KR20240109998A - 뇌 및 중추 신경계 질환 치료를 위한 전달 방법 - Google Patents

뇌 및 중추 신경계 질환 치료를 위한 전달 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20240109998A
KR20240109998A KR1020247017039A KR20247017039A KR20240109998A KR 20240109998 A KR20240109998 A KR 20240109998A KR 1020247017039 A KR1020247017039 A KR 1020247017039A KR 20247017039 A KR20247017039 A KR 20247017039A KR 20240109998 A KR20240109998 A KR 20240109998A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pharmaceutical composition
clause
omega
brain
dha
Prior art date
Application number
KR1020247017039A
Other languages
English (en)
Inventor
웨이?? 왕
노나 스나이더
Original Assignee
제니비젼 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제니비젼 인크. filed Critical 제니비젼 인크.
Publication of KR20240109998A publication Critical patent/KR20240109998A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Abstract

본 명세서에는 안구의 안와골막 및 눈꺼풀 부위에 다양한 화합물을 국소 투여하기 위한 조성물 및 방법이 설명되어 있다. 이러한 조성물 및 방법은 다양한 뇌 및 중추 신경계 질환 및 장애를 치료하고, 일반적인 뇌 및 중추 신경계 건강을 증진시키는 데 유용하다.

Description

뇌 및 중추 신경계 질환 치료를 위한 전달 방법
본 발명의 실시예는 환자의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀 피부를 통해 도포되는 비침습적 안구 전달 플랫폼(NIODP, Non-Invasive Ocular Delivery Platform)을 통해 뇌, 중추 신경계(CNS, Central Nervous System) 및 기타 신체 부위에 화합물을 전달하여 건강을 개선하고 질환을 치료하는 것에 관한 것이다.
본 출원은 2021년 11월 24일에 출원된 미국 출원 번호 제63/283,121호 및 2022년 8월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 제63/401,918호의 우선권을 주장하며, 이 두 출원은 본 명세서에 전체적으로 참조로 통합되어 있다.
본 명세서에 언급된 모든 출판물, 특허 및 특허 출원은 각 개별 출판물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 통합되도록 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 범위에서 본 명세서에 참조로서 통합된다.
본 발명은 오메가-3 지방산을 포함한 화합물을 안와골막 또는 눈꺼풀 투여를 통해 뇌/CNS로 전달하는 방법 및 조성물을 제공한다. 놀랍게도, 도코사헥사엔산(DHA)을 포함한 오메가-3 지방산은 안와골막 또는 눈꺼풀 투여를 통해 뇌/CNS에 효과적으로 전달될 수 있다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
일 태양에서, 본 발명은 대상자의 안구의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀에 오메가-3 지방산을 포함하는 국소용 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상자의 건강을 증진하고 뇌의 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 분리된다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 분리된다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA) 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 DHA를 포함한다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 50% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 75% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 90% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 95% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 99% 초과의 DHA를 포함한다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 페트롤라툼(petrolatum)을 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 시어버터(shea butter)를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 라놀린(lanolin)을 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 비타민 E를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 0.2% 미만의 비타민 E를 포함한다.
경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여된다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산을 안구당(per eye) 5 mg 내지 10 mg의 양으로 투여한다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 크림, 에멀젼, 연고 또는 오일 용액으로 제형화된다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 연화제, 보습제, 점증제(thickening agent), 방부제, 경피흡수 촉진제, 항산화제, 냄새 차폐제(odor masking agent), 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 방부제를 더 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 방부제를 포함하지 않는다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 롤러 볼을 포함하는 병, 클릭 펜 브러시, 펌프형 병, 또는 점안제 병과 큐팁(Q-tip), 아이 패드, 또는 핑거팁(fingertip)으로 투여된다.
경우에 따라서, 대상자의 건강을 증진하고 뇌 속의 질환을 예방 또는 치료하는 것은, 중독, 지주막낭종(arachnoid cysts), 주의력결핍과잉행동장애(ADHD), 자폐증, 뇌 손상, 뇌종양, 강직증(catalepsy), 뇌염, 뇌전증, 뇌수막염, 편두통, 다발성 경화증, 척수병증, 뚜렛 증후군, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 또는 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 것을 포함한다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 대상자에게 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 4일 1회, 또는 7일 1회 투여된다.
다른 태양에서, 본 발명은 아티클(article)의 안전성 프로파일을 평가하는 방법에 관한 것으로, 대상자의 안구의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀에 아티클을 포함하는 국소용 조성물을 투여하고 대상자의 비투여 안구(undosed eye), 뇌, 또는 중추 신경계의 조직에서의 아티클의 농도를 측정하는 단계를 포함하며, 아티클의 농도가 임계값을 초과하면 투여된 아티클이 뇌 또는 중추 신경계에 투여하기에 허용 가능한 것으로 판단된다. 경우에 따라서, 비투여 안구의 조직은 망막 조직을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 대상자의 뇌에 오메가-3 지방산을 전달하는 방법에 관한 것으로, 대상자의 안구의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀에 오메가-3 지방산을 포함하는 국소용 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하며, 대상자의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀에 투여된 오메가-3 지방산의 0.05%를 초과하는 양이 대상자의 뇌로 전달된다.
경우에 따라서, 대상자의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀에 투여된 오메가-3 지방산의 0.1%를 초과하는 양이 대상자의 뇌로 전달된다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀에 투여된 오메가-3 지방산의 0.5%를 초과하는 양이 대상자의 뇌로 전달된다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀에 투여된 오메가-3 지방산의 1.0%를 초과하는 양이 대상자의 뇌로 전달된다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀에 투여된 오메가-3 지방산의 4.0%를 초과하는 양이 대상자의 뇌로 전달된다.
경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 분리된다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 분리된다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 50% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 75% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 90% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 95% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 99% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 페트롤라툼을 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 시어 버터를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 라놀린을 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 비타민 E를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 0.2% 미만의 비타민 E를 포함한다.
경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 30 mg의 양으로 투여된다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 안구 당 5 mg 내지 10 mg의 양으로 투여된다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 크림, 에멀젼, 연고 또는 오일 용액으로서 제형화된다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 연화제, 보습제, 점증제, 방부제, 경피흡수 촉진제, 항산화제, 냄새 차폐제, 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 방부제를 더 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 방부제를 포함하지 않는다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 롤러 볼을 포함하는 병, 클릭 펜 브러시, 펌프형 병, 또는 점안제 병과 큐팁, 아이 패드, 또는 핑거팁으로 투여된다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물을 대상자의 뇌에 전달함으로써 대상자의 뇌 질환을 예방하거나 치료한다. 일부 경우, 뇌 질환은 중독, 지주막낭종(arachnoid cysts), 주의력결핍과잉행동장애(ADHD), 자폐증, 뇌 손상, 뇌종양, 강직증(catalepsy), 뇌염, 뇌전증, 뇌수막염, 편두통, 다발성 경화증, 척수병증, 뚜렛 증후군, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 또는 파킨슨병을 포함한다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물을 대상자에게 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 4일 1회, 또는 7일 1회 투여한다.
경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 95%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 50%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 적어도 5%(w/w)의 양의 오메가-3 지방산을 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 적어도 50%(w/w)의 양의 오메가-3 지방산을 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 적어도 95%(w/w)의 양의 오메가-3 지방산을 포함한다.
경우에 따라서, 약학 조성물은 비타민 E를 더 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 0.3% (w/w) 미만의 양의 비타민 E를 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 오메가-3 지방산 및 하나 이상의 연화제를 포함하는 국소 안와골막 또는 눈꺼풀 투여용으로 제형화된 약학 조성물을 제공한다.
경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 분리된다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 분리된다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 도코사헥사엔산(DHA)을 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 50% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 75% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 90% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 95% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 99% 초과의 DHA를 포함한다.
경우에 따라서, 하나 이상의 연화제는 페트롤라툼을 포함한다. 경우에 따라서, 하나 이상의 연화제는 시어버터를 포함한다. 경우에 따라서, 하나 이상의 연화제는 라놀린을 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 비타민 E를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 0.2% 미만의 비타민 E를 포함한다.
경우에 따라서, 약학 조성물은 크림, 에멀젼, 연고 또는 오일 용액으로서 제형화된다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 보습제, 점증제, 방부제, 경피흡수 촉진제, 항산화제, 냄새 차폐제, 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 방부제를 더 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 방부제를 포함하지 않는다.
경우에 따라서, 약학 조성물은 롤러 볼을 포함하는 병, 클릭 펜 브러시, 펌프형 병, 또는 점안제 병과 큐팁, 아이 패드 또는 핑거팁으로 투여된다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 대상자의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀에 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 4일 1회, 또는 7일 1회 투여된다.
경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 95%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 50%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 5%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 적어도 5%(w/w)의 양의 오메가-3 지방산을 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 적어도 50%(w/w)의 양의 오메가-3 지방산을 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 적어도 95%(w/w)의 양의 오메가-3 지방산을 포함한다.
경우에 따라서, 약학 조성물은 비타민 E를 더 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 0.3% (w/w) 미만의 양의 비타민 E를 포함한다.
경우에 따라서, 약학 조성물은 3000 μg을 초과하는 오메가-3 지방산을 더 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 5000 μg을 초과하는 오메가-3 지방산 더 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 6000 μg을 초과하는 오메가-3 지방산을 더 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 대상자의 뇌에 오메가-3 지방산을 전달하기 위한 방법에 관한 것으로, 오메가-3 지방산을 포함하는 국소용 약학 조성물을 대상자의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀에 투여하는 단계를 포함하며, 투여 단계 후 대상자의 뇌에서의 오메가-3 지방산의 농도는 조직의 100 nmol/g 을 초과한다.
경우에 따라서, 투여 단계 후 대상자의 뇌에서의 오메가-3 지방산의 농도는 조직의 110 nmol/g을 초과한다.
경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 50% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 75% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 90% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 95% 초과의 DHA를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 99% 초과의 DHA를 포함한다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 페트롤라툼을 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 시어버터를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 라놀린을 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 비타민 E를 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 0.2% 미만의 비타민 E를 포함한다.
경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 30 mg의 양으로 투여된다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 안구 당 5 mg 내지 10 mg의 양으로 투여된다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 크림, 에멀젼, 연고 또는 오일 용액으로서 제형화된다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 연화제, 보습제, 점증제, 방부제, 경피흡수 촉진제, 항산화제, 냄새 차폐제, 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함한다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 방부제를 더 포함한다. 일부 경우, 국소용 약학 조성물은 방부제를 포함하지 않는다. 경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 롤러 볼을 포함하는 병, 클릭 펜 브러시, 펌프형 병, 또는 점안제 병과 큐팁, 아이 패드 또는 핑거팁으로 투여된다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물을 대상자의 뇌에 전달함으로써 대상자의 뇌 질환을 예방하거나 치료한다. 경우에 따라서, 뇌 질환은 중독, 지주막낭종(arachnoid cysts), 주의력결핍과잉행동장애(ADHD), 자폐증, 뇌 손상, 뇌종양, 강직증(catalepsy), 뇌염, 뇌전증, 뇌수막염, 편두통, 다발성 경화증, 척수병증, 뚜렛 증후군, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 또는 파킨슨병을 포함한다.
경우에 따라서, 국소용 약학 조성물은 대상자에게 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 4일 1회, 또는 7일 1회 투여된다.
경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 95%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 50%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 5%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 적어도 5%(w/w)의 양으로 오메가-3 지방산을 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 적어도 50%(w/w)의 양의 오메가-3 지방산을 포함한다. 경우에 따라서, 약학 조성물은 조성물의 적어도 95%(w/w)의 양의 오메가-3 지방산을 포함한다.
경우에 따라서, 약학 조성물은 비타민 E를 더 포함한다. 어떤 경우에는, 약학 조성물은 조성물의 0.3% (w/w) 미만의 양의 비타민 E를 포함한다.
도 1은 뇌에 있는 시신경의 모식도를 도시한다.
도 2는 CNS에서 전방 및 후방 트랜스-안구/망막 이동(TORT, Trans-Ocular/Retinal Transport) 경로의 모델을 도시한다.
도 3은 안구의 안와골막 부위의 해부학적 구조를 도시한다.
본 발명은 오메가-3 지방산을 포함한 화합물을 안와골막 또는 눈꺼풀 투여를 통해 전달하는 방법 및 조성물을 제공한다. 놀랍게도, 도코사헥사엔산(DHA)을 포함한 오메가-3 지방산은 안와골막 또는 눈꺼풀 투여를 통해 뇌/CNS 및 전신에 효과적으로 전달될 수 있다는 사실이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
혈액뇌장벽(BBB, Blood-Brain Barrier)을 통한 약물 전달은 여전히 주요 난제로 남아 있다. 약물과 진단제를 뇌에 전달하기 위해 많은 노력과 다양한 전략이 활용되어 왔다. 하지만 BBB를 통과하는 것의 낮은 효율성, 뇌 주사 또는 정맥 투여의 침습성, 설치류에서 인간으로의 전환 실패, 뇌 독성 및 장기적인 안전성 문제 등 다양한 한계는 극복하기 어려운 과제이다. 최근 연구 중인 코에서 뇌로의 경로에 대한 메커니즘은 아직 명확하게 밝혀지지 않았으며, 신경 섬유를 통한 이동과 혈관 주위 경로를 통한 이동이 모두 가설로 제기되고 있다. 본 명세서에 설명된 시스템과 방법의 발견을 바탕으로 코에서 뇌로 가는 경로의 메커니즘은 후각 신경계를 통해 신경 섬유를 가로질러 뇌로 이동한 다음 뇌척수액(CSF, cerebrospinal fluid)을 거쳐 마지막으로 혈액 순환을 통해 이동하는 것을 포함한다. 도 2에서 시신경계에 대해 제안된 rev-TORT 경로와 달리 후각 신경계에서는 왼쪽과 오른쪽 후각 관이 교차하지 않기 때문에 직접적인 물질 재활용이 이루어지지 않을 수 있다. 또한, 코에서 뇌까지의 경로가 용액 및 입자 제형을 사용한 인간 연구에서 입증되었으므로, NIODP(Non-Invasive Ocular Delivery Platform) 경로도 용액 및 잘 배합된 입자를 뇌에 전달할 수 있을 것다. 코에서 뇌로의 전달은 호흡기 영역이 아닌 후각 신경 영역에 침착되어야 하므로 특별한 전달 장치가 필요하기 때문에, NIODP 전달은 실행하기가 훨씬 더 쉬울 것으로 보인다.
간단히 말해, CNS 약물 전달, 효능 및 안전성은 큰 도전 과제이며, 이로 인해 개발 시간이 상당히 길어지고 개발 후 규제 검토가 길어지며 많은 노력에도 불구하고 실패하는 경우가 많다. CNS 약물 소진율은 매우 높다. 수백만 명에게 영향을 미치는 알츠하이머병(AD, Alzheimer's disease)과 파킨슨병(PD, Parkinson's disease)과 같은 주요 신경 퇴행성 질환의 경우, 질환 원인 조절 치료(disease-modifying treatments)의 임상 실패율이 100%에 달한다. 따라서 CNS 약물 개발 및 전달에 새로운 접근 방식이 절실히 요구되고 있다.
비침습적 안구 전달 플랫폼(NIODP)은 뇌 및 전신 질환을 치료할 수 있는 새로운 길을 열 수 있다. 안와골막 또는 눈꺼풀 피부를 통한 약물 전달은 뇌/CNS 질환의 증상 치료뿐만 아니라 원인을 치료할 수 있는 뇌/CNS 약물 전달 경로를 제시할 수 있다. 약물 또는 활성 성분이 NIODP 또는 다른 경로를 통해 망막에 도달하면 시신경 재활용 또는 제거를 위해 트랜스-안구/망막 이동(TORT) 경로를 통해 시신경을 통과할 수 있다(도 2). NIODP는 TORT를 통해 약물과 활성 성분을 뇌/CNS로 전달할 수 있다.
도 1은 뇌의 시신경 모식도를 도시한다. 시신경은 망막과 뇌를 연결한다. 시신경은 후망막, 맥락막 및 공막의 합쳐지는 지점이자 안구의 뇌척수액(CSF) 공간의 시작점인 시신경두(ONH, optic nerve head)에서 시작된다. 시신경은 또한 교차 및 교차되지 않은 축색(axon) 또는 시신경 섬유(OBF, optic nerve fibers)에 의해 형성된 X자형 구조인 시교차(Optic chiasm)를 포함한다. 또한 시신경에는 시상(thalamus)에서 뉴런 시냅스의 대부분을 담당하는 중계 센터인 외측 슬상핵(LGN, Lateral Geniculate Nucleus)이 포함되어 있어, 교차 및 미교차 축색을 통해 양쪽 눈에서 대뇌 시각 피질(VC, cerebral visual cortex)로 입력을 수신하고 전달한다.
NIODP 또는 다른 경로를 통해 망막에 투여한 후, 특정 물질은 TORT 경로를 통해 시신경을 따라 이동하여 CNS(망막 및 뇌)에 분포 및 흡수에 허용될 수 있다. 분자와 입자가 CNS에 머물기 위해서는, 복잡한 분류 시스템을 통과하기 위해 적절한 결합 단백질을 포함하는 등 특정 요건을 충족해야 한다. 이러한 요건이 충족되지 않으면 해당 물질은 뇌 모세혈관에서 강하게 발현되는 ATP-결합 카세트 유출 트랜스포터(ATP-binding cassette efflux transporters)에 의해 신속하게 제거되어야 하는 "폐기물"로서 식별될 수 있다. 유출 트랜스포터는 특정 분자의 CNS 흡수를 제한하고 순환하는 화학 물질에 노출되지 않도록 CNS를 보호한다. 전방 TORT 경로(도 2, 검은색 실선 화살표)는 CNS에 침투한 "폐기물" 분자가 약물을 투여하지 않은 안구의 안구 조직/근육, CSF, 및/또는 터미널 제거를 위한 혈액을 포함하는 전방 TORT 경로를 따른 비-CNS 조직과 같은 근처의 다양한 배출구로 빠르게 배출될 수 있도록 빠른 단방향 배출 경로를 제공한다. 반면에 도 2에 표시된 바와 같이, NIODP 또는 다른 경로를 통해 망막에 투여한 후 "허용 가능한" 분자와 입자는 다음과 같이 CNS의 시신경을 따라 이동하고 순환할 수 있다: 비강 망막 시신경 섬유를 통하여 LGN의 반대쪽으로 향하는 축삭 수송(교차 축삭, 1a)을 통해 망막의 미투여 또는 고용량 쪽에서 ONH로, 그리고 비교차 축삭을 통한 시냅스 전달(2a)을 통해 반대쪽 ONH 및 망막으로 이동한다.
동시에 측두 망막 시신경 섬유를 통한 축삭 수송(교차되지 않은 축삭, 1b)을 통해 같은 쪽의 LGN으로, 교차된 축삭(2b)을 통한 시냅스 전달을 통해 반대쪽의 ONH 및 망막으로 전달된다.
그리고 검은색 화살표(3a 및 3b)를 따라 양쪽 LGN에서의 시냅스 전달을 통해 양쪽 시각 피질(VC)로 이동한다.
도 2에 설명된 바와 같이 제안된 역 TORT 경로(rev-TORT)는 망막과 시신경계에서 필수 영양소와 같이 "허용 가능한" 것으로 식별된 분자/입자의 농도를 빠른 균형과 일정한 평형을 위해 일정한 항상성 시스템을 유지할 수 있다. rev-TORT는 빨간색 화살표를 따라 반대쪽 눈의 망막과 ONH로부터 rev-2a 또는 rev-3a를 거쳐 rev-1a로, rev-2b 또는 rev-3b를 거쳐 원래 ONH와 망막으로 이동하는 경로를 포함할 수 있다. 정방향 및 역방향 TORT 경로는 특히 필수 영양소를 위한 뇌 치료제의 전달에 사용될 수 있다.
망막 조직과 나머지 시신경계를 포화시킨 후, 중추신경계에서 완전히 흡수될 수 없는 '허용 가능한' 잉여 물질이 있는 경우, 사용 또는 제거를 위해 TORT 경로를 따라 주변 조직/근육으로 유출될 수 있다.
약물 또는 제형이 고용량으로 TORT 경로에서 잔류 및 재활용되는 것이 쉽게 허용된다는 것은, 해당 약물 또는 제형이 뇌 및/또는 중추신경계에 안전하다는 것을 의미할 수 있다. 따라서 전달 방법(예를 들어, 경구, 정맥 주사, 코에서 뇌로의 주사 및/또는 뇌 주사)에 관계없이 뇌 또는 중추신경계에 안전한 약물 또는 제형을 선별하는 데 TORT 경로를 사용할 수 있다. 경우에 따라서, 약물 또는 제형은 장기적인 안전성 프로파일을 평가하기 위해 (눈꺼풀 또는 안와골막 피부로) NIODP를 통해 전달될 수 있다. 경우에 따라서, 장기 안전성 프로파일을 평가하기 위해 안구 주사(결막하, 맥락막하, 망막하 및 트랜스-공막 주사 포함)를 통해 제형 약물을 전달할 수 있다. 약물 또는 제형이 대상자의 한쪽 눈의 망막에 전달되는 모든 전달 방법을 사용할 수 있다. 경우에 따라서, 약물 또는 제형을 눈꺼풀 또는 안와골막 피부로 전달하여 뇌 및/또는 CNS에서의 장기 안전성 프로파일을 평가할 수 있다. TORT 경로에서 잔류 및 재활용이 쉽게 허용되는 약물 또는 제형은 뇌 및/또는 CNS에 안전할 수 있다. TORT 경로에서 잔류 및 재활용이 쉽게 되지 않고 대신 투여된 망막에서 빠르게 제거되는 약물 또는 제형은 뇌 및/또는 CNS에 안전하지 않을 수 있다. 경우에 따라서, 아티클(article)의 안전성 프로파일을 평가하는 방법은 대상자의 안와골막 피부 또는 눈꺼풀에 해당 아티클을 포함하는 국소용 조성물을 투여하고, 대상자의 비투여 망막, 뇌 또는 중추신경계 조직에서 해당 아티클의 농도를 측정하는 단계를 포함한다. 경우에 따라서, 아티클의 안전성 프로파일을 평가하는 방법은 대상자의 안구에 해당 아티클을 포함하는 제형을 안구 주사(결막하, 맥락막하, 망막하 및 트랜스-공막 주사 포함)하고 대상자의 비투여 망막, 뇌 또는 중추신경계 조직에서 아티클의 농도를 측정하는 단계를 포함한다. 아티클의 농도가 임계값을 초과하는 경우, 투여된 아티클은 뇌 또는 중추신경계에 투여하기에 허용되는 것으로 판단될 수 있다. 투여 안구와 비투여 안구의 망막 사이에 빠른 균형과 일정한 농도 평형이 입증되면, 투여된 아티클은 뇌 또는 중추신경계에 투여하기에 허용되는 것으로 판단될 수 있다.
