JP2003535057A - 処方物 - Google Patents

処方物

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JP2003535057A JP2001585719A JP2001585719A JP2003535057A JP 2003535057 A JP2003535057 A JP 2003535057A JP 2001585719 A JP2001585719 A JP 2001585719A JP 2001585719 A JP2001585719 A JP 2001585719A JP 2003535057 A JP2003535057 A JP 2003535057A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したフリーラジカル捕獲性鎮静剤が水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマルジョンを含み、直接にまたは液体希釈剤で希釈したのちに温血動物への非経口投与に適する、非経口投与される滅菌医薬組成物に関し；特にプロポホールを含有し、そして場合によりさらに金属イオンキレート化剤（例えばエデテート）を含有するこのような医薬組成物、および重症患者の生存性の増進におけるこのような組成物の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、フリーラジカル捕獲性鎮静剤を含む医薬組成物、および特定患者の
生存性の改善におけるそれらの使用に関する。本発明は特に、プロポホールとし
て知られている２,６−ジイソプロピルフェノール、およびプロポホールを含む
医薬組成物、およびそれらの使用に関する。
【０００２】 プロポホールは催眠特性を有し、そして全身麻酔を誘導して維持するため、ま
た例えば集中治療における鎮静のために使用できる注射可能な麻酔剤である。プ
ロポホールは極めて好結果を与える麻酔剤であり、そしてヒトの処置に使用する
ためには「ジプリバン」（‘Diprivan’）の商品名で、獣医学使用のためには「
ラピノベト」（‘Rapinovet’)の商品名で市販されている。
【０００３】 注射可能な麻酔剤、例えばプロポホールは、血流中に直接投与される。これは
、麻酔の急速な開始を生じさせ、麻酔剤が血液−脳関門を越える速度によってほ
とんど完全に影響される。それ故に麻酔剤は、この関門を越えて脳の適切な機構
を抑制できるために、充分な脂質溶解性を有する必要がある。しかしながら脂質
溶解性の高い分子は、一般的に水溶性が劣るので、静脈内注射のために処方する
のが困難である。場合によっては、脂質溶解性遊離塩基をインビボで放出する麻
酔剤の水溶性塩を得ることが可能であるかもしれない。これはプロポホールでは
多くの場合に不可能であり、そしてかなりの研究が行われたにもかかわらず、実
現可能であることは証明されていない。従って、ヒトを含む温血動物に投与され
る医薬組成物を得るためには、プロポホールの処方物について極めて実質的な研
究および開発を行う必要がある。
【０００４】 プロポホールの麻酔特性が認識されたとき、英国特許出願第13739/74号が出願
され、これは英国特許第1472793号として許可された。相当する特許は、米国（U
SP 4056635、USP 4452817 および USP 4798846）および他の多くの国で許可され
ている。英国特許第1472793号には、プロポホールを含有する注射可能な組成物
に関する多くの特別な実施例が記載されており、種々の界面活性剤、種々の可溶
化剤、追加の溶剤、追加の成分（安定剤、保存剤および酸化防止剤から選択され
る）、緩衝剤および張度調節剤を用いた実施例を含んでいる。処方物に関する実
質的な量の研究が行われ、そして結局、植物油（ダイズ油）を用いた水中油滴型
エマルジョンが開発のために選択された。
【０００５】 「ジプリバン」の原処方物を非無菌的に取り扱うことから生じる偶発的な外因
性微生物汚染が、術後感染の「集団（cluster）」を生じさせることがあるとい
う知見は、好適な添加剤の存在により変更された処方物の開発を開始させた（こ
の添加剤は普通の微生物の成長を「接触汚染」と同等な外因性汚染後の２４時間
に１log増加（すなわち１０倍）以下に遅らせることができる）。エデテートを
含有するプロポホールの変更処方物の開発は、出願および許可、特に英国特許第
2,298,789号の許可に導いた。相当する特許は、例えば米国（USP 5,714,520; US
P 5,731,355; USP 5,731,356; USP 5,908,869）および他の国で付与されている
。「ジプリバン」の市販の変更処方物は、０.００５％のエデト酸二ナトリウム
を含有する。
【０００６】 英国特許第2,298,789号には、広範囲の水非混和性溶剤を使用できることが記
載されている。典型的には、水非混和性溶剤は植物油、例えばダイズ油、ベニバ
ナ油、綿実油、トウモロコシ油、ヒマワリ油、落花生油、ヒマシ油またはオリー
ブ油である。好ましくは植物油はダイズ油である。
【０００７】 「ジプリバン」を使用する割合は、特に集中治療などにおいて重症患者を鎮静
する場合に増えている。このような重症患者の鎮静において、「ジプリバン」の
