RU2817530C1 - Получение и применение наносостава конопли - Google Patents
Получение и применение наносостава конопли Download PDFInfo
- Publication number
- RU2817530C1 RU2817530C1 RU2022121324A RU2022121324A RU2817530C1 RU 2817530 C1 RU2817530 C1 RU 2817530C1 RU 2022121324 A RU2022121324 A RU 2022121324A RU 2022121324 A RU2022121324 A RU 2022121324A RU 2817530 C1 RU2817530 C1 RU 2817530C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- amount
- stabilizer
- natural hemp
- pain
- Prior art date
Links
- 235000009120 camo Nutrition 0.000 title claims abstract description 158
- 235000005607 chanvre indien Nutrition 0.000 title claims abstract description 158
- 235000012766 Cannabis sativa ssp. sativa var. sativa Nutrition 0.000 title claims abstract description 152
- 235000012765 Cannabis sativa ssp. sativa var. spontanea Nutrition 0.000 title claims abstract description 152
- 239000011487 hemp Substances 0.000 title claims abstract description 151
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 305
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 156
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 68
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 62
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims abstract description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- 240000004308 marijuana Species 0.000 claims description 174
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 65
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 37
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 29
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 claims description 28
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 claims description 28
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 claims description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 25
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 24
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 24
- 235000008697 Cannabis sativa Nutrition 0.000 claims description 23
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 23
- 229940065144 cannabinoids Drugs 0.000 claims description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 19
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 18
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 16
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 claims description 16
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 15
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 15
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 14
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 14
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 13
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 13
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 12
- 150000001200 N-acyl ethanolamides Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000002621 endocannabinoid Substances 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 10
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 9
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims description 9
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 9
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims description 9
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 9
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 9
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 9
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 9
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 8
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 8
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 7
- 244000213578 camo Species 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 claims description 7
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 7
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 7
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 6
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 6
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 6
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims description 6
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 6
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 5
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 5
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 201000009053 Neurodermatitis Diseases 0.000 claims description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 5
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 5
- 201000002342 diabetic polyneuropathy Diseases 0.000 claims description 5
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 5
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 5
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 5
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims description 5
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 5
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 5
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 241000218235 Cannabaceae Species 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 4
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 4
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 4
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- 241000892557 Aphananthe Species 0.000 claims description 3
- 241000723420 Celtis Species 0.000 claims description 3
- 241000892560 Chaetachme Species 0.000 claims description 3
- 241000892566 Gironniera Species 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 241001456100 Lozanella Species 0.000 claims description 3
- 241000218221 Parasponia Species 0.000 claims description 3
- 241000893031 Pteroceltis Species 0.000 claims description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000218225 Trema Species 0.000 claims description 3
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 claims description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 3
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 3
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000218228 Humulus Species 0.000 claims 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 69
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 79
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 77
- 229950011318 cannabidiol Drugs 0.000 description 39
- ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CC=C(C)C1 ZTGXAWYVTLUPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N Trans-Cannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1C1C(C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N cannabidiol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 QHMBSVQNZZTUGM-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 38
- PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N dihydrocannabidiol Natural products OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)C)CCC(C)=C1 PCXRACLQFPRCBB-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 38
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 24
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 24
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-pentyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol;2-[(1r,6r)-3-methyl-6-prop-1-en-2-ylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC(CCCCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1.C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 SSNHGLKFJISNTR-DYSNNVSPSA-N 0.000 description 19
- YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 11-hydroxy-Delta(9)-tetrahydrocannabinol Chemical compound C1=C(CO)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 YCBKSSAWEUDACY-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 16
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 15
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 14
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 12
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 12
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 8
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 8
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 8
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 8
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 8
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 8
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 8
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108010073366 CB1 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 7
- 102000009132 CB1 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 7
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 7
- LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N anandamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-DOFZRALJSA-N 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 7
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 7
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 7
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000018208 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050007331 Cannabinoid receptor Proteins 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000003520 dendritic spine Anatomy 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 5
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 5
- CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-n-[(prop-2-enoylamino)methyl]propanamide Chemical compound BrCCC(=O)NCNC(=O)C=C CDOUZKKFHVEKRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000198134 Agave sisalana Species 0.000 description 4
- 235000011624 Agave sisalana Nutrition 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 102100033061 G-protein coupled receptor 55 Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 101000871151 Homo sapiens G-protein coupled receptor 55 Proteins 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 102100028656 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Human genes 0.000 description 4
- 101710104750 Sigma non-opioid intracellular receptor 1 Proteins 0.000 description 4
- 102000011104 Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Family Human genes 0.000 description 4
- 108010062653 Wiskott-Aldrich Syndrome Protein Family Proteins 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 4
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 4
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 3
- 102100033839 Glucose-dependent insulinotropic receptor Human genes 0.000 description 3
- 101000996752 Homo sapiens Glucose-dependent insulinotropic receptor Proteins 0.000 description 3
- 101000829761 Homo sapiens N-arachidonyl glycine receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100023414 N-arachidonyl glycine receptor Human genes 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 3
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 3
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 3
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N (6ar,10ar)-6,6,9-trimethyl-3-propyl-6a,7,8,10a-tetrahydrobenzo[c]chromen-1-ol Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 ZROLHBHDLIHEMS-HUUCEWRRSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dihydroxy-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-2-hydroxyethyl hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)C1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 108010073376 CB2 Cannabinoid Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000009135 CB2 Cannabinoid Receptor Human genes 0.000 description 2
- VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N Cannabinol Chemical compound C1=C(C)C=C2C3=C(O)C=C(CCCCC)C=C3OC(C)(C)C2=C1 VBGLYOIFKLUMQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N Delta9 tetrahydrocannabivarin Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCC)=CC(O)=C3C21 ZROLHBHDLIHEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 2
- 102100029111 Fatty-acid amide hydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 2
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 102000005398 Monoacylglycerol Lipase Human genes 0.000 description 2
- 108020002334 Monoacylglycerol lipase Proteins 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N almasilate Chemical compound O.[Mg+2].[Al+3].[Al+3].O[Si](O)=O.O[Si](O)=O HZVVJJIYJKGMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXQWKYFPCLREEY-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO.CCO.CCO WXQWKYFPCLREEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N beta-myrcene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C=C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000000828 canola oil Substances 0.000 description 2
- 235000019519 canola oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 108010046094 fatty-acid amide hydrolase Proteins 0.000 description 2
- 230000006390 fear memory Effects 0.000 description 2
- 230000014061 fear response Effects 0.000 description 2
- 201000010103 fibrous dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 229940041676 mucosal spray Drugs 0.000 description 2
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 2
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N trilaurin Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N β-(E)-Caryophyllene Chemical compound C1CC(C)=CCCC(=C)[C@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 239000001490 (3R)-3,7-dimethylocta-1,6-dien-3-ol Substances 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229940084778 1,4-sorbitan Drugs 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- RQHKZUBCUZVZEF-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-1-cyclohexanecarboxylic acid 2-(4-morpholinyl)ethyl ester Chemical compound C1CCCCC1(C=1C=CC=CC=1)C(=O)OCCN1CCOCC1 RQHKZUBCUZVZEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-formylphenoxy)acetamide Chemical compound NC(=O)COC1=CC=C(C=O)C=C1 FLPJVCMIKUWSDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELCSESNNDZLFM-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-N-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]benzamide Chemical compound C1=CC(I)=CC=C1C(=O)NC1CCN(CC=2C=CC=CC=2)CC1 HELCSESNNDZLFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004261 Ascorbyl stearate Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 240000002791 Brassica napus Species 0.000 description 1
- 235000011293 Brassica napus Nutrition 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVOLYTDXHDXWJU-UHFFFAOYSA-N Cannabichromene Chemical compound C1=CC(C)(CCC=C(C)C)OC2=CC(CCCCC)=CC(O)=C21 UVOLYTDXHDXWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N Cannabidivarin Chemical compound OC1=CC(CCC)=CC(O)=C1[C@H]1[C@H](C(C)=C)CCC(C)=C1 REOZWEGFPHTFEI-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- 102100036214 Cannabinoid receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019492 Cashew oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 241000208818 Helianthus Species 0.000 description 1
- 235000003222 Helianthus annuus Nutrition 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 206010028034 Mouth ulceration Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 description 1
- 208000005342 Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N Pregnenolone Natural products O=C(C)[C@@H]1[C@@]2(C)[C@H]([C@H]3[C@@H]([C@]4(C)C(=CC3)C[C@@H](O)CC4)CC2)CC1 ORNBQBCIOKFOEO-YQUGOWONSA-N 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 101150058540 RAC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100022122 Ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 Human genes 0.000 description 1
- 235000019774 Rice Bran oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000036366 Sensation of pressure Diseases 0.000 description 1
- 206010041415 Spastic paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000011040 TRPV Cation Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062740 TRPV Cation Channels Proteins 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylhydroquinone Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(O)=CC=C1O BGNXCDMCOKJUMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 235000019498 Walnut oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N arachidonic acid ethanolamide Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(=O)NCCO LGEQQWMQCRIYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N beta-cariophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)C2CC(C)(C)C21 NPNUFJAVOOONJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 235000010376 calcium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011692 calcium ascorbate Substances 0.000 description 1
- 229940047036 calcium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L calcium-L-ascorbate Chemical compound [Ca+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] BLORRZQTHNGFTI-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- 230000028956 calcium-mediated signaling Effects 0.000 description 1
- QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N cannabigerol Chemical compound CCCCCC1=CC(O)=C(C\C=C(/C)CCC=C(C)C)C(O)=C1 QXACEHWTBCFNSA-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- 229960003453 cannabinol Drugs 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- NPNUFJAVOOONJE-UONOGXRCSA-N caryophyllene Natural products C1CC(C)=CCCC(=C)[C@@H]2CC(C)(C)[C@@H]21 NPNUFJAVOOONJE-UONOGXRCSA-N 0.000 description 1
- 239000010467 cashew oil Substances 0.000 description 1
- 229940059459 cashew oil Drugs 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 229940085928 celecoxib 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004700 cellular uptake Effects 0.000 description 1
- 229940074979 cetyl palmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037326 chronic stress Effects 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 1
- 229940110767 coenzyme Q10 Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000002743 euphoric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001222 gaba-ergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001362 glutamatergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000000020 growth cone Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000010460 hemp oil Substances 0.000 description 1
- PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid hexadecyl ester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PXDJXZJSCPSGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 210000001926 inhibitory interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000021388 linseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 230000010387 memory retrieval Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 102000006239 metabotropic receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004083 metabotropic receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000001703 neuroimmune Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000010461 other edible oil Substances 0.000 description 1
- 210000004205 output neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 1
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008106 phosphatidylserines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 235000010235 potassium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N pregnenolone Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 ORNBQBCIOKFOEO-QGVNFLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000249 pregnenolone Drugs 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000013138 pruning Methods 0.000 description 1
- 230000004800 psychological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N rac-1-monomyristoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO DCBSHORRWZKAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 239000008165 rice bran oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000007727 signaling mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002739 subcortical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004250 tert-Butylhydroquinone Substances 0.000 description 1
- 235000019281 tert-butylhydroquinone Nutrition 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004906 thiomersal Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 description 1
- 125000005457 triglyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940113164 trimyristin Drugs 0.000 description 1
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000009834 vaporization Methods 0.000 description 1
- 230000008016 vaporization Effects 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000008170 walnut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
Abstract
Предложенное изобретение относится к фармацевтической промышлеонности, а именно к составу на основе природного материала конопли. Состав, подходящий для применения у млекопитающего, содержит по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц D90 менее 500 нм, где указанный по меньшей мере один растворитель представляет собой смесь воды и липида. Вышеописанный состав на основе природного материала конопли является стабильным и характеризуется повышенной биодоступностью природного материала конопли. 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 12 пр.
Description
Область техники настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к составу, содержащему по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц (D90) менее 500 нм, и его применению для лечения заболевания.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
Применение конопли в качестве природного материала в области медицины и фармацевтики давно известно, в течение 2500 лет. Однако применение продуктов конопли также связано с проблемами возможных побочных эффектов или привыкания. Тем не менее, конопля была идентифицирована как природный продукт, который можно применять в качестве лекарственного средства с благоприятными эффектами. Обзор приведен в Bridgeman et al., Pharmacy & Therapeutics, vol. 42,3 (2017), стр. 180-188.
Краткое раскрытие настоящего изобретения
Все еще ведутся противоречивые дискуссии о применении продуктов конопли, а доступные в настоящее время продукты не могут удовлетворить существующие потребности, поэтому все еще существует потребность в продукте, содержащем природный материал конопли, который можно безопасно применять, который обеспечивает постоянную доставку активных агентов пациенту, нуждающемуся в этом, и который проявляет фармакологический эффект при более низкой дозе по сравнению с доступными продуктами.
Настоящее изобретение направлено на удовлетворение этих потребностей. Настоящее изобретение относится к составу, содержащему по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц (D90) менее 500 нм.
Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к составу для применения для паллиативной помощи и/или для лечения или облегчения заболевания.
Подробное раскрытие и другие предпочтительные варианты осуществления приведены ниже.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 приведено сравнение концентрации в плазме CBD после введения однократной дозы состава согласно Примеру 1 с Sativex®.
На фиг. 2 приведено сравнение концентрации в плазме ТНС после введения однократной дозы состава согласно Примеру 2 с Sativex®.
Подробное раскрытие настоящего изобретения
Согласно первому аспекту настоящее изобретение относится к составу, содержащему по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц (D90) менее 500 нм.
Состав согласно настоящему изобретению относится к стабильной суспензии природного материала конопли в растворителе. Благодаря маленькому размеру частиц природного материала конопли состав является особенно подходящим для применения у млекопитающего, в частности у человека.