뇌 및 중추 신경계 질환
뇌 약물에 대한 현재의 침습적 뇌 주사 또는 정맥 투여와 비교하여, 비침습적 NIODP 전달은 환자의 치료 부담을 줄일 수 있으며, 중추 신경계 및 전신에 치료 적정한 양을 전달하기 위해 더 적은 용량의 활성 성분을 필요로 할 수 있다. 개시된 실시예는 중추신경계 질환의 치료에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 중추 신경계 질환 또는 장애는 뇌 염증을 포함한다. 일부 실시예에서, 뇌 염증은 이물질 또는 바이러스 감염에 의해 야기된다. 일부 실시예에서, 중추 신경계 질환 또는 장애는 감염을 포함한다. 일부 실시예에서, 감염은 바이러스, 박테리아, 원생동물, 곰팡이, 프리온 또는 이들의 조합에 의해 야기된다. 일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 신경 퇴행성 질환 또는 장애를 포함한다. 일부 실시예에서, 신경 퇴행성 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 헌팅턴병 또는 파킨슨병, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 중독, 지주막낭종, 주의력결핍과잉행동장애, 자폐증, 강직증, 뇌염, 뇌전증, 락트인 증후군(locked-in syndrome), 뇌수막염, 편두통, 다발성 경화증, 척수병증 또는 뚜렛 증후군, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 질환 또는 장애는 뇌 손상 또는 뇌종양으로 인해 발생한다.
뇌 및 CNS 질환 치료를 위해 NIODP에 도포되는 제형은 클로르프로마진(chlorpromazine), 할로페리돌(haloperidol), 아미설피리드(amisulpiride), 레보메프라진(levomepromazine), 노르클로자핀(norclozapine), 올란자핀(olanzapine), 팔리페리돈(paliperidone), 케티아핀(quetiapine), 리스페리돈(risperidone), 설피리드(sulpiride), 트리아프라이드(triapride), 지프라시돈(ziprasidone), 티오리다진(thioridazine), 아리피프라졸(aripiprazole), 클로자핀(clozapine), 플루펜티솔(flupentixol), 멜페론(melperone), 페르페나진(perphenazine), 피모자이드(pimozide), 라클로프라이드(raclopride), 티옥산텐(thioxanthene), 트리플루페라진염산염(trifluperazine hydrochloride) 또는 지프라시돈(ziprasidone), C-도네페질(C-Donepezil), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 리바스티그민(Rivastigmine) 또는 갈란타민(Galantamine), 에파비렌즈(Efavirenz), 아타자나비르(Atazanavir), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 라미부딘(Lamivudine), 로피나비르(Lopinavir), 또는 테노포비르(Tenofovir), 또는 이들의 복합제가 포함될 수 있다.
중독은 전사 메커니즘 및 후성유전학적 메커니즘을 통해 발생하는 뇌의 보상 시스템 장애로, 중독성 자극(예를 들어, 모르핀, 코카인, 성관계, 도박 등)에 만성적으로 높은 수준으로 노출될 경우 시간이 지남에 따라 발생한다. 일부 실시예에서, 오작동하는 전사 메커니즘 및 후성유전학적 메커니즘을 교정하여 중독의 심각성을 치료하거나 최소화하는 제형이 NIODP를 통해 전달될 수 있다.
일부 실시예에서, 지주막낭종을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 지주막낭종은 뇌 또는 척수에 발생할 수 있는 거미막 세포로 덮인 뇌척수액이다. 선천성 질환이며 어떤 경우에는 증상이 나타나지 않을 수도 있다. 그러나, 큰 낭종이 있는 경우 두통, 발작, 운동 실조(근육 조절 능력 부족), 편마비 등의 증상이 나타날 수 있다. 어린이에게는 대두증과 ADHD가 흔하며, 노인 환자(65세 이상)에게는 노인성 치매, 수두증(뇌척수액 역학 이상), 요실금 등이 나타날 수 있다.
일부 실시예에서, 주의력결핍과잉행동장애(ADHD)를 치료하기 위한 제형이 NIODP를 통해 전달될 수 있다. ADHD는 신경계의 기질적 장애이다. 심한 경우 쇠약해질 수 있는 ADHD는 뇌의 구조적, 생화학적 불균형에 의해, 특히 주의력과 운동을 조절하고 유지하는 신경 전달 물질인 도파민과 노르에피네프린의 낮은 수치로 인해 발생하는 것으로 추정되는 증상이 있다. ADHD를 앓는 많은 사람이 성인이 되어서도 증상이 지속된다. 또한 주목할 만한 점은 루이소체 치매(DLB)의 발병 위험 증가하는 점과, 65세 이상에서 증상이 자주 발생하는 두 가지 진행성 중증 신경 질환인 파킨슨병과 ADHD의 직접적인 유전적 연관성이 있다는 점이다.
일부 실시예에서, 자폐증 치료를 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 자폐증은 제한적이고 반복적인 행동 패턴과 사회적 상호작용 및 의사소통의 지속적인 결핍을 특징으로 하는 신경 발달 장애이다.
일부 실시예에서, 뇌 손상 또는 뇌종양을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 중추 신경계 종양은 미국 전체 암의 약 2%를 차지한다.
일부 실시예에서, 강직증을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 강직증은 통증에 대한 민감도 감소와 함께 부동 및 근육 경직이 특징인 신경 장애이다. 강직증은 그 자체로 질환이라기보다는 심각한 신경계 질환(예를 들어, 파킨슨병, 뇌전증 등)의 한 증상으로서 간주된다. 강직 발작의 지속 시간은 몇 분에서 몇 주까지 다양하다. 강직증은 알약 및 정맥주사 형태의 벤조디아제핀(예를 들어, 로라제팜)에 반응하는 경우가 많다.
일부 실시예에서, 뇌염을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 뇌염은 뇌의 염증이다. 일반적으로 이물질이나 바이러스 감염으로 인해 발생한다. 이 질환의 증상으로는 두통, 목 통증, 졸음, 메스꺼움, 발열 등이 있다. 웨스트 나일 바이러스가 원인인 경우, 사람뿐만 아니라 새와 말에게도 치명적일 수 있다.
일부 실시예에서, 뇌전증 치료를 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 뇌전증은 예측할 수 없고 심각하며 잠재적으로 치명적인 신경계 장애로, 뇌의 전기적 활동 결함의 결과로 생각된다. 뇌전증 발작은 뇌의 비정상적, 과도하거나 과잉된 신경세포 활동으로 인해 발생한다. 전 세계적으로 약 5천만 명이 뇌전증을 앓고 있으며, 뇌전증의 약 80%가 개발도상국에서 발생한다. 뇌전증은 나이가 들수록 더 흔해진다. 새로운 사례의 발병은 영유아와 노인에서 가장 빈번하게 발생한다. 뇌 수술 후 회복 중인 환자에게서 뇌전증 발작이 발생할 수 있다.
일부 실시예에서, 중추 신경계 감염을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 다양한 병원체(즉, 특정 바이러스, 박테리아, 원생동물, 곰팡이, 프리온)가 뇌 또는 척수에 악영향을 미치는 감염을 일으킬 수 있다.
일부 실시예에서, 락인 증후군을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 락인 증후군은 일반적으로 뇌간의 일부가 손상되어 신체와 대부분의 안면 근육이 마비되지만 의식이 남아 있고 특정 안구 운동을 수행할 수 있는 능력이 보존되는 뇌졸중에 의해 발생한다.
일부 실시예에서, 뇌수막염을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 뇌수막염은 뇌와 척수의 수막(막)에 염증이 생기는 질환이다. 대부분 박테리아 또는 바이러스 감염으로 인해 발생한다. 발열, 구토, 목이 뻣뻣해지는 것은 모두 뇌수막염의 증상이다.
일부 실시예에서, 편두통을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 편두통은 종종 여러 자율 신경계 증상과 연관되어 재발하는 중등도에서 중증의 두통을 특징으로 하는 만성적이고 종종 쇠약해지는 신경학적 장애이다.
일부 실시예에서, 다발성 경화증(MS)을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. MS는 만성 염증성 탈수초(demyelinating) 질환으로, 신경세포의 수초가 손상되는 것을 의미한다. MS의 증상으로는 시각 및 감각 문제, 근력 약화, 전신 저림 및 따끔거림, 근육 경련, 협응력 저하, 우울증 등이 있다. 또한 MS 환자는 극심한 피로와 현기증, 떨림, 방광 누출을 호소하기도 한다.
일부 실시예에서, 척수병증을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 척수병증은 외상, 선천성 협착증, 퇴행성 질환 또는 디스크 탈출증으로 인해 발생할 수 있는 심한 압박으로 인한 척수 손상이다. 척수는 척추의 거의 전체 길이를 관통하는 척추 내부에 있는 신경 그룹이다.
일부 실시예에서, 투렛 증후군을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 뚜렛 증후군은 유전성 신경 장애이다. 초기 발병 시기는 어린 시절일 수 있으며 신체적, 언어적 틱 증상을 보이는 것이 특징이다. 뚜렛 증후군은 종종 강박 장애(OCD)와 ADHD의 증상을 동반하기도 하는데, 이는 세 장애 사이의 연관성을 나타낸다. 유전적 요인 외에 뚜렛 증후군의 정확한 원인은 아직 밝혀지지 않았다.
일부 실시예에서, 뇌암과 관련된 증상을 치료하거나 완화하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. DHA는 항염증, 항신생혈관 형성(anti-neovascularization), 진통 효과가 있어 뇌암과 관련된 증상을 치료하거나 줄이는 데 도움이 될 수 있다. 경우에 따라서, DHA는 뇌암과 관련된 증상을 치료하거나 완화하기 위해 NIODP를 통해 전달될 수 있다. 원발성 뇌종양 또는 뇌종양 전이로 암 치료를 받고 있는 환자를 위한 완화/지지 치료로 NIODP를 통해 DHA를 투여할 수 있다. NIODP를 통해 투여되는 DHA는 뇌 조직에 직접 영양을 공급하여 건강한 조직의 회복을 촉진하고 암 치료의 독성에 대항할 수 있다. 따라서 암 환자에게 NIODP를 통해 DHA를 투여하면 삶의 질을 개선하고 회복 시간을 단축할 수 있다. 화학 요법을 받는 환자의 경우, 치료 및 유지 단계에 DHA를 투여하면 도움이 될 수 있다.
경우에 따라서, DHA는 저분자 약물과 가교 결합하여 DHA 가교 저분자 약물(DCSMD, DHA-crosslinked small molecule drug)을 형성하고, NIODP를 통해 전달되어 뇌암과 관련된 증상을 치료하거나 완화할 수 있다. DCSMD는 안와골막 전달을 통해 뇌로의 약물 침투를 도울 수 있다. DCSMD는 뇌의 약물 보유를 증가시켜 투약 빈도를 줄일 수 있다. DHA 또는 DCSMD의 약물은 활성 약물이 되기 위해 효소 분해를 통해 방출될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.
신경 보호 및 신경 퇴행성 장애
치료적으로 적절한 양의 화합물을 중추 신경계 및 혈액에 전달할 수 있는 제형이 포함되며, 이는 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포함으로써 달성된다. 개시된 실시예는 신경 퇴행성 질환의 치료를 위한 것이다.
일부 실시예에서, DHA 또는 다른 오메가-3 화합물은 신경 보호 및 신경 퇴행성 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 도포될 수 있다. 내약성이 좋은 안전성 프로파일과 항염증 및 신경 보호 작용 기전으로 인해 DHA는 노화 관련 신경 퇴행성 질환의 잠재적 치료제가 될 수 있다. 동물 모델을 대상으로 한 연구에 따르면 DHA를 정상 영양 요구량 이상으로 섭취하면 일부 뇌 질환의 위험과 경과가 달라질 수 있다고 한다. 역학 연구에 따르면 DHA/오메가-3 지방산 보충제는 알츠하이머병(AD)과 파킨슨병(PD)의 위험을 줄일 수 있는 것으로 나타났다.
일부 실시예에서, 알츠하이머병을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 알츠하이머는 일반적으로 65세 이상의 사람들에게서 발견되는 신경 퇴행성 질환이다. 전 세계적으로 약 2,400만 명이 치매를 앓고 있으며, 이 중 60%가 알츠하이머로 인한 치매이다. 궁극적인 원인은 아직 밝혀지지 않았다. 알츠하이머의 임상적 징후는 점진적인 인지 기능 저하이다. C-도네페질(C-Donepezil), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 리바스티그민(Rivastigmine) 또는 갈란타민(Galantamine)을 포함하는 제형이 알츠하이머병 치료를 위해 NIODP를 통해 전달될 수 있다.
일부 실시예에서, 헌팅턴병을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 헌팅턴병은 유전되는 신경 퇴행성 질환이다. 신경 세포의 퇴화는 뇌 전체, 특히 신선조체(striatum)에서 발생한다. 점진적으로 감소하여 비정상적인 움직임을 초래한다. 통계에 따르면 헌팅턴병은 서유럽계 인구 10만 명당 10명이 걸릴 수 있다.
일부 실시예에서, 파킨슨병을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 파킨슨병 또는 PD는 신경계 질환의 진행성 질환이다. 운동 능력과 언어에 영향을 미치는 도파민 생성 뇌세포의 사멸로 인해 발생한다. 증상으로는 서동증(느린 신체 움직임), 근육 경직, 떨림 등이 있다. 행동, 사고, 감각 장애 및 때때로 동반되는 피부 질환인 지루성 피부염은 파킨슨병의 수많은 비운동 증상 중 일부에 불과하다. 파킨슨병, 주의력결핍과잉행동장애, 양극성 장애는 세 가지 신경계 장애 모두, 뇌의 다른 영역에서 도파민 수치가 정상보다 낮거나(ADHD, 파킨슨병, 양극성 장애의 우울기) 도파민이 너무 많기 때문에(양극성 장애의 조증 또는 조증 상태) 서로 연관성이 있는 것으로 보인다.
모발 성장 장애
안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포하는 제형(NIODP)은 모발 성장 장애를 치료하기 위해 치료적으로 적절한 양의 화합물을 전신 순환에 전달할 수 있다. 개시된 실시예는 직접적으로 모발 성장 장애에 관한 것이다. DHA 또는 다른 오메가-3 화합물은 모발 성장 장애를 치료하기 위해 NIODP를 통해 도포될 수 있다. 모발 성장 장애는 안드로겐성 탈모증(남성형 또는 여성형 탈모증), 원형 탈모증, 흉터성(반흔성) 탈모증, 휴지기 탈모증, 무모증, 선천성 탈모증, 또는 백선염 및 모낭염과 같은 감염 관련 탈모를 포함할 수 있다. 안와골막 피부나 눈꺼풀로의 전달을 통한 오메가-3 보충은 모발 밀도가 개선하고 휴지기(telogen) 비율과 소형화된 휴지기 모발의 비율이 감소시킬 수 있다.
자가 면역 질환
안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포하는 제형(NIODP)은 애디슨병, 셀리악병, 피부근염(dermatomyositis), 그레이브스병, 하시모토 갑상선염, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 악성 빈혈, 쇼그렌 증후군, 전신 홍반 루푸스, 제1형 당뇨병, 길랑-바레 증후군 및 경피증을 포함한 자가 면역 장애를 치료하는 데 필요한 충분한 양의 화합물을 전신 순환계로 전달할 수 있을 수 있다. 자가 면역 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 항염증제, 코르티코스테로이드(corticosteroids), 면역 억제제, 오메가-3 유도체, 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있다.
전신 상태
안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포되는 제형(NIODP)은 신체에 영향을 미치는 모든 유형의 질환을 치료하기 위해 치료적으로 적절한 양의 화합물을 전신 순환으로 전달할 수 있다. 일부 실시예에서, 염증성 연조직 류머티즘, 건선성 관절염, 류마티스 관절염 및/또는 다발성 관절염을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 관절염 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs, non-steroidal anti-inflammatory drugs), 코르티코스테로이드 또는 질환 조절 항류마티스 약물(DMARDs, disease-modifying antirheumatic drugs), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 강직성 척추염을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 강직성 척추염 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 비스테로이드성 항염증제(NSAID), 토파시티닙(tofacitinib), 에타너셉트(etanercept), 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 골리무맙(golimumab), 세르톨리주맙(certolizumab), 또는 세쿠키누맙(secukinumab), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 통풍을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 통풍 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 코르티코스테로이드, 알로퓨리놀(allopurinol), 페북소스타트(febuxostat,), 프로베네시드(probenecid), 또는 페글로티카제(pegloticase), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 혈전 정맥염을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 혈전 정맥염 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 항응고제 또는 혈전 용해제(알테플라제), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 혈관염을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 혈관염 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 코르티코스테로이드(corticosteroids), 메토트렉세이트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine), 마이코페놀레이트(mycophenolate), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 토실리주맙(tocilizumab), 또는 리툭시맙(rituximab), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 신장 섬유증, 만성 신부전 및/또는 만성 간 질환을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 간 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 비타민 E, 피오글리타존(pioglitazone), 또는 우르소디올(ursodiol), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 늑막염을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 늑막염을 치료하기 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 NSAIDs를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 대장염, 과민성 대장 증후군, 크론병 또는 게실염(diverticulitis)과 같은 위장 질환을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 위장 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 인플릭시맙(infliximab), 아달리무맙(adalimumab), 골리무맙(golimumab), 알로세트론(alosetron), 엘룩사돌린(eluxadoline), 리팍시민(rifaximin), 루비프로스톤(lubiprostone), 리나클로티드(linaclotide), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 메트로니다졸(metronidazole), 트리메토프림-설파메톡사졸(trimethoprim-sulfamethoxazole), 또는 목시플록사신(moxifloxacin), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 자궁내막증을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 자궁내막증 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 엘라골릭스(elagolix) 또는 아로마타제 억제제(aromatase inhibitors), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 기생충 질환을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 기생충 질환을 치료하기 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 레바미솔(levamisole), 니클로사마이드(niclosamide), 프라지콴텔(praziquantel), 알벤다졸(albendazole), 디에틸카바마진(diethylcarbamazine), 이버멕틴(ivermectin), 또는 티아벤다졸(tiabendazole), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 암을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 암 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 화학 요법 약물, 면역 요법 약물 또는 호르몬 요법, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
심혈관 질환
일부 실시예에서, 심부 정맥 혈전증, 죽상 동맥 경화증, 폐 섬유증, 고혈압, 고중성 지방 혈증, 제2형 당뇨병, 비만, 및 죽상 혈전증을 포함하는 심혈관 관련 질환을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 심혈관 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 아픽사반(apixaban), 다비가트란(dabigatran), 에독사반(edoxaban), 헤파린(heparin), 리바록사반(rivaroxaban), 또는 와파린(warfarin), 또는 이들의 조합을 포함하는 항응고제를 포함할 수 있다. 심혈관 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 아스피린(aspirin), 클로피도그렐(clopidogrel), 디피리다몰(dipyridamole), 프라수그렐(prasugrel), 또는 티카그렐러(ticagrelor), 또는 이들의 조합을 포함한 항혈소판제 및 이중 항혈소판 요법(DAPTS, dual antiplatelet therapy)을 포함할 수 있다. 심혈관 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 베나제프릴(benazepril), 캡토프릴(captopril), 에날라프릴(enalapril), 포시노프릴(fosinopril), 리시노프릴(lisinopril), 모엑시프릴(moexipril), 페린도프릴(perindopril), 퀴나프릴(quinapril), 라미프릴(ramipril), 또는 트란돌라프릴(trandolapril), 또는 이들의 조합을 포함한 안지오텐신 전환 효소(ACE, angiotensin-converting enzyme) 억제제를 포함할 수 있다. 심혈관 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 아질사르탄(azilsartan), 칸데사르탄(candesartan), 에프로사르탄(eprosartan), 이르베사르탄(irbesartan), 로사르탄(losartan), 올메사르탄(olmesartan), 텔미사르탄(telmisartan), 또는 발사르탄(valsartan), 또는 이들의 조합을 포함하는 안지오텐신 II 수용체 차단제를 포함할 수 있다. 심혈관 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 아세부톨롤(acebutolol), 아테놀롤(atenolol), 베타졸롤(betaxolol), 비소프롤롤(bisoprolol), 메토프롤롤(metoprolol), 나돌롤(nadolol), 프로프라놀롤(propranolol), 또는 소탈롤(sotalol), 또는 이들의 조합을 포함하는 베타 차단제를 포함할 수 있다. 심혈관 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 또는 심바스타틴(simvastatin), 또는 이들의 조합을 포함하는 스타틴을 포함할 수 있다. 심혈관 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형에는 이뇨제 또는 혈관 확장제가 포함될 수 있다.
호흡기 질환
일부 실시예에서, 알레르기, 천식, 폐 염증, 폐 백혈구 침윤, 기관지 과민 반응성 및 알레르기 비염을 포함하는 호흡기 질환을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 기관지 확장제(bronchodilators), 산화질소(nitric oxide), 점액 용해제(mucolytics), 코르티코스테로이드(corticosteroids), 류코트리엔 수용체 길항제(leukotriene receptor antagonists), 항히스타민제(antihistamines), 호흡 자극제(respiratory stimulants), 폐 계면활성제(pulmonary surfactants), 항바이러스제(antiviral medications), 또는 이들의 조합으로 구성된 제형이 호흡기 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달될 수 있다.
정형외과 질환
일부 실시예에서, 뼈 및 연골 파괴, 골다공증 및 골관절염을 포함하는 정형외과 질환을 치료하기 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형이 제공될 수 있다. 정형외과 질환을 치료하기 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 알렌드로네이트(alendronate), 리세드로네이트(risedronate), 이반드로네이트(ibandronate), 졸레드론산(zoledronic acid), 로모소주맙(romosozumab), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
피부과 질환
일부 실시예에서, 아토피성 피부염, 다발성 근염, 피부근염, 결절성 홍반, 결절성 여드름, 결절성 양진(prurigo nodularis), 손발바닥 농포증(palmoplantar pustulosis), 습진 및 건선을 포함한 피부과 질환을 치료하기 위해 NIODP를 통해 제형이 전달될 수 있다. 피부과 질환 치료를 위해 NIODP를 통해 전달되는 제형은 스테로이드(steroids), 레티노이드(retinoids), 생물학적 제제(biologics), 메토트렉세이트(methotrexate), 사이클로스포린(cyclosporine) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
오메가-3 지방산
세계보건기구는 일반적인 건강상의 이점을 위해 성인에게 도코사헥사엔산(DHA)과 에이코사펜타엔산(EPA)을 포함한 오메가-3 지방산을 하루에 200 내지 500밀리그램 섭취할 것을 권장하고 있다. 오메가-3 지방산에는 세 가지 주요 형태가 있는데, 냉수성 어류에 풍부한 DHA와 EPA, 그리고 일반적으로 식물성 원료에서 추출되는 알파-리놀렌산(ALA)이 그것이다.
오메가-3 지방산인 도코사헥사엔산(DHA)은 뇌 및 기타 전신 질환에서 항염증, 항혈관 신생(anti-angiogenesis), 항세포사멸(antiapoptotic), 신경 보호와 같은 중요한 기능적 역할을 하는 것으로 잘 알려져 있다. 동물 모델에 대한 연구에 따르면 DHA를 정상 영양 요구량 이상으로 섭취하면 일부 뇌 질환의 위험과 경과가 달라질 수 있다고 한다. 다른 장기에 비해 뇌와 신경 조직의 막 인지질(membrane phospholipids)은 매일 식이 영양 섭취를 통해 DHA가 매우 풍부해진다.