投与は典型的には注入により行われる。危険ケア医療の進歩にもかかわらず、危
篤患者の生存率は悪いままであり、そして極めて変動しやすく、典型的な死亡率
は１０％〜４０％の範囲にある。多くの薬剤および処置方式に関連した長年の医
療研究にもかかわらず、危篤の生存率に対しては、抗生物質の開発および医療技
術の改善（例えばより新しい甦生技術、例えば通気（ventilation）および液体
投与）以上の影響は、たぶんほとんどなかった。それ故に危篤患者の生存率を改
善するために、多くの満たされていない医療上の要求が存在する。
【０００８】 本発明者らは、より広範囲の医療備品を麻酔医に与えて、これから、特に重症
患者の処置および危篤患者の生存率改善に適切な薬剤を選択させるために、プロ
ポホール処方物の範囲を拡大することを考えた。他の適切な処方物を考慮する際
に、「ジプリバン」をこのような価値あるものとする特質を維持すること、およ
び容認しうる化学的および物理的安定性を有し、そして麻酔医または集中治療（
ＩＣＵ）専門医によって容易に操作できる処方物を提供することが望ましい。
【０００９】 脂質は多くの生物学的過程において重要であり、そして水非混和性溶剤（その
中でプロポホールが投与される）は、本発明において、特に重症患者の処理に特
に有益なプロポホール処方物を与えるように適応されている。多くの物理的およ
び化学的要件を満足させるため、ならびに望ましい生物学的脂質プロフィールを
達成するために、バランスをとる必要がある。
【００１０】 従って本発明は、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが
水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エ
マルジョンを含む、非経口投与される滅菌医薬組成物を提供する。
【００１１】 より詳しくは本発明は、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホ
ールが水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油
滴型エマルジョンを含み、さらに金属イオンキレート化剤を含む、非経口投与さ
れる滅菌医薬組成物を提供する。
【００１２】 本発明はさらに、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが
水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エ
マルジョンを含む非経口投与される滅菌医薬組成物を投与することからなる、鎮
静または麻酔効果を生じさせる方法を提供する。
【００１３】 さらに詳しくは本発明は、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポ
ホールが水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中
油滴型エマルジョンを含み、さらに金属イオンキレート化剤を含む非経口投与さ
れる滅菌医薬組成物を投与することからなる、鎮静または麻酔効果を生じさせる
方法を提供する。
【００１４】 本発明はさらに、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが
水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エ
マルジョンを含む非経口投与される滅菌医薬組成物を投与することからなる、危
篤患者の生存性を改善する方法を提供する。
【００１５】 さらに詳しくは本発明は、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポ
ホールが水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中
油滴型エマルジョンを含み、さらに金属イオンキレート化剤を含む非経口投与さ
れる滅菌医薬組成物を投与することからなる、危篤患者の生存性を改善する方法
を提供する。
【００１６】 本発明はさらに、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが
水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エ
マルジョンを含む、医薬として、特に鎮静または麻酔効果の生成に使用するため
の、非経口投与される滅菌医薬組成物を提供する。
【００１７】 本発明は特に、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが水
で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマ
ルジョンを含み、さらに金属イオンキレート化剤を含む、医薬として、特に鎮静
または麻酔効果の生成に使用するための、非経口投与される滅菌医薬組成物を提
供する。
【００１８】 本発明はさらに、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが
水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エ
マルジョンを含む、医薬として、特に危篤患者の生存性の改善に使用するための
