JP2014517028A - 非経口オキアミ油の治療用途 - Google Patents

非経口オキアミ油の治療用途 Download PDF

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Abstract

【課題】
非経口オキアミ油の治療用途を提供すること。
【解決手段】
組成物を非経口的に投与する方法であって、該方法は水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む、方法。
海産甲殻類から得られるリン脂質を含有する水中油型エマルションを含有する、非経口的に適用可能な医薬組成物。
【選択図】なし

Description

オキアミ油は該油中にオメガ3又はn−3脂肪酸類(FAs)[生物活性のエイコサペンタエン酸(EPA)及びドコサヘキサエン酸(DHA)が主にリン脂質又はPLs(最大95%w/wまで)に存在する(すなわち、FAプロファイルの最大35%w/wを占める)]及び最大60%までのPLs及び最大45%のトリグリセリド類を含有する独特な海産油である(非特許文献1)。対照的に業務用の非経口の又は注入用の脂肪乳剤中のn3−FAsの現在の源は、およそ30乃至60%w/w濃度からなるが、魚油トリグリセリド類
(TG)中にほぼ完全に含まれる。著名な、欧州薬局方(Pharm Eur)は魚油トリグリセリド類に由来するn3−FAsに対して2つの医薬品各条を有する。第一の医薬品各条は1999年に採用され、そして以下の題名、医薬品各条番号及び仕様を収録する:

1.オメガ3酸トリグリセリド、欧州薬局方 医薬品各条1352
(オメガ3酸トリグリセリド)
内容:
トリグリセリドとして表される、オメガ3酸EPA及びDHAの含有量
の合計:最小45.0%;トリグリセリドとして表される、総オメガ3酸
:最小60.0%。
2005年に、第二の欧州薬局方 医薬品各条が採用され、そして以下の題名、医薬品各条番号及び仕様を収録する:

2.オメガ3酸が豊富な、魚油、欧州薬局方 医薬品各条1912
(オメガ3酸豊富な魚油)
内容:
トリグリセリドとして表される、EPA:最小13.0%、
トリグリセリドとして表される、DHA:最小9.0%、
トリグリセリドとして表される、総オメガ3酸:最小28.0%。
2つの医薬品各条のうち、欧州薬局方 医薬品各条1352のみが非経口的に使用するために具体的に示されている(非特許文献2)。しなしながら、製造業者にもよるが、2つの市販の非経口エマルションは医薬品各条1352又は1912のいずれかの薬局方標準を使用している、すなわち、魚油含有注入用エマルションの1つのブランドは、魚油含有エマルションのもう一つのブランドと比べて生物活性のオメガ3脂肪酸、EPA及びDHAの濃度がおよそ半分であり、したがって、それらは生物学的に同等ではない(非特許文献3)。理想的には、特に静脈内投与経路により投与される場合、欧州薬局方 医薬品各条1352の仕様、n3−FAsの大幅に精製された魚油トリグリセリド源を使用することは有益であるかもしれない。
オメガ3脂肪酸は高度な多価不飽和脂肪酸(PUFA)として分類され、酸化的分解反応の影響を非常に受けやすい多数の二重結合を含んでいる。不飽和脂肪酸は3つの一般な条件:1)炭素数;2)二重結合の数;及び3)最初の二重結合を含有する炭素、を使う特定の命名法を有する。ヒト代謝作用に重要な不飽和脂肪酸の3つの主要な分類があり、そしてそれらはオメガ3(例えば、20個の炭素、炭化水素鎖のメチル末端から3番目の炭素上を発端にしている5つの二重結合を含有するEPA、20:5n3として示される);オメガ6(例えば、アラキドン酸、又はAA、20個の炭素、6番目の炭素上を発端にしている4つの二重結合を含有する、20:4n6として示される);そして最後に、
オメガ9(例えば、18個の炭素、9番目の炭素上を発端にしている1つの二重結合を含有するオレイン酸、18:1n9として示される)を含む。それらは高度な多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、及び一価不飽和脂肪酸として、それぞれ分類される。EPA(20:5n3)やDHA(22:6n3)などの、高度なPUFA類の酸化は、(炎症、酸化的ストレス、免疫抑制及び虚血の治療低下などの)それらの重要な臨床生物活性を低下させるだけでなく、活性酸素種として知られている揮発性の分解産物も生成し、特に急性代謝ストレス(すなわち、全身性炎症反応症候群)中の重症患者の重要臓器(例えば、心臓、脳、肺、肝臓及び腎臓)への臨床的に関連する有害な副作用を有する可能性がある。したがって、注入用脂肪乳剤中の植物又は海産由来の多価不飽和脂肪酸の酸化を最小限に抑えることが望まれている。このことはグリセリド骨格中の多価不飽和脂肪酸の配置、この点において(及び生物活性に関して)最も好ましくは位置−2である、に基づき実現される。別の方法として、α―トコフェロールなどの、酸化防止剤は少量(例えば、大豆油中のα―トコフェロールは〜20mg/Lである)で自然に存在するか又は200mg/Lに近い量で脂質注入用乳剤に加えられるかのいずれかである。α―トコフェロールは非経口酸化防止剤の例であり、該酸化防止剤はこれらの生物活性脂肪酸を化学分解及びそれに続く潜在的な臨床的悪影響から保護し、そして欧州薬局方と米国薬局方(USP)の両者により適切な非経口補助薬として認められている。他方では、高PL含有量に加えて、オキアミ油は天然に存在する酸化防止剤、アスタキサンチン、を含有する(しかし、一般的な多価不飽和トリグリセリド水中油型非経口エマルション中に当然に見つけられる酸化防止剤より10倍乃至100倍多い量で含有する)点において、オキアミ油は別の特有の特性を有する(非特許文献1)。アスタキサンチンは非経口界面活性剤としてヒトへの使用が認められていない。
このような利点にもかかわらず、[例えば、現在の組成における(非特許文献1)]オキアミ油の他に類を見ないほど高PL含有量は、脂質注入用エマルション中でn−3FAsの主要源として不向きになるかもしれない。現在の非経口分散(剤)は界面活性剤として卵リン脂質を含有して、様々なトリグリセリド水中油型(o/w)エマルションを安定させる。卵リン脂質のように、ホスファチジルコリンはオキアミ油リン脂質中、主要なリン脂質である(非特許文献4)。注入用の脂肪乳剤中のリン脂質とトリグリセリドとの比率(PL:TG比)は、0.06以下であるべきであろう。例えば、標準の20%大豆水中油型注入用の脂肪乳剤は12g/LのPLと200g/Lのトリグリセリドとを含有する。高PL:TG比(すなわち、0.12、例えば、12g/Lの卵PLを含む10%水中油型エマルション)は、リポタンパク質リパーゼを妨げ、そして速い注入速度で急性疾患の乳児、や成人に注入されたトリグリセリドの血漿クリアランス(すなわち、高トリグリセリド血症)を弱めることが証明されている(非特許文献5)。したがって、注入用のエマルション中の主要な脂質源として現在の形でオキアミ油を使用することは、臨床的に許容可能であるように思えない。
別の高濃度非経口リン脂質由来の注入用エマルション(92.5%ホスファチジルコリン/7.5%トリグリセリド)は、細菌内毒素からの臨床的続発症を中和するために用いられている(非特許文献6)。いくつかの利点が見られるけども、研究の主要エンドポイント、様々な症状(寒気、頭痛、筋肉痛、吐き気や頭痛)に基づくノンパラメトリック“臨床評価システム”が採用され(非特許文献6)、そしてパラメトリック統計的手法により分析された(すなわち、両側t検定)。しかしながら、この有意な設計フローは研究の目的とする利点の価値を無くした。世界中で235の医療センターに及ぶ無作為に選ばれた追跡臨床試験は、28日間の全死因死亡率に有意な利点を示さず、また新たな臓器不全の発現は減少されなかった(非特許文献7)。さらに、生命に関わる有害事象の増加が原因で、研究の高用量群(high−dose arm)は止められなければならなかった。効果がある非経口界面活性剤と同じように、リン脂質の混合物は製剤補助剤としてより有効であること、また類似組成物は患者集団の臨床的安定性及び有効性に必要とされるこ
との可能性がある。