인간의 뇌에서는 하루에 약 4mg의 DHA가 대사되며, 광수용체 세포가 재생되는 동안 매일 보충 및 재활용 과정을 거친다. 망막은 뇌의 연장선상에 있기 때문에 뇌와 망막을 통칭하여 "뇌"라고 부르기도 한다. 과거에는 식이 영양 흡수에서 전신 혈액 순환, 그리고 혈액뇌장벽(BBB)을 통과하여 뇌에 이르는 DHA 흡수 경로에 대해 광범위하게 논의되어 왔다. DHA, 기타 오메가-3 고도불포화지방산(n-3 PUFAs, omega-3 polyunsaturated fatty acids), 비타민 A 등과 같은 필수 지방산은 수동 확산, 특수 수송 단백질(specialized transport proteins) 및 세포 이동이라는 세 가지 잠재적 메커니즘을 통해 BBB를 통과하는 것으로 제안되어 왔다.
또한 DHA를 포함한 오메가-3 지방산은 국소 마취 효과를 나타낼 수 있다. DHA는 쥐의 통각성 턱 벌림 반사(nociceptive jaw-opening reflex)를 약화시키는 것으로 나타났으며 급성 삼차 신경병증(trigeminal nociception) 또는 삼차 신경통(trigeminal neuralgia) 예방을 위한 치료제 및 보완 대체 의학이 될 수 있다. DHA는 생쥐의 골절 수술 후 통증에 진통 효과를 보이는 것으로 나타났다. DHA는 급성 염증의 해결을 촉진하고 염증성 및 신경병증성 통증을 억제할 수 있다. DHA 또는 그 유도체는 염증성 및 신경병증성 통증을 억제하기 위해 NIODP를 통해 투여될 수 있다. DHA 또는 그 유도체는 편두통의 치료, 예방 또는 중증도를 줄이기 위해 NIODP를 통해 투여될 수 있다. 오메가-3 지방산은 중등도 또는 중증의 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia)이 있는 성인 환자의 중성지방 수치를 낮추기 위해 안와골막 피부 또는 눈꺼풀 피부에 투여될 수 있다. 오메가-3 지방산은 미숙아 망막증을 예방하고 치료하기 위해 안와골막 피부 또는 눈꺼풀 피부에 투여될 수 있다.
그러나 DHA는 식품에 함유된 양이 적기 때문에 안구 건강에 도움이 되는 충분한 양을 경구로 섭취하기가 가장 어려운 영양소 중 하나다. 따라서 뇌, 중추 신경계 및 기타 신체 질환을 치료하기 위해 DHA의 전달 방법을 개선해야 할 필요성이 존재한다.
본 발명에 제공된 태양은 하나 이상의 오메가-3 지방산을 안와골막 또는 눈꺼풀 피부 투여를 통해 뇌, 중추 신경계 및/또는 신체의 모든 부위에 전신 순환을 통해 전달하는 방법이다. 오메가-3 지방산은 임의의 적절한 공급원으로부터 유래될 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 어류 조직에서 분리된다. 어유의 오메가-3 농도는 에틸화를 통해 증가될 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 분리된다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산의 식물 공급원은 해조류, 해초, 김, 스피룰리나 또는 클로렐라이다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산의 식물 공급원은 아마씨 오일이다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 C16 내지 C24 오메가-3 지방산, 또는 C16 내지 C24 오메가-3 지방산의 조합이다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 C18 내지 C22 오메가-3 지방산, 또는 C18 내지 C22 오메가-3 지방산의 조합이다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 헥사데카트리에노산(HTA, hexadecatrienoic acid), 알파-리놀렌산(ALA, α-linolenic acid), 스테아리돈산(SDA, stearidonic acid), 에이코사트리에노산(ETE, eicosatrienoic acid), 에이코사테트라에노산(ETA, eicosatetraenoic acid), 에이코사펜타에노산(EPA, eicosapentaenoic acid), 헤네이코사펜타에노산(HPA, heneicosapentaenoic acid), 도코사펜타에노산(DPA, docosapentaenoic acid), 도코사헥사에노산(DHA, docosahexaenoic acid), 테트라코사펜타에노산(tetracosapentaenoic acid), 테트라코사헥사에노산(tetracosahexaenoic acid), 또는 이들의 임의의 조합이다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 테트라콘세노산(tetraconsenoic acid), 헥사코세노산(hexacosenoic acid), 옥타코세노산(octacosenoic acid), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 ALA, EPA, DHA, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 DHA를 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 EPA를 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 ALA를 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 DHA 및 EPA를 모두 포함한다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 오메가-3 에틸 에스테르의 형태이다. 피부에 들어가면 오메가-3 에틸 에스테르는 에스테라아제(esterase)에 의해 오메가-3 유리산으로 전환되어, 각질층과 모공의 세포 간 지질을 쉽게 통과할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 DHA 에스테르를 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 EPA 에스테르를 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 DHA 에틸 에스테르를 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 EPA 에틸 에스테르를 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 DHA 및 EPA의 에스테르를 모두 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 DHA 및 EPA 모두의 에틸 에스테르를 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 오메가-3-카복실산(주로 EPA 및 DHA로 구성된 유리 지방산)을 포함한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 아이코사펜트 에틸(EPA의 에틸 에스테르)을 포함한다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 오메가-3 트리글리세리드의 형태이다. 천연 어유에는 오메가-3 지방산인 EPA와 DHA가 대부분 오메가-3 트리글리세라이드 형태로 함유되어 있다. 오메가-3 트리글리세리드의 분자량은 약 900 Da이다. 오메가-3 트리글리세리드는 피부에 들어가면 리파아제에 의해 오메가-3 유리산으로 전환될 수 있다. 오메가-3 트리글리세리드는 각질층과 모공의 세포 간 지질을 통과할 수도 있다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산의 대사체는 안구, 뇌 및 전신에 걸쳐 조직에 상당한 생전달(biodistribution)을 제공하기 위해 안구의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 대사체는 류코트리엔(leukotriene) 또는 그 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 리폭신(lipoxin) 또는 그 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 대사체는 5계열 류코트리엔(LTB5, LTC5, LTD5, LTE5)을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 대사체는 프로스타사이클린(prostacyclin), 트롬복산(thromboxane) 또는 프로스타글란딘(prostaglandin)과 같은 프로스타노이드(prostanoid) 또는 그 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 대사체는 3계열의 프로스타노이드 또는 프로스타글란딘을 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 대사체는 프로스타글란딘 E3를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 대사체는 프로스타글란딘 I3를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 대사체는 프로스타글란딘 F3α를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 대사체는 트롬복산 A3를 포함할 수 있다. EPA는 신체 어디에서나 만성 통증과 염증을 낮추는 데 도움이 되지만(예를 들어, 심혈관 건강 또는 질환), 뇌에는 DHA가 가장 좋다. 두뇌 건강을 지원하기 위해, 필수 지방산 보충제는 최소 4:1의 비율로 DHA와 EPA를 함유할 수 있다. 일부 실시예에서, 필수 지방산 보충제는 3:1의 비율로 DHA 와 EPA 를 함유할 수 있다. 일부 실시예에서, 필수 지방산 보충제는 2:1 의 비율로 DHA 와 EPA 를 함유할 수 있다. 일부 실시예에서, 필수 지방산 보충제는 1:1 의 비율로 DHA 와 EPA 를 함유할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 대사체는 마레신 또는 그 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 대사체는 레졸빈 또는 그 유도체를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 대사체는 프로텍틴 또는 그 유도체를 포함할 수 있다.
오메가-3 지방산과의 결합
다양한 질환 또는 장애를 치료할 때, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염(DHA, EPA 등)은 하나 이상의 추가 치료제와 결합될 수 있다. 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염은 하나 이상의 추가 치료제와 결합될 수 있으며, 이러한 결합은 대상자의 눈꺼풀에 안구 주위로 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염은 본 명세서에 기술된 임의의 치료제 또는 활성 성분과 결합될 수 있다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산은 본 명세서에 기술된 치료제 또는 활성 성분과 가교 결합된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게는 VEGF 항체 또는 이의 기능적 단편이 추가로 투여된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 티로신 키나아제(tyrosine kinase) 억제제가 추가로 투여된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 스테로이드 항염증제가 추가로 투여된다. 일부 실시예에서, 스테로이드 항염증제는 다시 코르티손(cortisone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 라임시놀론(raimcinolone), 플루로메탈론(fluromethalone), 메드리손(medrysone), 덱사메타손(dexamethasone), 롯프레드놀(lotprednol), 헥사카토니드(hexacatonide), 베타메타손(betamethasone), 파라메타손(paramethasone), 디플로라손(diflorasone), 플루오시노나이드(fluocinonide), 플루시놀론(fluocinolone), 플루티카손(fluticasone), 및 트리암시놀론(triamcinolone)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 비스테로이드성 항염증제가 추가로 투여된다. 일부 실시예에서, 비스테로이드성 항염증제는 케토롤락(ketorolac), 네파페낙(nepafenac), 암페낙(amfenac), 아스피린(aspirin), 인도메타신(indomethacin), 플루르비프로펜(flurbiprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 로페콕시브(rofecoxib), 및 셀레콕시브(celecoxib)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 면역 억제제가 추가로 투여된다. 일부 실시예에서, 면역 억제제는 사이클로스포린(cyclosporine), 리프테그라스트(liftegrast), 메토트렉세이트(methotrexate), 아자티오프린(azathioprine), PI3K-AKT-mTOR 신호 경로의 억제제(예를 들어, 시롤리무스(sirolimus), 이델라리시브(idelalisib), 코판리시브(copanlisib), 듀벨리시브(duvelisib), 알펠리시브(alpelisib), 움브럴리시브(umbralisib), 린페리시브(linperlisib), 부파리시브(buparlisib), 또는 BGB-10188), 및 보체 경로(complement pathway)의 활성화 및 기능을 방해하는 약제(예를 들면, POT-4, ARC1905)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 환자는 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염과 사이클로스포린(cyclosporine)을 병용 투여받는다.
일부 실시예에서, 환자는 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염과 라이프테그라스트(liftegrast)를 병용 투여받는다.
일부 실시예에서, 환자는 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염과 메토트렉세이트(methotrexate)를 병용 투여받는다.
일부 실시예에서, 환자는 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염과 아자티오프린(azathioprine)을 병용 투여받는다. 일부 실시예에서, 환자는 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염과 PI3K-AKT-mTOR 신호 경로의 억제제(예를 들어, 시롤리무스(sirolimus), 이델라리시브(idelalisib), 코판리시브(copanlisib), 듀벨리시브(duvelisib), 알펠리시브(alpelisib), 움브럴리시브(umbralisib), 린페리시브(linperlisib), 부파리시브(buparlisib), 또는 BGB-10188)를 병용 투여받는다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 니코틴성 항콜린제가 추가로 투여된다. 일부 실시예에서, 니코틴성 항콜린제는 헥사메토늄(hexamethonium), 데카메토늄(decamethonium), 및 메카밀린(mecamyline)으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 탈리도마이드(thalidomide)가 추가로 투여된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 프로스타글란딘 수용체 길항제(prostaglandin receptor antagonist)가 추가로 투여된다. 일부 실시예에서, 길항제는 다수의 프로스타글란딘 수용체를 차단한다. 일부 실시예에서, 길항제는 AGN 211377 및 AGN 225660이다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 신경 보호제가 추가로 투여된다. 일부 실시예에서, 신경 보호제는 α2 -아드레날린 수용체 작용제(예를 들어, 브리모니딘(brimonidine)), NMDA 길항제(예를 들어, 메만틴(memantine)), AMPA 길항제, Ca2+ 차단제, σ-Irs-수용체 길항제, 펜타조신(pentazocine), 엔도텔린 수용체 길항제(endothelin receptor antagonists), 키닌 길항제(Kinin antagonists), 및 항-TNFα 항체로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 신경 영양제/신경 재생제(예를 들어, 섬모 신경 영양 인자, 신경 성장 인자, 뇌 유도 신경 영양 인자, 신경교 유도 신경 영양 인자, 뉴로트린 3), 열 충격 단백질, JNK 억제제, 합성 담즙산 (예를 들어, UDCA, TUDCA), 프로게스테론, 도파민제, 신경 영양 인자, 카스파제 억제제, 아세틸-L-카르니틴, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 시티콜린, 아세틸 시스테인, 레티노이드 (예를 들어, 페레티니드), 에믹수스타트, 항단백질 응집제, 포스포디에스테라제 억제제, 니코틴아마이드, 카나비노이드, 시티콜린, 커큐민, 미노사이클린, 에다라본, 에리트로포이에틴, 에스트로겐, L-테아닌, 멜라토닌, 미노사이클린, 누프펩, 피롤로퀴놀린 퀴논, 셀레길린, 심바스타틴, 에스케타민, 메틸페니데이트, 포네시모드, 글라티라머 아세테이트, 팔리페리돈, 및 보체 경로의 활성화와 기능을 방해하는 빈포세틴 제제, 및 빈포세틴이 추가로 투여된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 RNA 간섭 분자가 추가로 투여된다. 일부 실시예에서, RNA 간섭 분자는 siRNA, miRNA, 또는 shRNA일 수 있다. 일부 실시예에서, RNA 간섭 분자는 단백질을 암호화하는(encode) 유전자 서열에 상보적이다. 일부 실시예에서, RNA 간섭 분자는 단백질을 암호화하는 유전자 서열과 적어도 부분적으로 상보적인 서열을 갖는다. 일부 실시예에서, RNA 간섭 분자의 존재는 단백질을 암호화하는 유전자의 침묵(silencing of gene)을 제공한다. 일부 실시예에서, 단백질은 수용체이다. 일부 실시예에서, 적어도 두 개의 RNA 간섭 분자의 조합이 환자에게 추가로 투여된다. 일부 실시예에서, 적어도 두 개의 RNA 간섭 분자의 조합은 적어도 두 개의 단백질을 암호화하는 유전자를 침묵시킨다. 일부 실시예에서, 단백질은 효소이다. 일부 실시예에서, 단백질은 VEGF, PDGF, bFGF, SDF-1, HIF-1, PIGF, GLUT-1, 클라우딘 세포 부착 분자, HMBG-1, HuR, Ets1, GSK3β, RTP801, 카스파제 2-,3-,7-, PGC-1, ICAM1, t-PA, SNAI1, TBK1, ARMS2, TERT, ASK-1, 및 Nrf-2 의 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, RNA 간섭 분자는 단일 가닥 RNA이다. 일부 실시예에서, RNA 간섭 분자는 이중 가닥 RNA이다. 일부 실시예에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 약 10 뉴클레오타이드(nucleotide) 내지 약 200 뉴클레오타이드이다. 일부 실시예에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 약 10 뉴클레오타이드 내지 약 20 뉴클레오타이드, 약 10 뉴클레오타이드 내지 약 30 뉴클레오타이드, 약 10 뉴클레오타이드 내지 약 40 뉴클레오타이드, 약 10 뉴클레오타이드 내지 약 50 뉴클레오타이드, 약 10 뉴클레오타이드 내지 약 60 뉴클레오타이드, 약 10 뉴클레오타이드 내지 약 70 뉴클레오타이드, 약 10 뉴클레오타이드 내지 약 80 뉴클레오타이드, 약 10 뉴클레오타이드 내지 약 90 뉴클레오타이드, 약 10 뉴클레오타이드 내지 약 100 뉴클레오타이드, 약 10 뉴클레오타이드 내지 약 200 뉴클레오타이드, 약 20 뉴클레오타이드 내지 약 30 뉴클레오타이드, 약 20 뉴클레오타이드 내지 약 40 뉴클레오타이드, 약 20 뉴클레오타이드 내지 약 50 뉴클레오타이드, 약 20 뉴클레오타이드 내지 약 60 뉴클레오타이드, 약 20 뉴클레오타이드 내지 약 70 뉴클레오타이드, 약 20 뉴클레오타이드 내지 약 80 뉴클레오타이드, 약 20 뉴클레오타이드 내지 약 90 뉴클레오타이드, 약 20 뉴클레오타이드 내지 약 100 뉴클레오타이드, 약 20 뉴클레오타이드 내지 약 200 뉴클레오타이드, 약 30 뉴클레오타이드 내지 약 40 뉴클레오타이드, 약 30 뉴클레오타이드 내지 약 50 뉴클레오타이드, 약 30 뉴클레오타이드 내지 약 60 뉴클레오타이드, 약 30 뉴클레오타이드 내지 약 70 뉴클레오타이드, 약 30 뉴클레오타이드 내지 약 80 뉴클레오타이드, 약 30 뉴클레오타이드 내지 약 90 뉴클레오타이드, 약 30 뉴클레오타이드 내지 약 100 뉴클레오타이드, 약 30 뉴클레오타이드 내지 약 200 뉴클레오타이드, 약 40 뉴클레오타이드 내지 약 50 뉴클레오타이드, 약 40 뉴클레오타이드 내지 약 60 뉴클레오타이드, 약 40 뉴클레오타이드 내지 약 70 뉴클레오타이드, 약 40 뉴클레오타이드 내지 약 80 뉴클레오타이드, 약 40 뉴클레오타이드 내지 약 90 뉴클레오타이드, 약 40 뉴클레오타이드 내지 약 100 뉴클레오타이드, 약 40 뉴클레오타이드 내지 약 200 뉴클레오타이드, 약 50 뉴클레오타이드 내지 약 60 뉴클레오타이드, 약 50 뉴클레오타이드 내지 약 70 뉴클레오타이드, 약 50 뉴클레오타이드 내지 약 80 뉴클레오타이드, 약 50 뉴클레오타이드 내지 약 90 뉴클레오타이드, 약 50 뉴클레오타이드 내지 약 100 뉴클레오타이드, 약 50 뉴클레오타이드 내지 약 200 뉴클레오타이드, 약 60 뉴클레오타이드 내지 약 70 뉴클레오타이드, 약 60 뉴클레오타이드 내지 약 80 뉴클레오타이드, 약 60 뉴클레오타이드 내지 약 90 뉴클레오타이드, 약 60 뉴클레오타이드 내지 약 100 뉴클레오타이드, 약 60 뉴클레오타이드 내지 약 200 뉴클레오타이드, 약 70 뉴클레오타이드 내지 약 80 뉴클레오타이드, 약 70 뉴클레오타이드 내지 약 90 뉴클레오타이드, 약 70 뉴클레오타이드 내지 약 100 뉴클레오타이드, 약 70 뉴클레오타이드 내지 약 200 뉴클레오타이드, 약 80 뉴클레오타이드 내지 약 90 뉴클레오타이드, 약 80 뉴클레오타이드 내지 약 100 뉴클레오타이드, 약 80 뉴클레오타이드 내지 약 200 뉴클레오타이드, 약 90 뉴클레오타이드 내지 약 100 뉴클레오타이드, 약 90 뉴클레오타이드 내지 약 200 뉴클레오타이드, 또는 약 100 뉴클레오타이드 내지 약 200 뉴클레오타이드이다. 일부 실시예에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 약 10 뉴클레오타이드, 약 20 뉴클레오타이드, 약 30 뉴클레오타이드, 약 40 뉴클레오타이드, 약 50 뉴클레오타이드, 약 60 뉴클레오타이드, 약 70 뉴클레오타이드, 약 80 뉴클레오타이드, 약 90 뉴클레오타이드, 약 100 뉴클레오타이드, 또는 약 200 뉴클레오타이드이다. 일부 실시예에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 적어도 약 10 뉴클레오타이드, 약 20 뉴클레오타이드, 약 30 뉴클레오타이드, 약 40 뉴클레오타이드, 약 50 뉴클레오타이드, 약 60 뉴클레오타이드, 약 70 뉴클레오타이드, 약 80 뉴클레오타이드, 약 90 뉴클레오타이드, 또는 약 100 뉴클레오타이드이다. 일부 실시예에서, RNA 간섭 분자의 가닥 길이는 최대 약 20 뉴클레오타이드, 약 30 뉴클레오타이드, 약 40 뉴클레오타이드, 약 50 뉴클레오타이드, 약 60 뉴클레오타이드, 약 70 뉴클레오타이드, 약 80 뉴클레오타이드, 약 90 뉴클레오타이드, 약 100 뉴클레오타이드, 또는 약 200 뉴클레오타이드이다.
일부 실시예에서, RNA 간섭 분자는 VEGF 수용체의 발현을 방지하거나 VEGF 및 그 다양한 동형체의 생합성을 약화시킬 수 있다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게, 수용체 발현을 감소 또는 폐지하거나 PDGF, bFGF, SDF-1, HIF-1, PIGF, GLUT-1, 클라우딘 세포 부착 분자, HMBG-1, HuR, Ets1, GSK3β, RTP801, 카스파제 2-,3-,7-, PGC-1, ICAM1, t-PA, SNAI1, TBK1, SRPK1, C1Q, HtrA1, ARMS2, TERT, ASK-1 및 Nrf-2의 생합성을 감소시키는 그룹으로부터 선택된 RNA 간섭 분자가 추가로 투여된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 항산화제가 추가로 투여된다. 일부 실시예에서, 항산화제는 β-카로틴(β-carotene), 루테인(lutein), 제아잔틴(zeaxanthin), 리보플라빈(riboflavin), 니아신(Niacin), 및 도코사헥사엔산(DHA), 에이코사펜타노산(EPA), 비타민 B3, 비타민 B6, 비타민 B9, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 E, CoQ10, 그렐린(ghrelin), α-리포산(α-lipoic acid), 레스베라트롤(resveratrol), 플라비노이드(flavinoids), 은행나무 빌바오 추출물(gingko bilbao extract), ICAPS R®, OFTAN MACULA®, 및 에피갈로카테킨-3-갈산염(epigallocatechin-3-gallate)과 같은 고도 불포화 지방산으로 구성된 그룹 중에서 선택된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 치료용 항체가 추가로 투여된다. 일부 실시예에서, 치료용 항체는 PDGF, FGF, PIGF, SDF-1, 또는 HIF-1 항체이다. 일부 실시예에서, 치료용 항체는 보체 경로의 활성화 및 기능을 방해하는 항체이다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염의 투여는, 의도된 치료 효과를 생성하기 위해 달리 투여되어야 하는 치료 항체의 양을 감소시킨다. 일부 실시예에서, 감소된 치료 항체의 양은 더 낮은 용량의 치료 항체 또는 바람직하게는 더 적은 또는 더 작은 빈도의 치료 항체 주입으로 나타난다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 히스톤 단백질을 아실화, 탈아실화, 메틸화 또는 탈메틸화하는 치료적 후성유전체 조절제가 추가로 투여된다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염과 추가 치료제는 함께(예를 들어, 환자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포하기 위한 단일 조성물로서) 제형화된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 클로르프로마진(chlorpromazine), 할로페리돌(haloperidol), 아미설피리드(amisulpiride), 레보메프로마진(levomepromazine), 노르클로자핀(norclozapine), 올란자핀(olanzapine), 팔리페리돈(paliperidone), 케티아핀(quetiapine), 리스페리돈(risperidone), 설피리드(sulpiride), 트리아프라이드(triapride), 지프라시돈(ziprasidone), 티오리다진(thioridazine), 아리피프라졸(aripiprazole), 클로르프로마진(chlorpromazine), 클로자핀(clozapine), 플루펜티솔(flupentixol), 멜페론(melperone), 페르페나진(perphenazine), 피모지드(pimozide), 라클로프라이드(raclopride), 티오리다진(thioridazine), 티옥산텐(thioxanthene), 트리플루페라진(trifluperazine), 염산염(hydrochloride), 또는 지프라시돈(ziprasidone), 또는 이들의 조합이 추가로 투여된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 C-도네페질(C-Donepezil), 도네페질(Donepezil), 메만틴(Memantine), 리바스티그민(Rivastigmine), 또는 갈란타민(Galantamine), 또는 이들의 조합이 추가로 투여된다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염으로 치료 중인 환자에게 에파비렌즈(Efavirenz), 아타자나비르(Atazanavir), 엠트리시타빈(Emtricitabine), 라미부딘(Lamivudine), 로피나비르(Lopinavir), 또는 테노포비르(Tenofovir), 또는 이들의 조합이 추가로 투여된다.