Согласно второму аспекту настоящее изобретение относится к составу для применения для паллиативной помощи и/или для лечения или облегчения заболевания, где предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, в частности острой или хронической боли, соматической боли, висцеральной боли, невропатической боли, боли, связанной с раковым заболеванием, хронической боли в пояснице, хронической боли, связанной с центральной нервной системой, неврологических нарушений, нейродегенеративных заболеваний, бессонницы, психиатрических нарушений, тошноты, анорексии, рвоты и тошноты, вызванных химиотерапией, диабетической полинейропатии, фибромиалгии, синдрома Туретта, рассеянного склероза, спазма при рассеянном склерозе, тревожных неврозов, шизофрении, социофобии, нарушения сна, заболеваний кожи, таких как псориаз и нейродермит, глаукомы, синдрома беспокойных ног, эпилепсии, болезни Альцгеймера, нарушения движения, такого как расстройство тонуса, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, биполярные расстройства, а также других медицинских показаний, которые связаны с эндоканнабиноидной системой, и которые связаны с другими рецепторами, на которые влияют каннабиноиды (например, GPR18, GPR119, GPR55).
Как далее более подробно раскрыто, благодаря применению природного материала конопли в составах согласно настоящему изобретению, составы можно применять в качестве лекарственного средства, в частности для паллиативной помощи и/или для лечения или облегчения заболевания.
Другие предпочтительные варианты осуществления первого и второго аспекта настоящего изобретения подробно раскрыты далее. Понятно, что варианты осуществления независимы друг от друга и могут свободно комбинироваться, если это не указано явно или очевидно для специалиста в данной области техники. Например, предпочтительные варианты осуществления, касающиеся природного материала конопли, в общем не зависят от предпочтительных вариантов осуществления для растворителя или стабилизатора, и, таким образом, эти варианты осуществления можно свободно комбинировать.
Состав
Настоящее изобретение относится к составу, содержащему по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц (D90) менее 500 нм. Состав присутствует в виде жидкой суспензии и, таким образом, также может упоминаться как суспензия или наносуспензия. Наносуспензия содержит частицы, имеющие размер нанометрового порядка, и поэтому упоминается как наносуспензия. Частицы, присутствующие в суспензии, имеют размер частиц (D90) менее 500 нм.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения размер частиц (D90) в их суспензии менее 450 нм, более предпочтительно менее 400 нм, еще более предпочтительно менее 300 нм, еще более предпочтительно менее 250 нм и еще более предпочтительно менее 220 нм. При меньшем размере частиц природного материала конопли в составе согласно настоящему изобретению природный материал конопли может более легко всасываться и, таким образом, и может более легко доставляться в организм, в частности в плазму крови.
Согласно предпочтительному варианту осуществления состав согласно настоящему изобретению не содержит циклодекстрин или циклодекстрины.
Природный материал конопли
В составе согласно настоящему изобретению присутствует природный материал конопли. Природный материал конопли, присутствующий в составе, представляет собой природный материал, т.е. материал, происходящий в природе. Указанный материал получают из растения семейства Cannabaceae и предпочтительно из растения рода, выбранного из группы, состоящей из Aphananthe, Cannabis, Celtis, Chaetachme, Gironniera, Hamulus, Lozanella, Parasponia, Pteroceltis и Trema. Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления материал получают из растения рода Cannabis.
Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал рода Cannabis, и Cannabis относится к виду из группы, состоящей из Cannabis sativa, Cannabis indica и Cannabis ruderalis. Другими словами, согласно указанному варианту осуществления, растение, предоставляющее природный материал конопли, представляет собой растение вида Cannabis sativa, Cannabis indica или Cannabis ruderalis. Особенно предпочтительно по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал, полученный из растения вида Cannabis sativa.
Как указано выше, по меньшей мере один природный материал конопли получают из растения семейства Cannabaceae. В этом контексте природный материал конопли может представлять собой целое растение, т.е. все растение или другую его часть. Любую часть растения, в частности всю физиологическую часть растения конопли, можно применять в качестве природного материала конопли. Согласно предпочтительному варианту осуществления часть растения может быть выбрана из группы, состоящей из листа, ствола, семени, цветка, корня и их смесей. Предпочтительно применять части растения с высоким содержанием CBD и/или ТНС. Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления часть растения представляет собой цветок указанного природного материала конопли.
Согласно предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой смесь по меньшей мере двух природных материалов конопли. Другими словами, различные части растения, в частности физиологические части, такие как цветок или лист, можно применять в качестве природного материала конопли, или все или части различных растений также можно применять в качестве природного материала конопли. Кроме того, два разных растения или их части вместе образуют природный материал конопли, выраженный в контексте настоящего изобретения как два природных материала конопли. По меньшей мере два материала конопли независимо выбирают из родов или видов, определенных выше. Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления природный материал конопли представляет собой смесь Cannabis sativa с Cannabis indica или Cannabis ruderalis. Смесь Cannabis indica и Cannabis ruderalis является менее предпочтительной. Содержание CBD и/или ТНС является особенно высоким в Cannabis sativa, что делает этот вид особенно предпочтительным в качестве природного материала конопли согласно настоящему изобретению.
Природный материал конопли может иметь особенно высокое содержание CBD или ТНС, также называемый материалом с высоким содержанием каннабидиола (материал, обогащенный CBD) или материалом с высоким содержанием тетрагидроканнабинола (материал, обогащенный ТНС). Понятно, что природный материал конопли также относится к материалу, полученному непосредственно из растений, например, путем сушки и/или декарбоксилирования.
Природный материал с высоким содержанием каннабидиола предпочтительно имеет концентрацию каннабидиола в интервале от 5 до 40% (масс/масс.), предпочтительно от 10 до 30% (масс./масс.), на основе общей массы каннабиноидов в природном материале конопли.
Природный материал с высоким содержанием тетрагидроканнабинола предпочтительно имеет концентрацию тетрагидроканнабинола в интервале от 5 до 40% (масс./масс.), предпочтительно от 10 до 30% (масс./масс.), на основе общей массы каннабиноидов в природном материале конопли. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления природный материал с высоким содержанием тетрагидроканнабинола предпочтительно имеет концентрацию тетрагидроканнабинола в интервале от 5 до 40% (масс./масс.), предпочтительно от 10 до 30% (масс./масс.), на основе общей сухой массы цветков конопли.
Количество каннабиноидов в природном материале конопли может варьироваться. При применении Cannabis sativa количество каннабиноидов в разных частях растений варьируется. Количество каннабиноидов в цветках Cannabis sativa может находиться в интервале, например, от 10 до 30 масс. % на основе общей сухой массы природного материала конопли. Альтернативно, количество каннабиноидов в цветках Cannabis sativa может находиться в интервале, например, от 10 до 30 масс. % на основе общей сухой массы цветков конопли.
Природный материал конопли представляет собой не просто экстракт, т.е. жидкую или растворимую фракцию природного материала конопли, а материал конопли, присутствующий в природе в естественном составе целого растения конопли или его части, размолотый или измельченный до размера частиц менее 500 нм. Отличие от экстракта состоит в том, что экстракт, даже если он может стать твердым при удалении растворителя, может быть повторно растворен в растворителе. Природный материал конопли согласно настоящему изобретению присутствует в виде твердого материала в виде наночастиц в составе согласно настоящему изобретению, т.е. состав согласно настоящему изобретению представляет собой суспензию, а именно небольшие твердые частицы, суспендированные в жидкой среде. Твердые частицы выполнены в виде сложных наноносителей с гидрофильным покрытием. Таким образом, природный материал конопли присутствует в наночастицах суспензии согласно настоящему изобретению в виде твердых частиц. Это отличается от инкапсулированных жидких (маслянистых) материалов, таких как каннабиноиды, которые могут быть инкапсулированы, например, в липидах и/или фосфолипидах, с образованием инкапсулированных жидких капель (при комнатной температуре).
Суспензия представляет собой гетерогенную смесь, в которой твердые частицы не растворяются, а взвешиваются в объеме растворителя, оставаясь свободно плавающими в среде. Наночастицы, присутствующие в суспензии согласно настоящему изобретению, инкапсулированы в сложном наноносителе с гидрофильным покрытием.
Однако не исключено, что согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения состав также содержит экстракт, в частности экстракт природного материала конопли. Такой экстракт можно использовать для дополнительного увеличения количества каннабиноидов в составе, особенно количества ТНС или CBD. Понятно, что такой экстракт является дополнением к присутствию природного материала конопли, как указано выше.
Согласно предпочтительному варианту осуществления природный материал конопли присутствует в составе согласно настоящему изобретению в количестве от 0,1 до 20% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно от 0,1 до 10% (масс./масс.), предпочтительно от 0,2 до 5% (масс./масс.), предпочтительно от 0,3 до 4% (масс/масс.), предпочтительно от 0,5 до 3% (масс./масс.), более предпочтительно от 0,5 до 1% (масс./масс.), от 1 до 2% (масс./масс.) или от 2 до 4% (масс./масс.) на основе общей массы состава.
Частицы природного материала конопли
В составе согласно настоящему изобретению присутствуют частицы по меньшей мере одного природного материала конопли. Для получения наносуспензии согласно настоящему изобретению применяют части или весь по меньшей мере один природный материал конопли.
Состав согласно настоящему изобретению представляет собой стабильную суспензию по меньшей мере одного природного материала конопли в растворителе путем применения по меньшей мере одного стабилизатора. Таким образом состав представляет собой гетерогенную смесь жидкого растворителя и твердого природного материала конопли. Природный материал конопли находится в форме наночастиц с размером менее 500 нм, стабилизированных в растворителе по меньшей мере одним стабилизатором.
Состав согласно настоящему изобретению можно получить согласно способам, описанным в WO 2015/114164 А1 или WO 2017/021491 А1.
Как также указано ниже в экспериментальной части, природный материал конопли может быть предоставлен в форме частиц, имеющих размер частиц (D100) менее 320 мкм. Природный материал конопли, т.е. частицы, может быть представлен в сухой форме, в свежей форме (т.е. такой, какая присутствует в природе) или с определенным содержанием воды. Порошок или частицы природного материала конопли могут быть добавлены в любой из указанных форм к растворителю в способе получения.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления природный материал конопли, используемый при получении наносуспензии, может быть высушен, предпочтительно лиофилизирован (высушен замораживанием) и/или термически высушен.
Частицы природного материала конопли, используемые для получения наносуспензии, предпочтительно имеют низкое содержание воды. В контексте настоящего изобретения термин «содержание воды» или «остаточная влага» относится к содержанию воды w в материале, таком как природный материал конопли, вычисленному на основе массы влажного или мокрого материала mwet и массы сухого материала без воды mdry, а также массы материала с остаточной влажностью mres по следующей формуле:
остаточная влага [%] w=(mres-mdry)/(mwet-mdry)*100%.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления природный материал конопли, используемый при получении наносуспензии, имеет содержание воды w менее 15% (w <15%), предпочтительно менее 10% (w <10%), более предпочтительно менее 5% (w <5%) и наиболее предпочтительно менее 3% (w <3%).
Такое низкое содержание воды может быть преимуществом при получении наносуспензии. Кроме того, это может быть полезно при доведении природного материала конопли до размера частиц (D100) менее 320 мкм. В данной области техники известны различные способы снижения содержания воды в природном материале конопли, и любой из этих способов можно использовать в сочетании с настоящим изобретением. Например, природный материал конопли может быть лиофилизирован (т.е. высушен замораживанием) или термически высушен. В зависимости от типа природного материала конопли может быть предпочтительным очистить, удалить кожуру и/или сердцевину природного материала конопли перед стадией сушки.
Природные материалы конопли также можно сушить на воздухе или в печи при температуре, например, от 30 до 140°С, до тех пор, пока остаточная влага w не станет менее 5% или даже 3%. Предпочтительно стадию сушки сочетают со стадией декарбоксилирования активных агентов в природном материале конопли, в частности ТНС и CBD. Это предпочтительно может быть достигнуто в печи при температуре от 110 до 150°С, предпочтительно от 120 до 140°С. Природный материал конопли можно выдерживать при повышенной температуре в течение периода времени от 30 минут до 5 часов, предпочтительно от 40 минут до одного часа, еще более предпочтительно от 45 до 55 минут.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления по меньшей мере один природный материал конопли, используемый при получении наносуспензии, предварительно измельчают до и/или после сушки, предпочтительно в ножевой мельнице, и необязательно просеивают до размера частиц (D100) менее 320 мкм. Такое измельчение природного материала конопли может быть осуществлено с использованием природного материала конопли как такового, т.е. без предварительной резки или сушки, или природный материал конопли может быть разрезан на кусочки и/или высушен, как описано выше. Кроме того, природный материал конопли может быть просеян для получения порошка природного материала конопли с размером частиц (D100) менее 320 мкм.
«Общее количество природного материала конопли», содержащее в составе, относится к количеству сухой массы, т.е. к массе сухого природного материала конопли без какого-либо растворителя или стабилизатора. Таким образом, сухая масса состава представляет собой сумму сухой массы частиц по меньшей мере одного природного материала конопли. Это также называют твердым веществом состава.
Растворитель
Состав согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере один растворитель помимо по меньшей мере одного природного материала конопли и по меньшей мере одного стабилизатора.
Согласно предпочтительному варианту осуществления растворитель выбран из группы, состоящей из воды, этанола, липида, неполярного органического растворителя и их смеси, где предпочтительно растворитель представляет собой смесь воды и липида, например, эмульсию. Так как состав согласно настоящему изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтический состава, применяемый растворитель предпочтительно представляет собой фармацевтически приемлемый растворитель. В этом отношении особенно предпочтительными растворителями являются вода, этанол и смесь воды и липида, предпочтительно смесь воды и липида. В контексте настоящего изобретения термин «липид» относится к отдельному липиду или смеси липидов.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления липид выбран из группы, состоящей из твердого липида, жидкого липида, восков и их смесей, и еще более предпочтительно липид представляет собой смесь жидкого липида и твердого липида, в частности при комбинации с водой в качестве растворителя.