、非経口投与される滅菌医薬組成物を提供する。
【００１９】 本発明は特に、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが水
で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エマ
ルジョンを含み、さらに金属イオンキレート化剤を含む、医薬として、特に危篤
患者の生存性の改善に使用するための、非経口投与される滅菌医薬組成物を提供
する。
【００２０】 本発明はさらに、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが
水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エ
マルジョンを含む非経口投与される滅菌医薬組成物の、鎮静または麻酔効果を生
じさせる医薬を製造するための使用を提供する。
【００２１】 本発明はさらに、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが
水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エ
マルジョンを含み、さらに金属イオンキレート化剤を含む非経口投与される滅菌
医薬組成物の、鎮静または麻酔効果を生じさせる医薬を製造するための使用を提
供する。
【００２２】 本発明はさらに、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが
水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エ
マルジョンを含む非経口投与される滅菌医薬組成物の、危篤患者の生存性を改善
する医薬を製造するための使用を提供する。
【００２３】 本発明はさらに、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホールが
水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型エ
マルジョンを含み、さらに金属イオンキレート化剤を含む非経口投与される滅菌
医薬組成物の、危篤患者の生存性を改善する医薬を製造するための使用を提供す
る。
【００２４】 理論により拘束されることを欲することなく、我々は、本発明の有益な効果が
、より低いレベルのストレス関連物質を放出する処方物成分および／または酸化
防止効果および／または有益な免疫機能の保護／抑制プロフィールに起因するで
あろうと信じる。
【００２５】 この利益は、一部は、鎮静剤プロポホールのフリーラジカル捕獲性／酸化防止
性効果から生じると信じられる。従って他のフリーラジカル捕獲性／酸化防止性
鎮静剤を含有する処方物も、利益を示すであろう。「フリーラジカル捕獲性鎮静
剤」とは、インビボでフリーラジカルを捕獲する能力（フリーラジカルで媒介さ
れる酸化ストレス過程を相殺する能力による）をも有する鎮静剤を意味する。プ
ロポホールのほかに、他のこのような薬剤としては、例えばバルビツール酸誘導
体、例えばフェノバルビトールを挙げることができる。フリーラジカル捕獲性鎮
静剤は、好ましくは性質が親油性である。本発明は、インビボで代謝されてプロ
ポホールそれ自体を与えることのできるプロドラッグを含む組成物をも包含する
。
【００２６】 利益は、一部は、オメガ−３に富む水非混和性溶剤により引き起こされる免疫
機能の保護／抑制プロフィールからも生じると信じられる。オメガ−３油は免疫
活性化特性を有する一方で、オメガ−６油は免疫抑制特性を有する。オメガ−３
に富む物質に基づく本発明の処方物により達成される特別のバランスおよび免疫
機能プロフィールは、特に有益であると信じられる。
【００２７】 他の利益は、一部は、酸化過程に関連する（痕跡量）金属イオン、例えばアポ
トーシスまたは細胞死に導く酵素フリーラジカル機構に関連する２価金属イオン
をキレート化できる金属イオンキレート化剤（明細書の後ほどの記載参照）の存
在からも生じるであろう。このような金属イオンとしては、カルシウム、鉄、亜
鉛および銅が挙げられる。金属イオンキレート化剤は、好ましくは性質が親水性
である。利益は、カルシウム流入誘導アポトーシスの適切な阻害（Ｃａチャンネ
ル遮断剤、例えばニフェダピンもこの意味で有用であろう）および／または増強
した低亜鉛血および／または鉄血清レベルの低下によっても観察することができ
る。
【００２８】 本発明の組成物、方法および使用は、特にヒトのような温血動物の鎮静におけ
る使用に関する。これらの組成物は危篤患者の生存を改善するのに特に利益があ
るが、他の患者母集団にも有利に使用できる。
【００２９】 「生存性の改善」および「生存性を改善する」とは、危篤患者が臨床的に有意
な時間、例えば鎮静後７日に依然として生きていることを意味する。もう一つの
臨床的に有意な時間は鎮静後２８日である。鎮静後の時間は、鎮静を開始した時
点から（臨床治験計画の場合のように）、または鎮静を停止した時点から決定す
ることができる。これらの用語には、危篤患者が、状態に関連する問題の減少ま
たは不存在を示すこと、および／またはさらなる機械的通気を必要としないこと
、および／または死ぬ可能性が少ないと医師によって判断されること、および／