기타 활성 성분 및 첨가제
일부 실시예에서, 국소 안와골막 또는 눈꺼풀 투여에 적합한 화합물 또는 혼합물은, C-C 모티프 수용체 3(CCR3) 억제제, 비타민 A 및 변형된 형태의 비타민 A(예를 들어, NCT03845582), 보체인자 1q 억제제, 아퓨린/아피리미딘 엔도뉴클레아제 1/레독스 이펙터 인자-1(APE1/Ref-1) 억제제, 스테로이드, 내피 세포(EC)-특이 수용체 티로신 키나제 Tie2 작용제(활성제), 안지오포이에틴-2 길항제, 레티놀 결합 단백질 4(RBP4) 길항제, 보체 성분 3(C3) 억제제, 범아르기닐글리실아스파르트산(RGD) 인테그린 길항제, 커넥신43 헤미채널 차단제, 보체 성분 5 억제제, 범 RGD 인테그린 길항제, Rho 키나제 억제제, Ref-1 억제제, AP 엔도뉴클레아제 1 억제제, 세린/트레오닌 단백질 키나제(SRPK1) 억제제, CC3(TIP30= 30kDa의 tat-상호작용 단백질) 억제제, 보체 C1Q 억제제, 보체인자(B 및 D) 억제제, C3 전환효소 억제제, C5 전환효소 억제제, 인플라마솜 억제제, HtrA1 억제제, 매트릭스 조절제(예를 들어, 독시클린), MASP2(MBL 관련 세린 프로테아제 2) 차단제, MASP3 (MBL 관련 세린 프로테아제 3) 차단제, 항바이러스제(예를 들면, 간시클로버), VEGF 수용체(R1, R2, R3) 억제제, PDGF 수용체 억제제(이마티닙, 소라페닙, 수니티닙 포함), 프로스타노이드 IP 수용체 길항제(예를 들어, RO3244794), 티로신 키나제 억제제, PAF(혈소판 활성화 인자) 수용체 억제제, 및 이들의 두 가지 이상의 조합의 화합물 계열로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 국소 안와골막 또는 눈꺼풀 투여에 적합한 약학 조성물은, 비타민 A(레티놀) 및 비타민 A의 변형 형태(예를 들면, 레티닐 아세테이트, 레티닐 리놀레이트, 레티닐 팔미테이트 및 레티닐 프로프레이오네이트, 카로티노이드, β-카로틴 및 NCT03845582와 같은 레티노산, 레티노이드); 니코틴아마이드(니아신아마이드), 니코틴산(나이아신) 및 니코틴아마이드 리보시드를 포함하는 비타민 B3; 니코틴, 니코틴아마이드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD+), NADAH, NADP+, NADPH와 같은 비타민 B3의 유도체; 아스코르빈산 나트륨, 아스코르빈산 마그네슘, 아스코르빈 글루코사이드, 테트라헥실데실 아스코르베이트 및 에틸화된 L- 아스코르빈산과 같은 비타민 C(L-아스코르브산)와 그 유도체;의 비타민 및 항산화제 계열 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
일부 실시예에서, 국소용 안와골막 또는 눈꺼풀 투여에 적합한 약학 조성물은 항산화제를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 항산화제는 루테인, 제아잔틴, 리보플라빈, 및 도코사헥사엔산(DHA), 에이코사펜타노산(EPA), 비타민 B3, 비타민 B6, 비타민 B9, 비타민 B12, 비타민 C, 비타민 E, CoQ10, 그렐린, α-리포산, 레스베라트롤, 플라비노이드, 은행나무 빌바오 추출물, ICAPS R®, OFTAN MACULA®, 에피갈로카테킨-3-갈레이트과 같은 고도 불포화 지방산으로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 국소용 안와골막 또는 눈꺼풀 투여에 적합한 약학 조성물은 추가적인 치료제를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 추가 치료제는 VEGF 항체, PDGF 항체, bFGF 항체, SDF-1 항체, HIF-1 항체, PIGF 항체, VEGF 길항제, 티로신 키나제 억제제, 스테로이드성 항염증제, 비스테로이드성 항염증제, 면역 억제제, 항콜린제, 탈리도마이드, 프로스타글란딘 수용체 길항제, 신경 보호제, 신경 재생제, 신경 보호 기능을 제공하는 RNA 간섭 분자, 신경 재생을 촉진하는 RNA 간섭 분자, 신경 보호를 직접 제공하고 안압을 감소시키는 저분자, 신경 재생을 촉진하고 안압을 감소시키는 RNA 간섭 분자, 신경 보호를 제공하고 안압을 감소시키는 RNA 간섭, 부종, 출혈 및 혈관 생성을 감소시키는 항체, 부종, 출혈 및 혈관 생성을 감소시키는 RNA 간섭, 부종, 출혈 및 혈관 생성을 감소시키는 항체, 신경 재생을 촉진하고 안압을 감소시키는 RNA 간섭이다.
일부 실시예에서, 국소용 안와골막 또는 눈꺼풀 투여에 적합한 약학 조성물은 엔도칸나비노이드(endocannabinoid) 시스템의 리간드(내인성 및 외인성 작용제, 길항제, 억제제 포함)를 포함할 수 있다. 엔도칸나비노이드 시스템의 일부 리간드(내인성 및 외인성 작용제, 길항제, 억제제 포함)는 친유성이며 뇌로 전달하기 어렵기 때문에, 안와골막 또는 눈꺼풀 피부로의 전달이 표적 조직, 특히 뇌/CNS에서의 부작용을 줄이고 칸나비노이드 치료의 효과를 높이기위한 가장 적절한 전달 경로가 될 수 있다. 경우에 따라서, 체내 칸나비노이드 시스템의 리간드는 염(salts)일 수 있다. 경우에 따라서, 엔도칸나비노이드 시스템의 리간드가 극성일 수 있다. 내인성 칸나비노이드(엔도칸나비노이드)는 아난다마이드(AEA), 2-아라키도노일글리세롤(2-AG), 아라키돈산(AA), 2-아라키도닐-글리세로-레테르(놀라딘, 2-AGE), O-아라키도닐-에탄올아민(비로다민) 및 N-아라키도닐-도파민(NADA)을 포함할 수 있다. 엔도칸나비노이드 분자는 오메가-3 및 오메가-6 고도 불포화 지방산(PUFA)에서 내인성적으로 합성될 수 있다. 엔도칸나비노이드 시스템의 리간드에는 델타(9)-테트라하이드로칸나비놀(델타(9)-THC, 향정신성), 칸나비디올 및/또는 드로나비놀을 포함한 마리화나의 천연 대마를 포함할 수 있다. 엔도칸나비노이드 시스템의 리간드는 아줄렘산, 드로나비놀, 마리놀, 나빌론, CP 55940, GW-100, HU-210, WIN 55212-2, JWH-015, 아라키도닐-2'-클로로에틸아마이드(ACEA, CB1 작용제), 덱사나비놀(HU-211, CB1 작용제), 및/또는 HU-308(CB2 작용제)를 포함하는 합성 카나비노이드 수용체 작용제를 포함할 수 있다. 엔도칸나비노이드 시스템의 리간드에는 CB 수용체 길항제가 포함될 수 있다. 엔도칸나비노이드 시스템의 리간드는 LH-21, LY320135, SR141716(리모나반트)을 포함한 CB1 수용체 길항제를 포함할 수 있다. 엔도칸나비노이드 시스템의 리간드는 AM 630(및 부분적 CB1 작용제) 및/또는 SR145528을 포함한 CB2 수용체 길항제를 포함할 수 있다. 엔도칸나비노이드 수용체 경로를 통해 작용하는 다른 화합물은 AM 404 및 VCM 707과 같은 칸나비노이드 수송 억제제를 포함한다. 엔도칸나비노이드 수용체 경로를 통해 작용하는 다른 화합물로는 AM 1172와 같은 FAAH 저항성 수송 억제제를 포함한다.
일 태양에서, 본 명세서에 제공된 국소용 안와골막 또는 눈꺼풀 투여에 적합한 약학 조성물은 약학적으로 허용되는 임의의 첨가제를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 약학적으로 허용되는 첨가제는 하나 이상의 산, 염기, 전해질, 완충액, 용제, 항산화제, 안정제 및 필요한 경우 방부제를 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적으로 허용되는 첨가제는 반불소화 알칸(semifluorinated alkane)을 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적으로 허용되는 첨가제는 퍼플루오로헥실록탄(perfluorohexyloctane)을 포함한다. 일부 실시예에서, 약학적으로 허용되는 첨가제는 퍼플루오로부틸펜탄(perfluorobutylpentane)을 포함한다. 일부 실시예에서, 국소용 안와골막 또는 눈꺼풀 투여에 적합한 약학 조성물은 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염 및 반불소화 알칸을 포함한다. 일부 실시예에서, 국소용 안와골막 또는 눈꺼풀 투여에 적합한 약학 조성물은 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염 및 퍼플루오로헥실록탄을 포함한다. 일부 실시예에서, 국소용 안와골막 또는 눈꺼풀 투여에 적합한 약학 조성물은 오메가-3 지방산 또는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 그 염 및 퍼플루오로부틸펜탄을 포함한다.
일부 실시예에서, 안와골막 또는 눈꺼풀 전달용 조성물은 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 분자량이 약 1000 kDa이다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 분자량이 약 150 kDa이다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 분자량이 약 7 kDa이다. 일부 실시예에서, 안와골막 또는 눈꺼풀 전달용 조성물은 이중 가닥 siRNA를 포함한다. 일부 실시예에서, 안와골막 또는 눈꺼풀 전달용 조성물은 단일 가닥 siRNA를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 짧은 올리고 펩타이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 안와골막 또는 눈꺼풀 전달용 조성물은 짧은 DNA 올리고 뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 실시예에서, 안와골막 또는 눈꺼풀 전달용 조성물은 바이러스 벡터를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 분자량이 약 1000 kDa이다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 RNA 바이러스 벡터를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 DNA 바이러스 벡터를 포함한다.
일부 실시예에서, 짧은 올리고 펩타이드는 약 1 아미노산 내지 약 6 아미노산의 서열이다. 일부 실시예에서, 짧은 올리고 펩타이드는 약 1 아미노산 내지 약 2 아미노산, 약 1 아미노산 내지 약 3 아미노산, 약 1 아미노산 내지 약 4 아미노산, 약 1 아미노산 내지 약 5 아미노산, 약 1 아미노산 내지 약 6 아미노산, 약 2 아미노산 내지 약 3 아미노산, 약 2 아미노산 내지 약 4 아미노산, 약 2 아미노산 내지 약 5 아미노산, 약 2 아미노산 내지 약 6 아미노산, 약 3 아미노산 내지 약 4 아미노산, 약 3 아미노산 내지 약 5 아미노산, 약 3 아미노산 내지 약 6 아미노산, 약 4 아미노산 내지 약 5 아미노산, 약 4 아미노산 내지 약 6 아미노산, 또는 약 5 아미노산 내지 약 6 아미노산의 서열이다. 일부 실시예에서, 짧은 올리고 펩타이드는 약 1 아미노산, 약 2 아미노산, 약 3 아미노산, 약 4 아미노산, 약 5 아미노산 또는 약 6 아미노산의 서열이다. 일부 실시예에서, 짧은 올리고 펩타이드는 적어도 약 1 아미노산, 약 2 아미노산, 약 3 아미노산, 약 4 아미노산, 또는 약 5 아미노산의 서열이다. 일부 실시예에서, 짧은 올리고 펩타이드는 최대 약 2 아미노산, 약 3 아미노산, 약 4 아미노산, 약 5 아미노산 또는 약 6 아미노산의 서열이다.
일부 실시예에서, 안와골막 또는 눈꺼풀 전달용 조성물은 리포솜을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 나노 입자를 포함한다. 일부 실시예에서, 리포솜 또는 나노 입자의 평균 직경은 약 0.1 μm 내지 약 1 μm이다. 일부 실시예에서, 리포솜 또는 나노 입자의 평균 직경은 약 0.1μm 내지 약 0.2μm, 약 0.1μm 내지 약 0.3μm, 약 0.1μm 내지 약 0.4μm, 약 0.1μm 내지 약 0.5μm, 약 0.1μm 내지 약 0.6μm, 약 0.1μm 내지 약 0.7μm, 약 0.1μm 내지 약 0.8μm, 약 0.1μm 내지 약 0.9μm, 약 0.1μm 내지 약 1μm, 약 0.2μm 내지 약 0.3μm, 약 0.2μm 내지 약 0.4μm, 약 0.2μm 내지 약 0.5μm, 약 0.2μm 내지 약 0.6μm, 약 0.2μm 내지 약 0.7μm, 약 0.2μm 내지 약 0.8μm, 약 0.2μm 내지 약 0.9μm, 약 0.2μm 내지 약 1μm, 약 0.3μm 내지 약 0.4μm, 약 0.3μm 내지 약 0.5μm, 약 0.3μm 내지 약 0.6μm, 약 0.3μm 내지 약 0.7μm, 약 0.3μm 내지 약 0.8μm, 약 0.3μm 내지 약 0.9μm, 약 0.3μm 내지 약 1μm, 약 0.4μm 내지 약 0.5μm, 약 0.4μm 내지 약 0.6μm, 약 0.4μm 내지 약 0.7μm, 약 0.4μm 내지 약 0.8μm, 약 0.4μm 내지 약 0.9μm, 약 0.4μm 내지 약 1μm, 약 0.5μm 내지 약 0.6μm, 약 0.5μm 내지 약 0.7μm, 약 0.5μm 내지 약 0.8μm, 약 0.5μm 내지 약 0.9μm, 약 0.5μm 내지 약 1μm, 약 0.6μm 내지 약 0.7μm, 약 0.6μm 내지 약 0.8μm, 약 0.6μm 내지 약 0.9μm, 약 0.6μm 내지 약 1μm, 약 0.7μm 내지 약 0.8μm, 약 0.7μm 내지 약 0.9μm, 약 0.7μm 내지 약 1μm, 약 0.8μm 내지 약 0.9μm, 약 0.8μm 내지 약 1μm, 또는 약 0.9μm 내지 약 1μm이다. 일부 실시예에서, 리포솜 또는 나노 입자의 평균 직경은 약 0.1μm, 약 0.2μm, 약 0.3μm, 약 0.4μm, 약 0.5μm, 약 0.6μm, 약 0.7μm, 약 0.8μm, 약 0.9μm, 또는 약 1μm이다. 일부 실시예에서, 리포솜 또는 나노 입자의 평균 직경은 적어도 약 0.1μm, 약 0.2μm, 약 0.3μm, 약 0.4μm, 약 0.5μm, 약 0.6μm, 약 0.7μm, 약 0.8μm, 또는 약 0.9μm이다. 일부 실시예에서, 리포솜 또는 나노 입자의 평균 직경은 최대 약 0.2μm, 약 0.3μm, 약 0.4μm, 약 0.5μm, 약 0.6μm, 약 0.7μm, 약 0.8μm, 약 0.9μm, 또는 약 1μm이다.
일부 실시예에서, 안와골막 또는 눈꺼풀 전달용 조성물은 친유성 화합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 비극성 화합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 양극성 화합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 양쪽성 이온(zwitterion)을 포함한다.
입자 전달을 위한 NIODP
거대 분자 및 약물을 포함한 입자는 안와골막 또는 눈꺼풀 투여를 통해 뇌 및 전신에 효과적으로 전달될 수 있기 때문에, NIODP는 입자 전달 시스템으로서 사용될 수 있다. 일부 실시예에서, 약물 전달은 나노 입자를 포함할 수 있다. 나노 입자는 고분자, 지질계, 리포솜, 알부민 결합, 무기, 유기 결정 및 바이러스 기반 나노 입자를 포함하는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 명세서에 제공된 태양은 하나 이상의 입자를 뇌, 중추 신경계 및/또는 안와골막 또는 눈꺼풀 피부 투여를 통해 신체의 모든 부분에 전신 순환을 통해 전달하는 방법이다. 입자는 펩타이드, 단백질, 올리고뉴클레오티드(RNA 또는 DNA), 핵산(RNA 및 DNA), 유전자 치료를 위한 바이러스 벡터와 같은 거대 분자를 포함할 수 있다. 입자에는 저분자량 약물도 포함될 수 있다. 리포솜, 고분자 미셀, 리포플렉스 및 폴리플렉스와 같은 나노 입자를 형성하기 위해 거대 분자를 나노 담체에 포장할 수 있다. 저분자량 약물 분자부터 단백질 및 핵산과 같은 거대 분자에 이르기까지 다양한 활성제를 나노 입자에 통합할 수 있다. 리포솜은 크기, 표면 전하 및 지질 구성 측면에서 다양한 특성을 가지고 있다. 리포솜은 물에 대한 용해도에 관계없이 거의 모든 약물을 통합할 수 있는 능력을 가지고 있다. 지질은 NIODP를 통해 약물이나 입자를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 다양한 지질이 리포솜 제조를 위한 담체로서 사용될 수 있다. 경우에 따라서, 스테아르산과 트윈 80의 혼합물이 사용될 수 있다. 경우에 따라서, 디스테아로일 포스파티딜콜린(distearoyl phosphatidylcholine), 디스테아로일 포스파티딜글리세롤(distearoyl phosphatidylglycerol), 콜레스테롤 및/또는 디플라즈메닐콜린(diplasmenylcholine)의 혼합물이 사용된다. 경우에 따라서, 디스테아로일 포스파티딜콜린(distearoyl phosphatidylcholine), 디미리스토일 포스파티딜글리세롤(dimyristoyl phosphatidylglycerol) 및 콜레스테롤의 혼합물이 사용된다. 어떤 경우에는 피마자유(castor oil), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 및 디스테아로일포스파티딜에탄올아민(distearoylphosphatidylethanolamine)과 결합된 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)의 혼합물이 사용된다.
경우에 따라서, 안와골막 또는 눈꺼풀 피부 침투를 증가시켜 전달을 촉진하거나 향상시킬 수 있다. 피부 침투는 피부에 쉽게 수용되고 흡수되는 물질로 입자를 감싸서 피부 침투를 향상시킬 수 있다. 경우에 따라서, 입자를 담체에 감싸서 전달을 촉진할 수도 있다. 담체는 위장관, 심혈관계, 생식계, 호흡기 또는 내분비계와 같은 특정 신체 부위에 도달할 수 있는 능력을 가질 수 있다. 오메가-3 지방산(DHA 단독 또는 다른 오메가-3 지방산의 다른 구성)과 그 유도체의 혼합물은 입자의 안전한 담체로서 사용될 수 있다. 입자는 저분자량 약물 분자에서 거대 분자에 이르기까지 다양한 활성제에 통합되거나 복합화될 수 있다.
입자 전달 시스템 외에도 이물질을 체내로 전달하는 데 NIODP를 사용할 수 있다. 이물질은 예를 들어 나노칩이나 바이오센서를 포함할 수 있다. 경우에 따라서, 안와골막 또는 눈꺼풀 피부 침투를 증가시켜 전달을 촉진하거나 향상시킬 수 있다. 피부 침투는 피부에 쉽게 수용되고 흡수되는 물질로 이물질을 감싸서 피부 침투를 향상시킬 수 있다. 경우에 따라서, 이물질을 담체에 감싸서 전달을 촉진할 수도 있다. 경우에 따라서, 담체는 이물질이 의도한 목표에 도달할 때까지 이물질을 방출하지 않을 수 있다. 담체는 안정성이 높고 투여 후 체류 또는 순환 시간이 길 수 있다. 경우에 따라서, 담체는 이물질이 분해되거나 선제적으로 비활성화되지 않도록 보장한다. 담체는 이물질을 목표 부위에 능동적 또는 수동적으로 전달할 수 있는 기능을 가질 수 있다. 경우에 따라서, 목표 부위는 뇌 또는 중추 신경계이다. 목표 부위는 위장관, 심혈관계, 생식계, 호흡기 또는 내분비계와 같은 신체의 특정 부위일 수 있다. 경우에 따라서, 이물질은 의도한 목표 부위의 화학적 특성을 모방하기 위해 특별히 선택된 코팅으로 덮여 있다. 이렇게 하면 이물질이 의도한 신체 부위로 촉진되고 통합되는 데 도움이 될 수 있다.
오메가-3 지방산(DHA 단독 또는 다른 오메가-3 지방산의 다른 구성)과 그 유도체의 혼합물은 이물질의 담체로서 사용될 수 있다. 오메가-3 지방산 혼합물(DHA 단독 또는 다른 오메가-3 지방산의 다른 구성) 및 그 유도체의 혼합물은 전신 순환 여부에 관계없이 NIODP를 통해 CNS 전달 또는 체내 다른 부위로 전달하기 위한 이물질의 안전한 담체로서 사용될 수 있다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산(DHA 단독 또는 다른 오메가-3 지방산의 다른 구성)의 혼합물은 개별 뉴런의 표면 화학을 모방하여 이물질이 신경계로 촉진되고 통합되는 데 도움이 될 수 있다.
제형
안와골막 또는 눈꺼풀 피부 투여용 조성물
일부 실시예에서, 본 발명에 제공된 조성물은 대상자의 안구의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부 영역에 도포하기에 적합한 조성물이다. 일부 실시예에서, 이러한 조성물은 비침습적 안구 전달 플랫폼(NIODP)을 통해 투여될 수 있다.
일부 실시예에서, 조성물은 수용액, 비수용액, 오일 용액, 오일, 젤, 하이드로겔, 로션, 연고, 분산액, 에멀젼, 크림, 및 현탁액의 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 연고, 크림, 또는 로션의 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 연고 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 수용액 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 비수용액 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 오일 용액 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 오일 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 젤 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 하이드로겔 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 로션 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 연고 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 분산액 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 에멀젼 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 크림 형태이다. 일부 실시예에서, 조성물은 현탁액 형태이다.