Соответственно, полученный состав может быть водным нанолипидным составом или нанолипидным составом на основе смеси растворителей (например, вода, липиды, этанол). В контексте настоящего изобретения термин «растворитель» относится к отдельному растворителю или смеси растворителей.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления растворителем является вода, предпочтительно дистиллированная вода, или смесь воды и липидов, или смесь воды и этанола, или смесь воды, липидов и этанола. Вода, используемая в качестве растворителя, может представлять собой воду любого типа, такую как обычная вода, очищенная вода, дистиллированная вода, би- или тридистиллированная вода или деминерализованная вода. Предпочтительно использовать очищенную воду или дистиллированную воду любого типа, отвечающую критериям стерилизованного растворителя.
Подобным образом, используемые липиды могут быть чистыми липидами или нанолипидным составом на основе смеси воды и липидов, смеси липидов, смешанных с водой, или смеси липидов, смешанных с водой и этанолом. Следовательно, нанолипидный состав может содержать жидкие липиды, твердые липиды или смесь твердых и жидких липидов в различных пропорциях.
Наиболее предпочтительно нанолипидный состав основан на смеси воды и липидов.
Такие липиды могут быть выбраны из подкатегорий насыщенных и ненасыщенных жирных кислот, жирных спиртов, восков, жирорастворимых витаминов, моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов, стеролов и сложных эфиров стеролов, фосфолипидов и их производных, или любого другого подходящего органического соединения, которое является нерастворимым или плохо растворимым в полярных растворителях.
Из группы триглицеридов предпочтительно могут быть выбраны жидкие липиды, твердые липиды, синтетические или полусинтетические производные глицерина с насыщенными или ненасыщенными жирными кислотами или их смесь. Жидкие липиды, также известные как масла, в общем являются жидкими при комнатной температуре. Твердые липиды, также называемые жирами, в общем являются твердыми при комнатной температуре и содержат большое количество ненасыщенных жирных кислот.
Согласно предпочтительному варианту осуществления липид представляет собой глицерид, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов или триглицеридов, где предпочтительно липид представляет собой триглицерид, и где более предпочтительно глицерид представляет собой смесь триглицерида со средней длиной цепи и сложных эфиров глицерина и C12-С18 жирных кислот (Gelucire® 39/01).
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления жидкие липиды включают триглицериды со средней длиной цепи. Также могут быть выбраны другие жидкие липиды, такие как, например, трикаприлин, каприловые/каприновые/линолевые триглицериды и ацетилированные моноглицериды.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления жидкие липиды включают природные масла, выбранные из группы, состоящей из кунжутного масла, конопляного масла, подсолнечного масла, соевого масла, сафлорового масла, рапсового масла (включая масло канолы), льняного масла, орехового масла (например, миндального масла, масла кешью, масла грецкого ореха, арахисового масла), хлопкового масла, масла из рисовых отрубей, кукурузного масла, пальмового масла (включая кокосовое масло), пальмоядрового масла, масла из продуктов моря (например, рыбий жир) и других пищевых масел.
Твердые глицериды включают, например, твердые жиры (твердый свиной жир), Gelucire® 43/01 (Gatefosse, France), трикаприн, трилаурин, тримиристин, трипальмитин, глицерилтристеараты и, наиболее предпочтительно, Gelucire® 39/01 (Gatefosse, France). Однако также могут быть выбраны другие твердые липиды, такие как Compritol®, Softisan® 378 и цетилпальмитат.
Особенно предпочтительно липиды выбирают из группы триглицеридов. Таким образом, согласно особенно предпочтительному варианту осуществления смесь липидов для получения нанолипидного состава содержит или состоит из триглицеридов со средней длиной цепи (Lipoid GmbH, Germany) и Gelucire® 39/01 (Gatefosse, France). Особенно предпочтительно добавлять триглицериды со средней длиной цепи при концентрации от 0,1% до 30% (масс./масс.), предпочтительно от 0,5% до 10% (масс./масс.), более предпочтительно от 0,1% to 8% (масс./масс.) и Gelucire® 39/01 при концентрации от 3 до 20% (масс./масс.), предпочтительно от 5 до 15% (масс./масс.), на основе общей массы (конечного) состава. Все другие моно-, ди- и триглицериды, их смеси, а также другие подходящие липиды также могут быть выбраны для получения состава согласно настоящему изобретению.
Неполные глицериды (например, глицерилмоностеарат, глицерилмонокаприлат, глицерилмономиристат) и производные олеиновых кислот также могут быть выбраны для получения состава согласно настоящему изобретению.
Из категории фосфолипидов, включая фосфатидилхолины, фосфатидилсерины и глицеролфосфохолины, наиболее предпочтительно использовать соевые лецитины и предпочтительно Lipoid® Р45 (Lipoid GmbH, Germany). Состав согласно настоящему изобретению может содержать производные фосфолипидов, фосфолипиды, полученные синтетическим путем и из природных источников пищи, выбранных, например, из яиц домашней птицы, сои, семян рапса, подсолнечника, молока крупного рогатого скота, икры рыб и любой их комбинации.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления состав согласно настоящему изобретению содержит фосфолипид, предпочтительно Lipoid® Р45, при концентрации от 1 до 15% (масс./масс.), предпочтительно от 2 до 9% (масс./масс.), на основе общей массы (конечного) состава. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления фосфолипид содержит от 40 до 100% (масс./масс.) фосфатидилхолинов, как например, Lipoid® Н100, Lipoid® Р75, Lipoid® Р100 и наиболее предпочтительно Lipoid® Р45 от Lipoid GmbH, Germany. Другие пропорции фосфатидилхолинов также возможны.
Стабил из агоры
Состав согласно настоящему изобретению содержит по меньшей мере один стабилизатор помимо по меньшей мере одного природного материала конопли и по меньшей мере одного растворителя.
Стабилизатор может быть выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, полимеров, содержащих гомополимеры, блочные и привитые сополимеры (содержащие гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидр оксипр опил метил целлюлозу (НРМС) и поливинилпирролидон (PVP)), неионных трехблочных сополимеров, содержащих полоксамеры, сополивинилпирролидона, Labrasol®, желатина, лецитина (фосфатидов), аравийской камеди, ксантановой камеди, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, алкиловых простых эфиров полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, сложных эфиров полноксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, полиэтиленгликолей, полиоксиэтиленстеаратов, коллоидного диоксида кремния, додецилсульфата натрия, моно- и диглицеридов, алюмосиликата магния, триэтанол амина, стеариновой кислоты, стеарата кальция, моностеарата глицерина, цетостеарилового спирта, эмульгирующего воска цетомакрогола, спиртов с короткой и средней длиной цепи, Labrafil®, Purol-oleique, пропан-1,2,3-триола (глицерина), поливинилового спирта, диоктилсульфосукцината натрия (DOSS), натриевой соли кармеллозы, каррагена, карбомера, гипромеллозы и их смеси.
Согласно предпочтительному варианту осуществления стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, поверхностно-активных веществ и полимеров, где предпочтительно стабилизатор представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полисорбатов, полисахаридов и полоксамеров.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, электростатических или стерических стабилизаторов на основе пропан-1-2,3-триола, неионных поверхностно-активных веществ (включая сложные эфиры полиола, сложные эфиры полиоксиэтилена, полоксамеры), анионных поверхностно-активных веществ (например, карбоксилаты, алкилсульфаты, алкилэтоксилаты, сульфат и сульфатные ионы), катионных поверхностно-активных веществ (например, соединения четвертичного аммония) и цвиттерионных поверхностно-активных веществ.
Некоторые стабилизаторы предпочтительно добавляют в состав, такие как фосфолипиды, поверхностно-активные вещества и эмульгаторы (например, полисорбаты). Согласно предпочтительному варианту осуществления стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, полимеров, таких как гомополимеры, блочных и привитых сополимеров (например, гидроксипропилцеллюлзы (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) и поливинилпирролидона (PVP)), неионных трехблочных сополимеров, таких как полоксамеры (например Kolliphor® Р 407 или полоксамер 188), сополивинилпирролидона, Labrasol®, желатина, лецитина (фосфатидов), аравийской камеди, ксантановой камеди, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, полиэтиленгликолей, полиоксиэтиленстеаратов, моно- и диглицеридов, алюмосиликата магния, спиртов с короткой и средней длиной цепи, Labrafil® (Gattefosse, France), Labrafil® (Gattefosse, France), пропан-1,2,3-триола и поливинилового спирта.
Согласно предпочтительному варианту осуществления состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,5 до 4,5% (масс./масс.), в количестве от 1 до 4,5% (масс./масс.) или в количестве от 1,5 до 4% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 2 до 3% (масс./масс.) или в количестве от 3 до 4% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно в количестве от 2,5 до 4% (масс./масс.), и/или где состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора, выбранный как полисорбат 80 (Tween® 80) или полисорбат 20 (Tween® 20), предпочтительно полисорбат 80 (Tween® 80).
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав содержит поверхностно-активное вещество в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,5 до 4,5% (масс./масс.), в количестве от 1 до 4,5% (масс./масс.) или в количестве от 1,5 до 4% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 2 до 3% (масс./масс.) или в количестве от 3 до 4% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно в количестве от 2,5 до 4% (масс./масс.), и/или где состав содержит поверхностно-активное вещество в качестве стабилизатора, выбранное как сорбитан моноолеат (Span® 80).
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,2 до 1,5% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 0,5 до 1% (масс./масс.), и/или где состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора, выбранный как полоксамер 407 (Kolliphor® Р407) или полоксамер 188.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав содержит полисахарид в качестве стабилизатора в количестве до 5% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,02 до 0,5% (масс./масс.), в количестве от 0,04 до 0,1% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 0,05 до 0,08% (масс./масс.), и/или где состав содержит полисахарид в качестве стабилизатора, выбранный как ксантановой камеди.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора в количестве от 0,5 до 10% (масс./масс.), на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 1 до 3% (масс./масс.), и/или где фосфолипид содержит фосфатидилхолин от 40 до 100 (масс./масс.) на основе общей массы фосфолипида, и/или где состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора, выбранный как Lecithin® Р45.
Состав может содержать по меньшей мере один стабилизатор и предпочтительно смесь по меньшей мере двух стабилизаторов. Особенно предпочтительно смесь стабилизаторов для состава представляет собой смесь полисорбата 80 (Tween® 80), Kolliphor® Р 407 и Lipoid® Р45.
При выборе неионного стабилизатора его предпочтительно выбирают из группы, состоящей из неионных поверхностно-активных веществ, таких как полисорбаты, включая монолаураты полиоксиэтиленсорбитана, монопальмитаты, моностеараты, моноолеаты, тристеараты, триолеаты, предпочтительно моноолеаты. Следовательно, особенно предпочтительным примером для получения состава является моноолеат полиоксиэтиленсорбитана (Tween® 80).
Другие особенно предпочтительные неионные поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из сорбитанмоноолеатов, сорбитанмонолауратов, сорбитанмонопальмитатов, сорбитанмоностеаратов, сорбитантристеаратов, сорбитантриолеатов и наиболее предпочтительно сорбитанмоноолеатов (Span® 80).
Неионное поверхностно-активное вещество, такое как полисорбат 80 (Tween® 80) или сорбитанмоноолеат (Span® 80), каждое индивидуально предпочтительно добавляют в количестве до 10% (мас./мас.) и более предпочтительно в диапазоне от 2 до 8% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно в диапазоне от 2 до 6% (масс./масс.) на основе общей массы состава.
Когда в качестве стабилизаторов используют стерические стабилизаторы, они адсорбируются или прикрепляются на поверхности наночастицы, создавая большой и плотный стерический барьер. Целью стерического стабилизатора является преодоление сил притяжения Ван-дер-Ваальса и, следовательно, уменьшение агрегации, агломерации или слияния частиц. Стерические стабилизаторы могут быть выбраны из полимеров, таких как гомополимеры, блок- и привитых сополимеров, таких как гидроксипропилцеллюлоза (НРС), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС) и поливинилпирролидон (PVP).
Особенно предпочтительным стерическим стабилизатором является неионный трехблочный сополимер Kolliphor® Р407, предпочтительно в количестве до 4% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 0,5 до 3% (масс./масс.) на основе общего количества (массы) состава.
Другим особенно предпочтительным стабилизатором, который можно использовать в составе согласно настоящему изобретению, является глицерин (пропан-1,2,3-триол). Глицерин предпочтительно добавляют в количестве от 10 до 30% (масс./масс.), предпочтительно от 10 до 20% (масс./масс.) или от 15 до 25% (масс./масс.) на основе общей массы состава.
В дополнение к глицерину или в качестве альтернативы ему также могут быть использованы загустители и стабилизаторы, такие как ксантановая камедь, аравийская камедь, натриевая соль кармеллозы, каррагин, карбомер, гидроксиэтилцеллюлоза, гипромеллоза, метил целлюлоза, трагакант.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления ксантановую камедь применяют в качестве стабилизатора. Загуститель ксантановую камедь предпочтительно добавляют в состав при концентрации от 0,05% до 1% (масс./масс.) на основе общей массы состава.
Как также понятно из приведенных ниже примеров, особенно предпочтительно состав согласно настоящему изобретению содержит комбинацию стабилизаторов, т.е. более одного стабилизатора.
Добавки
Помимо трех основных компонентов по меньшей мере одного природного материала конопли, по меньшей мере одного растворителя и по меньшей мере одного стабилизатора, состав согласно настоящему изобретению может также содержать одну или несколько добавок согласно предпочтительному варианту осуществления. Добавки могут дополнительно повышать долговременную стабильность состава.
Согласно предпочтительному варианту осуществления добавка выбрана из группы, состоящей из консервантов, антиоксидантов и осмотических агентов.