Bruheim I et al. Bioeffective krill oil compositions. Application Number 2008027403, November 6, 2008. Omega-3 Sauren-Triglyceride, 2005. Monograph 1352, German Pharmacopeia, Kommentar zur Ph. Eur. 5.0, 22 Lfg., pp. 1-4 Driscoll DF, Ling PR, Bistrian BR. Pharmacopeial compliance of fish oil-containing parenteral lipid emulsion mixtures: Globule size distribution (GSD) and fatty acid analyses. Int J Pharm. 2009;379(l) : 125-30 Winther B, Hoem N, Berge K, Reubsaet L. Elucidation of phosphatidylcholine composition in krill oil extracted from Euphausia superba.Lipids 2010; 45 : 25-36 Driscoll DF, Adolph M, Bistrian BR. Lipid emulsions in parenteral nutrition. In Parenteral Nutrition. Rombeau J.L., Rolandelli R. (eds): W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA, 2001, pp. 35-59 Gordon BR, Parker TS, Levine DM et al. Neutralization of endotoxin by phospholipids emulsion in healthy volunteers. J Infect Dis 2005; 191 : 1515-1522 Dellenger P, Tomayko JF, Angus DC et al. Efficacy and safety of a phospholipids emulsion (GR270773) in gram-negative severe sepsis: Results of a phase II multicenter, randomized, placebo-controlled, dose-finding clinical trial. Crit Care Med 2009;37:29-38
例示的な実施形態によれば、組成物を経口的に投与する方法が提供され、該方法は水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。
別の例示的な実施形態によれば、非経口的に適用可能な医薬組成物が提供され、該組成物は海産甲殻類から得られるリン脂質を含む水中油型エマルションを含む。
例示的な側面によれば、例えば、オキアミなどの海産甲殻類、から得られるオメガ3脂肪酸含有リン脂質を有する組成物が提供される。例えば、界面活性剤として、敗血症中の内毒素中毒用の治療として、及び/又は親油性薬物に対する解毒剤として、様々な用途での例示的な組成物の使用は従来の治療法に比べて安全性と有効性の向上をもたらすことができる。そのような組成物は非経口的に投与される。例示的な側面によれば、甲殻類から得られる海産油、例えば、オキアミ油、の治療指標は、いくつかの臨床症状の治療用の注射剤形において提供される。
組成物は例えば、オキアミ(オキアミ目)などの海産甲殻類から得られる油を含有することができる。本明細書では、用語“オキアミ油”には、オキアミから直接得られた油、オキアミ源に由来する油及び更に改質/加工された油、並びにそれらの組み合わせが含まれる。
オキアミ油はオメガ3脂肪酸が結合されたリン脂質を含有する。例えば、オキアミ油は該オキアミ油の質量に基づいて、約20%乃至約60%、例えば、約30%乃至約50%の量でオメガ3脂肪酸含有リン脂質を含有することができる。例示的な実施態様では、オ
キアミ油は該オキアミ油の質量に基づいて、約30%未満、例えば、約5%未満の量でオメガ3脂肪酸含有トリグリセリドを含有することができる。例示的な実施態様では、オキアミ油はオメガ3脂肪酸含有トリグリセリドを実質的に含まなくてもよい。例えば、リン脂質類(PLs)もトリグリセリド類(TGs)も3−炭素骨格(トリグリセリド)を有し、該炭素骨格にはある種の官能基が各炭素、それぞれsn1、sn2及びsn3として知られている位―1、−2、及び−3、で結合する。PLsとTGs中のsn1及びsn2位は、18−炭素化合物などの、長鎖脂肪酸(例えば、リノール酸、α―リノール酸、オレイン酸及びステアリン酸)及び/又は20以上の炭素を含有している超長鎖脂肪酸(例えば、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸)を含有することができる。TGsでは、sn3位はまた上記長鎖脂肪酸により占有され、そのようなこれら化合物は中性脂肪として知られており、一方、PLsでは、sn3位はコリン、エタノールアミン、セリン及びイノシトールなどのアルコールと結合されたリン酸より占有され、これによりPLsに親水性と疎水性の両方を付与しながら、両親媒性化合物として知られている、分子に大きく様変わりさせる。生体膜の構造上の組成の一部として、また両親媒性を有しながら、PLsは多くの代謝過程において極めて重要な役割を果たす。
例示的な実施態様では、オメガ3脂肪酸含有リン脂質の所定量は、リン脂質の第一及び第二位に結合され、リン脂質の第三位に結合されていないオメガ3脂肪酸を含有する。つまり、オメガ3脂肪酸含有リン脂質の所定量は、リン脂質の第二位(すなわち、中央位置)でオメガ3脂肪酸を含有することができる。例えば、リン脂質の第一及び第二位に結合され、リン脂質の第三位に結合されていないオメガ3脂肪酸を含有しているオメガ3脂肪酸含有リン脂質は、該オメガ3脂肪酸含有リン脂質の総質量に基づいて、約70%乃至約80%、例えば、約80%乃至約95%の量で存在することができる。
例示的な実施態様では、海産甲殻類又はオキアミ油は少なくとも(1)リン脂質含有量、(2)オメガ3脂肪酸含有リン脂質の含有量、(3)オメガ3脂肪酸含有トリグリセリドの含有量、及び/又は(4)リン脂質の第一及び第二位に結合され、リン脂質の第三位に結合されていないオメガ3脂肪酸を含有するオメガ3脂肪酸含有リン脂質の含有量に基づいて魚油と区別できる。例えば、海産甲殻類又はオキアミ油は高濃度のオメガ3脂肪酸含有リン脂質、低濃度のオメガ3脂肪酸含有トリグリセリド、及び/又は高含有量の、リン脂質の第一及び第二位に結合され、リン脂質の第三位に結合されていないオメガ3脂肪酸を含有するオメガ3脂肪酸含有リン脂質を含有することができる。
好ましい実施態様では、発明の組成物はオキアミ油とオキアミ油とは異なる非経口的に適用可能な油、好ましくは魚油との混合物を含む。組成物中、魚油とオキアミ油との質量比は通常1.1乃至200:1、好ましくは4:1乃至150:1、さらに好ましくは5:1乃至100:1、より好ましくは8:1乃至50:1、特に9:1乃至25:1である。
本発明に使用される魚油としては、次の種:カタクチイワシ科(例えば、アンチョビ)、アジ科(例えば、サバ)、ニシン科(例えば、ニシン)、キュウリウオ科(例えば、スメルト)、サケ科(例えば、サケ)及びサバ科(例えば、マグロ)のような、様々な脂肪性の魚類からの油を表すことができる。
組成物中のオキアミ油の量は、例えば、組成物の特定の用途によって決めることができる。例えば、オキアミ油は組成物の総質量に基づいて、約1%乃至約20%、例えば、約5%乃至約10%の量で存在することができる。
水中油型エマルション中、油と水との割合は例えば、組成物の特定の用途によって決め
ることができる。例えば、組成物中、油と水との質量比は約1:99乃至約20:80、例えば、約5:95乃至約10:90である。
組成物は追加成分を含有することができ、そして追加成分の存在及び量は、例えば、組成物の特定の用途によって決めることができる。エマルション組成物の典型的な例は表1に記載されている。例えば、組成物は魚油、MCT油、及び/又は卵リン脂質を含むことができる。例えば、組成物は該組成物の質量に基づいて、約0%乃至約18%、例えば、約5%乃至約10%の総魚油含有量を含むことができる。魚油はn3−FA含有トリグリセリドを含むことができる。例えば、組成物は該組成物の質量に基づいて、約0%乃至約10%、例えば約4%乃至約8%の総MCT油含有量を含むことができる。例えば、組成物は該組成物の質量に基づいて、約0%乃至約1.8%、例えば、約0.6%乃至約1.2%の総卵リン脂質含有量を含むことができる。例えば、組成物は該組成物の質量に基づいて、約0.0012%乃至約0.02%、例えば、約0.04%乃至約0.25%のアスタキサンチンを含有してもよい。例示的な魚油、MCT油及び卵リン脂質並びにそれらの含有量は、2009年3月11日に出願された米国出願番号12/382,196、及び2010年3月11日に出願された国際出願番号PCT/US2010/000723に開示されており、そしてそれらの内容全体は参照することにより本明細書に組み込まれる。