または生存性の改善された確率を有すると医師によって判断されることも包含さ
れる。
【００３０】 本発明の生存性の局面から最大の利益を受ける患者母集団は危篤患患者であり
、そして慢性疾患に対して鎮静を受けていない患者であり、すなわち「危篤患者
」は、例えば急性の発作、傷害または外傷を受けており、そして例えば（選択的
または緊急）外科、薬剤処置または外傷後に続いて鎮静を必要とする患者である
。特にＩＣＵにおける危篤通気患者が包含される。死亡（例えば重症腎不全のよ
うなものが原因となった疾患状態からの死亡）の確率が約７０％またはそれ以上
の患者は、本発明の生存性の局面から利益を受ける可能性は少ないと思われる。
同様に本発明からの生存の利益は、本来は適度に健康な患者（死亡確率は約５％
またはそれ以下である）にとってもあまり顕著ではないだろう。従って本発明は
、一つの実施形態において、多臓器機能障害／不全をこうむる危険性のある一定
の患者に対して潜在力ある処置を提供する。別の実施形態において、本発明の使
用および方法は、選択的および／または緊急外科に続いて鎮静を必要とする外科
患者に対して提供される。
【００３１】 本発明の一つの態様において、成分は注入により（共注入剤として一緒にまた
は別個に）、または間欠的ボールス注射により投与することができる。例えば一
つの実施形態において、金属イオンキレート化剤を含まないプロポホール処方物
を、金属イオンキレート化剤から独立した投与として投与することができる。
【００３２】 本発明の組成物は、油相がオメガ−３油に富む注射可能な水中油滴型エマルジ
ョンであることを特徴としている。オメガ−３油は多価不飽和脂肪酸、特にエイ
コサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、またはそれ
らのエステル、例えばエチルまたはグリセリルエステルである。ＥＰＡは免疫機
能応答にとって特に有益であり、そしてＤＨＡはニューロン修復にとって特に有
益である。
【００３３】 油相は、オメガ−３油（またはオメガ−３油の混合物）およびオメガ−６油（
またはオメガ−６油の混合物）を含む。油相は組成物の３０重量％まで、好まし
くは１０〜２０％の量で存在する。
【００３４】 「オメガ−３油」とは、油相中に含まれており、そしてオメガ−３に富む水非
混和性の親油性溶剤を意味し、例えば亜麻仁油、魚油、ニシン、サーモン、サバ
、ツナまたはアンチョビーに由来する油である。特に好ましいオメガ−３油はＤ
ＨＡおよびＥＰＡであり、好ましくは比率が約８０％：２０％のＤＨＡ：ＥＰＡ
ないし約２０％：８０％のＤＨＡ：ＥＰＡの範囲の混合物である。
【００３５】 「オメガ−６油」とは、油相中に含まれており、そしてオメガ−３に富まない
水非混和性の親油性溶剤を意味し、例えば植物油、例えばダイズ油、ベニバナ油
、ヒマシ油、落花生油、オリーブ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油または綿実油
；分別油、例えば中鎖トリグリセリド；分別ヤシ油または変性ダイズ油；長鎖お
よび中鎖の脂肪酸または脂肪アルコール、例えばモノ−、ジ−またはトリグリセ
リド；または化学的に変性または製造された材料、例えばオレイン酸エチル、ミ
リスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、グリセロールエステルま
たはポリオキシル水素化ヒマシ油である。特に好ましいオメガ−６油は植物油、
例えばダイズ油である。
【００３６】 「オメガ−３に富む水非混和性溶剤」および「オメガ−３水非混和性溶剤」と
は、１種または数種のオメガ−３油および１種または数種のオメガ−６油を含む
水非混和性溶剤を意味する。１種または数種のオメガ−３油および１種または数
種のオメガ−６油は、約８０％：２０％ないし約２０％：８０％、好ましくは５
０％：５０％のオメガ−３：オメガ−６の比率で存在する。
【００３７】 従って典型的な「オメガ-３に富む水非混和性溶剤」は、下記の成分を含む： (ｉ) オメガ−３＝５０％（ＤＨＡ：ＥＰＡ＝８０％：２０％）：オメガ−６
＝（例えばダイズ油）＝５０％； (ii) オメガ−３＝５０％（ＤＨＡ：ＥＰＡ＝５０％：５０％）：オメガ−６
＝（例えばダイズ油）＝５０％； (iii) オメガ−３＝５０％（ＤＨＡ：ＥＰＡ＝２０％：８０％）：オメガ−６
＝（例えばダイズ油）＝５０％； (iv) オメガ−３＝８０％（ＤＨＡ：ＥＰＡ＝５０％：５０％）：オメガ−６
＝（例えばダイズ油）＝２０％； (ｖ) オメガ−３＝２０％（ＤＨＡ：ＥＰＡ＝５０％：５０％）：オメガ−６
＝（例えばダイズ油）＝８０％。
【００３８】 本発明のもう一つの態様において、純粋なオメガ−３を使用することができる
。 「水中油滴型エマルジョン」とは、平衡状態にあり、そして要するに全体とし
て、運動的に安定であり、熱力学的に不安定である明瞭な２相系を意味する。
【００３９】 「エデテート」とは、金属イオンのキレート化／捕獲剤、例えばポリアミノカ
ルボンキシレートキレート化剤、例えば「エデテート」（エチレンジアミン四酢
酸−ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）およびＥＧＴＡ、お
よびこれらの誘導体を包含する。例えばエデテートの二ナトリウム誘導体はエデ
ト酸二ナトリウムとして知られている。一般的に、好適な金属イオンキレート化