Для защиты состава от микробного загрязнения состав может дополнительно содержать консервант или смесь консервантов.
Согласно предпочтительному варианту осуществления добавка представляет собой консервант, и консервант присутствует в составе в количестве от 0,1 до 1% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,10 до 0,15% (масс./масс.), и/или состав содержит консервант в качестве добавки, выбранный как сорбат калия и/или бензоат натрия.
Особенно предпочтительными консервантами являются сорбаты, такие как сорбат калия, и бензоаты, такие как бензоат натрия. Наиболее предпочтительно состав может содержать консерванты сорбат калия и/или бензоат натрия, каждый индивидуально в количестве от 0,1 до 2%, предпочтительно от 0,5 до 1% (масс./масс.) на основе общего количества состава.
Предпочтительные консерванты включают хлорид бензалкония, хлорид цетилпиридиния, тиомерсал, бензойную кислоту и пропиленгликоль. Менее предпочтительные консерванты включают бигуаниды (например, хлоргексидин), фенолы, бензиловые спирты, метилпарабены, этилпарабены и пропилпарабены.
Состав согласно настоящему изобретению содержит каннабиноиды, чувствительные к окислению. Таким образом, может быть предпочтительным дополнительно включить антиоксидант или предпочтительно смесь по меньшей мере двух или более антиоксидантов в состав согласно настоящему изобретению.
Согласно предпочтительному варианту осуществления добавка представляет собой антиоксидант, и антиоксидант присутствует в составе в количестве от 0,001 до 3% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,001 до 0,1% (масс./масс), в количестве от 0,005 до 0,1% (масс./масс.), 0,001 до 0,1% (масс./масс.), в количестве от 0,1 до 1% (масс./масс.) или в количестве до 0,02% (масс./масс.), и/или состав содержит антиоксидант в качестве добавки, выбранный из группы, состоящей из EDTA, токоферолов, лимонной кислоты и аскорбилпальмитата.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления добавка представляет собой антиоксидант, и антиоксидант присутствует в составе в количестве от 0,01 до 3% (масс/масс.) на основе общей массы состава.
Наиболее предпочтительные антиоксиданты включают токоферолы, включая различные типы токоферолов, которые различаются количеством и положением метальных групп в бензольном кольце (например, α-токоферол (Е307), γ-токоферол (Е308)) и особенно предпочтительна их смесь (например, можно получить у Gustav Parmentier GmbH, Germany).
Кроме того, особенно предпочтительные антиоксиданты включают аскорбиновую кислоту и ее производные, включая аскорбиновую кислоту и L-аскорбаты (например, L-аскорбилпальмитат, L-аскорбилстеарат, аскорбат натрия, аскорбат кальция). Из группы аскорбатов особенно предпочтителен L-аскорбилпальмитат.
Кроме того, другими предпочтительными антиоксидантами являются этилендиаминтетрауксусная кислота и производные этилендиаминтетрауксусной кислоты, такие как динатрий кальций этилендиаминтетрауксусная кислота. При использовании этилендиаминтетрауксусной кислоты ее наиболее предпочтительно добавляют в комбинации с аскорбилпальмитатом или его производными.
Этилендиаминтетрауксусную кислоту предпочтительно добавляют в количестве в интервале от 0,01 до 1% (масс./масс.), предпочтительно 0,05 до 0,6% (масс./масс.) и аскорбилпальмитат в количестве от 0,01 до 0,3% (масс./масс.) на основе общего количества состава.
Согласно конкретному предпочтительному варианту осуществления состав содержит смесь антиоксидантов для достижения синергетического антиоксидантного эффекта.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав содержит смесь следующих антиоксидантов: токоферолы, аскорбилпальмитат и этилендиаминтетрауксусная кислота.
В качестве альтернативы, в состав также могут быть добавлены кофермент Q10, галлаты (например, пропилгаллат) и менее предпочтительно производные фенола, такие как бутилированный гидроксианизол, бутилированный гидрокситолуол и трет-бутилгидрохинон.
Состав согласно настоящему изобретению может содержать добавки для регулирования его значения рН. Такими агентами, регулирующими значение рН, могут быть любые известные буферы, и согласно предпочтительному варианту осуществления применяют лимонную кислоту. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления состав может содержать соединения, выбранные из группы, состоящей из молочной кислоты и лактатов, фосфорной кислоты и фосфатов, соляной кислоты и гидроксидных солей. Если используют лимонную кислоту, ее можно добавлять в состав в количестве от 0,1 до 3% (масс./масс.), предпочтительно от 0,2 до 1,5% (масс./масс.) на основе общего количества состава.
Состав согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать осмотический агент, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из глицерина, глюкозы, сахарозы, сорбита, фосфата натрия и любой их комбинации.
Заболевания
Состав согласно настоящему изобретению можно использовать для лечения или облегчения заболеваний или состояний у животного, предпочтительно у млекопитающего, еще более предпочтительно у человека. Заболевания, которые можно лечить составом согласно настоящему изобретению, представляют собой связанные с каннабиноидами заболевания или состояния, на основании присутствия природного материала конопли в составе.
Конопля вызывает у людей сложный набор ощущений, включая эйфорию, повышенную чувствительность к внешнему опыту и расслабление. Фармакологические эффекты медицинской конопли, используемой в настоящее время, в основном связаны с двумя основными ингредиентами растения конопли, фитоканнабиноидами тетрагидроканнабинолом (ТНС) и основным не вызывающим эйфорию и не вызывающим привыкание соединением каннабидиолом (CBD). До настоящего времени исследования конопли были сосредоточены в основном на этих двух ингредиентах. Содержание ТНС и CBD и их соотношение друг к другу различаются в зависимости от вариантов растения. Существуют, например, виды растений конопли с содержанием ТНС приблизительно 22%, а также виды с содержанием менее 1% ТНС и 20% CBD. Поскольку ТНС и CBD имеют разные фармакологические эффекты, эти виды растений конопли используются для разных терапевтических алгоритмов. Молекулы, такие как ТНС и CBD, могут стать новыми мишенями для разработки эффективных и надежных способов лечения многочисленных заболеваний. Помимо ТНС и CBD, цветки конопли содержат множество дополнительных фармакологически активных фитохимических веществ, таких как каннабихромен (СВС), каннабигерол (CBG), тетрагидроканнабиварин (THCV), каннабидиварин (CBDV) и каннабинол (CBN). Растение содержит различные терпены с терапевтическим потенциалом, такие как D-лимонен, β-мирцен, α-пинен, D-линалоол, β-кариофиллен. Терпены представляют собой весьма гетерогенную группу веществ. Терпены могут действовать синергически с фитоканнабиноидами. Растение конопли содержит более 200 терпенов и терпеноидов с различными фармакологическими свойствами. Терпены придают конопле характерный запах и вкус.
Каннабиноидные рецепторы активируются фитоканнабиноидами, синтетическими каннабиноидами и эндоканнабиноидами. Каннабиноиды обратимо и стереоселективно связываются с каннабиноидными рецепторами. Каннабиноидные рецепторы расположены по всему организму и являются частью эндоканнабиноидной системы, которая участвует во множестве физиологических процессов. Каннабиноидные рецепторы представляют собой рецепторы, связанные с G-белком, содержащие семь трансмембранных доменов. Рецептор СВ1 экспрессируется главным образом в центральной нервной системе, а также в легких, печени и почках. Рецептор СВ2 экспрессируется в основном в иммунной системе и в гемопоэтических клетках. Имеются данные о том, что существуют также другие (связанные с G-белком) не относящиеся к СВ1 и СВ2 каннабиноидные рецепторы (GPR18, GPR119 и GPR55), участвующие в передаче сигналов эндоканнабиноидной системы. Эндоканнабиноиды, такие как анандамид (АЕА) и арахидоноилэтаноламид (2-AG), продуцируются и отщепляются от предшественников липидов мембран нервных клеток после деполяризации постсинаптической мембраны и/или активации постсинаптических метаботропных рецепторов. Эндоканнабиноиды диффундируют ретроградно к своим рецепторам, расположенным на афферентных нервных волокнах. Передача сигналов эндоканнабиноидов завершается процессами клеточного поглощения, которые, вероятно, включают транспортные белки, с последующим внутриклеточным гидролизом 2-AG пресинаптической липазой моноацилглицеринов (MGL) и АЕА постсинаптической гидролазой амидов жирных кислот (FAAH). Остается показать, что одни и те же процессы применимы ко всем различным популяциям нейронов, экспрессирующим рецепторы СВ1. Примечательно, что АЕА может дополнительно связываться с цитозольными доменами постсинаптически локализованных каналов ванилоидного рецептора типа 1 с транзиторным рецепторным потенциалом (TRPV1), тем самым способствуя активации постсинаптических окончаний. CBD и ТНС являются многоцелевыми лигандами и ведут себя как аллостерические модуляторы АЕА и 2-AG. Недавние исследования показали, что CBD не связывается напрямую с СВ1 и СВ2. CBD усиливает антиноцицепцию морфина, уменьшает судороги, опосредованные NMDA, и уменьшает повреждения, вызванные инсультом, через рецептор сигма-1. Примечательно, что антагонисты рецептора сигма-1 (σ1R) ингибируют активность рецептора глутамат-N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDAR). Рецептор сигма-1 (σ1R) действует как белок-шаперон в эндоплазматическом ретикулуме, который модулирует передачу сигналов кальция через рецептор IP3. σ1-рецептор представляет собой трансмембранный белок, экспрессируемый во многих различных типах тканей. Он особенно сконцентрирован в определенных областях центральной нервной системы. Синтетические соединения, амины, а также нейроактивные стероиды, такие как дегидроэпиандростерон (DHEA) и прегненолон, активируют рецептор. В анализе in vitro CBD нарушил регуляторную связь σ1R с субъединицей NR1 NMDAR, эффект, характерный для антагонистов σ1R, таких как BD1063 и прогестерон, и предотвращенный агонистами σ1R, такими как 4-IBP, РРСС и PRE084. CBD проявляет антагонистическую активность по отношению к σ1R, уменьшая негативные эффекты сверхактивности NMDAR: CBD облегчает вызванный NMDA судорожный синдром, уменьшает размер инфаркта, вызванного постоянной односторонней окклюзией средней мозговой артерии, и усиливает вызванную морфином супраспинальную антиноцицепцию.
Патофизиология боли включает изменения периферических и центральных нейронов, а также нейроиммунные взаимодействия, которые становятся более выраженными во время воспалительных реакций. Ноцицепция (острая боль) вызывает длительные эффекты в сенсорной цепи и цепи вознаграждения мозга. Хроническая боль представляет собой аномальное постоянное воспоминание об аверсивном состоянии (память о боли), а автобиографические воспоминания могут быть выражены как фантомы нашего прошлого. Наиболее важно, что хроническая боль не является тем же самым, что острая ноцицепция, которая длится дольше. Хроническая боль представляет собой болезненный процесс с различными механизмами, связанными с тревогой и депрессией.
Модификация дисфункционального познания с помощью каннабиноидов является новым терапевтическим подходом при лечении состояний хронической боли. Болевые раздражители задействуют центральную цепь, управляемую эндоканнабиноидами. Области мозга, играющие важную роль в высших когнитивных процессах и в регуляции стресс-индуцированной активности, содержат большое количество различных каннабиноидных рецепторов. Исследования изображений головного мозга человека показывают, что корковые и подкорковые пути кондиционирования страха могут иметь основополагающее значение для хронической боли. Связанные с эмоциями лимбические схемы играют важную роль в высших когнитивных процессах и в регуляции индуцированной стрессом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (HPA) активности. Чрезмерный страх и тревога также характерны для таких нарушений, как посттравматическое стрессовое расстройство (PTSD) и фобии. PTSD характеризуется сохранением воспоминаний о страхе и неадекватными реакциями на стресс. Потенциальные терапевтические преимущества каннабиноидных соединений также вызвали интерес к пониманию молекулярных механизмов, лежащих в основе благотворного воздействия экспозиционной терапии при фобических расстройствах. Ожидается, что добавление CBD к экспозиционной терапии усилит эффект лечения.
Исследования изображений головного мозга человека показывают, что мозг более пластичен, чем полагали ранее, и образование новых синапсов и новых дендритных отростков нервных клеток, так называемых шипиков, происходит постоянно. Шипики являются целевой структурой большинства возбуждающих синапсов в головном мозге и функционально и структурно очень динамичны во время развития, а также во взрослом возрасте. Структуры мозга, связанные с социальной болью и физической болью, являются подобными. Хроническая боль вызывает хронические реакции на стресс, такие как дендритная регрессия и потеря дендритных шипиков в нейронах головного мозга, что сопровождается дефицитом пластичности синаптических связей и памяти. Это может предрасполагать пациентов к нарушению познания.
Молекулярный состав рецепторного комплекса каннабиноидов типа 1 (СВ1), помимо классических компонентов передачи сигналов G-белка, неизвестен. Рецептор СВ1 соединяется с несколькими членами комплекса WAVE1 и RhoGTPase Rac1 и модулирует их активность. Уровни активации рецептора СВ1 напрямую влияют на полимеризацию и стабильность актина через WAVE1 в конусах роста развивающихся нейронов, приводя к их коллапсу, а также в синаптических шипиках зрелых нейронов, приводя к их сокращению. У взрослых мышей агонисты рецептора СВ1 ослабляют зависящее от активности ремоделирование дендритных шипиков в нейронах спинного мозга in vivo и подавляют воспалительную боль путем регулирования комплекса WAVE1. В этом исследовании сообщается о новых сигнальных механизмах для каннабиноидергической модуляции нервной системы и демонстрируется ранее неизвестная роль комплекса WAVE1 в терапевтическом применении каннабиноидов. Эти недавние достижения в области исследования боли иллюстрируют аналитический потенциал способов молекулярной и клеточной биологии в области, ранее доступной только для способов системной биологии. Аномальная структура дендритного шипика после болезни или травмы может представлять собой «молекулярную память» для поддержания, например, состояний хронической боли, чувствительных к каннабиноидной модуляции функции шипика. На концептуальном уровне механизм памяти, который задействует ремоделирование дендритных шипиков с помощью каннабиноидов, может способствовать широкому спектру неизлечимых неврологических состояний.