例えば、オキアミ油はオメガ3に富んだ水中魚油型非経口栄養エマルション中に添加剤として使用できる。オキアミ油は2010年3月11日に出願された国際出願番号PCT/US2010/000723;2009年3月11日に出願された米国出願番号12/382,196;及び/又は2010年9月10日に出願された米国出願番号12/923,257に開示された組成物及び/又は方法と共に使用でき、そしてそれらの内容全体は参照することにより本明細書に組み込まれる。
オキアミ油は様々な加工段階に付されることが可能であり、そして用いられた特定の加工段階は、例えば、油の求められる特性によって決めることができる。例えば、改質又は精製過程が考えられ、そしてn3−FAsのこの特有の源の臨床的有用性を最適化するために望ましい可能性がある。これらの変更は、例えば、1)生物活性のn3−FAs、EPA及びDHAの濃度を高めること(例えば、最大で35%w/w乃至≧45%w/w);2)油のリン脂質画分又はトリグリセリド(TG)画分中のこれら生物活性のオメガ3脂肪酸値の分布を変更すること(例えば、↑PL↓TG、↓PL↑TG、PL=TG);3)リン脂質の2位にn3−FAsを配置する可能性を最大限にすること(生体膜への取り込みを最適化し、そして安定性を強化するため);4)存在する潜在的臨床的に有害な飽和脂肪酸(例えば、ミリスチン酸、14:0及びパルミチン酸、16:0)の濃度を減少させること8;5)遊離脂肪酸の濃度を減少させること;6)リゾホスファチジルコリンの存
在を最小限にすること;7)アスタキサンチンの有効濃度、及び静脈内投与に対してオキアミ油を安全にするための他の医療用変更を修正すること、などのオキアミ油の脂肪酸プロファイル中の意図的変更を含んでいてもよい。表2はある種の臨床的用途を実現するために特殊組成物を形成する適切な物理的かつ化学的方法を適用することにより作られるかもしれない最新のオキアミ油組成物からの脂肪酸及び脂質の変形例を提供する1。この例
は決して限定していることを意味するものではなく、多数の置換及び組み合わせが可能であることを認識できることを説明するためのものである。オキアミ油におけるPLsの高濃度は海産油源の中で珍しく、そして天然源の考えられる改良はこの側面、例えば、臨床的(存在するPLsの2−位で、シグナルn3−FAs、すなわち、EPAとDHA、に対して立体特異的な優勢を構造化する可能性)及び医薬的(安全で有効な非経口の海産油)特性を高めるのに組成物を利用することについて、を利用することができる。
例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法はエマル
ション(表3)の物理的安定性を向上させるために、卵レクシチンの代わりの界面活性剤として又は卵レクシチンと組み合わせて非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。注入用のエマルションの物理的安定性を達成することはサブミクロン液滴の均一な分布を保持すること、及び大直径の(>1マイクロメーター)脂肪球の占有率を最小限にすることだと定義される。不安定の間、注入時の注入用のエマルションからの危険性(例えば、肺塞栓症、高トリグリセリド血症、肝機能障害)を高めながら、大直径の脂肪球の占有率は(サブミクロン脂質液滴の合体又は融合によって)大きくなる。PLsはサブミクロン脂質液滴を被覆することにより注入用の脂肪乳剤を安定化するのに使用でき、それによって各液滴に静電荷を与え、そして合体を妨げる。
例えば、述べられたように、高トリグリセリド血症を引き起こす所定の製剤中のトリグリセリドに関して、オキアミ油の高PL含有量、及び過剰量のリン脂質の傾向に起因して、現在のオキアミ油組成物を使用して非経口のエマルションの油相中に存在することができるオキアミ油の割合に対する濃度限界がある1。出発点として、我々は理想的なPL:
TG比は0.06であり、だから、例えば、20%w/v水中油型エマルション中、PL/
1000mLの12gはこの比に合うことを知っている。我々が一種類のオキアミ油はおよそ30%のPLを含有し、そしてオキアミ油は従来の卵PLsと同等の界面活性剤特性を有すると仮定する場合、製剤中の総オキアミ油含有量は表3に示されているように調整できる。したがって、この例では、オキアミ油1gごとに、0.3gのPLが存在するので、それ故に、卵リン脂質のような、追加のPLは添加されないと仮定すれば、最大40gまで注入用のエマルション中に含めることができる。これが起こることによって、同等の界面活性剤のようにオキアミ油の有効性(すなわち、薬学的見地と安全の点では)は、標準的な非経口界面活性剤、卵リン脂質(下記参照)に対して確立できる。今回のケースでは、40gのオキアミ油は12gの卵リン脂質と同等の界面活性剤特性を与える。
この仮定を含めて、下記事項はいくつかの可能性を説明するために表4に示されるように、脂質注入用のエマルション(国際出願番号PCT/US2010/000723)の一部としてオキアミ油を用いて考えられる製剤である。オキアミ油が卵リン脂質の形態で界面活性剤として同等の作用を示すことが分かっている場合、後者に完全に置き換えることができる、又はその代わりに、従来の乳化剤の一部を補うために使用されてもよい。さらに、前述の例もそうだが、たくさんの界面活性剤の組み合わせはエマルション系の安定性を最適化することが可能である。いくつかの追加の例が表5に示され、高PL含有オキアミ油を使用しているリン脂質の12g/Lを含む、20%w/v水中油型エマルション(
国際出願番号PCT/US2010/000723)を用いてこの用途を例示するが、これらの例は決して可能な組み合わせのすべてを含むことを意味するのではなく、ただ単にこの用途における概念を説明するに過ぎない。我々はオキアミ油は最良の界面活性剤を与えるPLsの混合物であることを知っているので、界面活性剤としてオキアミ油の有効性は卵リン脂質と比較して試験できるだろう。もちろん、界面活性剤目的のオキアミ油の量は卵リン脂質と(質量によって)等しい可能性がある場合には、トリグリセリド画分(すなわち、100%のリン脂質)を除去するオキアミの精製は、静脈内投与に特に好ましいだろう。オキアミ油を精製することは微量だけど、重要な、界面活性剤の量を取り除く可能性があって、該界面活性剤の量は卵レクシチンを精製したほぼ同じような方法で界面活性剤活性を変化させる可能性があることを確認することもできる、すなわち、精製乳化剤(ホスファチジルコリン)は非精製レクシチンより劣っていることが示される。また、魚を浄化することは外見的には好ましくないが、おそらく必須の、少量で見られる脂肪酸もまた取り除く可能性がある。
現在のところ、表6に描かれているような植物油含有注入用のエマルションと比べると、安定性低下は卵リン脂質により安定化された海産油含有注入用のエマルションの負荷テ
ストで観察された。炭化水素鎖長が長ければ長いほど、エマルションの水相と油相との間の応力(すなわち、界面張力)が大きく、その結果として物理的安定性を保持する界面活性剤にかかる応力も大きくなることを認識しながら、オキアミ油などの、海産由来のPL−界面活性剤は、20−炭素EPAや22−炭素DHAなどの超長鎖トリグリセリドの物理的安定性を向上させる可能性がある9。大豆油又はオリーブ油などの植物源からの従来
の18−炭素長鎖トリグリセリドが用いられたとき、従来の卵リン脂質乳化剤と比べると、オキアミ油PLsはこれらの海産油由来の超長鎖トリグリセリドへの一層の安定性を独自に示す可能性がある。したがって、様々な高濃度の水中魚油型非経口エマルション中の主要な界面活性剤又は補助界面活性剤としてのオキアミ油の使用は、これら超長鎖トリグリセリド分散剤の物理的安定性を大きく向上させる可能性がある。
例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は存在する不飽和n3−FAsの化学分解又は化学酸化に対する、天然に存在する酸化防止剤、アスタキサンチンの保護濃度を含有する非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。前述のように、多価不飽和n3−FAsの酸化は静脈内投与時に有害になる可能性がある活性酸素種の形成をもたらす。したがって、特定のオメガ3が豊富な水中油型エマルションは化学分解に対する保護を必要とする。オキアミ中に見られる、アスタキサンチンは、オメガ6脂肪酸の酸化を保護する大豆油中のα―トコフェロールの存在と類似したオメガ3脂肪酸の酸化に対して独特の保護を提供する可能性がある。それ自体、オキアミ油中に見られる海産由来のPLsはエマルションの物理的安定性を独自に高める可能性がある高濃度のn3−FAsを含有するのと同じように、オキアミ油中のアスタキサンチンの存在は水中油型エマルションの化学的安定性を独自に高める可能性もある。主要な界面活性剤、又は卵リン脂質を含む補助界面活性剤としてのオキアミ油の例示的な態様と同じように、アスタキサンチンは主要な酸化防止剤、又はα―トコフェロールを含む補助酸化防止剤(co−antioxidant)になれる可能性がある。