일부 실시예에서, 조성물은 반고체 유성 기제(oleaginous base) 물질을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 페트롤라툼(petroleum) 기제, 미네랄 오일, 폴리올(polyol), 트리글리세라이드(triglyceride), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 페트롤라툼 기제를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 페트롤라툼을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 페트롤라툼, 트리글리세라이드, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 페트롤라툼과 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 페트롤라툼, 밀랍 또는 코코아 버터를 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 밀랍을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 코코아 버터를 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물은 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 오일 또는 오일의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 하나 이상의 오일에 혼합된 본원에 제공된 화합물(예를 들어, 오메가-3 지방산)을 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 식물, 식물 종자 또는 견과류에서 유래한 하나 이상의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 식물, 식물 종자 또는 견과류는 대두, 참깨, 올리브, 채소, 해바라기, 또는 기타 식물 공급원, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시예에서, 조성물은 대부분 오일이다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.95%, 적어도 약 99.96%, 적어도 약 99.97%, 적어도 약 99.98% 또는 적어도 약 99.99%(w/w)의 양의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 본질적으로 오일 및 활성 성분으로 구성된다. 일부 실시예에서, 오일의 조성물은 본질적으로 활성 성분으로 구성된다.
일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 100%(w/w)의 양의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60 %, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%(w/w)의 양의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100%(w/w)의 양의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80%(w/w)의 양의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80% 또는 약 100%(w/w)의 양의 오일을 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물은 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 트리글리세리드는 중쇄 또는 장쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시예에서, 트리글리세리드는 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시예에서, 트리글리세리드는 식물, 식물 종자 또는 견과류에서 유래된다. 일부 실시예에서, 식물, 식물 종자 또는 견과류는 대두, 참깨 종자 또는 식물, 올리브, 해바라기 종자 또는 식물, 기타 채소 또는 식물 공급원, 또는 이들의 임의의 조합의 일부를 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물은 대부분 트리글리세리드이다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.95%, 적어도 약 99.96%, 적어도 약 99.97%, 적어도 약 99.98% 또는 적어도 약 99.99%(w/w)의 양의 트리글리세리드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 본질적으로 트리글리세라이드와 활성 성분으로 구성된다.
일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 100%(w/w)의 양의 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%(w/w)의 양의 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80% 또는 약 100%(w/w)의 양의 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80%(w/w)의 양의 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100%(w/w)의 양의 트리글리세라이드를 포함한다.
일부 실시예에서, 트리글리세리드는 중쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 2개 또는 3개의 중간 길이 지방산을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 C6 이상의 지방산을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 C6 내지 C12 지방산을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 C6 내지 C12 지방산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 C6, C8, C10 및 C12 지방산 중에서 선택된 지방산 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 카프로산(caproic acid), 카프릴산(caprylic acid), 카프릭산(capric acid), 라우르산(lauric acid), 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 카프릴산, 카프릴산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 카프릴산 및 카프릭산을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 약 4:1(w/w), 약 4:3(w/w), 약 3:1(w/w), 약 3:2(w/w), 약 1:1(w/w), 약 2:3(w/w), 약 1:3(w/w), 약 3:4(w/w), 또는 약 1:4(w/w)의 비율로 카프릴산 및 카프릭산을 포함한다. 일부 실시예에서, 비율은 약 1:1(w/w) 내지 약 4:1(w/w)이다. 일부 실시예에서, 비율은 약 3:2(w/w)이다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 다른 지방산에 비해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 또는 적어도 95%(w/w)의 C6 내지 C12 지방산을 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물은 대부분 중쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 적어도 약 90%, 적어도 약 91%, 적어도 약 92%, 적어도 약 93%, 적어도 약 94%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 적어도 약 99%, 적어도 약 99.5%, 적어도 약 99.6%, 적어도 약 99.7%, 적어도 약 99.8%, 적어도 약 99.9%, 적어도 약 99.95%, 적어도 약 99.96%, 적어도 약 99.97%, 적어도 약 99.98%, 또는 적어도 약 99.99%(w/w)의 양의 중쇄 트리글리세리드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 본질적으로 중쇄 트리글리세리드와 활성 성분으로 구성된다.
일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 100%(w/w)의 양으로 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%(w/w)의 양의 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80% 또는 약 100%(w/w)의 양의 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80%(w/w)의 양의 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100%(w/w)의 양의 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다.
일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 코코넛, 팜 또는 팜 커널, 또는 이들의 조합으로부터 유래된다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 코코넛 또는 팜으로부터 유래된다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 코코넛 또는 팜의 배유(endosperm)에서 추출한 오일이다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 국가 식품(NF) 등급 또는 미국 약전(USP) 등급이다.
일부 실시예에서, 조성물은 페트롤라툼과 중쇄 트리글리세라이드의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 페트롤라툼과 중쇄 트리글리세라이드의 비율은 약 10:1(v/v) 내지 약 1:2(v/v)이다. 일부 실시예에서, 페트롤라툼과 중쇄 트리글리세라이드의 비율은 약 6:1(v/v) 내지 약 1:1(v/v)이다. 일부 실시예에서, 페트롤라툼과 중쇄 트리글리세라이드의 비율은 약 6:1(v/v) 내지 약 1:1(v/v), 약 5:1(v/v) 내지 약 1:1(v/v), 약 4:1(v/v) 내지 약 1:1(v/v), 약 3:1(v/v) 내지 약 2:1(v/v), 또는 약 3:2(v/v) 내지 약 1:1(v/v)이다. 일부 실시예에서, 페트롤라툼과 중쇄 트리글리세리드의 비율은 약 1:1(v/v), 약 2:1(v/v), 약 3:1(v/v), 약 4:1(v/v), 약 5:1(v/v), 또는 약 6:1(v/v)이다. 일부 실시예에서, 페트롤라툼과 중쇄 트리글리세라이드의 비율은 약 1:1(v/v)이다. 일부 실시예에서, 페트롤라툼과 중쇄 트리글리세라이드의 비율은 약 2:1(v/v)이다. 일부 실시예에서, 페트롤라툼과 중쇄 트리글리세라이드의 비율은 약 4:1(v/v)이다.
일부 실시예에서, 조성물은 연화제를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 연화제는 식물성 오일, 미네랄 오일, 에센셜 오일, 필수 지방산, 지방산, 지방산 에스테르 및 지방산 알코올로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 조성물은 보습제를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 보습제는 프로필렌 글리콜, 알로에 베라, 젖산, 글리세릴 트리아세테이트, 염화 리튬, 폴리덱스트로스(polydextrose), 퀼라이아(quillaia), 헥사메타포스페이트 나트륨(sodium hexametaphosphate), 글리세롤, 솔비톨, 자일리톨, 말티톨, 및 캐스터 오일로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 조성물은 점증제를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 점증제는 지방산, 지방산 에스테르 및 지방산 알코올로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 조성물은 방부제를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 방부제는 붕산나트륨/붕산, 폴리헥삼테틸렌 비구아나이드(phmb), 파라벤(파라하이드록시 벤조산 유도체), 페닐 수은 질산염, 염화 벤잘코늄, 염화 벤젤토늄, 클로르헥시딘, 클로르부탄올, 메틸 파라벤, 페닐에틸 알코올, 페닐 수은 아세테이트(phenylmercuric acetate), 페닐 수은 질산염(phenylmercuric nitrate), 프로필 파라벤, 및 티메로살(thimerosal)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 조성물은 방부제를 함유하지 않는다. 일부 실시예에서, 조성물은 염화 벤잘코늄을 포함하지 않는다.
일부 실시예에서, 상기 조성물은 항균제를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 항균제는 바질, 오레가노, 타임(thyme), 시트러스 오일 및 모노테르펜(monoterpene), 세스퀴테르펜(sesquiterpenes) 및 페닐프로파노이드(phenylpropanoids)로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 상기 조성물은 경피흡수 촉진제를 더 포함한다. 일부 실시예에서, 경피흡수 촉진제는 에탄올, 이소프로필 알코올, 디-헥산올, 옥탄올, 독탄올, 미리스틸 알코올, 에틸 아세테이트, 올레오일 아세테이트, 이소프로필 미리스틸, 아존, 카바마이드, 글리세릴모노-올에이트(glycerylmono-oleate), 옥틸 살리실레이트(octyl salicylate), 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 1,2-부틸렌글리콜, 올레산, N-메틸-2-피롤리돈, 2-피롤리돈, 2-피롤리돈-5-카복실산, 다이메틸설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 데실메틸설폭사이드(decylmethyl sulfoxide), 라우릴설페이트나트륨(sodium lauryl sulfate), 스팬 80, 트윈 80, 시네올(cineole), 에우제놀(eugenol), 디-리모넨(D-limonene), 멘톨, 멘테인(menthane), 사이클로덱스트린, 히알루론산, 및 비타민 E로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시예에서, 조성물은 냄새 차폐제를 더 포함한다. 냄새 차폐제는 잔류 냄새를 가질 수 있는 동물의 조직으로부터 유래한 성분(예를 들어, 어류에서 유래한 오메가-3 지방산)을 포함하는 조성물에 특히 적합하다. 일부 실시예에서, 냄새 차폐제는 에센셜 오일(예를 들어, 꽃, 과일, 나무, 민트, 허브, 또는 기타 에센셜 오일)이다.
외부 눈꺼풀 또는 안와골막 피부 투여용 오메가-3 지방산 조성물
일부 실시예에서, 본 명세서에 제공된 국소용 안와골막 또는 눈꺼풀 피부 투여에 적합한 조성물은 오메가-3 지방산, 오메가-3 산 에틸 에스테르, 오메가-3-카복실산, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 일부 실시예에서, 이러한 조성물은 비침습적 안구 전달 플랫폼(NIODP)을 통해 투여될 수 있다.
일부 실시예에서, 본 명세서에 제공된 국소용 안와골막 또는 눈꺼풀 피부 투여에 적합한 조성물은 에스테르, 카르복실산을 포함한다. 일부 실시예에서, 본원에 제공된 국소용 외부 눈꺼풀 피부 투여에 적합한 조성물은 오메가-3 지방산, 또는 약학적으로 허용되는 이의 염, 및 약학적으로 허용되는 첨가제를 포함한다.
일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 0.01% 내지 약 100%(w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 0.01% 내지 약 50%(w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 1% 내지 약 50%(w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 30%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 20%, 약 5% 내지 약 30%, 약 5% 내지 약 40%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 75%, 약 5% 내지 약 100%, 약 10% 내지 약 20%, 약 10% 내지 약 30%, 약 10% 내지 약 40%, 약 10% 내지 약 50%, 약 10% 내지 약 75%, 약 10% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 30%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 40%, 약 30% 내지 약 50%, 약 20% 내지 약 75%, 약 20% 내지 약 100%, 약 30% 내지 약 50%, 약 30% 내지 약 75%, 약 30% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 75%, 약 40% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 100%, 또는 약 75% 내지 약 100%(w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 최대 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 100%(w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 10% 내지 약 15%, 약 10% 내지 20%, 약 10% 내지 약 25%, 약 10% 내지 30%, 약 15% 내지 20%, 약 15% 내지 약 25%, 약 15% 내지 30%, 약 20% 내지 약 25%, 약 20% 내지 30%, 또는 약 25% 내지 30%(w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 조성물의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 46, 47 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 100%(w/w)의 양으로 존재한다. 일부 실시예에서, 오메가-3 지방산은 단독으로(예를 들어, 어떠한 매개체 없이) 투여된다.
일부 실시예에서, 조성물은 오메가-3 지방산을 약 0.01 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 약 0.01 mg 내지 약 200 mg, 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 약 0.01 mg 내지 약 20 mg, 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 약 0.01 mg 내지 약 5 mg, 약 0.01 mg 내지 약 2 mg, 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 약 0.01 mg 내지 약 0.5 mg, 또는 약 0.01 mg 내지 약 0.1 mg의 양으로 전달하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 오메가-3 지방산을 전달하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 상기 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 1 mg, 약 0.1 mg 내지 약 10 mg, 약 0.1 mg 내지 약 20 mg, 약 0.1 mg 내지 약 50 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 약 1 mg 내지 약 10 mg, 약 1 mg 내지 약 20 mg, 약 1 mg 내지 약 50 mg, 약 1 mg 내지 약 100 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 100 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 100 mg의 양으로 오메가-3 지방산을 전달하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 조성물은 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 또는 약 100 mg의 양으로 오메가-3 지방산을 전달하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 조성물은 적어도 약 0.1 mg, 약 1 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 또는 약 50 mg의 양으로 오메가-3 지방산을 전달하도록 구성된다. 일부 실시예에서, 조성물은 최대 약 1 mg, 약 10 mg, 약 20 mg, 약 50 mg, 또는 약 100 mg의 양으로 오메가-3 지방산을 전달하도록 구성된다.
일부 실시예에서, 조성물은 오메가-3 지방산의 전달을 위한 부형제(vehicle)를 포함한다. 일부 실시예에서, 부형제는 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 부형제는 오일 또는 오일의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 부형제는 하나 이상의 오일에 용해된 오메가-3 지방산을 포함한다. 일부 실시예에서, 오일은 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시예에서, 부형제는 식물, 식물 종자 또는 견과류로부터 유래한 하나 이상의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 식물, 식물 종자 또는 견과류는 대두, 참깨, 올리브, 채소, 해바라기, 또는 기타 식물 공급원, 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 실시예에서, 부형제는 오일이다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 100%(w/w)의 양의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60 %, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%(w/w)의 양의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100%(w/w)의 양의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80%(w/w)의 양의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100%(w/w)의 양의 오일을 포함한다. 일부 실시예에서, 오일은 조성물의 약 50% 내지 약 99%(w/w)를 구성한다. 일부 실시예에서, 오일은 조성물의 약 50 % 내지 약 60 %, 약 50 % 내지 약 70 %, 약 50 % 내지 약 80 %, 약 50 % 내지 약 90 %, 약 50 % 내지 약 99 %, 약 60 % 내지 약 70 %, 약 60 % 내지 약 80 %, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 99%, 또는 약 90% 내지 약 99%(w/w)을 구성한다. 일부 실시예에서, 오일은 조성물의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99%(w/w)를 구성한다.
일부 실시예에서, 부형제는 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 트리글리세리드는 중쇄 또는 장쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시예에서, 트리글리세리드는 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시예에서, 트리글리세리드는 식물, 식물 종자, 또는 견과류에서 유래된다. 일부 실시예에서, 식물, 식물 종자, 또는 견과류는 대두, 참깨 종자 또는 식물, 올리브, 해바라기 종자 또는 식물, 기타 채소 또는 식물 공급원, 또는 이들의 임의의 조합의 일부를 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 100%(w/w)의 양의 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%(w/w) 의 양의 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100%(w/w)의 양의 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80%(w/w)의 양의 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100%(w/w)의 양의 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 트리글리세리드는 조성물의 약 50% 내지 약 99%(w/w)를 구성한다. 일부 실시예에서, 트리글리세리드는 조성물의 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 99%, 또는 약 90% 내지 약 99%(w/w)을 구성한다. 일부 실시예에서, 트리글리세리드는 조성물의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99%(w/w)를 구성한다.
일부 실시예에서, 트리글리세리드는 중쇄 트리글리세리드이다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 2개 또는 3개의 중간 길이 지방산을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 C6 이상의 지방산을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 C6 내지 C12 지방산을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 C6 내지 C12 지방산의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 C6, C8, C10, 및 C12 지방산 중에서 선택된 지방산 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 카프로산, 카프릴산, 카프릭산, 라우르산, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 카프릴산, 카프릭산, 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 카프릴산 및 카프릭산을 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 약 4:1(w/w), 약 4:3(w/w), 약 3:1(w/w), 약 3:2(w/w), 약 1:1(w/w), 약 2:3(w/w), 약 1:3(w/w), 약 3:4(w/w), 또는 약 1:4(w/w)의 비율로 카프릴산 및 카프릭산을 포함한다. 일부 실시예에서, 비율은 약 1:1(w/w) 내지 약 4:1(w/w)이다. 일부 실시예에서, 비율은 약 3:2(w/w)이다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 다른 지방산에 비해 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 91%, 적어도 92%, 적어도 93%, 적어도 94%, 또는 적어도 95%(w/w)의 C6 내지 C12 지방산을 포함한다.
일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 100%(w/w)의 양의 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%(w/w)의 양의 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100%(w/w)의 양의 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80%(w/w)의 양의 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 조성물은 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100%(w/w)의 양의 중쇄 트리글리세라이드를 포함한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 조성물의 약 50% 내지 약 99%(w/w)를 구성한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 99%, 또는 약 90% 내지 약 99%(w/w)의 조성물를 구성한다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 조성물의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99%(w/w)를 구성한다.
일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 천연 공급원으로부터 유래된다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 코코넛, 팜, 또는 팜 커널, 또는 이들의 조합으로부터 유래된다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 코코넛 또는 팜으로부터 유래된다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 코코넛 또는 팜의 배유에서 추출한 오일이다. 일부 실시예에서, 중쇄 트리글리세리드는 국가 식품(NF) 등급 또는 미국 약전(USP) 등급이다.
일부 실시예에서, 부형제는 지방산 부형제이다. 일부 실시예에서, 지방산 부형제는 불포화 지방산이다. 일부 실시예에서, 지방산 부형제는 C14 내지 C22 지방산이다. 일부 실시예에서, 지방산 부형제는 C14 내지 C22 불포화 지방산이다. 일부 실시예에서, 지방산 부형제는 리놀레산을 포함한다.
일부 실시예에서, 지방산 부형제는 조성물의 약 1% 내지 약 100%(w/w)를 포함한다. 일부 실시예에서, 지방산 부형제는 조성물의 약 1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 40%, 약 1% 내지 약 60%, 약 1% 내지 약 80%, 약 1% 내지 약 100%, 약 20% 내지 약 40%, 약 20% 내지 약 60%, 약 20% 내지 약 80%, 약 20% 내지 약 100%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 80%, 약 40% 내지 약 100%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 100%, 또는 약 80% 내지 약 100%(w/w)를 포함한다. 일부 실시예에서, 지방산 부형제는 조성물의 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100%(w/w)를 포함한다. 일부 실시예에서, 지방산 부형제는 조성물의 적어도 약 1%, 약 20%, 약 40%, 약 60%, 또는 약 80%(w/w)를 포함한다. 일부 실시예에서, 지방산 부형제는 조성물의 최대 약 20%, 약 40%, 약 60%, 약 80%, 또는 약 100%(w/w)를 포함한다. 일부 실시예에서, 지방산 부형제는 조성물의 약 50% 내지 약 99%(w/w)를 포함한다. 일부 실시예에서, 지방산 부형제는 조성물의 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 70%, 약 50% 내지 약 80%, 약 50% 내지 약 90%, 약 50% 내지 약 99%, 약 60% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 80%, 약 60% 내지 약 90%, 약 60% 내지 약 99%, 약 70% 내지 약 80%, 약 70% 내지 약 90%, 약 70% 내지 약 99%, 약 80% 내지 약 90%, 약 80% 내지 약 99%, 또는 약 90% 내지 약 99%(w/w)을 구성한다. 일부 실시예에서, 지방산 부형제는 조성물의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 또는 약 99%(w/w)를 구성한다.
일부 실시예에서, NIODP를 통해 환자에게 조성물을 투여하면 뇌의 적어도 하나의 부위에 생리적으로 적절한 양의 오메가-3 지방산이 전달된다. 일부 실시예에서, NIODP를 통해 환자에게 조성물을 투여하면 중추 신경계의 적어도 하나의 부위에 생리적으로 적절한 양의 오메가-3 지방산이 전달된다. 일부 실시예에서, NIODP를 통해 환자에게 조성물을 투여하면 생리적으로 적절한 양의 오메가-3 지방산이 대상자의 몸 전체에서 전신적으로 순환된다.
일부 실시예에서, NIODP를 통해 환자에게 조성물을 투여하면 뇌에서 질환의 진행을 예방, 치료 또는 늦추거나 중단시키기에 충분한 양의 오메가-3 지방산이 뇌에 전달된다. 경우에 따라서, NIODP를 통해 환자에게 조성물을 투여하면 뇌의 적어도 하나의 부위에 치료적 또는 기타 유익하게 적절한 양의 오메가-3 지방산이 전달된다. 경우에 따라서, 약 100 마이크로그램 내지 약 50만 마이크로그램의 오메가-3 지방산을 포함하는 국소용 조성물을 안와골막 또는 눈꺼풀에 투여한 후, 뇌의 상태가 예방 또는 치료되거나, 이와 관련된 증상이 감소하거나, 뇌의 악화가 중단된다. 어떤 경우에는, 약 100 마이크로그램 내지 약 500 마이크로그램, 약 100 마이크로그램 내지 약 1,000 마이크로그램, 약 100 마이크로그램 내지 약 10,000 마이크로그램, 약 100 마이크로그램 내지 약 100,000 마이크로그램, 약 100 마이크로그램 내지 약 500,000 마이크로그램, 약 500 마이크로그램 내지 약 1,000 마이크로그램, 약 500 마이크로그램 내지 약 10,000 마이크로그램, 약 500 마이크로그램 내지 약 100,000 마이크로그램, 약 500 마이크로그램 내지 약 500,000 마이크로그램, 약 1,000 마이크로그램 내지 약 10,000 마이크로그램, 약 1,000 마이크로그램 내지 약 100,000 마이크로그램, 약 1,000 마이크로그램 내지 약 500,000 마이크로그램, 약 10,000 마이크로그램 내지 약 100,000 마이크로그램, 약 10,000 마이크로그램 내지 약 500,000 마이크로그램, 또는 약 100,000 마이크로그램 내지 약 500,000 마이크로그램의 오메가-3 지방산을 포함하는 포함하는 국소용 조성물을 안와골막 또는 눈꺼풀에 투여한 후, 뇌의 상태가 예방 또는 치료되거나, 이와 관련된 증상이 감소하거나, 뇌의 악화가 중단된다. 경우에 따라서, 약 100 마이크로그램, 약 500 마이크로그램, 약 1,000 마이크로그램, 약 10,000 마이크로그램, 약 100,000 마이크로그램 또는 약 500,000 마이크로그램의 오메가-3 지방산을 포함하는 국소용 조성물을 눈꺼풀 또는 안와골막 투여 후, 뇌의 상태가 예방 또는 치료되거나, 이와 관련된 증상이 감소하거나, 뇌의 악화가 중단된다. 경우에 따라서, 적어도 약 100 마이크로그램, 약 500 마이크로그램, 약 1,000 마이크로그램, 약 10,000 마이크로그램, 또는 약 100,000 마이크로그램의 오메가-3 지방산을 포함하는 국소용 조성물을 안와골막 또는 눈꺼풀에 투여한 후, 뇌의 상태가 예방 또는 치료되거나, 이와 관련된 증상이 감소하거나, 뇌의 악화가 중단된다. 경우에 따라서, 최대 약 500 마이크로그램, 약 1,000 마이크로그램, 약 10,000 마이크로그램, 약 100,000 마이크로그램 또는 약 500,000 마이크로그램의 오메가-3 지방산을 포함하는 국소용 조성물을 안와골막 또는 눈꺼풀에 투여한 후, 뇌의 상태가 예방 또는 치료되거나, 이와 관련된 증상이 감소하거나, 뇌 악화가 중단된다.
일부 실시예에서, 비침습적 안구 전달 플랫폼을 통해 환자에게 조성물을 투여하면, 중추 신경계의 적어도 하나의 부위에 치료적으로 또는 기타 유익하게 적절한 양의 오메가-3 지방산이 전달된다. 일부 실시예에서, 비침습적 안구 전달 플랫폼을 통해 환자에게 조성물을 투여하면, 치료적으로 또는 기타 유익하게 적절한 양의 오메가-3 지방산이 대상자의 신체 전체에서 전신적으로 순환된다.