Формирование и хранение долговременной памяти являются сложными и динамичными процессами. В основе этих сложных процессов лежат молекулярные и клеточные механизмы, например, их экспрессия в различных типах клеток, их временная динамика, их роль в формировании и хранении долговременной памяти, а также изменения, вызванные воспроизведением памяти. Повторное воздействие раздражителя, вызывающего страх, при отсутствии аверсивного события приводит к постепенному снижению реакции страха (угасание путем повторного обучения). Активация СВ1, специфически локализованного на ГАМКергических интернейронах, ингибирует LTD в латеральной миндалевидном теле. Эти данные свидетельствуют о том, что рецепторы СВ1, экспрессируемые либо на глутаматергических, либо на ГАМКергических нейронах, играют различную роль в контроле синаптической передачи и пластичности. Результаты показывают, что АЕА снижает активность тормозных интернейронов в миндалевидном теле. Это растормаживание повышает активность общих выходных нейронов и может стать предпосылкой для «вымирания» путем образования новых воспоминаний.
Недавние исследования все больше детализировали способность мозга реорганизовывать архитектуру нейронной сети для того, чтобы адаптироваться к потребностям окружающей среды. Основной набор сетей мозга обычно нарушается при хронической боли. Все стратегии лечения хронических болевых состояний должны учитывать сопутствующие состояния, связанные со стрессом, такие как измененное жизнелюбивое состояние, нарушение когнитивных функций и аберрантное поведение, такое как страх, тревога и депрессия. Эмоциональная основа хронической боли открывает новый горизонт возможностей для разработки новых стратегий лечения, поскольку когнитивные факторы, такие как убеждения, ожидания и предшествующий опыт, являются ключевыми модуляторами восприятия боли и могут существенно модулировать эффективность и переносимость терапевтических вмешательств. Накапливающиеся данные указывают на реорганизацию мозга (пластичность нейронов) при этом отрицательном аффективном состоянии. Хроническая боль проявляется как нежелательная сторона пластичности нейронов. Память о боли может быть более разрушительной, чем ее первоначальное переживание.
Исследования на людях и несколько животных моделей боли подтверждают предположение, что терапевтические вмешательства с каннабиноидами должны пресекать процессы хронификации как можно раньше. Анксиолитические и антистрессовые эффекты каннабиноидов открывают путь к успешной мультимодальной терапии, поскольку, например, адаптации ожиданий, основанной на опыте (память о боли), лучше всего противодействовать, накладывая на нее новые позитивные ассоциации. Они создают новые связи в нейронных цепях и помогают повторному изучению сигналов безопасности, зависящих от контекста. Восстановленная способность получать удовольствие от обычной деятельности чрезвычайно важна. Постепенное исчезновение воспоминаний является важной частью обработки памяти. Однако воспоминания о страхе могут активно защищаться в различных структурах мозга. Выработка условного рефлекса в связи с переживанием чувства страха, по-видимому, вызывает следы памяти, более устойчивые к стиранию, а условные реакции страха могут спонтанно восстанавливаться после повторного воздействия аверсивного стимула. У мозга нет функции простого стирания.
Исходя из вышеизложенного конопля, т.е. природный материал конопли, присутствующий в составе согласно настоящему изобретению, относится к лечению следующих заболеваний:
Соматическая боль: ощущение, которое большинство людей представляют себе, когда думают о боли: сообщение, посылаемое рецепторами, расположенными по всему телу, всякий раз, когда происходит травма. Сигналы соматической боли поступают в мозг через периферические нервы и обычно ощущаются как постоянная тупая боль в поврежденной области.
Висцеральная боль: возникает, когда ткани или органы в брюшной полости растягиваются или иным образом нарушаются из-за болезни или травмы. Болевые сигналы исходят от определенного класса рецепторов, присутствующих в кишечнике, вызывая ощущение давления глубоко в брюшной полости. Висцеральная боль часто кажется исходящей из другой части тела, чем ее фактический источник, явление, известное как фантомная боль.
Невропатическая боль: возникает при повреждении самих нервов. Это часто ощущается как жжение, которое может возникнуть даже в ответ на легкое прикосновение. Невропатическая боль обычно не купируется наркотическими болеутоляющими средствами, которые облегчают многие другие виды боли. Антидепрессанты или противосудорожные лекарственные средства, а также некоторые хирургические процедуры могут улучшить состояние в некоторых случаях невропатии.
Боль, связанная с раковым заболеванием
Рвота и тошнота, вызванные химиотерапией
Хроническая боль в пояснице
Диабетическая полинейропатия
Фибромиалгия
Паллиативная помощь
Синдром Туретта
Хроническая боль, связанная с центральной нервной системой
Спазм при рассеянном склерозе
Тревожный невроз
Шизофрения
Социофобия
Нарушение сна
Заболевания кожи, такие как псориаз и нейродермит
Глаукома
Синдром беспокойных ног
Эпилепсия
Болезнь Альцгеймера
Нарушение движения, такое как расстройство тонуса, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона
Соответственно, состав согласно настоящему изобретению в частности может быть полезен для лечения или облегчения одного из перечисленных выше заболеваний.
Согласно предпочтительному варианту осуществления состав согласно настоящему изобретению можно применять для паллиативной помощи и/или для лечения заболевания, где предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, в частности острой или хронической боли, соматической боли, висцеральной боли, невропатической боли, боли, связанной с раковым заболеванием, хронической боли в пояснице, хронической боли, связанной с центральной нервной системой, неврологических нарушений, нейродегенеративных заболеваний, бессонницы, психиатрических нарушений, тошноты, анорексии, рвоты и тошноты, вызванных химиотерапией, диабетической полинейропатии, фибромиалгии, синдрома Туретта, рассеянного склероза, спазма при рассеянном склерозе, тревожных неврозов, шизофрении, социофобии, нарушения сна, заболеваний кожи, таких как псориаз и нейродермит, глаукомы, синдрома беспокойных ног, эпилепсии, болезни Альцгеймера, нарушения движения, такого как расстройство тонуса, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, а также других медицинских показаний, которые связаны с эндоканнабиноидной системой, и которые связаны с другими рецепторами, на которые влияют каннабиноиды (например, GPRT8, GPRT19, GPR55).
На основе небольшого размера частиц природного материала конопли в составе, настоящее изобретение относится к составу согласно первому аспекту для применения для получения лекарственного средства, в частности, для буккального, через слизистую оболочку, через слизистую оболочку ротовой полости, местного или перорального введения животному, предпочтительно млекопитающему, еще более предпочтительно человеку, или для применения для получения лекарственного средства для парентерального, интратекального, внутривенного, чрескожного или трансмукозального введения, предпочтительно буккального, местного или перорального введения животному, предпочтительно человеку.
Определения
Далее приведен ряд определений терминов, используемых в контексте настоящего раскрытия.
Когда термин «содержащий» используется в настоящем описании и формуле изобретения, он не исключает другие элементы. В контексте настоящего изобретения термин «состоящий из» считается предпочтительным вариантом осуществления термина «содержащий». Если далее определено, что группа содержит по меньшей мере определенное количество элементов, это также следует понимать, как раскрытие группы, которая предпочтительно состоит только из этих элементов.
Форма единственного числа включает форму множественного числа, если специально не указано иное.
Термин «по меньшей мере один» относится к ряду из 1 или более представителей следующего термина, в частности природного материала конопли, растворителя и стабилизатора. Представители соответствующего материала, если они присутствуют более одного раза, т.е. 2, 3, 4 или более раз, могут быть выбраны независимо друг от друга в рамках определения соответствующего материала. В частности, по меньшей мере один относится к 1, 2, 3, 4 или 5 независимо выбранным представлениям соответствующего материала, особенно предпочтительно 1 или 2.
Такие термины как «получаемый» или «определяемый» и «полученный» или «определенный» используются взаимозаменяемо. Это, например, означает, если из контекста не следует иное, что термин «полученный» не означает, что, например, вариант осуществления должен быть получен, например, посредством последовательности стадий, следующих за термином «полученный», даже если такое ограниченное понимание всегда включаются терминами «полученный» или «определенный» в качестве предпочтительного варианта осуществления.
"ТНС" относится к тетрагидроканнабинолу и содержит все типы изомеров тетрагидроканнабинола, но, в частности, относится к Δ9-ТНС.
"CBD" относится к каннабидиолу. Каннабидиол является одним из основных каннабиноидов в конопле и активным агентом, вызывающим наибольший интерес у сообщества.
D90 относится к гранулометрическому составу состава. Он относится к объему частиц, где 90% общего объема частиц (объем, DΔ90) имеют размер меньше заданного числа, а 10% объема составляют частицы, имеющие размер больше заданного числа. Другими словами, 90% общего объема частиц образованы частицами диаметром меньше D90, а остальные 10% общего объема частиц образованы частицами диаметром больше D90. Например, если D90 составляет 500 нм, частицы размером менее или равным 500 нм составляют 90% от общего объема образца, а частицы с размером более 500 нм составляют 10% от общего объема образца.
D100 относится к максимальному размеру частиц. Другими словами, 100% частиц имеют размер, меньший или равный заданному размеру частиц.
Tween® 80 является торговым наименованием Полисорбата 80, также называемым полиоксиэтилен(20)-сорбитанмоноолеат.
Span® 80 является синонимом моноолеата сорбитана, сложного эфира сорбитана и жирной кислоты или ангидрида 1,4-сорбита (сорбитана) жирной кислоты, такой как стеариновая кислота, лауриновая кислота, олеиновая кислота или пальмитиновая кислота.
Kolliphor® Р407 (полоксамер 407) и полоксамер 188 принадлежат к группе полоксамеров и определены в Europaisches Arzneibuch, Deutscher Apotheker Verlag Stuttgart, 6th edition, 2008, стр. 3713-3715. Полоксамеры представляют собой блочные сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.
Lipoid® Р45 представляет собой обезжиренный соевый лецитин с содержанием фосфатидилхолина 45% (масс./масс).
Labrafil® является торговым наименованием (Gattefosse) олеоилполиоксил-6 глицеридов.
Labrasol® является торговым наименованием (Gattefosse) каприлокапроилполиоксил-8 глицеридов.
Gelucire® 39/01 представляет собой смесь моно-, ди- и триглицеридов со средней длиной цепи, т.е. сложных эфиров глицерина и насыщенных С12-С18 жирных кислот.
Экспериментальная часть
Далее настоящее изобретение проиллюстрировано более подробно со ссылкой на следующие примеры. Следующие примеры приведены для помощи в понимании раскрытия и не должны использоваться как ограничивающие конкретным образом раскрытие, описанное и заявленное в настоящем документе. Такие варианты описания, включая замену всеми эквивалентами, известными в настоящее время или разработанными позднее, находятся в компетенции специалистов в данной области техники, а изменения в формулировке или изменения в плане эксперимента следует рассматривать как подпадающие в объем настоящего раскрытия, включенного в настоящий документ.
Пример 1. Стабильный состав обогащенной каннабидиолом Cannabis sativa (1 % (масс./масс.))
Предварительно измельченный и стерилизованный паром растительный материал цветков обогащенного каннабидиолом вида Cannabis sativa (A6FS10 flos, AI Fame, Switzerland, D90 <320 мкм, остаточная влага <10%) применяли в качестве порошка конопли.
Порошок конопли помещали в предварительно нагретую камеру печи при 135°С. Когда порошок конопли достигал внутренней температуры 120°С, порошок затем нагревали еще 55 минут при 135°С для того, чтобы достичь декарбоксилирования активных ингредиентов. Эта стадия еще больше снижала остаточную влагу порошка конопли.
Количество всех ингредиентов указано в % (масс./масс.) на основе общего количества (массы) конечной наносуспензии.
10,5% (масс./масс.) Gelucire® 39/01 предварительно нагревали на водяной бане с температурой 70°С в течение одного часа и 30 минут.
Отдельно диспергировали 0,7% (масс./масс.) бензоата натрия, 0,6% (масс./масс.) сорбата калия, 0,1% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,5% (масс./масс.) лимонной кислоты и тщательно смешивали в 56,69% (масс./масс.) бидистиллированной воды, а также предварительно нагревали до 70°С в течение одного часа.
1,2% (масс./масс.) триглицерида со средней длиной цепи, 2% (масс./масс.) Kolliphor® Р407, 0,05% (масс./масс.) аскорбилпальмитата, 0,06% (масс./масс.) смешанных токоферолов (Vitapherole®), 4,8% (масс./масс.) моноолеата полиоксиэтиленсорбитана 80 (Tween® 80) и 5,8% (масс./масс.) Lipoid® Р45 смешивали в отдельном контейнере.
Все перечисленные выше соединения (кроме порошка конопли) смешивали в подходящем сосуде при температуре 70°С.
Затем 1% (масс./масс.) декарбоксилированного и стерилизованного предварительно измельченного порошкообразного материала Cannabis sativa, как получено выше (D90 <320 мкм, остаточная влага <3%), осторожно добавляли к дегазированной смеси и диспергировали в условиях непрерывного перемешивания. При диспергировании материала конопли в растворителе концентрация материала конопли в составе составляла 1% (мас./мас.) на основе общей массы состава.