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は治療に適した注入用の剤形にするために、十分な濃度の高親油性薬物を可溶化するのに役立つための調合薬賦形剤として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。プロポフォール、ジアゼパム、及びクレビジピンなどの、不水溶性の薬物は、高PL値を含むオキアミ油が有効である可能性がある最新の薬物のほんの数例である。PL値が所定の製剤に適用されることは薬物によって異なり、そして場合によっては特定の薬物又はプロドラッグに実際に合わせている可能性がある。
発明のさらに例示的な態様において、薬物はアンホテリシン、キノロン、抗新生物薬、アミオダロン、ループ利尿薬、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、インドメタシン、ケトロラック及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。
発明のさらに例示的な態様において、薬物は
a)好ましくはアミノグリコシド系抗生物質、アンホテリシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール、マクロライド、キノロン及びテトラサイクリンからなる群から選択される、抗生物質、
b)好ましくはアルキル化剤、代謝拮抗物質、及び抗有糸分裂白金配位錯体からなる群から選択される、抗新生物薬、
c)好ましくはレボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン及びブロモクリプチンからなる群から選択される、抗パーキンソン薬、
d)好ましくはアデノシン、アミオダロン、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤及びフレカニドからなる群から選択される、心・血管作動薬、
e)好ましくはループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬及びチアジド系利尿薬からなる群から選択される、利尿薬、
f)好ましくはアザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸塩及びタクロリムスからなる群から選択される、免疫抑制剤、
g)好ましくはハロペリドール、モノアミン酸化酵素阻害薬、フェノチアジン、セロトニン再摂取阻害剤及びチオキサンチンからなる群から選択される、向精神薬、
h)好ましくはアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン及びケトロラックからなる群から選択される、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs);並びに
i)a)乃至h)の薬物の薬学的に許容される塩及び誘導体
からなる群から選択される。
本発明のさらに別の態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は治療に適した注入用の剤形にするために、水相中前記薬物の水溶性の塩の他に、油相中十分な濃度の高親油性薬物を可溶化するのに役立つための調合薬賦形剤として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。この態様では、薬物は遊離酸又は塩基として存在する可能性があるが、水溶性の塩として同じ剤形で存在する可能性もある。例えば、薬物ケトロラックは遊離酸のように非常に水不溶性であるが、水可溶性のトロメタミン塩として存在することもあり、そのようなものとして、市販品用の製品は、現在、30mg/mLでの水溶液注入で存在する。薬物の一部がエマルションの水相と非水相との間で分けられる場合、薬物はより耐性が高くなる可能性がある(例えば、末梢静脈血栓性静脈炎のリスク低下)。例えば、従来の水中油型エマルションでは、油相は内部の、又は分散した、相であって、たぶん遊離酸が存在するだろう、そしてたぶん外部の、又は水の、相は対応する水溶性の塩を含むであろう。それが各相中にどれくらい存在するかは少なくとも副作用を伴う最も望ましい場所によって決まるだろう。現在のところ、親油性薬物は分散相中に存在するよう意図されている場合があるが、低濃度の薬物のいくつかの遊離形態は水相中に存在し、静脈炎を引き起こす。
例えば、水中大豆油型エマルションなどの長鎖トリグリセリド(LCT)源中に分散されたプロポフォールは同様の製品より高い静脈炎率を有するが、脂質相は現在、長鎖トリグリセリド及び中鎖グリセリド(MCTs)の1:1混合物である10。恐らく両脂質画分中への遊離薬物の強化された取り込みと共に、水相中のプロポフォールの濃度を最小限にすることに起因して、最近の製剤における静脈炎の症状の改善は遊離プロポフォールの水溶液濃度の減少に関係するように思われる。したがって、本明細書中に記載された例示的な態様は、安全かつ効果的に医薬有効成分(米国特許出願番号12/923,257)を運ぶことができる最適な投与形態を実現するために、エマルションの片方又は両方の相への独特かつ計画的な使用である。
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は炎症、酸化的ストレス、免疫調節及び/又は虚血性イベントを伴う重要臓器(脳、心臓、肺、肝臓及び腎臓)への薬物副作用を緩和するためにn3脂肪酸を提供する治療薬物賦形剤として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。オキアミ油単独で又は魚油トリグリセリドと組み合わせたオキアミ油の使用は重要臓器に損傷を与えることで知られている薬物に対する非経口の投与形態を含めることができ、該重要臓器の傷害機序は米国特許出願番号12/923,257に記載されているように炎症、酸化的ストレス、虚血及び/又は免疫機能障害を伴う。
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は重症敗血症中に内毒素中毒に対するより安全な治療法として非経口の水中油型エマルション
中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。内毒素、さらに具体的に言うとリポ多糖類(LPS)は細菌細胞壁の最も外側の膜に存在し、そして血液感染患者に重度の全身炎症反応を引き起こすことがある。身体は正常な免疫応答、例えば、食作用によって血流中の微生物の存在に対処するので、細菌細胞壁は破壊されて外側の細胞壁残留物の脂質A成分は体循環中へ放出され、そして免疫応答を刺激してサイトカイン、例えば、インターロイキン−1(IL−1)、腫瘍壊死因子(TNF)、エイコサノイド(プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン)、カテコールアミン及びホルモンを含む様々な内因性メディエーターを通じて全身性炎症を誘発する。感染者において、LPSは“全身性炎症反応症候群”、又はSIRSを引き起こすことがあり、体温の異常調節、白血球数、グルコース恒常性、凝固、及び重要臓器(脳、心臓、肺、肝臓及び腎臓)の機能により特徴付けられる。SIRSからの患者転帰の古典的な研究では、死亡率は感染以外の原因に対する7%から感染原因と同じである46%まで上昇した11。リポタンパク質又はリン脂質によって内毒素を不活性にしながら、重症敗血症又は敗血症性ショックの治療は血流中で内毒素と結合する抗体又は化学物質で内毒素の作用を中和することが目的である。今まで、これらのアプローチは効果的でなく、また重大な安全性の問題に関連していた。
本発明のさらなる例示的な実施態様は組成物を非経口的に投与する方法であって、該方法は水中油型エマルション中にオキアミ(オキアミ目)から得られるリン脂質を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含み、投与後に前記リン脂質は内毒素と結合する。
