대상체의 눈의 망막에서 오메가-3 지방산의 조직 농도가 기준선과 비교하여 적어도 110 마이크로그램/그램 더 높은 것인 방법.
오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 국소 안와주위 투여에 적합한 약제학적 조성물.
제125항에 있어서, 오메가-3 지방산이 어류 조직으로부터 단리된 것인 조성물.
제125항에 있어서, 오메가-3 지방산이 식물 공급원으로부터 단리된 것인 조성물.
제125항 내지 제127항 중 어느 한 항에 있어서, 오메가-3 지방산이 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 조성물.
제128항에 있어서, 오메가-3 지방산이 DHA를 포함하는 것인 조성물.
제128항에 있어서, 오메가-3 지방산이 EPA를 포함하는 것인 조성물.
제125항 내지 제130항 중 어느 한 항에 있어서, 오메가-3 지방산이 조성물의 약 0.01% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 조성물.
제125항 내지 제131항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 크림, 에멀젼, 연고, 또는 오일 용액으로 제제화되는 것인 조성물.
제125항 내지 제132항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 연화제, 보습제, 증점제, 보존제, 침투 향상제, 항산화제, 냄새 차단제, 또는 이들의 임의의 조합을 추가로 포함하는 것인 조성물.
제125항 내지 제133항 중 어느 한 항에 있어서, 보존제를 추가로 포함하는 조성물.
제134항에 있어서, 보존제가 비타민 E인 조성물.
제125항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 비히클을 추가로 포함하는 조성물.
제136항에 있어서, 지방산 비히클이 조성물의 약 0.1% 내지 약 99%의 양으로 존재하는 것인 조성물.
제136항 또는 제137항에 있어서, 지방산 비히클이 C14 내지 C22 지방산인 조성물.
제136항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 지방산 비히클이 리놀레산을 포함하는 것인 조성물.
제125항 내지 제135항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w) 양의 오일을 추가로 포함하는 조성물.
제140항에 있어서, 오일이 천연 공급원으로부터 유래된 것인 조성물.
제140항 또는 제141항에 있어서, 오일이 식물, 식물 종자, 또는 견과로부터 유래된 것인 조성물.
제125항 내지 제142항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 추가로 포함하는 조성물.
치료학적 유효량의 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 눈 후방의 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자의 눈 후방의 질환 또는 장애를 치료하는 방법.
제144항에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 망막 질환을 포함하는 것인 방법.
제145항에 있어서, 망막 질환이 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 출혈을 포함하는 것인 방법.
제146항에 있어서, 출혈이 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발되는 것인 방법.
제145항에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 망막 또는 맥락막 혈관계로부터의 혈장 누출을 포함하는 것인 방법.
제148항에 있어서, 혈장 누출이 전신 고혈압, 당뇨병, 지방 간 질환, 비만, 흔들린 아이 증후군, 두부 외상, 빈혈, 또는 백혈병에 의해 유발되는 것인 방법.
제145항에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 망막 또는 맥락막 혈관계가 관련된 황반 부종 형성을 포함하는 것인 방법.
제144항에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 연령 관련된 황반 변성(습식 및 건식 형태), 건식 및 습식 황반 변성, 격자 변성, 황반 원공, 황반 주름, 격자 변성, 망막 열공, 망막 박리, 망막 동맥 폐색, 망막 정맥 폐색, 중심 망막 정맥 폐색, 안내 종양, 소아, 신생아 또는 유전성 망막 장애, 유전성 망막 이영양증, 지도모양 위축, 색소성 망막염(레베르 선천성 흑내장증 포함), 시토메갈로바이러스(cmv) 망막 감염, 감염성 망막염, 망막모세포종, 안구내염, 맥락망막염, 근시 황반 변성, 및 정상 안압 녹내장, 녹내장에서의 망막 변성; 당뇨병성 망막병증, 미숙아 망막병증, 겸상 세포 망막병증, 방사선/일광 망막병증, 중심 장액성 망막병증, 고혈압 망막병증, 말초 망막병증 및 신경병증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 망막병증, 황반 부종, 망막 출혈, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 허혈, 지도모양 위축, 스타가르트 질환, 포도막염(중간 포도막염, 후방 포도막염, 범포도막염 포함), 또는 굴절 이상(근시, 원시, 및 난시)인 방법.