치료 방법
본 명세서에 제공된 화합물을 사용하여 본 명세서에 제공된 임의의 질환 및 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시예에서, 화합물은 오메가-3 지방산이다.
일부 실시예에서, 화합물은 환자의 각 안구의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회, 또는 이들의 임의의 조합(예를 들어, 가변 투여 프로토콜)으로 투여된다. 일부 실시예에서, 화합물은 주 1회, 주 2회, 주 3회, 2주 1회, 또는 3주 1회로 환자의 각 안구의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 투여된다. 일부 실시예에서, 화합물은 환자의 각 안구의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 1일 1회 투여된다.
일부 실시예에서, 화합물은 환자의 한쪽 안구의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일에 1회, 4일에 1회, 또는 7일에 1회, 또는 이들의 임의의 조합으로 투여된다(예컨대, 가변 투여 프로토콜). 일부 실시예에서, 화합물은 환자의 한쪽 안구의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 주 1회, 주 2회, 주 3회, 주마다 1회, 2주 1회, 또는 3주 1회 투여된다. 일부 실시예에서, 화합물은 환자의 한쪽 안구의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 1일 1회 투여된다.
일부 실시예에서, 화합물은 한쪽 또는 양쪽 안구의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 대해 임의적으로 투여된다.
일부 실시예에서, 화합물은 장치를 사용하여 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포된다. 일부 실시예에서, 장치는 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜 또는 튜브 저장 장치이다. 일부 실시예에서, 화합물은 브러시, 큐팁, 스패출러, 또는 핑거팁을 사용하여 국소적으로 투여된다.
일부 실시예에서, 장치는 환자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 미리 선택된 용량을 균일한 방식으로 방출한다. 일부 실시예에서, 화합물은 롤러 장치에 의해 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포된다. 일부 실시예에서, 화합물은 큐팁에 의해 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포된다. 일부 실시예에서, 화합물은 스패출러에 의해 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포된다. 일부 실시예에서, 화합물은 핑거팁으로 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포된다. 일부 실시예에서, 도포 과정은 눈금이 표시된 드로퍼, 주사기(syringe), 클릭 펜 또는 피펫을 사용하여 선행될 수 있다.
일부 실시예에서, 화합물은 아이 패드를 사용하여 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포된다. 안대라고도 하는 아이 패드는 안와골막 또는 눈꺼풀 영역을 덮을 수 있을 만큼 충분히 큰 작은(그리고 멸균된) 패드이며, 안와골막 또는 눈꺼풀 투여를 위한 제형의 흡수를 위해 특별히 설계된다. 일부 실시예에서, 아이 패드는 미리 선택된 용량의 활성 성분을 포함한다. 대상자는 특정 기간 동안 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 아이 패드를 도포할 수 있다. 시간은 바람직한 활성 성분의 바람직한 용량에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시예에서, 아이 패드는 1분, 5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 또는 1시간 동안 환자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 도포될 수 있다.
방부제를 포함하지 않는 제형을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 일부 실시예에서, 화합물은 일회용 용기에 포장된다. 일부 실시예에서, 일회용 용기는 블로우-필-씰(blow-fill-seal) 캡슐이다. 일부 실시예에서, 일회용 용기는 연질 젤 캡슐이다. 일부 실시예에서, 화합물은 다회용 용기에 포장된다. 일부 실시예에서, 다회용 용기는 에어리스 펌프 또는 드롭 병이다. 일부 실시예에서, 포장은 오메가-3 지방산의 산화로 인해 발생할 수 있는 비린내를 최소화하도록 설계된다.
일부 실시예에서, 화합물은 상부 눈꺼풀 위, 하부 눈꺼풀 아래 또는 상부 눈꺼풀 위 및 상부 눈꺼풀 아래 모두의 안와골막 피부에 투여된다. 일부 실시예에서, 화합물은 상부 눈꺼풀 위에 투여된다. 일부 실시예에서, 화합물은 하부 눈꺼풀 아래에 투여된다. 일부 실시예에서, 화합물은 상부 눈꺼풀 위 및 하부 눈꺼풀 아래에 모두 투여된다.
일부 실시예에서, 화합물은 상부 눈꺼풀, 하부 눈꺼풀, 또는 상부 눈꺼풀 및 하부 눈꺼풀 모두에 투여된다. 일부 실시예에서, 화합물은 상부 눈꺼풀에 투여된다. 일부 실시예에서, 화합물은 하부 눈꺼풀에 투여된다. 일부 실시예에서, 화합물은 상부 눈꺼풀 및 하부 눈꺼풀 모두에 투여된다.
일부 실시예에서, 안와골막 또는 눈꺼풀 피부를 통한 침투는 경피흡수 촉진제, 테이프 스트리핑, 미세 박피술(microdermabrasion), 용매, 펄스 레이저, 및 리포솜 또는 나노 입자에서 항체, siRNA와 같은 거대 분자를 전달하는 데 유용한 것으로 밝혀진 이온삼투요법(iontophoresis)을 통해 증가된다.
일부 실시예에서, 화합물은 장치를 사용하여 눈꺼풀 피부에 도포된다. 일부 실시예에서, 장치는 드롭퍼, 펌프, 스프레이, 클릭 펜, 또는 튜브 저장 장치이다. 일부 실시예에서, 화합물은 브러시, 큐팁, 스패출러 또는 핑거팁을 사용하여 국소적으로 투여된다.
일부 실시예에서, 장치는 환자의 눈꺼풀 피부에 미리 선택된 용량을 균일한 방식으로 방출한다. 일부 실시예에서, 화합물은 롤러 장치에 의해 눈꺼풀 피부에 도포된다. 일부 실시예에서, 화합물은 큐팁에 의해 눈꺼풀 피부에 도포된다. 일부 실시예에서, 화합물은 스패출러에 의해 눈꺼풀 피부에 도포된다. 일부 실시예에서, 화합물은 핑거팁으로 눈꺼풀 피부에 도포된다. 일부 실시예에서, 도포 과정은 눈금이 표시된 드로퍼, 주사기, 클릭 펜, 또는 피펫을 사용하여 선행될 수 있다.
일부 실시예에서, 눈꺼풀 피부를 통한 침투는 경피흡수 촉진제, 테이프 스트리핑, 미세 박피술, 용매, 펄스 레이저, 및 리포솜 또는 나노 입자에서 항체, siRNA와 같은 거대 분자를 전달하는 데 유용한 것으로 밝혀진 이온삼투요법에 의해 증가된다(후쿠타 외, (2020) J Control Release 10: 323-332).
일부 실시예에서, 화합물은 예방적으로, 응급 개입으로서 또는 원하는 치료 효과를 달성하기 위해서 필요에 따라 투여된다.
경우에 따라서, 투여 후 뇌로 전달되는 오메가-3 지방산의 비율은 투여 용량의 약 0.04 % 내지 약 50 %이다. 경우에 따라서, 투여 후 뇌에 전달되는 오메가-3 지방산의 비율은 약 0.04 % 내지 약 0.05 %, 0.05 % 내지 약 0.1 %, 약 0.05 % 내지 약 0.5 %, 약 0.05 % 내지 약 1 %, 약 0.05% 내지 약 3%, 약 0.05% 내지 약 5%, 약 0.05% 내지 약 10%, 약 0.05% 내지 약 50%, 약 0.1% 내지 약 0.5%, 약 0.1% 내지 약 1%, 약 0.1% 내지 약 3%, 약 0.1% 내지 5%, 약 0.1% 내지 약 10%, 약 0.1% 내지 약 50%, 약 0.5% 내지 약 1%, 약 0.5% 내지 약 3%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 10%, 약 0.5% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 3%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 10%, 약 1% 내지 약 50%, 약 3% 내지 약 5%, 약 3% 내지 약 10%, 약 3% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 10%, 약 5% 내지 약 50%, 또는 약 10% 내지 약 50%이다. 경우에 따라서, 투여 후 뇌로 전달되는 오메가-3 지방산의 비율은 약 0.04%, 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 3%, 약 5%, 약 10% 또는 약 50%이다. 경우에 따라서, 투여 후 뇌로 전달되는 오메가-3 지방산의 비율은 적어도 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 3%, 약 5%, 또는 약 10%이다. 경우에 따라서, 투여 후 뇌로 전달되는 오메가-3 지방산의 비율은 투여된 용량의 최대 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 3%, 약 5%, 약 10%, 또는 약 50%이다.
경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌의 오메가-3 지방산 수치가 약 0.5% 내지 약 300%까지 증가한다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 오메가-3 지방산의 수치가 약 0.5% 내지 약 1%, 약 0.5% 내지 약 5%, 약 0.5% 내지 약 25%, 약 0.5% 내지 약 50%, 약 0.5% 내지 약 100%, 약 0.5% 내지 약 300%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 25%, 약 1% 내지 약 50%, 약 1% 내지 약 100%, 약 1% 내지 약 300%, 약 5% 내지 약 25%, 약 5% 내지 약 50%, 약 5% 내지 약 100%, 약 5% 내지 약 300%, 약 25% 내지 약 50%, 약 25% 내지 약 100%, 약 25% 내지 약 300%, 약 50% 내지 약 100%, 약 50% 내지 약 300%, 또는 약 100% 내지 약 300% 증가한다. 어떤 경우에는, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 오메가-3 지방산의 수치가 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 약 25%, 약 50%, 약 100% 또는 약 300% 증가한다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 오메가-3 지방산의 수치가 적어도 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 약 25%, 약 50%, 또는 약 100% 증가한다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 오메가-3 지방산의 수준이 최대 약 1%, 약 5%, 약 25%, 약 50%, 약 100% 또는 약 300% 증가한다.
경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 오메가-3 지방산 수치가 조직의 약 60nmol/g 내지 조직의 약 300nmol/g 증가한다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 오메가-3 지방산 수치가 조직의 약 60nmol/g 내지 조직의 약 75nmol/g, 조직의 약 60nmol/g 내지 조직의 약 90nmol/g, 조직의 약 60nmol/g 내지 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 60nmol/g내지 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 60nmol/g 내지 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 60nmol/g 내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 60nmol/g 내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 60nmol/g 내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 75nmol/g 내지 조직의 약 90nmol/g, 조직의 약 75nmol/g 내지 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 75nmol/g 내지 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 75nmol/g 내지 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 75nmol/g 내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 75nmol/g 내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 75nmol/g 내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 90nmol/g 내지 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 90nmol/g 내지 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 90nmol/g 내지 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 90nmol/g 내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 90nmol/g 내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 90nmol/g 내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 100nmol/g 내지 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 100nmol/g 내지 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 100nmol/g 내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 100nmol/g 내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 100nmol/g 내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 110nmol/g 내지 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 110nmol/g 내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 110nmol/g 내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 110nmol/g 내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 120nmol/g 내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 120nmol/g 내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 120nmol/g 내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 150nmol/g 내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 150nmol/g 내지 조직의 약 300nmol/g, 또는 조직의 약 200nmol/g 내지 조직의 약 300nmol/g이 된다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 오메가-3 지방산의 수치가 조직의 약 60nmol/g, 조직의 약 75nmol/g, 조직의 약 90nmol/g, 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 200nmol/g, 또는 조직의 약 300nmol/g이 된다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 오메가-3 지방산의 수치는 적어도 조직의 약 60nmol/g, 조직의 약 75nmol/g, 조직의 약 90nmol/g, 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 150nmol/g, 또는 조직의 약 200nmol/g이다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 오메가-3 지방산의 수치는 최대 조직의 약 75nmol/g, 조직의 약 90nmol/g, 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 200nmol/g, 또는 조직의 약 300nmol/g 이 된다.
경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 DHA 수치는 조직의 약 60nmol/g 내지 조직의 약 300nmol/g이 된다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후 대상자의 뇌에서 DHA 수치는 조직의 약 60nmol/g 내지 조직의 약 75nmol/g, 조직의 약 60nmol/g 내지 조직의 약 90nmol/g, 조직의 약 60nmol/g내지 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 60nmol/g내지 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 60nmol/g내지 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 60nmol/g내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 60nmol/g내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 60nmol/g내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 75nmol/g내지 조직의 약 90nmol/g, 조직의 약 75nmol/g내지 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 75nmol/g내지 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 75nmol/g내지 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 75nmol/g내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 75nmol/g내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 75nmol/g내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 90nmol/g내지 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 90nmol/g내지 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 90nmol/g내지 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 90nmol/g내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 90nmol/g내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 90nmol/g내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 100nmol/g내지 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 100nmol/g내지 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 100nmol/g내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 100nmol/g내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 100nmol/g내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 110nmol/g내지 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 110nmol/g내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 110nmol/g내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 110nmol/g내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 120nmol/g내지 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 120nmol/g내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 120nmol/g내지 조직의 약 300nmol/g, 조직의 약 150nmol/g내지 조직의 약 200nmol/g, 조직의 약 150nmol/g내지 조직의 약 300nmol/g, 또는 조직의 약 200nmol/g내지 조직의 약 300nmol/g 이 된다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 DHA 수치는 조직의 약 60nmol/g, 조직의 약 75nmol/g, 조직의 약 90nmol/g, 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 200nmol/g, 또는 조직의 약 300nmol/g이다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 DHA 수치는 적어도 조직의 약 60nmol/g, 조직의 약 75nmol/g, 조직의 약 90nmol/g, 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 150nmol/g, 또는 조직의 약 200nmol/g이다. 경우에 따라서, 대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 DHA 수치는 최대 조직의 약 75nmol/g, 조직의 약 90nmol/g, 조직의 약 100nmol/g, 조직의 약 110nmol/g, 조직의 약 120nmol/g, 조직의 약 150nmol/g, 조직의 약 200nmol/g, 또는 조직의 약 300nmol/g이다.
대상자의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부에 오메가-3 지방산을 투여한 후, 대상자의 뇌에서 오메가-3 지방산의 목표 농도는 투여 후 일정 기간 동안 유지될 수 있다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산의 목표 농도는 투여 후 1시간, 투여 후 3시간, 투여 후 5시간, 투여 후 10시간, 투여 후 12시간, 또는 투여 후 24시간 동안 유지된다. 경우에 따라서, 오메가-3 지방산의 목표 농도는 투여 후 1시간, 투여 후 3시간, 투여 후 5시간, 투여 후 10시간, 투여 후 12시간 또는 투여 후 24시간 이상 유지된다.
특정 정의
본 명세서 및 첨부된 청구항에서 사용되는 단수 표현, "및", 그리고 "상기"는 문맥에서 달리 명시되지 않는 한 복수 표현을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "약제(agent)"에 대한 참조는 그러한 에이전트의 복수형을 포함하며, "세포"에 대한 참조는 하나 이상의 세포(또는 복수의 세포) 및 당업자에게 알려진 이에 상응하는 것을 포함하는 등이다. 본 명세서에서 분자량과 같은 물리적 특성 또는 화학식과 같은 화학적 특성에 대해 범위가 사용되는 경우, 범위의 모든 조합 및 하위 조합과 그 안의 특정 실시예가 포함되도록 의도된다. 숫자 또는 수치 범위를 지칭할 때 "약(about)"이라는 용어는 언급된 숫자 또는 수치 범위가 실험적 변동성(또는 통계적 실험 오차) 내에서 근사치이며, 따라서 숫자 또는 수치 범위는 명시된 숫자 또는 수치 범위의 1% 내지 15% 사이에서 달라질 수 있음을 의미한다. "포함하다"라는 용어(및 "구성하다" 또는 "포함하다" 또는 "갖는" 또는 "포함하는" 등의 관련 용어)는 다른 특정 실시예, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 물질, 구성, 방법 또는 공정 등의 구성의 실시예가 기술된 특징을 "구성"하거나 "본질적으로 구성"할 수 있음을 배제하려는 의도가 아니다.
"예방"은 어떤 일이 일어나거나 발생하는 것을 막는 활동이다.
"진행"은 더 발전된 상태를 향해 점진적으로 발전하거나 나아가는 과정이다.
여기에서 사용되는 "치료" 또는 "처치"에는 임상 결과를 포함하여 대상자의 상태에 유익하거나 바람직한 결과를 얻기 위한 모든 접근 방식이 포함된다. 유익하거나 바람직한 임상 결과에는 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질환의 정도 감소, 질환 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환의 개선, 재발의 감소 등이 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않는다. 치료는 질환의 발생을 예방하거나, 질환의 증상을 완화하거나, 질환의 근본 원인을 완전히 또는 부분적으로 제거하거나, 질환의 지속 기간을 단축하거나, 위의 모든 것을 조합하여 수행할 수 있다.
본 문서에서 사용되는 "치료하는" 및 "치료"에는 예방적 치료도 포함될 수 있다. 치료 방법은 대상자에게 치료적으로 효과적인 양의 활성제를 투여하는 것을 포함한다. 투여 단계는 단일 투여로 구성되거나 일련의 투여를 포함할 수 있다. 치료 기간은 상태의 중증도, 환자의 연령, 활성제의 농도, 치료에 사용되는 조성물의 활성, 또는 이들의 조합과 같은 다양한 요인에 따라 달라진다. 또한 치료 또는 예방에 사용되는 약제의 유효 용량은 특정 치료 또는 예방 체제가 진행되는 동안 증가하거나 감소 할 수 있음을 알 수 있다. 용량의 변화는 당업자에게 알려진 표준 진단 분석에 의해 초래되고 명백해질 수 있다. 어떤 경우에는 만성 투여가 필요할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 환자를 치료하기에 충분한 양으로 그리고 기간 동안 대상자에게 투여된다.
"유효량", "치료적 유효량" 또는 "약학적 유효량"이라는 용어는 뇌 또는 중추 신경계 질환, 전신 질환 또는 기타 질환과 같은 질환을 치료하는 데 효과적인 활성제의 양을 의미하며, 여기에는 감지 가능한 정도의 개선부터 증상의 실질적인 완화/개선 또는 질환 또는 상태의 완치에 이르는 다양한 효과가 포함된다. 그 결과 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 기타 원하는 변화가 나타날 수 있다. 예를 들어, 치료적 용도의 "유효량"은 안과 질환의 임상적으로 유의한 감소를 제공하는 데 필요한 본 명세서에 명시된 약제를 포함하는 조성물의 양이다. 예를 들어, 주어진 양상(예를 들어, 발생 기간)에 대해 치료 효과량은 최소 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 40%, 50%, 60%, 75%, 80%, 90%, 또는 100%의 증가 또는 감소를 나타낸다. 치료 효능은 "-배" 증가 또는 감소로 표현할 수도 있다. 예를 들어, 치료 효과가 있는 양은 대조군에 비해 최소 1.2배, 1.5배, 2배, 5배 이상의 효과를 가질 수 있다. 개별 사례에서 적절한 "유효" 양은 용량 증량 연구와 같은 기법을 사용하여 결정될 수 있다.
"안와골막"이라는 용어는 안와를 둘러싼 영역을 의미한다.
"전안와(preorbital)"라는 용어는 안와 또는 안구 앞쪽 영역을 의미한다.
"눈꺼풀"이라는 용어는 눈 위 피부의 움직일 수 있는 주름을 의미한다.
"OD"는 오른쪽 안구를 의미한다.
"OS"는 왼쪽 안구를 의미한다.
"OU"는 양쪽 안구를 의미한다.
"안와골막 투여"는 안와골막 피부(도 3 참조)에 투여하는 것을 포함하며 특히 상부 눈꺼풀, 하부 눈꺼풀, 및 눈꺼풀 가장자리에 대한 투여는 제외한다.
"로션"이라는 용어는 에멀젼 액상 제형을 의미한다. 이 제형은 일반적으로 피부에 도포하는 외용제이다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
"크림"이라는 용어는 일반적으로 20% 이상의 물과 휘발성 물질 및/또는 50% 미만의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 부형제로서 포함하는 에멀젼 반고체 제형을 의미한다. 크림은 로션보다 점성이 높다. 이 제형은 일반적으로 피부에 도포하는 외용제이다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
"연고"라는 용어는 일반적으로 20% 미만의 물과 휘발성 물질 및/또는 50% 이상의 탄화수소, 왁스 또는 폴리올을 부형제로서 포함하는 반고체 제형을 의미한다. 이 제형은 일반적으로 피부나 점막에 도포하는 외형제이다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
"용액"이라는 용어는 용매 또는 상호 혼용 가능한 용매의 혼합물에 용해된 하나 이상의 화학 물질을 포함하는 투명하고 균일한 액체 제형을 의미한다(미국 FDA 약물 명명법 모노그래프, 번호 C-DRG-00201).
"현탁액"이라는 용어는 침전하기에 충분히 큰 고체 입자를 포함하는 이질적인 혼합물을 의미한다.
"에멀젼"이란 오일 인 워터 에멀젼, 워터 인 오일 에멀젼, 입자 크기가 10-9인 마이크로 에멀젼을 의미하지만 이에 국한되지 않는다.
"제형"과 "조성물"은 동등한 의미로 사용되며 의약품 사용에 적합한 물질의 조성물(즉, 치료 효과를 생성하고 허용 가능한 약동학 및 독성학적 특성을 갖는 것)을 지칭한다.
"연화제"는 피부를 부드럽게 하고 진정시키는 약제이다.
"보습제"는 피부를 촉촉하게 하는 보습제이다.
"경피흡수 촉진제"는 경피 약물 전달을 개선하는 약제이다.
"점증제"는 최적의 도포 특성을 얻기 위해 제형의 점도를 높인다.
"약학적으로 허용되는"은 생리적으로 허용되는 것과 동등한 의미로 사용된다. 특정 실시예에서, 약학적으로 허용되는 조성물 또는 제제는 완충 및 보관 보존을 위한 약제를 포함하며, 투여 경로에 따라 적절한 전달을 위한 완충제 및 담체를 포함할 수 있다.
"대상자", "환자", "개인"이라는 용어는 제한적인 의도가 없으며 일반적으로 서로 바꿔 사용할 수 있다. 즉, "환자"로 묘사되는 개인은 반드시 특정 질환을 앓고 있는 것은 아니며 단순히 의학적 조언을 구하는 것일 수 있다. 여기서 사용되는 "대상자"라는 용어는 해당 질환을 앓는 경향이 있는 동물계의 모든 구성원을 포함한다. 일부 태양에서는 대상자가 포유류이고, 일부 태양에서는 대상자가 인간이다.
"조합"이라는 용어는 개선된 또는 최적의 치료 효과와 안전성을 달성하기 위해 함께 사용되는 별도의 개체를 의미한다. 가장 간단한 경우, 조합은 두 가지 치료제를 고정 용량으로 병용 투여하는 조합일 수 있다. 이 경우 성분은 개별적으로 제형화되거나 단일 제형에 혼합될 수 있다. 그러나 만족스러운 질환 제어를 달성하기 위해 치료제의 용량과 상대적인 투여 시기는 어느 정도의 유연성이 필요할 수 있다. 예를 들어, 두 가지 치료제의 조합에서, 두 가지 치료제 중 한 가지 치료제를 먼저 투여하여 기준 치료 수준을 설정한 후 다른(두 번째) 치료제를 추가할 수 있다. 약물의 조합에는 서로 다른 제형, 투여 방법 및 다른 투여 경로를 통한 약물 투여가 포함될 수 있다.