Сосуд, содержащий все ингредиенты, снова дегазировали до достижения парциального давления кислорода ниже 1,5 гПа. Затем дисперсию измельчали в шаровой мельнице с влажным перемешиванием (тип X1, Buehler AG, Switzerland; 1000-1200 оборотов в минуту, 45°С) с использованием шариков из оксида циркония, стабилизированного иттрием, размером от 0,4 до 0,5 мм. Измельчение продолжали до тех пор, пока не было достигнуто мономодальное распределение частиц по размерам менее 0,4 мкм (D100). Затем добавляли 16% (масс./масс.) глицерина и продолжали измельчение до достижения конечного размера частиц (D90) состава менее 0,2 мкм (200 нм), как измерено с помощью устройства для лазерной дифракции Beckman-Coulter LS13320.
Пример 2. Стабильный состав обогащенной тетрагидроканнабинолом Cannabis sativa (2% (масс./масс.))
Предварительно измельченный и стерилизованный паром растительный материал цветков обогащенного тетрагидроканнабинолом вида Cannabis sativa (Bedrocan flos, Bedrocan, Netherlands, D90 <320 мкм, остаточная влага <10%) применяли в качестве порошка конопли.
Порошок конопли помещали в предварительно нагретую камеру печи при 135°С. Когда порошок конопли достигал внутренней температуры 120°С, порошок затем нагревали еще 55 минут при 135°С для того, чтобы достичь декарбоксилирования активных ингредиентов. Эта стадия еще больше снижала остаточную влагу порошка конопли.
Количество всех ингредиентов указано в % (масс./масс.) на основе общего количества (массы) конечной наносуспензии.
13,5% (масс./масс.) Gelucire® 39/01 предварительно нагревали на водяной бане с температурой 70°С в течение одного часа и 30 минут.
Отдельно диспергировали 0,7% (масс./масс.) бензоата натрия, 0,6% (масс./масс.) сорбата калия, 0,1% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,6% (масс./масс.) лимонной кислоты и тщательно смешивали в 48,42% (масс./масс.) бидистиллированной воды, а также предварительно нагревали до 70°С в течение одного часа.
1,6% (масс./масс.) триглицерида со средней длиной цепи, 2,3% (масс./масс.) Kolliphor® Р407, 0,07% (масс./масс.) аскорбилпальмитата, 0,06% (масс/масс.) смешанных токоферолов (Vitapherole®), 5,2% (масс./масс.) моноолеата полиоксиэтиленсорбитана 80 (Tween® 80) и 6,8% (масс./масс.) Lipoid® Р45 смешивали в отдельном контейнере.
Все перечисленные выше соединения (кроме порошка конопли) смешивали в подходящем сосуде при температуре 70°С.
Затем 2% (масс./масс.) декарбоксилированного и стерилизованного предварительно измельченного порошкообразного материала Cannabis sativa, как получено выше (D90 <320 мкм, остаточная влага <3%), осторожно добавляли к дегазированной смеси и диспергировали в условиях непрерывного перемешивания. При диспергировании материала конопли в растворителе концентрация материала конопли в составе составляла 2% (мас./мас.) на основе общей массы состава.
Сосуд, содержащий все ингредиенты, снова дегазировали до достижения парциального давления кислорода ниже 1,5 гПа. Затем дисперсию измельчали в шаровой мельнице с влажным перемешиванием (тип X1, Buehler AG, Switzerland; 1000-1200 оборотов в минуту, 45°С) с использованием шариков из оксида циркония, стабилизированного иттрием, размером от 0,4 до 0,5 мм. Измельчение продолжали до тех пор, пока не было достигнуто мономодальное распределение частиц по размерам менее 0,4 мкм (D100). Затем добавляли 18% (масс./масс.) глицерина и продолжали измельчение до достижения конечного размера частиц (D90) состава менее 0,2 мкм (200 нм), как измерено с помощью устройства для лазерной дифракции Beckman-Coulter LS13320.
Пример 3. Стабильный состав смеси обогащенной каннабидиолом и обогащенной тетрагидроканнабинолом Cannabis sativa
Основными активными агентами Cannabis sativa являются каннабиноиды, выбранные из группы CBD, ТНС или их комбинаций. Таким образом, эти каннабиноиды можно использовать в качестве эталонного материала для сравнения концентрации различных нанолипидных составов, содержащих растительный материал Cannabis sativa. Виды, обогащенные CBD (например, A6FS10 flos, AI Fame, Switzerland), или виды, обогащенные ТНС (например, Bedrocan flos, Bedrocan, Netherlands), или любая их комбинация могут быть использованы для получения вышеупомянутого нанолипидного состава.
Например, состав, содержащий смесь обогащенного CBD вида Cannabis sativa A6FS10 flos (AI Fame, Switzerland) и обогащенного ТНС вида Cannabis sativa Bedrocan flos (Bedrocan, Netherlands) при соотношении 2: 1 (масс./масс.), что означает 1,33% (масс./масс.) A6FS10 и 0,67% (масс./масс.) Bedrocan при общей концентрации конопли 2% (масс./масс.). Таким образом, получали 2% (масс./масс.) декарбоксилированного и стерилизованного предварительно измельченного порошка Cannabis sativa (D90 <320 мкм, остаточная влага <3%), содержащего вышеупомянутую смесь видов. За исключением различных типов материала Cannabis sativa, раскрытый нанолипидный состав получали аналогично примеру 2 с использованием смешанного порошка конопли вместо чистого порошка конопли, обогащенной каннабидиолом.
Пример 4. Стабильный состав обогащенной тетрагидроканнабинолом Cannabis sativa (1% (масс./масс.))
Предварительно измельченный и стерилизованный паром растительный материал цветков обогащенного тетрагидроканнабинолом вида Cannabis sativa Bedrocan flos (Bedrocan, Netherlands), D90 <320 мкм, остаточная влага <10%, применяли в качестве порошка конопли.
За исключением другого типа материала Cannabis sativa, состав согласно Примеру 4 получали аналогично Примеру 1.
Пример 5. Стабильный состав Cannabis sativa (1 % (масс./масс.))
Предварительно измельченный и стерилизованный паром растительный материал цветков обогащенного ТНС вида Cannabis sativa Bedrocan flos (Bedrocan, Netherlands) (D90<320 мкм, остаточная влага <10%) применяли в качестве порошка конопли. Порошок конопли помещали в предварительно нагретую камеру печи при 135°С. Когда порошок конопли достигал внутренней температуры 128°С, порошок затем нагревали еще 45 минут при 135°С для того, чтобы достичь декарбоксилирования активных ингредиентов. Эта стадия еще больше снижала остаточную влагу порошка конопли.
Количество всех ингредиентов указано в % (масс./масс.) на основе общего количества (массы) конечной наносуспензии.
7,8% (масс./масс.) Gelucire® 39/01 предварительно нагревали на водяной бане с температурой 60°С в течение одного часа.
Отдельно диспергировали 0,9% (масс./масс.) бензоата натрия, 0,6% (масс./масс.) сорбата калия, 0,45% (масс./масс.) этилендиаминтетрауксусной кислоты и 0,75% (масс./масс.) лимонной кислоты и тщятельно смешивали в 56,34% (масс./масс.) бидистиллированной воды, а также предварительно нагревали до 60°С в течение одного часа.
6,5% (масс./масс.) триглицерида со средней длиной цепи, 0,1% (масс./масс.) аскорбилпальмитата, 0,06% (масс./масс.) смешанных токоферолов (Vitapherole®), 5,1% (масс./масс.) моноолеата полиоксиэтиленсорбитана 80 (Tween® 80) и 4,3% (масс./масс.) сорбитанмоноолеата (Span® 80) смешивали в отдельном контейнере.
Все перечисленные выше соединения (кроме порошка конопли) смешивали в подходящем сосуде при температуре 70°С.
Затем 1% (масс./масс.) декарбоксилированного и стерилизованного предварительно измельченного порошкообразного материала Cannabis sativa, как получено выше (D90 <320 мкм, остаточная влага <3%), осторожно добавляли к дегазированной смеси и диспергировали в условиях непрерывного перемешивания. При диспергировании материала конопли в растворителе концентрация материала конопли в составе составляла 1% (маc./маc.) на основе общей массы состава.
Затем дисперсию измельчали в шаровой мельнице с влажным перемешиванием (тип X1, Buehler AG, Switzerland; 1500 оборотов в минуту, 45°С) с использованием шариков из оксида циркония, стабилизированного иттрием, размером от 0,4 до 0,5 мм. Измельчение продолжали до тех пор, пока не было достигнуто мономодальное распределение частиц по размерам менее 0,4 мкм (D100). Затем добавляли 16% (масс./масс.) глицерина и продолжали измельчение до достижения конечного размера частиц (D90) состава менее 0,2 мкм (200 нм), как измерено с помощью устройства для лазерной дифракции Beckman-Coulter LS13320.
Пример 6. Определение концентрации каннабинола в плазме при фармакокинетическом исследовании
Проводили клиническое испытание на трех здоровых добровольцах мужского пола для определения фармакокинетических эффектов состава конопли, обогащенной каннабидиолом (Пример 1). Однократную дозу состава конопли, содержащую 1,3 мг CBD, вводили путем введения через слизистую оболочку полости рта. Образцы крови брали непосредственно перед введением и после введения состава конопли через 10, 20, 30, 45, 60 и 90 минут, а также через 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 24 часа. Концентрацию CBD в плазме в образцах крови определяли с помощью ЖХ-МС/МС.
После введения состава конопли CBD быстро всасывается и присутствует в плазме в течение 10 минут после введения однократной дозы через слизистую оболочку полости рта. Была достигнута средняя максимальная концентрация (Cmax) 1,96 нг/мл и площадь под кривой 0-24 часа (AUC 0-24 часа) 9,31 нг/мл*ч. Уровни Cmax и AUC состава сравнивали со спреем для введения через слизистую оболочку полости рта Sativex® (GW Pharma Ltd) и привели в Error! Reference source not found.(Stott et at, Eur J Clin Pharmacol 69 (2013), стр. 1135-1147). Фармакокинетический профиль состава конопли по сравнению с нормализованной однократной дозой Sativex® приведен на фиг. 1. По сравнению с Sativex® состав с высоким содержанием CBD согласно Примеру 1 демонстрирует повышенные уровни AUC (фактор 22,71) и повышенные концентрации Cmax (фактор 19,60).
Пример 7. Определение концентрации тетрагидроканнабинола и основных метаболитов в плазме при фармакокинетическом исследовании
Проводили клиническое испытание на трех здоровых добровольцах мужского пола для определения фармакокинетических эффектов состава конопли, обогащенной тетрагидроканнабинолом (Пример 4). Однократную дозу состава конопли, содержащую 3 мг тетрагидроканнабинола, вводили путем введения через слизистую оболочку полости рта. Образцы крови брали непосредственно перед введением и после введения состава конопли через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 и 90 минут, а также через 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 24 часа. Концентрацию ТНС в плазме в образцах крови определяли с помощью ЖХ-МС/МС.
После введения наносостава конопли ТНС быстро всасывается и присутствует в плазме в течение 14 минут после введения однократной дозы через слизистую оболочку полости рта. Была достигнута средняя максимальная концентрация (Cmax) 0,57 нг/мл и площадь под кривой 0-24 часа (AUC 0-24 часа) 6,94 нг/мл*ч. Средние концентрации и уровни AUC состава сравнивали со спреем для введения через слизистую оболочку полости рта Sativex® (GW Pharma Ltd) и привели в Error! Reference source not found.(Stott et al, Eur J Clin Pharmacol 69 (2013), стр. 1135-1147). Фармакокинетический профиль состава конопли с высоким содержанием ТНС согласно Примеру 4 по сравнению с нормализованной однократной дозой Sativex® приведен на фиг. 2.
По сравнению со спреем для введения через слизистую оболочку полости рта Sativex® состав конопли с высоким содержанием ТНС согласно Примеру 4 демонстрирует повышенный уровень AUC (коэффициент 3,62). ТНС обладает высокой липофильностью, быстро всасывается и распределяется в жировых отложениях. Результирующие концентрации и максимальные концентрации в крови после введения состава через слизистую оболочку полости рта могут варьироваться в зависимости от состава препарата. Однако значения AUC в течение 24 часов ясно демонстрируют повышенную биодоступность состава согласно Примеру 4 по сравнению с Sativex®.
Пример 8. Изучение случая с пациентом мужского пола, страдающим хронической болью из-за фиброзной дисплазии, который получал лечение составом согласно Примеру 4
Пациент мужского пола в возрасте 54 лет, страдающий хронической болью в течение 40 лет в связи с фиброзной дисплазией и множественной оперативной коррекцией костей, получил обезболивающую терапию сильнодействующим опиоидом фентанилом при дневной дозе 36000 мкг внутривенно. Нормальная доза для пациента с хронической болью составляет от 100 до 300 мкг фентанила в виде пластыря, который меняют каждые 3 дня, в результате чего достигается приблизительно 100 мкг фентанила в день. Пациент был сильно зависим от опиоидов и сидел в инвалидном кресле из-за высокой дозы фентанила. После отмены опиоидов его перевели на масляный экстракт конопли при дозе 800 мг ТНС в день. В данном случае его уровень боли мог быть снижен до 4 по числовой шкале оценки (NRS) от 0 (что означает 0 боли) до 10 (максимальная боль). Уровень боли NRS=4 далее упоминается как базовый уровень. Без каннабиноидов уровень боли у этого пациента составлял 9 баллов. Но очень высокая доза ТНС 800 мг в день вызывала серьезные психотропные побочные эффекты. В Германии максимально допустимое предписанное количество ТНС составляет 1000 мг в месяц.
Пациента перевели на состав согласно Примеру 4, который он принимал при дозе 28 мг ТНС в день со дня 1 вместо масляного экстракта каннабиноидов при дозе 800 мг ТНС. В течение 14 дней пациент уменьшил дозу состава согласно Примеру 4 до 14,9 мг ТНС в день, и его уровень боли снизился от 4 до 1 (снижение на 75% от базового уровня), при снижении дозы ТНС от 800 мг до 14,9 мг, что означает снижение дозы ТНС на 98%. За пациентом наблюдали в течение 12 месяцев, и в конце 12-месячного периода он все еще принимал дозу 14,9 мг ТНС в составе согласно Примеру 4 и имел уровень боли 1.