前述のように、PLsは動物に重要な延命効果をもたらすことが分かっているが、結局のところは臨床試験に失敗していた。これらの試験に用いられるリン脂質薬は92.5%の大豆ホスファチジルコリンと7.5%の大豆トリグリセリドとを含有する6。オキアミ
油中のPL濃度は最大60%w/wの量で、主要なリン脂質成分としてホスファチジルコリ
ンと共に、存在するので、オキアミ油は植物源由来の高濃度PL製剤を使用した内毒素中毒を治療する以前の試みに代わる効果的な方法になる可能性がある。例えば、大豆油トリグリセリドの脂肪酸プロファイルのおよそ50%は炎症性のオメガ6脂肪酸(n6−FA)リノレイン酸(18:2n6)からなり、SIRS及び敗血症中に炎症反応を大きく増強する可能性がある。さらに、大豆リン脂質により安定化させた静脈注射用の脂肪乳剤は実験動物の重大な副作用と関係があるのに対して、卵リン脂質にはこれらの効果がないことが知られている12。これらのエマルションを受けた6匹の動物のうち、2匹は注入開始から48時間以内に死亡し、そして残りの4匹は食糧及び水分摂取量のおよそ50%の減少と共に、注入直後に“重篤な超高熱”が発症した12。現在のところ、卵リン脂質は大部分の栄養及び薬物含有注入用の脂肪乳剤中でほぼ例外なく使用されている。その一方、オキアミ油の独特の組成(抗炎症性のn3−FAsがより少ない、低PL濃度である)、及び卵PLs単独、オキアミ油PLs単独、又はこの2つの組み合わせのいずれかで安定化できることを考えると、オキアミ油の使用は以前の臨床的問題を回避する可能性がある。これらの変更は敗血症の急性期の患者の内毒素治療に対してより安全で効果的な治療選択肢を生じさせる可能性がある。
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は全身毒性を引き起こす可能性がある高親油性薬物に結合する解毒剤として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む13。脂肪乳剤は局部麻酔薬(例えば、ビブバカイン)、三環系抗鬱薬(例えば、アミトリプチリン)及びカルシウムチャンネル遮断薬(例えば、ベラパミル)や抗不整脈薬(例えば、アミオダロン)を含む心・血管作動薬などの、親油性薬物から生じた毒性の治療、並びに殺虫剤からの有機リン中毒などに使用される。恐らく、脂肪乳剤賦形剤は血流からの薬物を補足し、その結果、血液循環中の遊離薬物が原因で起こる中毒症状発現を減少させる。残念なことに、安全に投与できる従来の長鎖トリグリセリド由来の注入用のエマルショ
ンの供給率及び供給容量には限度がある。現在のところ、水中大豆油型エマルションは最も広く使われているが、豊富な量の炎症性のn6−FAs(すなわち、オレイン酸)を含む。急速静脈内投与により投与される場合、それらは急性の、臨床的に有意な肺のガス拡散異常を引き起こすことがあり5、薬物を過剰摂取した意識不明の患者に、とりわけ人工
呼吸器の不存在下で特に好ましくないだろう。さらに、長鎖グリセリドを除去するための人体の最大代謝能はおよそ0.11g/kg/時間であり5、それ故、他の重要臓器(例
えば、肝臓)への合併症、及び脂肪過負荷症候群からの凝固障害が発症することがある。実験動物での多量脂質注入の安全性試験において、60及び80mL/kgで見られる致死量を含めて、20乃至80mL/kgの、20%水中大豆油型エマルションの投与量は30分間かけて投与されるが、全ての投与量は解毒剤として臨床の場で使用されているもの(およそ5mL/kg)よりずっと多い14。この低ヒト用量でさえ、解毒剤治療として、この注入用エマルションの現在の使用は30分の注入[すなわち、1log以上高いことにより(by >1 log higher)]においてヒトの代謝能を明らかに上回る。オキアミ油のみ、又は場合により少量のトリグリセリドと併用したオキアミ油を含有する特別に作られた注入用のエマルションの使用は、親油性薬物毒性に対してより安全でより効果的な解毒剤になる可能性がある。PLsはたぶん毒性をもたらす親油性薬物と結合して不活性化する原因となるので、全く同じPLsは内毒素の好ましくない後遺症を無くすための成分である。故に、PL注入の安全性、及び効果的な供給は最も望まれ、またオキアミ油注入用のエマルションはこの点に関して他に類を見ないほど有益になる可能性がある。
本発明のさらなる例示的な実施態様は組成物を非経口的に投与する方法であって、該方法は水中油型エマルション中にオキアミ(オキアミ目)から得られるリン脂質を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含み、投与後に前記リン脂質は高親油性薬物と結合する。
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は必須脂肪酸欠乏(EFAD)を予防するためのn3−FAs源として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。例えば、ヒトのEFADを予防するため、少なくとも1%のカロリーはn6−及びn3−脂肪酸(FA)要件をそれぞれ満たすために、リノレイン酸(18:2n6)のように典型的に食べ物、及びα−リノレイン酸(18:3n3)からのおよそ0.5%から生じることができる15。それ故、例えば、1000kcalの食べ物を摂取している40kgの患者では、大豆油は主な脂肪源(およそ50%のリノレイン酸とおよそ10%のα―リノレイン酸を含有するFAプロファイル)であり、およそ2グラムはn6−FA要件を満たす一方で、n6−FA及びn3−FA要件を満たすために、およそ5グラムが供給される必要があるだろう。しかし、注入用の脂肪乳剤で使用されている一般的な植物油源と違って、海産油(例えば、魚油トリグリセリド及びオキアミリン脂質)は必須のn6−FAとして総FAプロファイルのおよそ0.5%、アラキドン酸(AA)、並びに必須のn3−FAs、EPA及びDHAとしておよそ20乃至60%を含む。従来の植物油源はこれら必須脂肪酸(EFAs)を大量に含まないが、その代わりに主に18−炭素源から20−及び22−炭素EFAsを形成するために、いくつかの不飽和化及び伸長工程を経て酵素によって代謝される必要がある前駆体を含むので、これは重要点である。したがって、生物活性の最終生成物への転換は100%高効率ではなく、α−リノレイン酸(18:3n3)からのEPA及びDHAの形成に特に当てはまるので、必須脂肪酸の大幅に減少した量が必要である。さらに、非経口栄養関連の肝疾患又はPNALDを有する90人以上の幼児を治療しているボストンの小児病院の経験の最近の報告では、1g/kg/日の単独治療として100%魚油エマルションという場合には、PNALDを回復に向かわせること及びEFADの状態を正常化することにおいて安全かつ有効であることが示されている16。著名な、使用されている魚油注入用のエマルションは0.1乃至0.4%のAA(20:
4n6)を含み、それで、少なくとも小児の場合には、ごく少量のオキアミ油はEFADを予防するために使用でき、また注入されるトリグリセリドの血漿クリアランスを妨げない量で使用できたように思われる。最近になって、同じグループがEFADの兆候がなく14週の平均期間中の脂肪カロリーの単独源として魚油の非経口栄養を摂取している10人の子供特有のコホートに関する研究成果を最近発表した17。AAと同じような低濃度は大人には十分である可能性が高いが、この人口ではまだ試験されていない。したがって、非経口の乳剤中の少量のオキアミ油はEFADを予防するだろう。とはいえ、オキアミ油組成は変更することがあり得、組成物をこの目安に合わせる際により豊富な量のAAを含む。
本発明のさらなる実施態様は海産甲殻類から得られるリン脂質を含む水中油型エマルションを含む、非経口的に適用可能な医薬組成物である。好ましくは、海産甲殻類はオキアミ(オキアミ目)である。
発明のさらなる態様によれば、組成物は薬物をさらに含んでいてもよい。適切な薬物は発明の方法と併せて記載されており、また以下でより詳細に記載されている。
海産甲殻類から得られるリン脂質は好ましくは有効な量で存在して、薬物を可溶化する。オキアミから得られるリン脂質は親油性薬物に対して非常に効果的な可溶化剤であることが見いだされている。何よりもリン脂質は水中油型エマルション、特に水中魚油型エマルションに対して優れた乳化剤である。発明の組成物もまた敗血症中に内毒素中毒の治療での使用に適している。
リン脂質類(オキアミ、特にオキアミ油から得られるリン脂質)は特有の界面活性特性、補足(sequestering)特性、及び/又は結合特性を有し、そして
a)従来の非経口の水中油型エマルション中に見られるような、α−リノレイン酸などの典型的な18−炭素脂肪酸と比べて超長鎖トリグリセリド(20−炭素EPAと22−炭素DHA)の長期及び/又はより有効な安定化。