剤は、カルシウムよりも遊離酸形態に対して低い親和性を有する塩、および特に
英国特許第2,298,789号に記載された誘導体である。特に好ましい金属イオンキ
レート化剤は、エデト酸二ナトリウムである。デスフェロキシムは、もう一つの
好適な金属イオンキレート化剤である。
【００４０】 エデテートを含有するプロポホール組成物において、典型的には金属イオンキ
レート化剤は、組成物中に３×１０-5〜９×１０-4の範囲のモル濃度（金属イオ
ンキレート化剤遊離酸に関する）で存在するであろう。好ましくは金属イオンキ
レート化剤遊離酸は、３×１０-5〜７.５×１０-4の範囲、例えば５×１０-5〜
５×１０-4の範囲、より好ましくは１.５×１０-4〜３.０×１０-4の範囲、最も
好ましくは約１.５×１０-4で存在する。特に金属イオンキレート化剤遊離酸は
、約０.０００５％〜０.１％ｗ／ｖの範囲で存在する。変更「ジプリバン」に用
いられるエデト酸二ナトリウムの濃度０.００５％が、偶発的な外因性汚染の場
合に微生物の有意な成長を少なくとも２４時間阻止するために選択された。選択
される金属イオンキレート化剤の特性に応じて、０.００５％未満の濃度を用い
て本発明の利益を達成することができる。
【００４１】 本発明に係る使用に適するプロポホール組成物は、典型的には０.１〜５重量
％のプロポホールを含む。好ましくは、組成物は１〜２重量％、特に約１％また
は約２％のプロポホールを含む。プロポホール単独を界面活性剤によって水で乳
化することができるが、プロポホールを乳化する前にオメガ−３に富む水非混和
性溶剤に溶解することが好ましい。オメガ−３に富む水非混和性溶剤は好適には
組成物の３０重量％まで、より好適には５〜２５％、好ましくは１０〜２０％、
特に約１０％の量で存在する。
【００４２】 油相は、プロポホールを含んでも含まなくても、水相中に界面活性剤によって
乳化される。好適な界面活性剤としては、リン脂質、例えば天然に存在するリン
脂質、例えば卵およびダイズレシチン；合成または半合成リン脂質、例えばホス
ファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンおよびホスファチジルグリ
セロール；エトキシル化リン脂質、糖脂質；ステロール、例えばコレステロール
およびコレステロールエステル；合成非イオン性界面活性剤、例えばエトキシル
化エーテルおよびエステル、およびポリプロピレン−ポリエチレンブロック共重
合体、例えばポロキサマー；またはこれらの混合物が挙げられるが、これらのも
のに限定されない。好ましい界面活性剤は、リン脂質またはリン脂質と上記の界
面活性剤の１種または数種との混合物である。
【００４３】 組成物は場合により他の製薬上許容される物質、例えば張度調節剤、例えばグ
リセロールおよびキシリトール；ｐＨ調節剤、例えば水酸化ナトリウムおよび塩
酸；抗微生物剤、特にＥＤＴＡ、キレート化剤；または酸化防止剤、例えばトコ
フェロールを含有することができる。
【００４４】 組成物は典型的には滅菌処方物であり、そして従来の製造技術により、例えば
無菌的製造法またはオートクレーブ処理による最終滅菌法を用いて製造される。
主にミクロン以下の液滴サイズのエマルジョンは従来の高エネルギー分散技術、
例えば高圧均質化および超流動化により得られる。平均液滴直径は、典型的には
５０〜１０００nm、特に２００〜５００nmの範囲にある。
【００４５】 プロポホールは、単独でまたはオメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解して、
界面活性剤によって乳化される。好適な界面活性剤としては、合成非イオン性界
面活性剤、例えばエトキシル化エーテルおよびエステルおよびポリプロピレン−
ポリエチレンブロック共重合体、およびホスファチド、例えば天然に存在するホ
スファチド、例えば卵およびダイズホスファチド、変性または人工操作したホス
ファチド（例えば物理的分別および／またはクロマトグラフィーにより製造され
たもの）、またはこれらの混合物が挙げられる。好ましい界面活性剤は、卵およ
びダイズホスファチドである。
【００４６】 本発明における使用に適する組成物は、必要に応じてアルカリ、例えば水酸化
ナトリウムを用いて、生理的に中性のｐＨで、典型的には６.０〜８.５の範囲で
好適に処方される。
【００４７】 本発明における使用に適する組成物は、好適な張度調節剤、例えばグリセロー
ルの混合により血液と等張性にすることができる。
【００４８】 本発明における使用に適する組成物は、典型的には滅菌処方物であり、そして
従来の製造技術により、例えば無菌的製造法またはオートクレーブ処理による最
終滅菌法を用いて製造される。本発明における使用に適する組成物の製造に関す
るさらなる詳細は、本明細書の導入部で引用した特許に含まれており、これらの
特許は参照により本明細書に組み入れられる。同様に、添付の実施例に記載した
手順により得られる組成物も包含される。
【００４９】 本発明における使用に適する組成物は、鎮静および全身麻酔の誘導および維持
を含む麻酔剤として有用であり、そしてこのような特性は本発明に係る危篤患者
の生存を改善する間に有効に活用することができる。プロポホールは短期作用性
麻酔剤であり、全身麻酔の誘導および維持の両方、局所鎮痛技術を補う鎮静、高