Пример 9. Изучение случая с пациентом мужского пола, страдающим спастическим параличом в результате рассеянного склероза, который получал лечение составом согласно Примеру 4
Пациент мужского пола в возрасте 36 лет с подтвержденным диагнозом рассеянный склероз, тревожным неврозом в течение более 12 месяцев, депрессией в течение более 12 месяцев, социальной фобией в течение более 12 месяцев, множественными поражениями нервов в течение более 12 месяцев, получал лечение по следующей схеме введения лекарственных средств: прегабалин 2 × 300 мг/день при невропатической боли, венлафаксин 1 х150 мг/день при тревожном неврозе, декристоль 2000 ME (международных единиц) два раза в неделю против рассеянного склероза, копаксан инъекции по 20 мл три раза в неделю против рассеянного склероза. У него было от 5 до 9 спастических припадков в день, тяжесть спастических припадков составляла 4 балла по шкале NRS от 0 до 10 (максимальная тяжесть 10), а уровень невропатических болей был равен 3.
Пациент принимал состав согласно Примеру 4 в качестве сопутствующего лекарственного средства к вышеуказанным основным лекарственным средствам, начиная с дозы 12,1 мг ТНС и при ее снижении до 7,5 мг ТНС/день в течение 5 недель. В течение 5 недель у него снизились спастические припадки до 0-2 в день (снижение на 75% по сравнению с базовым уровнем), снизилась тяжесть спастических припадков до 2 (снижение на 50% по сравнению с базовым уровнем), снизился уровень боли до 1 (снижение на 67% по сравнению с базовым уровнем) при 100% снижении основного лекарственного средства прегабалина от 2 × 300 мг/день до 0 мг/день.
Пример 10. Исследование случая с пациентом женского пола, страдающим фибромиалгией, который получал лечение составом согласно Примеру 4
Пациенту женского пола в возрасте 51 года с подтвержденным диагнозом фибромиалгия и сопутствующим тревожным неврозом и депрессией вводили долоксетин при 100 мг/ день и 24,3 мг ТНС (Sativex®) в день. Пациент имел уровень боли NRS=2. Без лекарственных средств ее уровень боли составлял NRS=8. Пациент хотел заменить Sativex® в связи с изъязвлением слизистой оболочки полости рта. Изъязвление слизистой оболочки полости рта является хорошо известным побочным эффектом Sativex® из-за высокого содержания в нем спирта. Она принимала состав согласно Примеру 4 вместо Sativex®. Она начала принимать дозу 2,8 мг ТНС в составе согласно Примеру 4 и сохранила эту дозу в течение всей терапии. Ее уровень боли был снижен до NRS=1 (50% снижение по сравнению с базовым уровнем) при снижении дозы ТНС от 24,3 мг при приеме Sativex® до 2,8 мг ТНС при приеме состава согласно Примеру 4 (88% снижение).
Пример 11. Исследование случая с пациентом женского пола, страдающим хроническим полиартритом, который получал лечение составом согласно Примеру 4
Пациенту женского пола в возрасте 62 лет с подтвержденным диагнозом хронический полиартрит с 42 лет и сопутствующей патологией тревожного невроза и депрессии вводили следующие основные лекарственные средства: целекоксиб 200 мг 2 раза в день (против боли), трамадол 100 мг (против боли). Амитриптилин 40 мг/мл 5 капель (против тревожного невроза и депрессии), Эриус 5 мг 1 раз в день (против хронической крапивницы). Пациент страдал сопутствующими патологиями: парез кишечника в течение более 12 месяцев, резекция левой молочной железы по поводу рака молочной железы, хронический бронхит в течение более 12 месяцев, депрессия в течение более 12 месяцев, тяжелый артрит обоих коленных суставов в течение более 12 месяцев. Уровень боли у пациента составлял NRS=7 (базовый уровень). Без лекарственных средств она имела уровень боли NRS=10.
Она принимала состав согласно Примеру 4 в качестве сопутствующего лекарственного средства к вышеуказанным основным лекарственным средствам. Она принимала 3,1 мг ТНС в день в течение 2-недельной фазы введения. В течение 2 недель ее уровень боли был снижен от NRS=7 до NRS=4 (снижение на 43% от базового уровня при снижении на 50% основного препарата целекоксиба от 400 мг/день до 200 мг/день и 100% снижении трамадола от 37,5 мг/день до 0 мг/день.
Пример 12. Снижение уровня 11-ОН ТНС с помощью состава согласно Примеру 4 Гидроксилирование ТНС по С(9) посредством CYP450 в печени приводит к продукции фармакологически активного метаболита 11-ОН-ТНС.Первоначально было известно, что 11-ОН-ТНС является основным психоактивным веществом (Huestis et al., 2007), хотя имеется мало надежных данных о психоактивных эффектах на человека. В некоторых фармакологических экспериментах на животных было обнаружено, что 11-ОН-ТНС вызывает в три-семь раз больше психотропных побочных эффектов, чем ТНС (Grotenhermen et al., 2003; Lemberger et al., 1973). Кроме того, проникновение 11-ОН-ТНС в головной мозг происходило быстрее и в больших количествах по сравнению с ТНС (Perez-Reyes et al., 1976, Grotenhermen et al., 2003). Были изучены психологические и физиологические эффекты внутривенного введения ТНС и 11-ОН-ТНС у случайных курильщиков марихуаны. Исследования показали, что тахикардия и психологический «кайф» возникали в течение 3-5 минут после внутривенного однократного введения 11-ОН-ТНС (доза: 1 мг)
Соотношение ТНС и 11-ОН-ТНС, а также начало пиковых концентраций могут иметь существенное влияние на эффект и профиль побочных эффектов медицинской конопли. После курения пик концентрации 11-ОН-ТНС наблюдали приблизительно через 13 минут после введения (Huestis et al., 1992). После ингаляционного введения (например, курение, вапоризация) сообщалось о значительно низких количествах активного метаболита 11-ОН-ТНС (23%) по сравнению с 77% ТНС, поскольку удается избежать эффекта первого прохождения через печень (Meyer et al, 2018, Spindle et al, 2016, Eisenberg et al., 2014).
При пероральном введении (дронабинол в капсулах и раствор) может быть обнаружено в 3 раза более высокое образование 11-ОН-ТНС по сравнению с ТНС (Parikh et al., 2016). Это может быть связано с интенсивным метаболизмом при первом прохождении через печень после перорального приема. Hunt et al. сообщили об очень высоких средних показателях плазматического клиренса, приблизительно 36 л/ч для наивных пользователей ТНС и 60 л/ч для постоянных пользователей, что подобно объему печеночного кровотока. Это свидетельствует о том, что стадия, ограничивающая скорость метаболизма, контролируется печеночным кровотоком. Высокие показатели клиренса объясняют высокую степень пресистемного метаболизма и значительно более высокую концентрацию 11-ОН-ТНС после перорального введения по сравнению с ингаляционным (Hunt et al., 1980, Grotenhermen et al., 2003). После введения Sativex®, как и при пероральном введении, может быть обнаружено в 3 раза более высокое образование 11-ОН-ТНС по сравнению с ТНС.
Проводили клиническое испытание на трех здоровых добровольцах мужского пола для определения фармакокинетических эффектов состава конопли, обогащенной тетрагидроканнабинолом (Пример 4). Вводили однократную дозу состава конопли, содержащего 3,0 мг тетрагидроканнабинола, через слизистую оболочку полости рта. Образцы крови брали непосредственно перед введением и после введения состава конопли через 2, 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60 и 90 минут, а также через 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 24 часа. Концентрацию ТНС в плазме в образцах крови определяли способом ЖХ-МС/МС.
После введения наносостава конопли согласно Примеру 4 уровень 11-ОН-ТНС был значительно ниже по сравнению с составами Sativex® или дронабинола. Средние концентрации и уровни AUC концентрации ТНС в плазме сравнивали с нормализованной дозой спрея для введения через слизистую оболочку полости рта Sativex® (GW Pharma Ltd.) (Stott et al., Eur J Clin Pharmacol 69 (2013), стр. 1135-1147) и дронабинола (Parikh N, Kramer WG, Khurana V, Cognata Smith C, Vetticaden S (2016) Bioavailability study of dronabinol oral solution versus dronabinol capsules in healthy volunteers. Clin Pharmacol 8:155-162) и привели в Таблице 6.
По сравнению со спреем для введения через слизистую оболочку полости рта Sativex® и дронабинолом, состав, обогащенный ТНС, согласно Примеру 4 показал значительно более низкий уровень AUC для 11-ОН-ТНС (фактор 2,48 и 3,37, соответственно). Значительно более низкие значения AUC для 11-ОН-ТНС в течение 24 часов ясно демонстрируют, что состав согласно Примеру 4 всасывается через слизистую оболочку полости рта и позволяет избежать эффекта первого прохождения по сравнению с Sativex® и дронабинолом.
Варианты осуществления
Настоящее изобретение также относится к следующим пронумерованным вариантам осуществления.
1. Состав, содержащий по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц (D90) менее 500 нм.
2. Состав согласно варианту осуществления 1, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал семейства Cannabaceae, предпочтительно где природный материал конопли представляет собой материал рода, выбранного из группы, состоящей из Aphananthe, Cannabis, Celtis, Chaetachme, Gironniera, Hamulus, Lozanella, Parasponia, Pteroceltis и Trema, и предпочтительно где природный материал конопли представляет собой материал рода Cannabis.
3. Состав согласно варианту осуществления 0, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал рода Cannabis, и где Cannabis относится к виду из группы, состоящей из Cannabis sativa, Cannabis indica и Cannabis ruderalis, предпочтительно где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал вида Cannabis sativa.
4. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой смесь по меньшей мере двух природных материалов конопли, предпочтительно двух или трех природных материалов конопли, предпочтительно смесь Cannabis sativa и Cannabis indica или Cannabis ruderalis.
5. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой часть указанного природного материала конопли или весь указанный природный материал конопли, предпочтительно где часть указанного природного материала конопли выбрана из группы, состоящей из листа, ствола, семени, цветка, корня и их смесей, и предпочтительно где природный материал конопли содержит или представляет собой цветок указанного природного материала конопли.
6. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где по меньшей мере один природный материал конопли присутствует в количестве от 0,1 до 20% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно от 0,1 до 10% (масс./масс.), предпочтительно от 0,2 до 5% (масс./масс.), предпочтительно от 0,3 до 4% (масс./масс.), предпочтительно от 0,5 до 3% (масс./масс.), более предпочтительно от 0,5 до 1% (масс./масс.), от 1 до 2% (масс./масс.) или от 2 до 4% (масс./масс.) на основе общей массы состава.
7. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где растворитель выбран из группы, состоящей из воды, этанола, липида, неполярного органического растворителя и их смесей, предпочтительно где растворитель представляет собой смесь воды и липида.
8. Состав согласно варианту осуществления 7, где липид выбран из группы, состоящей из твердого липида, жидкого липида, восков и их смесей, предпочтительно где липид представляет собой смесь жидкого липида и твердого липида.
9. Состав согласно любому из вариантов осуществления 7 или 8, где липид представляет собой глицерид, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов или триглицеридов, предпочтительно где липид представляет собой триглицерид, и более предпочтительно где глицерид представляет собой смесь триглицерида со средней длиной цепи и сложных эфиров глицерина и C12-C18 жирных кислот (Gelucire® 39/01).
10. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, полимеров, содержащих гомополимеры, блочные и привитые сополимеры (содержащие гидроксипропилцеллюлозу (НРС), гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) и полив инилпирро лид он (PVP)), неионных трехблочных сополимеров, содержащих полоксамеры, сополивинилпирролидона, Labrasol®, желатина, лецитина (фосфатидов), аравийской камеди, ксантановой камеди, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, алкиловых простых эфиров полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, полиэтиленгликолей, полиоксиэтиленстеаратов, коллоидного диоксида кремния, додецилсульфата натрия, моно- и диглицеридов, алюмосиликата магния, триэтанол амина, стеариновой кислоты, стеарата кальция, моностеарата глицерина, цетостеарилового спирта, эмульгирующего воска цетомакрогола, спиртов с короткой и средней длиной цепи, Labrafil®, Purol-oleique, пропан-1,2,3-триола (глицерина), поливинилового спирта, диоктилсульфосукцината натрия (DOSS), натриевой соли кармеллозы, каррагена, карбомера, гипромеллозы и их смеси.
11. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, поверхностно-активных веществ и полимеров, предпочтительно где стабилизатор представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полисорбатов, полисахаридов и полоксамеров.
12. Состав согласно вариантам осуществления 10 или 11, где состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,5 до 4,5% (масс./масс.), в количестве от 1 до 4,5% (масс./масс.) или в количестве от 1,5 до 4% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 2 до 3% (масс./масс.) или в количестве от 3 до 4% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно в количестве от 2,5 до 4% (масс./масс.), и/или где состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора, выбранный как полисорбат 80 (Tween® 80) или полисорбат 20 (Tween® 20), предпочтительно полисорбат 80 (Tween® 80).
13. Состав согласно вариантам осуществления 10-12, где состав содержит поверхностно-активное вещество в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,5 до 4,5% (масс./масс.), в количестве от 1 до 4,5% (масс./масс.) или в количестве от 1,5 до 4% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 2 до 3% (масс./масс.) или в количестве от 3 до 4% (масс./масс.) и наиболее предпочтительно в количестве от 2,5 до 4% (масс./масс.), и/или где состав содержит поверхностно-активное вещество в качестве стабилизатора, выбранное как сорбитан моноолеат (Span® 80).
14. Состав согласно любому из вариантов осуществления 10 - 13, где состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора в количестве до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,2 до 1,5% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 0,5 до 1% (масс./масс.), и/или где состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора, выбранный как полоксамер 407 (Kolliphor® Р407) или полоксамер 188.