b)敗血症や全身性炎症反応症候群を患っている重症患者の血流中の細胞壁断片由来のリポ多糖体の副作用を抑えてなくすための緊急の救命治療。
c)従来の解毒剤が最も効果的でない高親和性薬物の過剰摂取の毒性と結合して中和するための緊急の救命治療。
:を含有することが見いだされている。
さらに、発明の組成物は炎症、酸化的ストレス、免疫調節及び/又は虚血性イベントを伴う重要臓器への薬物副作用を緩和するのに適している。
発明のさらなる態様によれば、組成物は高親油性薬物の中毒血中濃度を有するヒトを治療するのに適している。
好ましい実施態様では、組成物は総医薬組成物に基づいて、0.05g/L乃至100g/L、好ましくは0.1乃至50g/L、より好ましくは0.5乃至30g/L、特に5乃至20g/Lの量でオキアミから得られるリン脂質を含む。
前に述べたように、リン脂質類はオメガ3脂肪酸部分を含むので、オキアミから得られるリン脂質類は特有である。発明の好ましい態様では、オメガ3脂肪酸含有リン脂質はリン脂質の脂肪酸含有量の総質量に基づいて、約10乃至約20wt%の量でDHAを含む。
さらに、オメガ3脂肪酸含有リン脂質はリン脂質の脂肪酸含有量の総質量に基づいて、
約20乃至約40wt%の量でEPAを含有していてもよい。
発明の組成物の好ましい実施態様では、水中油型エマルション中、油と水との質量比は約1:99乃至約30:70、好ましくは10:90乃至20:80である。
さらに好ましい実施態様では、組成物は水中油型エマルション中:
a)好ましくは1乃至100g/1000mL、より好ましくは5乃至50g/1000mL、特に6乃至20g/1000mLの量の、オキアミから得られたリン脂質、
b)好ましくは50乃至250g/1000mL、より好ましくは100乃至200g/1000mLの量の、魚油、好ましくはオメガ3脂肪酸成分、
c)水、
d)好ましくは10乃至150g/1000mL、より好ましくは20乃至100g/1000mLの量の、任意に中鎖脂肪酸トリグリセリド及び
e)好ましくは0.05乃至1g/1000mL、より好ましくは0.1乃至0.5g/1000mLの量の、α―トコフェロール又はアスタキサンチンなどの、任意に酸化防止剤
を含む。
量はエマルションの総量に言及する。別段の指示がない限り、全てのパラメーター及び物理値は25℃で測定された。
好ましい実施態様によれば、魚油とMCTとの質量比は1:1乃至9:1である。
好ましくは、オキアミリン脂質とトリグリセリドとの質量比は0.06以下である。
さらなる態様では、非経口投与組成物用の医薬組成物はオメガ3脂肪酸トリグリセリド及び/又はオメガ3脂肪酸エチルエステルなどの、オメガ3脂肪酸エステルからなる群から選ばれるオメガ3脂肪酸成分を含む。
有利に組成物と薬物は同時に投与されることが見いだされている。したがって、好ましい態様では、オキアミから得られるリン脂質と薬物とを含むエマルションは同時に投与される。薬物とエマルションとを同時に投与することにより、特に魚油又はオメガ3脂肪酸に富んだ魚油がエマルションに存在する場合、薬物の中毒性副作用を軽減できることを見いだした。発明のさらなる態様では、オキアミから得られるリン脂質と薬物とを含むエマルションは前記薬物の中毒性副作用(腎臓毒性など)の治療又は予防の使用に適している。
さらなる態様は前記薬物の毒性作用の緩和に使用される発明の組成物であって、前記毒性作用は好ましくは、腎臓、脳、心臓、肝臓及び肺などの重要臓器の酸化的ストレス、炎症、有害免疫反応、虚血、並びに損傷から選択される群から選ばれ、より好ましくは少なくとも1種の重要臓器の酸化的ストレス、炎症、免疫刺激、虚血、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる薬物副作用である。
好ましくは、前記組成物はオメガ3脂肪酸トリグリセリド及び中鎖脂肪酸トリグリセリド(MCT)を含む。
好ましくは、エマルションは該エマルション中の油成分の総量に基づいて、5乃至69wt%のMCT、好ましくは10乃至60wt%又は10乃至50wt%含む。
さらに、好ましくは油成分と水成分と少なくとも1種の中鎖脂肪酸トリグリセリドとを
含むエマルションであって、
該油成分は油成分の質量に基づいて約60%乃至約90%の量で魚油トリグリセリドを含み;
該魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の総質量に基づいて、少なくとも60%の量でオメガ3脂肪酸を含み;
該魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の総質量に基づいて、少なくとも45%の総量のEPAとDHAとを含み;そして、
該少なくとも1種の中鎖脂肪酸トリグリセリドの総量は油成分の質量に基づいて約10%乃至約40%である。
好ましくは、オメガ3脂肪酸成分は総オメガ3脂肪酸含有量に基づいて、30wt%以上の量のエイコサペンタエン酸を、30wt%以上の量のドコサヘキサエン酸を、そして約10%未満の量のドコサペンタエン酸を含む。
医薬組成物は好ましくは約1乃至約300mg/kgの量の前記オメガ3脂肪酸の連日非経口投与による治療の使用に適している。
組成物が薬物を含む場合、前記薬物は通常、原料が少なくとも1種のオメガ3脂肪酸と同時に投与されないとき、重要臓器に損傷を与える原料である。
薬物は組成物の質量に基づいて、約0.005%乃至約1.5%の量で存在していてもよい。
一般的に、組成物は約0.5乃至約50mg/kg(体重)の量の前記薬物の連日非経口投与による治療の使用に適している。
具体的な実施態様によれば、組成物はオメガ3脂肪酸トリグリセリドと中鎖脂肪酸トリグリセリドとケトロラック及びゲンタマイシンから選ばれる薬物とを含む水中油型エマルションを含む。前記組成物はケトロラック及びゲンタマイシンから選ばれる薬物の腎臓毒性を緩和するための使用に特に適していることが見いだされている。
薬物は好ましくは痛み又は腫れ又は発赤又は発熱又は炎症の治療若しくは予防、特に重症急性術後疼痛の治療又は予防に使用する、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる非ステロイド系抗炎症薬である。
別の態様では、薬物はケトロラック又はケトロラクトロメタミンなどの、薬学的に許容されるケトロラックの塩であり、組成物は痛み又は腫れ又は発赤又は炎症の治療若しくは予防、特に重症急性術後疼痛の治療の使用に適している。
特に、組成物は60mg以上、好ましくは75mg以上の単回投与で;そして120mg/日以上、好ましくは150mg/日以上の複数回投与でケトロラクトロメタミンの連日非経口投与による治療の使用に適している。
さらなる態様では、薬物はアセトアミノフェンであり、組成物は痛み及び/又は発熱の治療又は予防に使用される。この態様では、組成物は1000mg以上、好ましくは1250mg以上の単回投与で;そして4000mg/日以上、好ましくは5000mg/日以上の複数回投与でアセトアミノフェンの連日非経口投与による体重50kg以上の患者の治療の使用に適している。
具体的な実施態様では、組成物は15mg/kg(体重)以上、好ましくは18.75
mg/kg(体重)以上の単回投与で;そして75mg/kg/日以上、好ましくは93.75mg/kg/日以上の複数回投与でアセトアミノフェンの連日非経口投与による体重50kg未満の患者の治療の使用に適している。
さらなる態様では、薬物は好ましくは通常の内科的治療が無効である場合の、体重500g乃至1750gの早産児における血行動態に影響を及ぼす動脈管開存症の閉塞治療に使用する、インドメタシン又は薬学的に許容されるインドメタシンの塩である。特に前記組成物は0.2mg/kg以上、好ましくは0.25mg/kg以上の初回用量、並びに最大0.4mg/kg乃至0.7mg/kg以上、好ましくは0.5mg/kg乃至0.875mg/kg以上の総用量にて、12乃至24時間間隔で、3つの静脈からの非経口投与で、体重500g乃至1750gの早産児の治療に使用される。
さらなる態様では、薬物は感染症の治療又は予防に使用されるアミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるアミノグリコシド系抗生物質である。
さらなる態様では、薬物は感染症、特に緑膿菌、アシネトベクター、エンテロバクター、セラチア・マルセッセンス及びプロビデンシア・スチュアルティなどの多剤耐性グラム陰性細菌の感染症の治療又は予防、若しくは、非結核性マイコバクテリア感染症及び結核症の治療又は予防に使用するアミカシン又は硫酸アミカシンなどの、薬学的に許容されるアミカシンの塩である。