제145항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 망막 질환 또는 장애가 연령 관련된 황반 변성인 방법.
제144항에 있어서, 눈 후방의 질환 또는 장애가 후방 포도막염인 방법.
제144항 내지 제153항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에게 추가 치료제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
제154항에 있어서, 추가 치료제가 VEGF 항체, 소분자 VEGF 길항제, VEGF 수용체를 표적으로 하는 siRNA, TNFα 항체, 소분자 TNFα 수용체 길항제, TNFα 수용체를 표적으로 하는 siRNA, 염증성 시토카인 수용체 길항제, 염증성 시토카인에 대한 항체, 티로신 키나제 억제제, 세린/트레오닌-단백질 키나제 억제제, 키나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제, 면역억제제, 항콜린제, 탈리도마이드, 프로스타글란딘 수용체 길항제, 신경보호제, 신경영양제, 신경재생제, 안압 강하제, 항생제, 항바이러스제, 보체 억제제, 인터루킨 수용체 억제제, 류코트리엔 수용체 억제제, 종양형성 및 발달 억제제, 혈관신생 억제제, 또는 항산화 또는 항미세혈관 누출 특성을 갖는 작용제인 방법.
제144항 내지 제155항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 예방적으로, 응급 개입으로, 또는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 필요할 때 투여되는 것인 방법.
제144항 내지 제156항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물로서 투여되는 것인 방법.
제146항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물의 약 0.0001% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 방법.
제157항 또는 제158항에 있어서, 조성물이 수용액, 비-수용액, 오일 용액, 겔, 현탁액, 에멀젼, 로션, 크림, 또는 연고인 방법.
제157항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 연고인 방법.
제160항에 있어서, 연고가 페트로라텀, 비즈왁스, 또는 코코아 버터를 포함하는 것인 방법.
제160항 또는 제161항에 있어서, 연고가 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 포함하는 것인 방법.
제162항에 있어서, 중쇄 트리글리세라이드가 C6, C8, C10 및 C12 지방산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
제162항 또는 제163항에 있어서, 중쇄 트리글리세라이드가 카프릴산과 카프르산의 혼합물을 포함하는 것인 방법.
제160항 내지 제164항 중 어느 한 항에 있어서, 연고가 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 약 1:1 (v/v), 약 2:1 (v/v), 약 3:1 (v/v), 약 4:1 (v/v), 약 5:1 (v/v), 또는 약 6:1 (v/v)의 비로 포함하는 것인 방법.
제165항에 있어서, 연고가 페트로라텀 및 중쇄 트리글리세라이드를 약 4:1 (v/v)의 비로 포함하는 것인 방법.
제157항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 수용액인 방법.
제167항에 있어서, 수용액이 폴리옥실 피마자유를 포함하는 것인 방법.
제168항에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리에틸렌 글리콜(PEG)화된 피마자유인 방법.
제168항 또는 제169항에 있어서, 폴리옥실 피마자유가 폴리옥실 35 피마자유인 방법.
제170항에 있어서, 폴리옥실 35 피마자유가 조성물의 약 0.1% 내지 약 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 15%, 또는 약 0.1% 내지 약 20% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 방법.
제167항 내지 제171항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 안 표면 윤활제를 포함하는 것인 방법.
제144항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 롤러/리저버 장치로 적용되는 것인 방법.
제144항 내지 제172항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 환자의 눈의 눈꺼풀의 외부 피부에 브러시, Q-팁, 또는 스패출러로 적용되고, 상기 적용 과정에 앞서 임의적으로 눈금 드롭퍼, 주사기, 클릭 펜 또는 피펫을 사용하는 것인 방법.
제144항 내지 제174항 중 어느 한 항에 있어서, 눈꺼풀 피부 침투가 테이프 스트리핑, 미세박피, 용매, 펄스 레이저, 이온도입법, 또는 이들의 조합에 의해 보조되는 것인 방법.