IP 수용체는 G 단백질 결합 수용체 수퍼패밀리에 속하는 세포 표면 단백질이다. IP 수용체의 주요 내인성 리간드는 프로스타사이클린(PGI2), 프로스타글란딘 E1 (PGE1), 및 19(S)-HETE이다(Woodward D 외, (2011) Pharmacol Rev 63:471-538; Tunara S 등, (2016) PLOS one 11:0163633).
혈소판 활성화 인자(PAF) 수용체 역시 G 단백질 결합 수용체 수퍼패밀리에 속하는 세포 표면 단백질이다(Ishii S 외, (2002) PGs & Other Lipid Med 68-69: 599-609).
SiRNA는 짧은 간섭 RNA, 짧은 억제 RNA, 짧은 간섭 RNA로서 다양하게 설명되는 동일한 실체를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "거대 분자"라는 용어는 약 100 내지 10,000 옹스트롬의 크기 또는 약 1,500 달톤을 초과하는 분자량을 가진 분자를 의미한다. 거대 분자라는 용어는 예를 들어 펩타이드, 단백질, 핵산(RNA 및 DNA), 올리고뉴클레오티드, 탄수화물, 지질/지방, 올리고뉴클레오티드, 및 유전자 치료에 사용되는 바이러스 벡터를 포함한다.
예시
예 1: 한쪽 안구의 안와골막 피부에 JV-DE1을 투여한 시노몰구스 원숭이(Cynomolgus monkey) 연구
4,5-디하이드로-N-[4-[[4-[(1-메틸에톡시) 페닐] 메틸] 페닐]-1H-이마다졸-2-아민(JV-DE1)을 안구의 앞부분을 둘러싸는 안와골막 피부에 국소 도포 후 생체분포(biodisposition)을 판단하기 위한 실험을 수행했다. 결과는 표 1에 요약되어 있다.
시노몰구스 원숭이에게 NIODP에 의해 JV-DE1을 전달한 후 투여 안구(OD)와 비투여 안구(OS)에서의 JV-DE1의 생체분포
투여 후 시간(시간) 0 0.5 3 6 24
JV-DE1
조직(ng/g)
유체(ng/mL)
투여량: 165.4 μg(OD)
LLOQ = 0.1 ng/ml
　
　
　
　
　
　
　		 혈장(ng/mL) BLQ 0.131 0.21 0.26 BLQ
　 상부 눈꺼풀 NA 26535.4 32454.7 7945.6 11597.8
　 각막 NA 9299.3 16688.7 23929.5 1621.3
OD 망막 NA 39.6 27.9 45.5 5.5
　 유리체 NA 15.2 7.79 3.9 18.97
　 망막/상부 눈꺼풀 NA 0.1% 0.1% 0.6% 0.0%
　 상부 눈꺼풀 NA 733.4 1637 378.2 46.3
　 각막 NA 0 0 0 0
OS 망막 NA 5.2 6.3 4.8 1.4
　 유리체 NA 1.03 1.85 0.57 0
　 망막/상부 눈꺼풀 NA 0.7% 0.4% 1.3% 3.0%
OS/OD 망막 NA 13.1% 22.6% 10.5% 25.5%
합성 화합물인 JV-DE1 165.4μg을 NIODP를 통해 시노몰구스 원숭이의 오른쪽 안구(OD)에 도포했다. 원숭이들은 투여 후 2시간 동안 눈을 비비지 못하도록 하고 실험자가 비투여 안구의 교차 오염을 방지하기 위해 면밀히 관찰했지만, 투여 후 0.5시간 만에 비투여 눈꺼풀(733.4ng/g), 망막(5.2ng/g), 유리체액(1.03ng/mL)에서 JV-DE1이 빠르게 검출되었다. 투여 후 3, 6, 24시간 시점에 걸쳐, 투여 안구의 경우 망막에서 5.5 내지 45.5 ng/g, 비투여 안구의 경우 1.4 내지 6.3 ng/g의 낮은 수준의 JV-DE1이 검출되었다. 비투여 망막과 투여 망막에서 JV-DE1의 비율은 모든 투여 후 시점에서 25.5% 미만이었다. 투여 안와골막 피부(JV-DE1 Cmax 32454.7 ng/g)에 비해서, 비투여 안와골막 피부(Cmax 1637.0 ng/g)에서 더 낮지만 상당한 수준의 JV-DE1이 검출되었다. 이러한 관찰은 CNS의 유출 수송체가 JV-DE1의 흡수를 제한하고, 전방 TORT 경로(검은색 실선 화살표, 도 2)는 JV-DE1이 CNS에서 비투여 안구의 안구 조직/근육, CSF, 및/또는 말단 제거를 위한 혈액을 포함하는 전방 TORT 경로를 따라 비-CNS 조직과 같은 다양한 근방 배출구로 빠르게 배출되는 빠른 단방향 배출 경로를 제공하는 것으로 추정할 수 있다.
예 2: 도코사헥사엔산을 말초로 투여한 시노몰구스 원숭이 연구
안구의 앞부분을 둘러싸는 안와골막 피부에 국소 도포 후 DHA의 생체분포을 판단하기 위한 실험을 실시했다. 결과는 표 2에 요약되어 있다.
시노몰구스 원숭이에게 NIODP를 투여한 후 투여 안구(OS)와 비투여 안구(OD) 사이에서의 DHA의 생체분포
투여 후 시간(시간) 0 0.5 3 6 24
DHA
원숭이
조직(μg/g)
유체(μg/mL)
복용량(OS): 6755.1 μg
LLOQ = 0.5μg/mL
　
　
　
　
　
　		 혈장(μg/mL) 2.4 2.2 3.1 2.1 1.2
OD 상부 눈꺼풀 BLQ 41.1 5.8 7.4 5.3
각막 BLQ 0 0 0 0
망막 16.5 70.8 97.3 78.2 35.6
유리체 BLQ 0 0 0 0
망막/상부 눈꺼풀 NA 172% 1678% 1057% 672%
OS 상부 눈꺼풀 BLQ 380.6 419.6 10.7 16.2
각막 BLQ 66.3 21.6 22.3 25.9
망막 16.5 110.9 66.7 78.6 47.3
유리체 BLQ 0 0 0 0
망막/상부 눈꺼풀 NA 29% 16% 735% 292%
OD/OS 망막 100% 64% 146% 99% 75%
도코사헥사엔산(DHA)은 오메가-3 지방산으로 신경세포 형성, 기능 및 보호에 필수적인 성분이다. 6775.1 ± 92.5(평균 ± SEM) μg/안구의 DHA를 NIODP를 통해 시노몰구스 원숭이의 왼쪽 안구(OS)에 도포했다. 투여 후 0.5시간이 지나자마자 비투여 OD의 상부 눈꺼풀(41.1μg/g)과 망막(70.8μg/g)에서 DHA가 검출되었는데, 이는 투여 후 2시간 동안 원숭이가 눈을 비비지 못하게 하고 실험자가 면밀히 관찰했기 때문에 눈 비빔으로 인한 교차 오염으로 인한 것 같지는 않았다. 투여 후 3, 6, 24시간 시점에 걸쳐, DHA 비투여 안구에서는 상부 눈꺼풀에서 높은 농도(5.3 내지 41.1 μg/g)로 검출되었지만, 투여 안구보다는 검출되는 속도가 느렸다. 비투여 망막에서는 높은 농도(35.6 내지 97.3 μg/g)의 DHA가 검출되었으며, 이는 투여 망막과 유사했다. 비투여 오른쪽 각막과 유리체에서는 DHA가 검출되지 않았다.
비투여 안구의 DHA 분포 패턴은 투여 안구와 세 가지 측면에서 다르다. (1) 망막/상부 눈꺼풀의 DHA 농도 비율이 상당히 높음: 비투여 안구의 172% 내지 1678% vs. 투여 안구의 29% 내지 735%; (2) 투여 망막과 비투여 망막 사이에 일정한 농도 평형이 관찰되며, 비투여 망막에서의 약물 수치가 때때로 더 높음: 64% 내지 146%; (3) 망막 대 상부 눈꺼풀의 농도 반대 기울기 및 비투여 안구에서의 각막 경로의 명백한 부재: 비투여 OD의 생체분포 기울기는 망막 >> 눈꺼풀 >> 각막 = 유리체 = 0이었다. 또한, 7배의 기준 망막/혈장 비율에 비해 혈장에는 큰 변화가 없었지만, 비투여 안구에서의 망막/혈장의 DHA비율은 투여 후 각 시점에서 최소 30배 이상으로, 비투여 망막의 DHA 흡수가 혈액 순환에 의한 것이 아니었음을 나타낸다.
빠르고, 고용량이며, 지속적으로 평형화된 트랜스-망막 생체분포와 비투여 안구에서의 망막/상부 눈꺼풀의 현저히 높은 DHA 농도 비율은 비투여 안구와 투여 망막 사이의 JV-DE1 패턴과 대조적이다. DHA는 시신경을 통해 왼쪽과 오른쪽 망막 조직 사이와 뇌 내에서 재활용하기 위해 TORT 및 rev-TORT 경로를 사용하여 생리적 기능을 발휘할 수 있다. 고순도(>90%) DHA를 사용함으로써 양쪽 안구에 약 30mg/안구의 DHA를 전달함으로써 뇌 농도를 높여야 한다. 정상적인 건강한 사람의 경우, 뇌의 회백질과 망막의 광수용체 세포는 인지질로 30 내지 40%의 DHA를 함유하고 있다. 고농도의 DHA는 신경 세포막의 주요 구조적 요소일 뿐만 아니라, 시냅스 막, 미토콘드리아 및 소세포 수준에서의 마이크로솜에서도 발견된다. DHA는 시냅스 막의 유동성, 투과성 및 점도를 조절하고, 신경 전달 및 유전자 발현을 조절하며, 효소, 수용체 및 이온 채널을 활성화한다. 지방산 수송 단백질(FATP), 지방산 결합 단백질(FABP), DHA 수용체의 존재와 시냅스에서의 이들의 방출은, DHA가 시냅스 형성과 신경 전달에 필수적인 영양소일 뿐만 아니라 시냅스 전달에 중요한 화물이며, 뇌의 신경 신호에 관여한다는 것을 시사한다.
예 3: 안구 조직의 DHA 내인성 수치
표 3은 원숭이 안구 조직의 DHA 내인성 수치가 대부분 정량 하한(LLOQ = 0.5 μg/mL) 미만이거나 무시할 수 있는 수준임을 보여준다. DHA 내인성 수치는 정상적인 식단에서 비롯된 것으로 NIODP 투여에 기인한 것이 아니다. 이는 표 2에 표시된 바와 같이 안와골막 피부 투여 후 원숭이 안구 조직(비투여 안구의 조직 포함)에서 현저하게 증가한 DHA의 생체분포가 DHA 내인성 수치 때문이 아님을 확인하기 위한 것이다.
원숭이의 DHA 기준 내인성 수치
샘플 이름 샘플 유형 계산된 농도(μg/g, 유체의 경우 μg/mL)
더블 블랭크-1-망막 더블 블랭크 16
더블 블랭크-2 망막 더블 블랭크 17
더블 블랭크-1-상부 눈꺼풀 더블 블랭크 BLQ
더블 블랭크-2- 상부 눈꺼풀 더블 블랭크 BLQ
더블 블랭크-1-각막 더블 블랭크 BLQ
더블 블랭크-2-각막 더블 블랭크 BLQ
더블 블랭크-1-혈장 더블 블랭크 0.5
더블 블랭크-2-혈장 더블 블랭크 0.6
더블 블랭크 1-유리체 더블 블랭크 BLQ
더블 블랭크 2-유리체 더블 블랭크 BLQ
BLQ: 정량 하한(LLOQ = 0.5μg/mL) 미만이며 관련 계산에서 0의 값이 주어짐
예 4: 바마 미니피그(Bama Minipigs)의 DHA, DHA-EE 및 JV-DE1 기준 내인성 수치
표 4는 바마 미니피그의 DHA, DHA-EE, JV-DE1 내인성 수치를 보여준다. 혈장, 뇌척수액, 안구 조직(망막, 시신경, 안구 근육) 및 뇌에서 내인성 수치를 측정했다. DHA 내인성 수치는 DHA, DHA-EE 또는 JV-DE1의 NIODP 투여에 기인한 것이 아니다. 표 4에서 수집한 기준 데이터는 표 5 내지 7에서 수집한 정보와 동일한 공급업체의 동일한 피그를 대상으로 수집한 것이다.
바마 미니피그의 DHA, DHA-EE 및 JV-DE1 기준 내인성 수치
피분석물 DHA DHA-EE JV-DE1
농도 조직(ng/g)
유체(ng/mL) 		LLOQ(ng/mL) 농도 조직(ng/g)
유체(ng/mL) 		LLOQ(ng/mL) 농도 조직(ng/g)
유체(ng/mL) 		LLOQ(ng/mL)
혈장 122.1 100 BLQ 5 BLQ 0.1
뇌척수액 BLQ 50 BLQ 100 BLQ 0.025
안구 조직 균질액(망막, 시신경, 안구 근육 포함) 2643.5 100 BLQ 15 BLQ 0.025
뇌 20758 100 BLQ 15 BLQ 0.025
예 5: 단회 안와골막 피부 투여 후 바마 미니피그의 도카사헥사엔산(DHA)
이 예에서는 바마 미니피그의 왼쪽 안와골막 피부에 6092 μg/안구의 DHA를 도포했다. 표 5에 표시된 바와 같이, 투여 후 3시간이 지난 시점에서 피그의 왼쪽과 오른쪽 뇌 모두에서 DHA가 검출되었다. 뇌의 왼쪽과 오른쪽 절반에서 각각 조직의 27133.8 ng/g과 조직의 24795.8 ng/g의 DHA가 측정되었다. 이 두 수치의 평균을 구한 결과, 복용 후 3시간 후 뇌에 존재하는 DHA의 양은 25964.9 ng/g이었다. 표 4에서 볼 수 있듯이 이 피그 종의 DHA 내인성 수치는 뇌의 20758 ng/g으로 측정되었다. 따라서, 이 실험은 DHA를 안와골막 투여한 지 3시간 후에 뇌의 DHA 수치가 5206.8 ng/g 또는 25% 증가했음을 보여준다.
바마 피그의 평균 뇌 무게가 약 60g임을 감안할 때, 뇌로 전달되는 DHA의 양은 312,408ng 또는 312μg으로 추정할 수 있다. 따라서, 투여된 용량의 비율 = 뇌로 전달된 312 μg / 투여된 6092 μg = 안와골막 투여를 통해 피그에게 국소 투여된 DHA 5.1%가 뇌로 전달된 것이다. 이에 비해 경구 투여된 DHA는 약 0.025%만이 뇌 또는 중추 신경계로 전달된다. 이러한 결과는 국소용 DHA 제형의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부 투여가 뇌에 DHA를 전달하기 위한 효율적인 플랫폼을 제공한다는 것을 보여준다.
또한, 표 5에서 볼 수 있듯이, 투여한 안구의 안구 근육에서 비투여 안구보다 더 증가된 DHA 농도가 측정되었다. 이는 중간 포도막염(intermediate uveitis)과 같은 관련 질환을 치료하기 위해 NIODP를 통해 중간 안체절(intermediate ocular segments)로 DHA를 전달하는 데 도움이 될 수 있다.
단회 안와골막 피부 투여 후 바마 미니피그의 도코사헥사엔산 결과
테스트 아티클 도코사헥사엔산(DHA)
투여 위치 안와골막 피부
동물 번호 201
시간(h) 0 1 3
투여 수치(μg/왼쪽 안구) 6092
투여 수치(μg/오른쪽 안구) NA
혈장 내 약물 농도(ng/mL) BLQ BLQ BLQ
조직 내 약물 농도(ng/g) 뇌-왼쪽 27133.8
뇌 오른쪽 24795.8
망막-왼쪽 61713.7
망막 오른쪽 42141.2
시신경-왼쪽 10437.1
시신경 오른쪽 15253.5
하직근-왼쪽 2754.6
하직근-오른쪽 2342.6
내측직근-왼쪽 2717.3
내측직근-오른쪽 1523.9
외측직근-왼쪽 8096.7
외측직근-오른쪽 1979.4
상직근-왼쪽 3052.7
상직근-오른쪽 0
뇌척수액* 0
투여된 용량의 % 뇌-왼쪽 6%
뇌 오른쪽 4%
망막-왼쪽 0.2%
망막 오른쪽 0.1%
시신경-왼쪽 0.03%
시신경 오른쪽 0.05%
하직근-왼쪽 0.004%
하직근-오른쪽 0.01%
내측직근-왼쪽 0.01%
내측직근-오른쪽 0.01%
외측직근-왼쪽 0.02%
외측직근-오른쪽 0.03%
상직근-왼쪽 0.01%
상직근-오른쪽 0%
뇌척수액 0%
BLQ: 0으로 계산된 정량 한계 미만; LLOQ = 100 ng/mL
예시 6: 단회 안와골막 피부 투여 후 바마 미니피그의 도카사헥사엔산 에틸 에스테르 (DHA-EE)
이 예에서는 바마 미니피그의 왼쪽 안와골막 피부에 6174 μg/안구의 도코헥사엔산 에틸 에스테르(DHA-EE)를 도포했다. 표 6에서 보는 바와 같이, 투여 후 3시간이 지난 시점에서 피그의 왼쪽과 오른쪽 뇌 모두에서 DHA가 검출되었다. 뇌의 왼쪽과 오른쪽 절반에서 각각 조직의 21099.7ng/g과 조직의 21336.3ng/g의 DHA가 측정되었다. 같은 시점에서 뇌에서는 DHA-EE가 측정되지 않았지만 투여 안구의 안구 근육에서는 검출되어, 투여 후 DHA-EE가 뇌에서 DHA로 빠르게 전환됨을 보여준다. 투여 후 3시간 후 뇌에 존재하는 DHA의 평균 양은 21218 ng/g이었다. 표 4에서 볼 수 있듯이, 이 피그 종의 DHA 내인성 수치는 조직의 20758 ng/g으로 측정되었다. 따라서, 이 실험에서는 DHA-EE를 안와골막 투여한 3시간 후 뇌의 DHA 수치가 기준치보다 460ng/g 또는 2.2% 증가한 것으로 나타났다.
바마 피그의 평균 뇌 무게가 약 60g임을 감안할 때, 뇌로 전달되는 DHA의 양은 27,600ng 또는 27.6μg으로 추정할 수 있다. 따라서 투여된 용량의 비율 = 뇌에 전달된 27.6 μg / 투여된 6174 μg = 안와골막 투여를 통해 피그에게 국소 투여된 DHA 0.45%가 뇌로 전달된 것이다. 이에 비해 경구 투여된 DHA는 약 0.025%만이 뇌 또는 중추 신경계로 전달된다. 이러한 결과는 DHA-EE의 안와골막 또는 눈꺼풀 피부 투여가 DHA를 뇌에 전달하는 효율적인 플랫폼을 제공한다는 것을 보여준다.
단회 안와골막 피부 투여 후 바마 미니피그의 도코사헥사엔산 에틸 에스테르 결과
테스트 아티클 도코사헥사엔산 에틸 에스테르(DHA-EE)
투여 위치 안와골막 피부
동물 번호 101
시간(h) 0 1 3 0 1 3
투여 수치(μg/왼쪽 안구) 6174 NA
투여 수치(μg/오른쪽 안구) NA NA
피분석물 DHA-EE DHA
혈장 내 약물 농도(ng/mL) BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ BLQ
조직 내 약물 농도(ng/g) 뇌-왼쪽 　 　 0 　 　 21099.7
뇌-오른쪽 　 　 0 　 　 21336.3
망막-왼쪽 　 　 0 　 　 48882.9
망막-오른쪽 　 　 0 　 　 41629.4
시신경-왼쪽 　 　 0 　 　 8794.6
시신경-오른쪽 　 　 0 　 　 8839.4
하직근-왼쪽 　 7444.8 　 　 3161.1
하직근-오른쪽 　 　 0 　 　 1287.8
내측직근-왼쪽 　 　 7382.3 　 　 4874.6
내측직근-오른쪽 　 　 0 　 　 1690.7
외측직근-왼쪽 　 　 995.7 　 　 1356.3
외측직근-오른쪽 　 　 0 　 　 1085.6
상직근-왼쪽 　 　 12844.5 　 　 10400.7
상직근-오른쪽 　 　 0 　 　 743.6
뇌척수액*(mL) 　 　 0 　 　 0
투여된 용량의 % 뇌-왼쪽 　 　 0% 　 　 0.332%
뇌 오른쪽 　 　 0% 　 　 0.562%
망막-왼쪽 　 　 0% 　 　 0.130%
망막 오른쪽 　 　 0% 　 　 0.110%
시신경-왼쪽 　 　 0% 　 　 0.011%
시신경 오른쪽 　 　 0% 　 　 0.031%
하직근-왼쪽 　 　 0.02% 　 　 0.008%
하직근-오른쪽 　 　 0% 　 　 0.009%
내측직근-왼쪽 　 　 0.02% 　 　 0.020%
내측직근-오른쪽 　 　 0% 　 　 0.016%
외측직근-왼쪽 　 　 0.003% 　 　 0.004%
외측직근-오른쪽 　 　 0% 　 　 0.010%
상직근-왼쪽 　 　 0.04% 　 　 0.043%
상직근-오른쪽 　 　 0% 　 　 0.005%
뇌척수액*(mL) 　 　 0% 　 　 0%
DHA LLOQ =100ng/mL; DHA-EE LLOQ =15ng/mL
투여 용량의 % = (조직 내 약물 함량(ng)) / 투여 수치(ng/안구) *100
예 7: 단회 안와골막 피부 투여 후 바마 미니피그에서의 4,5-디하이드로-N-[4-[[4-(1-메틸에톡시) 페닐] 메틸]-1H-이마다졸-2-아민(JV-DE1) 전달
이 예에서는 158.45 μg의 4,5-디하이드로-N-[4-[[4-[(1-메틸에톡시) 페닐] 메틸]-1H-이마다졸-2-아민(JV-DE1)을 바마 미니피그의 오른쪽 안와골막 피부에 도포했다. 표 7에 표시된 바와 같이, 투여 후 3시간이 지난 시점에서 피그 뇌의 왼쪽과 오른쪽 절반 모두에서 최소량의 JV-DE1이 검출되었다. 뇌의 왼쪽과 오른쪽 절반에서 각각 조직의 1.37ng/g과 조직의 1.35ng/g의 JV-DE1이 측정되었다. 투여 후 3시간 후 뇌에 존재하는 JV-DE1의 평균 양은 1.36ng/g이었다. 표 4에서 볼 수 있듯이, 이 피그 종의 JV-DE1 내인성 수치는 정량 하한보다 낮았다.