好ましくは、発明の組成物は15mg/kg体重を超える、好ましくは20.25mg/kg体重以上の投与量で、硫酸アミカシンの連日非経口投与による治療に使用される。
さらなる態様では、薬物は感染症、特に全身感染症及び尿路感染症、致死的感染症、肺感染症、菌血症、敗血症、新生児重症感染症、より特に大腸菌、クレブシエラ、プロテウス、緑膿菌、ブドウ球菌、エンテロバクター、シトロバクター及びプロビデンシアによる感染症の治療又は予防に使用する、ゲンタマイシン又は硫酸ゲンタマイシンなどの薬学的に許容されるゲンタマイシンの塩である。
好ましくは、組成物は160mg/kg体重を超える、好ましくは224mg/kg体重以上の単回投与で;そして5mg/kg体重/日以上、好ましくは7mg/kg体重/日の複数回投与で、硫酸ゲンタマイシンの連日非経口投与による治療に使用される。
さらなる態様では、薬物は感染症、特に髄膜炎、敗血症及び新生児敗血症を含む中枢神経系感染症、又は腹膜炎を含む胃腸感染症、又は腎盂腎炎及び膀胱炎などの尿路感染症、又は肺炎、気管支肺炎及び急性気管支炎を含む下部呼吸器感染症、又は熱傷を含む皮膚、骨及び軟組織感染症の治療に使用する、トブラマイシン又は薬学的に許容されるトブラマイシンの塩である。
好ましくは、組成物は5mg/kg体重以上、好ましくは6.75mg/kg体重以上の単回投与で;そして20mg/kg体重/日以上、好ましくは27mg/kg体重/日以上の複数回投与で、トブラマイシンの連日非経口投与による治療に使用される。
さらなる態様では、薬物は心不整脈又はウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、特に上室性頻脈症、結節性頻脈症、心室性頻脈症、心房粗動、心房細動及び心室細動からなる群から選択される頻脈性不整脈の治療又は予防に使用される、アミオダロン又はアオミダロン塩酸塩などの薬学的に許容されるアミオダロンの塩である。
好ましくは、組成物は1000mg以上の、好ましくは1250mg以上の最初の24時間に亘る投与:及び、720mg以上の、好ましくは900mg以上の、維持輸液としての24時間に亘る投与で、アミオダロン塩酸塩の連日非経口投与による治療に使用される。
さらなる態様では、薬物は重要臓器に対する毒性を減少させるために使用する抗新生物薬からなる群から選択される。
さらなる態様では、薬物は腫瘍細胞に対する毒性を増強させるために使用する抗新生物薬からなる群から選択される。
さらなる態様では、薬物は薬物の毒性を減少させるのと同時に、腫瘍細胞に対するその毒性を増強させるために使用する、好ましくはガンの治療に使用する抗新生物薬からなる群から選択される。
さらに、オキアミリン脂質は非経口的に適用可能な水中油型エマルションの乳化剤として、単独で又は卵リン脂質などの、他のリン脂質と一緒に使用できる。特に良好な結果は水中魚油型エマルション、特に水中オメガ3脂肪酸に富んだ魚油型エマルションの界面活性剤又は乳化剤としてオキアミリン脂質を用いることにより達成できる。驚くべきことに、オキアミリン脂質によって乳化されたエマルションは同等量の卵リン脂質を含むエマルションより物理的に安定している。
それ故、本発明のさらなる実施態様は水中油型エマルション、特に水中魚油型エマルションの乳化剤としてオキアミリン脂質の使用である。
上記のように、オキアミリン脂質又は発明の組成物は、特に薬物を過剰摂取した危機的状況の中で、薬物の毒性と化学結合又は中和するのに使用できる。それ故、発明のさらなる実施態様は薬物中毒の毒性と化学結合又は中和するのに使用する若しくは薬物副作用を緩和するのに使用する若しくは過剰摂取された薬物の解毒剤として使用するオキアミリン脂質又は発明の組成物である。
さらに、オキアミリン脂質は特に敗血症中の、内毒素中毒の治療に使用できる。
それ故、発明のさらなる実施態様は敗血症の内毒素中毒の治療に使用するオキアミリン脂質又は発明の組成物である。
別の典型的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は表1に示したように存在する他の油と併せて脂質の毎日のカロリー源として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。オキアミ油は毎日のカロリー源として現在の注入用の水中油型エマルションに加えることができる可能性がある。高PL含有量のために課せられそうな制限に起因して、現在のオキアミ油組成物は主要な脂肪源ではないが1、脂肪がカロリー要件を満たすのに使用される
とき、存在する他の油をいくぶん補完するものである。現在のところ、多くの混合油エマルション(例えば、大豆−MCT油、大豆−オリーブ油、大豆−MCT−魚油、大豆MCT−オリーブ−魚油)が存在し、オキアミ油は特有の変性油混合物を実現する手段として少量で加えられるかもしれない。また、オキアミ油の化学的改質は毎日のカロリー源としてより大きな有効性をもたらす可能性がある。
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法はオメガ3又はn3−脂肪酸、EPA及びDHAの特定源として非経口の水中油型エマルショ
ン中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。一部の患者において、例えば、長期間の非経口栄養管理、既存の栄養管理食事療法における適度な量のEPA及びDHAの習慣的な提供を必要とする人たちにとっては長期にわたって末期肝臓病の他では避けられない発達に良い影響を与え得るだろう。また、オキアミ油の化学的改質はn3−FAs源としてより大きな有効性をもたらす可能性がある。
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は必須脂肪酸条件に合うn3−FAs源、及び/又は他の存在する油と併せて脂質の毎日のカロリー源、及び/又はオメガ3若しくはn3−脂肪酸、EPA及びDHAの特定源として、及び/又はエマルションの物理的安定性を高めるための卵レクシチンの代わりの界面活性剤として若しくは卵レシチンと組み合わせて非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。また、オキアミ油の化学的改質はこれら多数の用途に合うより大きな有効性をもたらす可能性がある。
別の例示的な態様によれば、組成物を非経口的に投与する方法が提供され、該方法は従来の魚由来の源の代わりに代替的で経済的に実行可能なn3−FAsの源として非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。すなわち、魚類個体群は減少するにつれて、オキアミ個体群は豊富なままである、そしてそれ故に、オメガ3脂肪酸の主要源になるだろう、またその結果、それに応じて魚種資源が補充されるだろう。したがって、n3−FAsの精製及び化学的分離、及び、例えば、エチルエステル類、リン脂質類及び/又はトリグリセリド分子類の再エステル化は複数回投与に対して単一の海産油源の可能性がある。
すでにここに記載されているように、例示的なエマルションはエマルション(組成物)の特定の用途に応じて様々な最終的な組成と特徴とを有することができる。例示的な実施態様において、エマルションは、米国薬局方(United States Pharmacopoeia)(USP)の第729章、表題“脂質注入用エマルション中の小球寸法分布”(米国薬局方、2012年)に記載された仕様に従うことができ、これに含まれる内容は参照することによって本明細書に包含される。二つの典型的な小球寸法制限は、1)25℃での動的光散乱方法によって得られた500nm未満の強度の加重平均液滴径;及び
2)単一粒子光学的検出方法を使用した光減衰によって得られる0.05%未満の5マイクロメーターを超える脂肪の体積加重パーセント或いはPFAT5
を含む。
エマルションは、USP医薬品条項、表題“脂質注入用エマルション”(米国薬局方、2012年)に記載されているように、液滴径、及びpH、遊離脂肪酸などのような、任意の適した物理的及び化学的特性を有し得る。例えば、エマルションは非経口投与の適用にその使用を容易にする物理的特性を有し得る。例示的な実施態様において、エマルションは例えば、500nm未満、又は350nm未満、又は250nm未満、又は240nm未満又は150乃至350nm、例えば200乃至320nm又は210乃至250nm又は230乃至240nmなどの平均液滴径を有することができる。例示的な実施態様では、エマルションは0.05%未満のPFAT5値を有することができる。