度ケアを受ける換気患者の鎮静、および集中治療における外科および診断手順の
ための有意識鎮静に適している。プロポホールは１回または反復静脈内ボールス
注射により、または連続注入により投与することができる。プロポホールは血流
から極めて速やかに除去され、そして代謝される。従って鎮静の深さは容易に管
理され、この薬剤を中止した時の患者の回復は通常速やかであり、そして他の麻
酔剤を投与した後と比較して、患者はしばしばよりいっそう頭がさえている。
【００５０】 本発明に係る使用に適する用量レベルは、一般的に典型的に用いられる用量レ
ベルの範囲内にある（プロポホールに関して利用できる文献、例えば US 5,714,
520 の第６欄に記載された用量の情報参照、これは参照により本明細書に組み入
れられる）。「ジプリバン」については、ヒト成人に０.３〜８.０mg／kg／時の
範囲の用量レベルを使用できるが、この分野の通常の技術により特定の患者にお
いて望ましい効果を達成するために最適化することができる。軽度ないし中位の
鎮静のためには、約０.３〜４.０mg／kg／時の連続注入が典型的に用いられる。
【００５１】 使用に際して、本発明のプロポホール組成物は簡単な鎮静に用いるよりも長時
間投与することができ、すなわち有効な処置が行われたと考えられるまで、患者
はこうして鎮静状態に維持される。人工換気は鎮静を必要とし、そして本発明の
プロポホール処方物をこの目的に使用することができる。同時に本発明のプロポ
ホール処方物は、人工換気から独立した機構によって生存の可能性を改善するこ
とができる。
【００５２】 選ばれる「オメガ−３に富む水非混和性溶剤」の正確な性質を選択して特定の
患者母集団に適合させることができる。
【００５３】 オメガ−３に富むプロポホール組成物について上記で言及した一定の利点は、
オメガ−３に富む脂肪エマルジョンにも当てはまり、このエマルジョンは投与が
必要な患者に１日またはそれ以上の期間にわたって投与することができる。静脈
内脂肪エマルジョン（非経口栄養エマルジョンとしても知られている）は、追加
のカロリーおよび適切な栄養摂取（経口または他の手段では望ましくないか、ま
たは不可能である）が要求される患者に通常は注入により投与される。静脈内脂
肪エマルジョンは、典型的に正の窒素平衡を維持し、そして場合により少なくと
も２４時間微生物の有意な成長を阻止するのに充分な量のエデテートを含む組成
物を提供する（本明細書で言及したエデテートの濃度参照）。本発明は特に、オ
メガ−３に富む水非混和性溶剤が水で乳化されており、そして界面活性剤によっ
て安定化されている水中油滴型エマルジョンを含み、さらに少なくとも２４時間
微生物の有意な成長を阻止するのに充分な量のエデテート（特にエデト酸二ナト
リウム）を含む、非経口投与される滅菌水性組成物を提供する。
【００５４】他の治療剤との組み合わせ 本発明のもう一つの態様として、本明細書に記載し、そしてさらに治療剤また
は医薬を含む滅菌医薬組成物およびエマルジョンが提供される。 好適な治療剤または医薬は、水中油滴型エマルジョン中で非経口的に投与でき
るものである。典型的にはこのような薬剤（これらはプロポホール組成物と別個
に、逐次的または同時に投与できる）は親油性化合物であり、そして例えば抗真
菌剤、麻酔剤、抗菌剤、抗癌剤、制吐剤、酸化防止剤、中枢神経系に作用する薬
剤、例えばジアゼパム、ステロイド、バルビツール酸誘導体およびビタミン調製
物であってよい。最も有用な薬剤は、多臓器機能障害および死亡およびその発生
の処置または予防において追加の利益を有しうるもの、および／または免疫機能
の改善を与えうるもの、例えば抗菌剤、抗炎症剤、ＮＳＡＩＤ、ビタミンＣ、ビ
タミンＥ、液体治療剤、血管作用性アミン、抗有糸分裂剤、アミノ酸（例えばア
ルギニン）およびＲＮＡである。臓器不全の支持処置としては、人工換気および
透析を挙げることができる。
【００５５】 従って、鎮静および／または麻酔効果を生じさせる医薬の製造のため（そして
別の実施形態においては危篤患者の生存性を改善するため）の、本明細書に記載
し、そしてさらに治療剤または医薬を含む医薬組成物の使用も提供される。また
、このような使用を含む危篤患者の生存を改善する方法も提供される。特に本発
明のこの態様は、投与の必要な患者に１日またはそれ以上の期間にわたって典型
的に投与されるこのような水中油滴型エマルジョンに関する。
【００５６】 本発明に使用される典型的な好ましいプロポホール組成物およびその製造に関
する本明細書中の説明は、追加の治療剤または医薬を含有する水中油滴型エマル
ジョンに必要な変更を加えて適用される。 本発明のもう一つの態様において、説明および実施例に関連して本明細書に実
質的に記載した医薬組成物、方法および使用が提供される。
【００５７】実験 オメガ−３油を含有するプロポホール組成物は、US 5,714,520（その関連する
実験の部は参照により本明細書に組み入れられる）に記載された手順と同様の手
順により製造することができる。
【００５８】実施例１ グリセロール（２.２５重量％）、エデト酸二ナトリウム（０.００５重量％）
および注射用水から水相を製造する。この混合物を約８０℃の温度に加熱する。
この混合物に卵レシチン（１.２重量％）を約５分間ウルトラ−タラックス旋回