제144항 내지 제175항 중 어느 한 항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 환자의 각각의 눈의 눈꺼풀 피부에 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 하루에 1회, 격일에 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회 투여되는 것인 방법.
제176항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 하루에 1회 투여되는 것인 방법.
제154항에 있어서, 추가 치료제가 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염인 방법.
제178항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 및 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 단일 조성물로서 제제화되고 투여되는 것인 방법.
눈 후방의 질환 또는 장애 치료용 약제의 제조에 사용하기 위한, 환자의 안와주위 피부에 국소 투여하기 위해 제제화된 활성 성분으로서, 제제는 환자의 안와주위 피부에 국소 투여하기 위해 제제화된 상기 활성 성분의 치료학적 유효량을 눈의 후방에 전달하는 것인 활성 성분.
제180항에 있어서, 활성 성분의 분자량이 1000 Da 이하인 제제.
제180항에 있어서, 활성 성분의 분자량이 200 - 500 Da인 제제.
제180항에 있어서, 사용당 1 밀리리터 내지 10 밀리리터의 제제가 환자의 한쪽 눈의 안와주위 피부에 국소적으로 적용되고, 활성 성분이 아이 패드를 사용하여 국소적으로 적용되는 것인 제제.
제180항에 있어서, 사용당 3 마이크로리터 내지 100 마이크로리터의 제제가 직접적으로 환자의 한쪽 눈의 안와주위 피부에 국소적으로 적용되는 것인 제제.
제180항에 있어서, 사용당 0.01 밀리그램 내지 10 그램의 활성 성분이 환자의 한쪽 눈의 안와주위 피부에 국소적으로 적용되고, 활성 성분이 아이 패드를 사용하여 국소적으로 적용되는 것인 제제.
제180항에 있어서, 사용당 0.01 밀리그램 내지 100 밀리그램의 활성 성분이 직접적으로 환자의 한쪽 눈의 안와주위 피부에 국소적으로 적용되는 것인 제제.
제180항에 있어서, 조성물의 약 1% 내지 약 100% (w/w) 양의 오일을 추가로 포함하는 제제.
제187항에 있어서, 오일이 천연 공급원으로부터 유래된 것인 제제.
제187항 또는 제188항에 있어서, 오일이 식물, 식물 종자, 또는 견과로부터 유래된 것인 제제.
제187항에 있어서, 오일이 중쇄 트리글리세라이드를 포함하는 것인 제제.
제189항에 있어서, 오일이 대두유를 포함하는 것인 제제.
제180항에 있어서, 활성 성분이 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염인 제제.
제192항에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인 제제.
제193항에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 DHA를 포함하는 것인 제제.
제193항에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 EPA를 포함하는 것인 제제.
제192항에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염이 조성물의 약 0.01% 내지 약 100% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 제제.
제192항에 있어서, 6.7 mg의 제제의 투여로 투여 후 30분에 환자의 눈의 후방에서 오메가-3 지방산의 조직 농도가 기준선과 비교하여 약 110 마이크로그램/그램 더 높은 것인 제제.
제192항에 있어서, 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 추가로 포함하는 제제.
제180항에 있어서, 눈의 후방 조직에서 검출 가능한 활성 성분의 예상 범위가 후방 조직 1 그램당 약 0.1 μg 내지 약 1600 μg인 제제.
제180항에 있어서, 활성 성분이 환자의 각각의 눈의 안와주위 피부에 하루에 4회, 하루에 3회, 하루에 2회, 또는 하루에 1회 투여되는 것인 제제.
제180항에 있어서, 활성 성분이 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염인 제제.
제202항에 있어서, 상기 4,5-디히드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시)페닐]메틸]페닐]-1H-이마다졸-2-아민이 조성물의 약 0.00005% 내지 약 10% (w/w)의 양으로 존재하는 것인 제제.
제202항에 있어서, 오메가-3 지방산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 염을 추가로 포함하는 제제.