15. Состав согласно любому из вариантов осуществления 10-14, где состав содержит полисахарид в качестве стабилизатора в количестве до 5% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,02 до 0,5% (масс./масс.), в количестве от 0,04 до 0,1% (масс./масс.), более предпочтительно в количестве от 0,05 до 0,08% (масс./масс.), и/или где состав содержит полисахарид в качестве стабилизатора, выбранный как ксантановая камедь.
16. Состав согласно любому из вариантов осуществления 10-15, где состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора в количестве от 0,5 до 10% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 1 до 4% (масс./масс.), и/или где фосфолипид содержит фосфатидилхолин от 40 до 100 (масс./масс.) на основе общей массы фосфолипида, и/или где состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора, выбранный как Lipoid® Р45.
17. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления, где состав дополнительно содержит добавку, предпочтительно где добавка выбрана из группы, состоящей из консервантов, антиоксидантов и осмотических агентов.
18. Состав согласно варианту осуществления 17, где добавка представляет собой консервант, и где консервант присутствует в составе в количестве от 0,1 до 1% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,10 до 0,15% (масс./масс.), и/или где состав содержит консервант в качестве добавки, выбранный как сорбат калия и/или бензоат натрия.
19. Состав согласно варианту осуществления 17 или 18, где добавка представляет собой антиоксидант, и где антиоксидант присутствует в составе в количестве от 0,01 до 3% (масс./масс.) на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,001 до 0,1% (масс./масс.), в количестве от 0,005 до 0,1% (масс./масс.), 0,001 до 0,1% (масс./масс.), в количестве от 0,1 до 1% (масс./масс.) или в количестве до 0,02% (масс./масс.), и/или где состав содержит антиоксидант в качестве добавки, выбранный из группы, состоящей из EDTA, токоферолов, лимонной кислоты и аскорбилпальмитата.
20. Состав согласно любому из предшествующих вариантов осуществления для применения для паллиативной помощи и/или для лечения или облегчения заболевания, где предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, в частности острой или хронической боли, соматической боли, висцеральной боли, невропатической боли, боли, связанной с раковым заболеванием, хронической боли в пояснице, хронической боли, связанной с центральной нервной системой, неврологических нарушений, нейродегенеративных заболеваний, бессонницы, психиатрических нарушений, тошноты, анорексии, рвоты и тошноты, вызванных химиотерапией, диабетической полинейропатии, фибромиалгии, синдрома Туретта, рассеянного склероза, спазма при рассеянном склерозе, тревожных неврозов, шизофрении, социофобии, нарушения сна, заболеваний кожи, таких как псориаз и нейродермит, глаукомы, синдрома беспокойных ног, эпилепсии, болезни Альцгеймера, нарушения движения, такого как расстройство тонуса, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, биполярные расстройства, а также других медицинских показаний, которые связаны с эндоканнабиноидной системой, и которые связаны с другими рецепторами, на которые влияют каннабиноиды (например, GPR18, GPR119, GPR55).
Claims (16)
1. Состав, подходящий для применения у млекопитающего, содержащий по меньшей мере один природный материал конопли, по меньшей мере один растворитель и по меньшей мере один стабилизатор, где состав представляет собой жидкую суспензию, имеющую размер частиц D90 менее 500 нм, где указанный по меньшей мере один растворитель представляет собой смесь воды и липида.
2. Cостав по п. 1, где млекопитающим является человек.
3. Состав по п. 1, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал семейства Cannabaceae, где предпочтительно природный материал конопли представляет собой материал рода, выбранного из группы, состоящей из Aphananthe, Cannabis, Celtis, Chaetachme, Gironniera, Humulus, Lozanella, Parasponia, Pteroceltis и Trema, и где предпочтительно природный материал конопли представляет собой материал рода Cannabis.
4. Состав по п. 3, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал рода Cannabis и где Cannabis относится к виду, выбранному из группы, состоящей из Cannabis sativa, Cannabis indica и Cannabis ruderalis, где предпочтительно по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой материал вида Cannabis sativa.
5. Состав по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один природный материал конопли представляет собой часть указанного природного материала конопли или весь указанный природный материал конопли, где предпочтительно часть указанного природного материала конопли выбрана из группы, состоящей из листа, ствола, семени, цветка, корня и их смесей, и где предпочтительно природный материал конопли содержит или представляет собой цветок указанного природного материала конопли.
6. Состав по любому из предшествующих пунктов, где по меньшей мере один природный материал конопли диспергирован в составе в количестве от 0,1 до 20% масс./масс. на основе общей массы состава, предпочтительно от 0,1 до 10% масс./масс., предпочтительно от 0,2 до 5% масс./масс., предпочтительно от 0,3 до 4% масс./масс., предпочтительно от 0,5 до 3% масс./масс., более предпочтительно от 0,5 до 1% масс./масс., от 1 до 2% масс./масс. или от 2 до 4% масс./масс. на основе общей массы состава.
7. Состав по любому из предшествующих пунктов, где состав содержит по меньшей мере еще один растворитель, выбранный из группы, состоящей из этанола, липида, неполярного органического растворителя и их смеси.
8. Состав по любому из предшествующих пунктов, где липид выбран из группы, состоящей из твердого липида, жидкого липида, восков и их смеси, предпочтительно где липид представляет собой смесь жидкого липида и твердого липида.
9. Состав по любому из предшествующих пунктов, где липид представляет собой глицерид, предпочтительно выбранный из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов или триглицеридов, где предпочтительно липид представляет собой триглицерид и где более предпочтительно глицерид представляет собой смесь триглицерида со средней длиной цепи и сложных эфиров глицерина и насыщенных C12-C18 жирных кислот.
10. Состав по любому из предшествующих пунктов, где стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, полисорбатов, полимеров, содержащих гомополимеры, блочные и привитые сополимеры (содержащие гидроксипропилцеллюлозу (HPC), гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC) и поливинилпирролидон (PVP)), неионных трехблочных сополимеров, содержащих полоксамеры, coполивинилпирролидона, Labrasol®, желатина, лецитина (фосфатидов), аравийской камеди, ксантановой камеди, гуммиарабика, холестерина, трагаканта, алкиловых простых эфиров полиоксиэтилена, полиоксиэтиленовых производных касторового масла, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана и жирных кислот, сложных эфиров сорбитана и жирных кислот, полиэтиленгликолей, полиоксиэтиленстеаратов, коллоидного диоксида кремния, додецилсульфата натрия, моно- и диглицеридов, алюмосиликата магния, триэтаноламина, стеариновой кислоты, стеарата кальция, моностеарата глицерина, цетостеарилового спирта, эмульгирующего воска цетомакрогола, спиртов с короткой и средней длиной цепи, Labrafil®, Purol-oleique, пропан-1,2,3-триола, поливинилового спирта, диоктилсульфосукцината натрия, натриевой соли кармеллозы, каррагена, карбомера, гипромеллозы и их смеси.
11. Состав по любому из предшествующих пунктов, где стабилизатор выбран из группы, состоящей из фосфолипидов, поверхностно-активных веществ и полимеров, предпочтительно где стабилизатор представляет собой полимер, выбранный из группы, состоящей из полисорбатов, полисахаридов и полоксамеров.
12. Состав по п. 10 или 11, где состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора в количестве до 10% масс./масс. на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,5 до 4,5% масс./масс., в количестве от 1 до 4,5% масс./масс. или в количестве от 1,5 до 4% масс./масс., более предпочтительно в количестве от 2 до 3% масс./масс. или в количестве от 3 до 4% масс./масс. и наиболее предпочтительно в количестве от 2,5 до 4% масс./масс. и/или где состав содержит полисорбат в качестве стабилизатора, выбранный как полисорбат 80 или полисорбат 20, предпочтительно полисорбат 80.
13. Состав по любому из пп. 10-12, где состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора в количестве до 10% масс./масс. на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 0,2 до 1,5% масс./масс., более предпочтительно в количестве от 0,5 до 1% масс./масс. и/или где состав содержит полоксамер в качестве стабилизатора, выбранный как полоксамер 407 или полоксамер 188.
14. Состав по любому из пп. 10-13, где состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора в количестве от 0,5 до 10% масс./масс. на основе общей массы состава, предпочтительно в количестве от 1 до 4% масс./масс., и/или где фосфолипид содержит фосфатидилхолин от 40 до 100 масс./масс. на основе общей массы фосфолипида, и/или где состав содержит фосфолипид в качестве стабилизатора, выбранный как Lipoid® P45.
15. Состав по любому из предшествующих пунктов, где состав дополнительно содержит добавку, где предпочтительно добавка выбрана из группы, состоящей из консервантов, антиоксидантов и осмотических агентов.
16. Состав по любому из предшествующих пунктов для применения для паллиативной помощи и/или для лечения или облегчения заболевания, где предпочтительно заболевание выбрано из группы, состоящей из боли, в частности острой или хронической боли, соматической боли, висцеральной боли, невропатической боли, боли, связанной с раковым заболеванием, хронической боли в пояснице, хронической боли, связанной с центральной нервной системой, неврологических нарушений, нейродегенеративных заболеваний, бессонницы, психиатрических нарушений, тошноты, анорексии, рвоты и тошноты, вызванных химиотерапией, диабетической полинейропатии, фибромиалгии, синдрома Туретта, рассеянного склероза, спазма при рассеянном склерозе, тревожных неврозов, шизофрении, социофобии, нарушения сна, заболеваний кожи, таких как псориаз и нейродермит, глаукомы, синдрома беспокойных ног, эпилепсии, болезни Альцгеймера, нарушения движения, такого как расстройство тонуса, болезнь Хантингтона, болезнь Паркинсона, а также других медицинских показаний, которые связаны с эндоканнабиноидной системой и которые связаны с другими рецепторами, на которые влияют каннабиноиды.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP20150397.6 | 2020-01-06 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2817530C1 true RU2817530C1 (ru) | 2024-04-16 |
Family
ID=
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015114164A1 (en) * | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Apurano Pharmaceuticals Gmbh | Nanosuspension of natural materials and preparation method thereof |
WO2016144376A1 (en) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Nanosphere Health Sciences, Llc | Lipid nanoparticle compositions and methods as carriers of cannabinoids in standardized precision-metered dosage forms |
WO2017021491A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Apurano Life Sciences Gmbh | Nanosuspension containing particles and extract of natural materials |
WO2019104442A1 (en) * | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Canopy Growth Corporation | Liquid dosage forms, methods of making and use |
WO2019135224A1 (en) * | 2018-01-03 | 2019-07-11 | Icdpharma Ltd. | Taste-enhanced cannabinoid submicron emulsion syrup compositions |
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015114164A1 (en) * | 2014-02-03 | 2015-08-06 | Apurano Pharmaceuticals Gmbh | Nanosuspension of natural materials and preparation method thereof |
WO2016144376A1 (en) * | 2015-03-10 | 2016-09-15 | Nanosphere Health Sciences, Llc | Lipid nanoparticle compositions and methods as carriers of cannabinoids in standardized precision-metered dosage forms |
WO2017021491A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Apurano Life Sciences Gmbh | Nanosuspension containing particles and extract of natural materials |
WO2019104442A1 (en) * | 2017-11-30 | 2019-06-06 | Canopy Growth Corporation | Liquid dosage forms, methods of making and use |
WO2019135224A1 (en) * | 2018-01-03 | 2019-07-11 | Icdpharma Ltd. | Taste-enhanced cannabinoid submicron emulsion syrup compositions |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
MUCKE M et al. Cannabis-based medicines for chronic neuropathic pain in adults. //Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 3. Art. No.: CD012182 pp:1-91, DOI: 10.1002/14651858.CD012182.pub2. * |
ROMAN STUKELJ et al. Synthesis of stable cannabidiol (CBD) nanoparticles in suspension // Materials and technology 53 (2019) 4, 543-549. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20210228534A1 (en) | Self-emulsifying compositions of cannabinoids | |
US11590230B2 (en) | Compositions of therapeutic substances, methods and uses thereof | |
TWI376239B (en) | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof | |
EP3829554A1 (en) | Solid self-emulsifying pharmaceutical compositions | |
IL224155A (en) | Pharmaceutical dosage form containing 6'-fluoro- (n- methyl- or n, n-dimethyl-) -4-phenyl-4 ', 9'-dihydro-3' h- spiro [cyclohexane-1,1'-pyrano [ 4,3b, [4-indole] - Reliable for treating pain caused by sensory receptor pain in the nervous system | |
KR20140131937A (ko) | 호르몬 함유 유화액 | |
JP2003535057A (ja) | 処方物 | |
EP3449916A1 (en) | Composition containing cannabinoids for use in a method for the treatment of vitiligo | |
US20100130619A1 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration of idebenone | |
AU2018244214A1 (en) | Topical compositions and methods of treatment | |
US20190151280A1 (en) | Cannabinoid Compositions | |
WO2022043407A1 (fr) | Compositions destinées au traitement des troubles neurologiques | |
WO2008150954A1 (en) | Treatment of age-related macular degeneration | |
RU2817530C1 (ru) | Получение и применение наносостава конопли | |
CA3164010C (en) | Preparation and use of cannabis nano-formulation | |
WO2019145773A1 (en) | Liposomal-encapsulated formulations | |
EP3520774A1 (en) | Compositions for atopic skin | |
Hu et al. | Advances and perspectives on pharmacological activities and mechanisms of the monoterpene borneol | |
Bruni et al. | 12 Recent Cannabinoid Delivery Systems | |
Vilanova et al. | Society for Neuroscience-50th Annual Meeting. Virtual-November 8-11, 2021 | |
WO2023097296A1 (en) | Delivery methods for treating brain and central nervous system diseases | |
Bruni et al. | Recent Cannabinoid Delivery Systems |