により分散させる。この混合物を室温に冷却し、ｐＨをｐＨ９〜１０に調節する
。約２０重量％のＥＰＡおよび４０重量％のＤＨＡを含有するオメガ−３油（１
０重量％）を水相に加え、室温でウルトラ-タラックス旋回により粗製エマルジ
ョンを製造する。この粗製エマルジョンを高圧ホモジナイザーに移し、所望の液
滴サイズが得られるまでホモジナイザーを循環させる。均質化中にエマルジョン
をサーモスタットで室温に調節する。オメガ−３エマルジョンをオートクレーブ
処理または滅菌濾過により滅菌する。全ての操作を窒素中で行う。
【００５９】 このオメガ−３エマルジョンは、オメガ−３に富むプロポホール処方物を得る
ために、市販のプロポホールエマルジョン、例えばジプリバン−ＥＤＴＡ（例え
ば１％または２％）と、好ましくは１：４〜４：１、特に１：１の比率で混合ま
たは共注入することができる。
【００６０】実施例２ グリセロール（２.２５重量％）、エデト酸二ナトリウム（０.００５重量％）
および注射用水から水相を製造する。この混合物を約８０℃の温度に加熱する。
この混合物に卵レシチン（１.２重量％）を約５分間ウルトラ−タラックス旋回
により分散させる。この混合物を室温に冷却し、ｐＨをｐＨ９〜１０に調節する
。約４０重量％のＥＰＡおよび２０重量％のＤＨＡを含有するオメガ−３油（１
０重量％）を水相に加え、室温でウルトラ−タラックス旋回により粗製エマルジ
ョンを製造する。この粗製エマルジョンを高圧ホモジナイザーに移し、所望の液
滴サイズが得られるまでホモジナイザーを循環させる。均質化中にエマルジョン
をサーモスタットで室温に調節する。このオメガ−３エマルジョンをオートクレ
ーブ処理または滅菌濾過により滅菌する。全ての操作を窒素中で行う。
【００６１】 このオメガ−３エマルジョンは、オメガ−３に富むプロポホール処方物を得る
ために、市販のプロポホールエマルジョン、例えばジプリバン−ＥＤＴＡ（例え
ば１％または２％）と、好ましくは１：４〜４：１、特に１：１の比率で混合ま
たは共注入することができる。
【００６２】実施例３ − プロポホールを含有するオメガ−３エマルジョン グリセロール（２.２５重量％）、エデト酸二ナトリウム（０.００５重量％）
および注射用水から水相を製造する。この混合物を約８０℃の温度に加熱する。
この混合物に卵レシチン（１.２重量％）を約５分間ウルトラ−タラックス旋回
により分散させる。この混合物を室温に冷却し、ｐＨをｐＨ９〜１０に調節する
。オメガ−３油（５重量％）、ダイズ油（５重量％）およびプロポホール（１重
量％）を混合し、水相に加える。室温でウルトラ−タラックス旋回により粗製エ
マルジョンを製造する。この粗製エマルジョンを高圧ホモジナイザーに移し、所
望の液滴サイズ（例えば平均２５０nm）が得られるまでホモジナイザーを循環さ
せる。均質化中にエマルジョンをサーモスタットで室温に調節する。このプロポ
ホール含有オメガ−３エマルジョンをオートクレーブ処理または滅菌濾過により
滅菌する。全ての操作を窒素中で行う。
【００６３】 生存の利益は、種々の動物モデル研究、例えばラット敗血症モデル（内毒素を
使用）、ラット出血モデル、および拡散性脳傷害および頭部外傷モデルで評価す
ることができる。このようなモデルは当技術で周知の標準的手法により行われる
。標準「ジプリバン」を比較物質として用いて、オメガ−３脂質の影響を評価す
ることができる。約２〜３ml／時の注入速度（例えばＹ形ピースを介して好適な
オメガ−３エマルジョンと市販のプロポホールエマルジョンとを共注入すること
による）を使用することができる。生存は適切な時間をおいて、例えば２４時間
後に認めることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/18 Ａ６１Ｋ 47/18 47/24 47/24 47/44 47/44 Ａ６１Ｐ 23/00 Ａ６１Ｐ 23/00 25/20 25/20 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (25)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したフリーラジカル
    捕獲性鎮静剤が水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されてい
    る水中油滴型エマルジョンを含み、直接にまたは温血動物への非経口投与に適す
    る液体希釈剤で希釈したのちに非経口投与される滅菌医薬組成物。
  2. 【請求項２】 滅菌医薬組成物が、オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解
    したプロポホールが水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化され
    ている水中油滴型エマルジョンを含む、請求項１に記載の非経口投与される滅菌
    医薬組成物。
  3. 【請求項３】 さらに金属イオンキレート化剤を含む、請求項１または２に
    記載の滅菌医薬組成物。
  4. 【請求項４】 金属イオンキレート化剤がエデテートである、請求項３に記
    載の滅菌医薬組成物。
  5. 【請求項５】 約３０重量％までのオメガ−３に富む水非混和性溶剤を含む
    、請求項１〜４の何れか１項に記載の滅菌医薬組成物。