바마 피그의 평균 뇌 무게가 약 60g임을 감안할 때, 뇌에 전달되는 JV-DE1의 양은 80.6ng으로 추정할 수 있다. 따라서, 안와골막 피부에 투여된 158.45 μg의 JV-DE1 중 0.051%가 뇌로 전달되었으며, 이는 NIODP를 통한 DHA의 전달률보다 훨씬 적은 양이다. 이에 비해 경구 투여된 DHA는 약 0.025%만이 뇌나 CNS로 전달되었다. 이러한 결과는 JV-DE1과 같이 "선호되지 않는" 화합물의 경우에도 안와골막 또는 눈꺼풀 피부 투여가 일반적으로 뇌 전달을 위해 경구 투여보다 투여 용량의 비율을 더 잘 달성할 수 있음을 보여준다.
단회 안와골막 피부 투여 후 바마 미니피그의 JV-DE1의 결과
테스트 아티클 JV-DE1
투여 위치 안와골막 피부
동물 번호 101
시간(h) 0 1 3
투여 수치(μg/왼쪽 안구) NA
투여 수치(μg/오른쪽 안구) 158.45
혈장 내 약물 농도(ng/mL) BLQ BLQ BLQ
조직 내 약물 농도(ng/g) 뇌-왼쪽 　 　 1.37
뇌 오른쪽 　 1.35
망막-왼쪽 　 　 2.30
망막-오른쪽 　 2.70
시신경-왼쪽 　 11.94
시신경-오른쪽 　 33.63
하직근-왼쪽 　 57.27
하직근-오른쪽 　 　 58.71
내측직근-왼쪽 　 　 43.67
내측직근-오른쪽 　 　 65.54
외측직근-왼쪽 　 　 53.65
외측직근-오른쪽 　 　 43.50
상직근-왼쪽 　 　 85.83
상직근-오른쪽 　 　 88.37
뇌척수액*(μL) 　 　 BLQ
투여된 용량의 % 뇌-왼쪽 　 　 0.0518%
뇌 오른쪽 　 　 0.0513%
망막-왼쪽 　 　 0.0002%
망막 오른쪽 　 　 0.0003%
시신경-왼쪽 　 　 0.0006%
시신경 오른쪽 　 　 0.0047%
하직근-왼쪽 　 　 0.0061%
하직근-오른쪽 　 　 0.0170%
내측직근-왼쪽 　 　 0.0071%
내측직근-오른쪽 　 　 0.0260%
외측직근-왼쪽 　 　 0.0063%
외측직근-오른쪽 　 　 0.0175%
상직근-왼쪽 　 　 0.0140%
상직근-오른쪽 　 　 0.0237%
뇌척수액*(μL) 　 　 0%
*이 조직은 다른 균질 용매 없이 분석을 위해 직접 채취한 것이다.
균질화 희석 계수 = 균질화 용매 부피/조직 무게 +1.
BLQ: 0으로 계산된 정량 한계 미만; LLOQ = 0.025 ng/mL
조직 내 약물 함량(ng) = 조직 내 약물 농도(ng/g) * (조직 무게(mg)/1000)
투여 용량의 % = (조직 내 약물 함량(ng)) / 투여 수치(ng/안구) *100
조직/혈장 비율(mL/g) = 조직 약물 농도(ng/g) / 혈장 약물 농도(ng/mL)
NC: 계산할 수 없음(조직이 투여 부위가 아니거나 혈장 내 약물 농도가 BLQ로 테스트되었음)
예 8: 단회 안와골막 피부 투여 후 뉴잉글랜드 토끼의 JV-DE1 분포
건조 질환과 같은 각막 질환을 치료하기 위해서는 국소용 점안제보다 NIODP가 각막 전달에 더 효과적일 수 있다. 표 1에서 볼 수 있듯이, NIODP를 통해 안구당 165.4 μg을 전달한 원숭이 각막에서 JV-DE1의 Cmax는 23929.5 ng/g인 반면, 점안제로 120 μg/안구가 전달된 경우 토끼 각막에서 JV-DE1의 Cmax는 12124.85 ng/g에 불과했다(표 8에서 볼 수 있듯이). 따라서 안구건조증과 같은 각막 질환을 치료하기 위해 (DHA와 같은) 다른 화합물을 각막에 전달하는 데 NIODP가 사용될 수 있다.
단회 점안제 투여 후 뉴질랜드 토끼의 JV-DE1의 결과
화합물 그룹 위치 동물 ID 시간 각막 망막
(h) ng/g
JV-DE1 토끼 120 μg/안구 오른쪽 안구에 점안(LLOQ 0.1 ng/mL) OD 2036281 0.5 12124.85 92.03
2036282 2 5952.6 49.13
2036283 6 5125.52 58.87
2036284 24 542.19 6.82
OS 2036281 0.5 78.35 7.35
2036282 2 28.92 3.38
2036283 6 67.82 1.42
2036284 24 11.03 BLQ
본 발명의 바람직한 실시예들이 본 명세서에 도시되고 설명되었지만, 당업자에게 그러한 실시예들이 단지 예시로서만 제공된다는 것은 명백할 것이다. 본 발명이 본 명세서 내에 제공된 특정 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명이 전술한 명세서를 참조하여 설명되었지만, 본 명세서의 실시예에 대한 설명 및 예시들은 제한적인 의미로 해석되어서는 안 된다. 당업자에게는 본 발명을 벗어남이 없이 수많은 변형, 변경 및 치환이 가능할 것이다. 또한, 본 발명의 모든 태양은 다양한 조건 및 변수에 따라 달라지는 본원에 기재된 특정 실시예, 구성 또는 상대적 비율에 한정되지 않음을 이해해야 한다. 본 발명을 실시함에 있어 본 명세서에 기재된 본 발명의 실시예에 대한 다양한 대안이 사용될 수 있음을 이해해야 한다. 따라서 본 발명은 그러한 대안, 수정, 변형 또는 등가물도 포함하는 것으로 간주되어야 한다. 청구범위는 본 발명의 범위를 정의하고, 이러한 청구범위의 범위 내의 방법 및 구조와 그 등가물이 이에 포함되도록 의도되었다.

Claims (125)

  1. 대상자의 건강을 증진하고 뇌 속의 질환을 예방 또는 치료하는 방법에 있어서,
    오메가-3 지방산을 포함하는 국소용 약학 조성물을 상기 대상자의 안구의 눈꺼풀 또는 안와골막 피부에 투여하는 단계를 포함하는,
    방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 분리되는,
    방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 분리되는,
    방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는,
    방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 상기 오메가-3 지방산은 DHA를 포함하는,
    방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 50% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 75% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 90% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  9. 제5항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 95% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  10. 제5항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 99% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 페트롤라툼(petrolatum)을 포함하는,
    방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 시어버터(shea butter)를 포함하는,
    방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 라놀린(lanolin)을 포함하는,
    방법.
  14. 제1항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 비타민 E를 포함하는,
    방법.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 0.2% 미만의 비타민 E를 포함하는,
    방법.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 100 mg의 양으로 투여되는,
    방법.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 안구 당(per eye) 5 mg 내지 10 mg의 양으로 투여되는,
    방법.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 크림, 에멀젼, 연고 또는 오일 용액으로서 제형화되는,
    방법.
  19. 제1항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 연화제, 보습제, 점증제(thickening agent), 방부제, 경피흡수 촉진제, 항산화제, 냄새 차폐제(odor masking agent), 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함하는,
    방법.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 방부제를 더 포함하는,
    방법.
  21. 제1항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 방부제를 포함하지 않는,
    방법.
  22. 제1항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 롤러 볼을 포함하는 병, 클릭 펜 브러시, 펌프형 병, 또는 점안제 병과 큐팁(Q-tip), 아이 패드, 또는 핑거팁(fingertip)으로 투여되는,
    방법.
  23. 제1항에 있어서,
    상기 대상자의 건강을 증진하고 뇌 속의 질환을 예방 또는 치료하는 것은, 중독, 지주막낭종(arachnoid cysts), 주의력결핍과잉행동장애(ADHD), 자폐증, 뇌 손상, 뇌종양, 강직증(catalepsy), 뇌염, 뇌전증, 뇌수막염, 편두통, 다발성 경화증, 척수병증, 뚜렛 증후군, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 또는 파킨슨병을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는,
    방법.
  24. 제1항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 상기 대상자에게 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 4일 1회, 또는 7일 1회 투여되는,
    방법.
  25. 아티클(article)의 안전성 프로파일을 평가하기 위한 방법에 있어서,
    대상자의 안구의 눈꺼풀 또는 안와골막 피부에 상기 아티클을 포함하는 국소용 조성물을 투여하고, 상기 대상자의 비투여 안구(undosed eye), 뇌, 또는 중추 신경계의 조직에서의 상기 아티클의 농도를 측정하는 단계를 포함하고,
    상기 아티클의 상기 농도가 임계값을 초과하는 경우, 상기 아티클은 상기 뇌 또는 상기 중추 신경계에 투여하기에 허용 가능한 것으로 판단되는,
    방법.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 비투여 안구의 조직은 망막 조직을 포함하는,
    방법.
  27. 대상자의 뇌에 오메가-3 지방산을 전달하는 방법에 있어서,
    상기 대상자의 안구의 눈꺼풀 또는 안와골막 피부에 상기 오메가-3 지방산을 포함하는 국소용 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 대상자의 상기 눈꺼풀 또는 상기 안와골막 피부에 투여된 상기 오메가-3 지방산의 0.05%를 초과하는 양이 상기 대상자의 상기 뇌로 전달되는,
    방법.
  28. 제27항에 있어서,
    상기 대상자의 상기 눈꺼풀 또는 상기 안와골막 피부에 투여된 상기 오메가-3 지방산의 0.1%를 초과하는 양이 상기 대상자의 상기 뇌로 전달되는,
    방법.
  29. 제27항에 있어서,
    상기 대상자의 상기 눈꺼풀 또는 상기 안와골막 피부에 투여된 상기 오메가-3 지방산의 0.5%를 초과하는 양이 상기 대상자의 상기 뇌로 전달되는,
    방법.
  30. 제27항에 있어서,
    상기 대상자의 상기 눈꺼풀 또는 상기 안와골막 피부에 투여된 상기 오메가-3 지방산의 1.0%를 초과하는 양이 상기 대상자의 상기 뇌로 전달되는,
    방법.
  31. 제27항에 있어서,
    상기 대상자의 상기 눈꺼풀 또는 상기 안와골막 피부에 투여된 상기 오메가-3 지방산의 4.0%를 초과하는 양이 상기 대상자의 상기 뇌로 전달되는,
    방법.
  32. 제27항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 분리되는,
    방법.
  33. 제27항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 분리되는,
    방법.
  34. 제27항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는,
    방법.
  35. 제27항에 있어서,
    상기 상기 오메가-3 지방산은 DHA를 포함하는,
    방법.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 50% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  37. 제35항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 75% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  38. 제35항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 90% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  39. 제35항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 95% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  40. 제35항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 99% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  41. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 페트롤라툼(petrolatum)을 포함하는,
    방법.
  42. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 시어버터(shea butter)를 포함하는,
    방법.
  43. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 라놀린(lanolin)을 포함하는,
    방법.
  44. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 비타민 E를 포함하는,
    방법.
  45. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 0.2% 미만의 비타민 E를 포함하는,
    방법.
  46. 제27항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 30 mg의 양으로 투여되는,
    방법.
  47. 제27항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 안구 당(per eye) 5 mg 내지 10 mg의 양으로 투여되는,
    방법.
  48. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 크림, 에멀젼, 연고 또는 오일 용액으로서 제형화되는,
    방법.
  49. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 연화제, 보습제, 점증제(thickening agent), 방부제, 경피흡수 촉진제, 항산화제, 냄새 차폐제(odor masking agent), 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함하는,
    방법.
  50. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 방부제를 더 포함하는,
    방법.
  51. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 방부제를 포함하지 않는,
    방법.
  52. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 롤러 볼을 포함하는 병, 클릭 펜 브러시, 펌프형 병, 또는 점안제 병과 큐팁(Q-tip), 아이 패드, 또는 핑거팁(fingertip)으로 투여되는,
    방법.
  53. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물을 상기 대상자의 상기 뇌에 전달함으로써 상기 대상자의 뇌 질환을 예방 또는 치료하는,
    방법.
  54. 제53항에 있어서,
    상기 뇌 질환은 중독, 지주막낭종(arachnoid cysts), 주의력결핍과잉행동장애(ADHD), 자폐증, 뇌 손상, 뇌종양, 강직증(catalepsy), 뇌염, 뇌전증, 뇌수막염, 편두통, 다발성 경화증, 척수병증, 뚜렛 증후군, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 또는 파킨슨병을 포함하는,
    방법.
  55. 제27항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 상기 대상자에게 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 4일 1회, 또는 7일 1회 투여되는,
    방법.
  56. 제27항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 95%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함하는,
    방법.
  57. 제27항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 50%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함하는,
    방법.
  58. 제27항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 적어도 5%(w/w)의 양의 상기 오메가-3 지방산을 포함하는,
    방법.
  59. 제27항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 적어도 50%(w/w)의 양의 상기 오메가-3 지방산을 포함하는,
    방법.
  60. 제27항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 적어도 95%(w/w)의 양의 상기 오메가-3 지방산을 포함하는,
    방법.
  61. 제27항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 비타민 E를 더 포함하는,
    방법.
  62. 제61항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 0.3%(w/w) 미만의 양의 상기 비타민 E를 포함하는,
    방법.
  63. 국소 안와골막 또는 눈꺼풀 투여용으로 제형화된 약학 조성물에 있어서,
    오메가-3 지방산 및 하나 이상의 연화제를 포함하는,
    약학 조성물.
  64. 제63항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 어류 조직으로부터 분리되는,
    약학 조성물.
  65. 제63항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 식물 공급원으로부터 분리되는,
    약학 조성물.
  66. 제63항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 알파-리놀렌산(ALA), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사헥사엔산(DHA), 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는,
    약학 조성물.
  67. 제63항에 있어서,
    상기 상기 오메가-3 지방산은 DHA를 포함하는,
    약학 조성물.
  68. 제67항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 50% 초과의 DHA를 포함하는,
    약학 조성물.
  69. 제67항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 75% 초과의 DHA를 포함하는,
    약학 조성물.
  70. 제67항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 90% 초과의 DHA를 포함하는,
    약학 조성물.
  71. 제67항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 95% 초과의 DHA를 포함하는,
    약학 조성물.
  72. 제67항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 99% 초과의 DHA를 포함하는,
    약학 조성물.
  73. 제63항에 있어서,
    상기 하나 이상의 연화제는 페트롤라툼(petrolatum)을 포함하는,
    약학 조성물.
  74. 제63항에 있어서,
    상기 하나 이상의 연화제는 시어버터(shea butter)를 포함하는,
    약학 조성물.
  75. 제63항에 있어서,
    상기 하나 이상의 연화제는 라놀린(lanolin)을 포함하는,
    약학 조성물.
  76. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 비타민 E를 포함하는,
    약학 조성물.
  77. 제76항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 0.2% 미만의 비타민 E를 포함하는,
    약학 조성물.
  78. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 크림, 에멀젼, 연고 또는 오일 용액으로서 제형화되는,
    약학 조성물.
  79. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 보습제, 점증제(thickening agent), 방부제, 경피흡수 촉진제, 항산화제, 냄새 차폐제(odor masking agent), 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함하는,
    약학 조성물.
  80. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 방부제를 더 포함하는,
    약학 조성물.
  81. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 방부제를 포함하지 않는,
    약학 조성물.
  82. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 롤러 볼을 포함하는 병, 클릭 펜 브러시, 펌프형 병, 또는 점안제 병과 큐팁(Q-tip), 아이 패드, 또는 핑거팁(fingertip)으로 투여되는,
    약학 조성물.
  83. 제63항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 대상자의 눈꺼풀 또는 안와골막 피부에 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 4일 1회, 또는 7일 1회 투여되는,
    약학 조성물.
  84. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 95%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함하는,
    약학 조성물.
  85. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 50%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함하는,
    약학 조성물.
  86. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 5%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함하는,
    약학 조성물.
  87. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 적어도 5%(w/w)의 양의 상기 오메가-3 지방산을 포함하는,
    약학 조성물.
  88. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 적어도 50%(w/w)의 양의 상기 오메가-3 지방산을 포함하는,
    약학 조성물.
  89. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 적어도 95%(w/w)의 양의 상기 오메가-3 지방산을 포함하는,
    약학 조성물.
  90. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 비타민 E를 더 포함하는,
    약학 조성물.
  91. 제90항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 0.3%(w/w) 미만의 양의 상기 비타민 E를 포함하는,
    약학 조성물.
  92. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 3000㎍을 초과하는 상기 오메가-3 지방산을 더 포함하는,
    약학 조성물.
  93. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 5000㎍을 초과하는 상기 오메가-3 지방산을 더 포함하는,
    약학 조성물.
  94. 제63항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 6000㎍을 초과하는 상기 오메가-3 지방산을 더 포함하는,
    약학 조성물.
  95. 대상자의 뇌에 오메가-3 지방산을 전달하기 위한 방법에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산을 포함하는 국소용 약학 조성물을 상기 대상자의 눈꺼풀 또는 안와골막 피부에 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 투여 단계 후, 상기 대상자의 상기 뇌에서의 상기 오메가-3 지방산의 농도는 조직의 100 nmol/g 을 초과하는,
    방법.
  96. 제95항에 있어서,
    상기 투여 단계 후, 상기 대상자의 상기 뇌에서의 상기 오메가-3 지방산의 상기 농도는 조직의 110 nmol/g 을 초과하는,
    방법.
  97. 제95항에 있어서,
    상기 상기 오메가-3 지방산은 DHA를 포함하는,
    방법.
  98. 제97항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 50% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  99. 제97항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 75% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  100. 제97항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 90% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  101. 제97항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 95% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  102. 제97항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 99% 초과의 DHA를 포함하는,
    방법.
  103. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 페트롤라툼(petrolatum)을 포함하는,
    방법.
  104. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 시어버터(shea butter)를 포함하는,
    방법.
  105. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 라놀린(lanolin)을 포함하는,
    방법.
  106. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 비타민 E를 포함하는,
    방법.
  107. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 0.2% 미만의 비타민 E를 포함하는,
    방법.
  108. 제95항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은, 약 0.1 mg 내지 약 3000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 500 mg, 약 0.1 mg 내지 약 200 mg, 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 0.1 mg 내지 약 30 mg의 양으로 투여되는,
    방법.
  109. 제95항에 있어서,
    상기 오메가-3 지방산은 안구 당(per eye) 5 mg 내지 10 mg의 양으로 투여되는,
    방법.
  110. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 크림, 에멀젼, 연고 또는 오일 용액으로서 제형화되는,
    방법.
  111. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 연화제, 보습제, 점증제(thickening agent), 방부제, 경피흡수 촉진제, 항산화제, 냄새 차폐제(odor masking agent), 또는 이들의 임의의 조합을 더 포함하는,
    방법.
  112. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 방부제를 더 포함하는,
    방법.
  113. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 방부제를 포함하지 않는,
    방법.
  114. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 롤러 볼을 포함하는 병, 클릭 펜 브러시, 펌프형 병, 또는 점안제 병과 큐팁(Q-tip), 아이 패드, 또는 핑거팁(fingertip)으로 투여되는,
    방법.
  115. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물을 상기 대상자의 상기 뇌에 전달함으로써 상기 대상자의 뇌 질환을 예방 또는 치료하는,
    방법.
  116. 제115항에 있어서,
    상기 뇌 질환은 중독, 지주막낭종(arachnoid cysts), 주의력결핍과잉행동장애(ADHD), 자폐증, 뇌 손상, 뇌종양, 강직증(catalepsy), 뇌염, 뇌전증, 뇌수막염, 편두통, 다발성 경화증, 척수병증, 뚜렛 증후군, 알츠하이머병, 헌팅턴병, 또는 파킨슨병을 포함하는,
    방법.
  117. 제95항에 있어서,
    상기 국소용 약학 조성물은 상기 대상자에게 1일 4회, 1일 3회, 1일 2회, 1일 1회, 2일 1회, 3일 1회, 4일 1회, 또는 7일 1회 투여되는,
    방법.
  118. 제95항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 95%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함하는,
    방법.
  119. 제95항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 50%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함하는,
    방법.
  120. 제95항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 5%(w/w) 미만의 양의 하나 이상의 연화제를 포함하는,
    방법.
  121. 제95항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 적어도 5%(w/w)의 양의 상기 오메가-3 지방산을 포함하는,
    방법.
  122. 제95항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 적어도 50%(w/w)의 양의 상기 오메가-3 지방산을 포함하는,
    방법.
  123. 제95항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 적어도 95%(w/w)의 양의 상기 오메가-3 지방산을 포함하는,
    방법.
  124. 제95항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 비타민 E를 더 포함하는,
    방법.
  125. 제124항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 상기 조성물의 0.3%(w/w) 미만의 양의 상기 비타민 E를 포함하는,
    방법.
KR1020247017039A 2021-11-24 2022-11-23 뇌 및 중추 신경계 질환 치료를 위한 전달 방법 KR20240109998A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US63/283,121 2021-11-24
US63/401,918 2022-08-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240109998A true KR20240109998A (ko) 2024-07-12

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7012075B2 (ja) 眼瞼炎の治療に使用するための医薬組成物
JP2015521182A (ja) 薬物のための眼科用ビヒクルシステム、眼科用キットおよび眼科用組成物の使用
US20210085603A1 (en) Microemulsion for opthalmic drug delivery
Lim et al. Lipid-based therapy for ocular surface inflammation and disease
CA3053187A1 (en) Cannabinoid-containing fatty acid formulations for treating disorders of the nervous system
EP2664330A1 (de) Zusammensetzung und Arzneimittel enthaltend Omega-3-Fettsäuren sowie einen Glucosaminoglucan
CN114053407B (zh) 一种通过调节眼巩膜脂代谢来抑制近视的应用
Hesselink et al. Resolvins and aliamides: lipid autacoids in ophthalmology–what promise do they hold?
TW200305437A (en) Ophthalmic composition
El-Haddad et al. Down regulation of inflammatory cytokines by the bioactive resveratrol-loaded chitoniosomes in induced ocular inflammation model
JP7240175B2 (ja) 貯蔵安定性の眼用組成物
KR20240109998A (ko) 뇌 및 중추 신경계 질환 치료를 위한 전달 방법
CA3231729A1 (en) Delivery methods for treating brain and central nervous system diseases
CN118302159A (en) Delivery methods for treating brain and central nervous system disorders
US20230000943A1 (en) Method of inducing synaptogenesis by administering angiotensin and analogues thereof
US20240041832A1 (en) Methods and compositions for treating eye diseases
US20210386679A1 (en) Artificial tears
US20200390725A1 (en) Treatment of ocular diseases with ophthalmic tapinarof compositions
CN117320714A (zh) 用于治疗眼部疾病的方法和组合物
RU2817530C1 (ru) Получение и применение наносостава конопли
EP3883547B1 (en) Preparation and use of cannabis nano-formulation
Wang et al. A Novel Non-Invasive Ocular Delivery Platform
JP2023542435A (ja) 硝子体内投与のための水中油型油エマルション
US20210038503A1 (en) Compositions and methods for topical treatment of dermal and ocular conditions
Varner Development of an Ophthalmic Nanoemulsion Containing Δ9-Tetrahydrocannabinol-Valine-Hemisuccinate (THC-VHS; NB1111) for Management of Glaucoma