  6. 【請求項６】 約１０重量％〜約２０重量％までのオメガ−３に富む水非混
    和性溶剤を含む、請求項１〜５の何れか１項に記載の滅菌医薬組成物。
  7. 【請求項７】 オメガ−３に富む水非混和性溶剤が、８０％：２０％〜２０
    ％：８０％のオメガ−３：オメガ−６の比率の１種または数種のオメガ−３油と
    １種または数種のオメガ−６油との混合物である、請求項１〜６の何れか１項に
    記載の滅菌医薬組成物。
  8. 【請求項８】 オメガ−３油がエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘ
    キサエン酸（ＤＨＡ）、またはＥＰＡとＤＨＡとの混合物である、請求項１〜７
    の何れか１項に記載の滅菌医薬組成物。
  9. 【請求項９】 オメガ−６油がダイズ油である、請求項７または８に記載の
    滅菌医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 界面活性剤が天然に存在するホスファチドである、請求項
    項１〜９の何れか１項に記載の滅菌医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 ホスファチドが卵ホスファチドまたはダイズホスファチド
    である、請求項１０に記載の滅菌医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 約１重量％〜約２重量％のプロポホールを含む、請求項２
    〜１１の何れか１項に記載の滅菌医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 （ａ）１重量％のプロポホール、 （ｂ）１０重量％のオメガ−３に富む水非混和性溶剤、 （ｃ）１.２重量％の卵ホスファチド、 （ｄ）２.２５重量％のグリセロール、 （ｅ）水酸化ナトリウム、 （ｆ）水 を含む、水中油滴型エマルジョンの形態にある滅菌医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 （ａ）２重量％のプロポホール、 （ｂ）１０重量％のオメガ−３に富む水非混和性溶剤、 （ｃ）１.２重量％の卵ホスファチド、 （ｄ）２.２５重量％のグリセロール、 （ｅ）水酸化ナトリウム、 （ｆ）水 を含む、水中油滴型エマルジョンの形態にある滅菌医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 滅菌医薬組成物がさらに０.００５重量％のエデト酸二ナ
    トリウムを含む、請求項１３または１４に記載の滅菌医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホール
    が水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型
    エマルジョンを含み、場合によりさらに金属イオンキレート化剤を含む、重症患
    者の生存性を高める薬剤として使用するための、非経口投与用滅菌医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 金属イオンキレート化剤がエデテートである、重症患者の
    生存性を高める薬剤として使用するための請求項１６に記載の滅菌医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホール
    が水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型
    エマルジョンを含み、場合によりさらに金属イオンキレート化剤を含む滅菌医薬
    組成物の、重症患者の生存性を高める薬剤の製造のための使用。
  19. 【請求項１９】 金属イオンキレート化剤がエデテートである、請求項１８
    に記載の使用。
  20. 【請求項２０】 医薬組成物が請求項１３、１４または１５で定義したとお
    りである、請求項１８または１９に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 重症患者が外科患者である、請求項１８〜２０の何れか１
    項に記載の使用。
  22. 【請求項２２】 オメガ−３に富む水非混和性溶剤に溶解したプロポホール
    が水で乳化されており、そして界面活性剤によって安定化されている水中油滴型
    エマルジョンを含み、場合によりさらに金属イオンキレート化剤を含む滅菌医薬
    組成物の有効量を重症患者に投与することを含む、重症患者の生存性を高める方
    法。
  23. 【請求項２３】 金属イオンキレート化剤がエデテートである、請求項２２
    に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 医薬組成物が請求項１３、１４または１５で定義したとお
    りである、請求項２２または２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 重症患者が外科患者である、請求項２２〜２４の何れか１
    項に記載の方法。
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