様々な実施態様が本明細書に記載されているとはいえ、変形、改良、並びに形態及び詳細の他の変更は本公開の精神と範囲から逸脱することなくなされ得ることは十分理解できるであろう。このような変形及び改質は、添付の特許請求の範囲によって定義される開示の権原及び範囲と認められるものである。選択された濃度のリン脂質に結合しているように、オメガ3脂肪酸の特有の組み合わせはトリグリセリド及び/又はエチルエステルのような従来のオメガ3脂肪酸含有油では得られない特定の医学的薬学的用途の安全な非経口
投与形態を構成する新たな機会を示す。
エマルション1乃至3を含む本発明の例示的な医薬組成物を表7乃至9に示す。
a中鎖トリグリセリド(MCT)[中鎖脂肪酸とグリセリンとのエステル化により得ら
れたトリグリセリド;
炭素原子数が8及び10である飽和脂肪酸が最小95%;
脂肪酸画分の組成:
− カプロン酸:最大2.0%
− カプリル酸:50.0乃至80.0%、
− カプリン酸:20.0乃至50.0%、
− ラウリン酸:最大3,0%及び
− ミリスチン酸:最大1.0%
b魚油は欧州薬局方1352に従ってオメガ3脂肪酸トリグリセリドを抽出した:主に
トリエステルを含んでいるグリセロールと、グリセロールと濃縮し精製したオメガ3酸とのエステル化又はグリセロールとオメガ3酸エチルエステルとのエステル交換のいずれかによって得られたグリセロールとを含むオメガ3酸のモノー、ジー、及びトリエステルの混合物。オメガ3酸の源はカタクチイワシ科、アジ科、ニシン科、キュウリウオ科、サケ科及びサバ科のような科由来の脂肪性の魚種からのボディーオイル(body oil)である。
その含有量:
− トリグリセリドとして表される、オメガ3酸EPA及びDHAの含有量の合計:最小45.0%。
− トリグリセリドとして表される、総オメガ3脂肪酸:最小60.0%。
単独で又は本発明の非経口的に適用可能な医薬組成物と同時に投与することができる潜在的薬物の例は、特にその組成を表7乃至9に示した。
1.抗生物質
a.アミノグリコシド系抗生物質
b.アンホテリシン
c.クロラムフェニコール
d.ケトコナゾール
e.マクロライド
f.キノロン
g.テトラサイクリン
2.抗新生物薬
a.アルキル化剤
b.代謝拮抗物質
c.抗有糸分裂白金配位錯体
3.抗パーキンソン薬
a.レボドパ
b.プラミペキソール
c.ロピニロール
d.ロチゴチン
e.ブロモクリプチン
4.心・血管作動薬
a.アデノシン
b.アミオダロン
c.アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤
d.フレカニド
5.利尿薬
a.ループ利尿薬
b.カリウム保持性利尿薬
c.チアジド系利尿薬
6.免疫抑制剤
a.アザチオプリン
b.シクロスポリン
c.ミコフェノール酸塩
d.タクロリムス
7.非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)
a.アセトアミノフェン
b.アスピリン
c.イブプロフェン
d.インドメタシン
e.ケトロラック
8.向精神薬
a.ハロペリドール
b.モノアミン酸化酵素阻害薬
c.フェノチアジン
d.セロトニン再摂取阻害剤
e.チオキサンチン
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Claims (70)

  1. 組成物を非経口的に投与する方法であって、
    該方法は水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む、方法。
  2. 前記オキアミ油は有効な量で存在して、該オキアミ油の代わりに卵レシチンを含有する同一のエマルションの物理的安定性と比べてエマルションの物理的安定性を高める、請求項1に記載の方法。
  3. 前記オキアミ油は有効な量で存在して、該オキアミ油の代わりにα―トコフェロールを含有する同一のエマルションの化学安定性と比べてエマルションの化学安定性を高める、請求項1に記載の方法。
  4. 前記組成物は高親油性薬物を含み、そして前記オキアミ油は有効な量で存在して該高親油性薬物を可溶化する、請求項1に記載の方法。
  5. 前記組成物は有効な量でn3脂肪酸を含んで、炎症、酸化的ストレス、免疫調節及び/又は虚血性イベントを伴う重要臓器への薬物副作用を緩和する、請求項1に記載の方法。
  6. 前記方法は重症敗血症中に内毒素中毒を治療する方法である、請求項1に記載の方法。
  7. 前記方法は高親油性薬物の中毒血中濃度を有するヒトを治療する方法である、請求項1に記載の方法。
  8. 前記組成物は卵レシチンが実質的にない、請求項1に記載の方法。
  9. 前記オキアミ油はEPA及びDHAを含有する、請求項1に記載の方法。
  10. 前記組成物は魚類由来源からのn3−FA類が実質的にない、請求項1に記載の方法。
  11. 総リン脂質含有量は10乃至70%w/wであり、総n3−FA含有量の20乃至80%
    は該リン脂質中に存在し、総トリグリセリド含有量は10乃至70%w/wであり、総n3
    −FA含有量の20乃至80%は該トリグリセリド中に存在し、そして総n3−FA含有量は45乃至60%w/wである、請求項1に記載の方法。
  12. 組成物を非経口的に投与する方法であって、
    該方法は水中油型エマルション中にオキアミ(オキアミ目)から得られるリン脂質を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含み、投与後に前記リン脂質は内毒素と結合する、方法。
  13. 組成物を非経口的に投与する方法であって、
    該方法は水中油型エマルション中にオキアミ(オキアミ目)から得られるリン脂質を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含み、投与後に前記リン脂質は高親油性薬物と結合する、方法。
  14. 海産甲殻類から得られるリン脂質を含む水中油型エマルションを含む、非経口的に適用可能な医薬組成物。
  15. 前記海産甲殻類はオキアミ(オキアミ目)である、請求項14に記載の組成物。
  16. 薬物を更に含む、請求項14に記載の組成物。
  17. 海産甲殻類から得られる前記リン脂質が有効な量で存在して、薬物を可溶化する、請求項14に記載の組成物。
  18. 前記組成物は敗血症中に内毒素中毒の治療での使用に適している、請求項14に記載の組成物。
  19. 前記組成物は炎症、酸化的ストレス、免疫調節及び/又は虚血性イベントを伴う重要臓器への薬物副作用を緩和するのに適している、請求項14に記載の組成物。
  20. 前記組成物は高親油性薬物の中毒血中濃度を有するヒトを治療するのに適している、請求項14に記載の組成物。
  21. 前記組成物は総医薬組成物に基づいて、0.05g/L乃至100g/L、好ましくは0.1乃至50g/L、より好ましくは0.5乃至30g/L、特に5乃至20g/Lの量でオキアミから得られるリン脂質を含む、請求項14乃至請求項20のいずれか1項に記載の組成物。
  22. 前記オメガ3脂肪酸含有リン脂質はリン脂質の脂肪酸含有量の総質量に基づいて、約10乃至約20wt%の量でDHAを含む、請求項14乃至請求項21のいずれか1項に記載の組成物。
  23. 前記オメガ3脂肪酸含有リン脂質はリン脂質の脂肪酸含有量の総質量に基づいて、約20乃至約40wt%の量でEPAを含む、請求項14乃至請求項22のいずれか1項に記載の組成物。
  24. 前記水中油型エマルション中、油と水との質量比は約1:99乃至約20:80である、請求項14乃至請求項23のいずれか1項に記載の組成物。
  25. 前記組成物は水中油型エマルション中:
    a)オキアミから得られたリン脂質、
    b)魚油、好ましくはオメガ3脂肪酸成分、
    c)水、
    d)任意に中鎖脂肪酸トリグリセリド及び
    e)任意に酸化防止剤
    を含む、請求項14乃至請求項24のいずれか1項に記載の組成物。
  26. a)オメガ3脂肪酸トリグリセリド及び/又はオメガ3脂肪酸エチルエステルなどの、オメガ3脂肪酸エステルからなる群から選ばれるオメガ3脂肪酸成分を含む、請求項14乃至請求項25のいずれか1項に記載の非経口投与組成物用の医薬組成物。
  27. 前記エマルションはオキアミからから得られるリン脂質を含み、そして薬物は同時に投与される、請求項14乃至請求項26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  28. オキアミからから得られるリン脂質と前記薬物の中毒性副作用の治療又は予防に使用する少なくとも1種の薬物とを含むエマルションを含む、請求項14乃至請求項27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  29. 前記薬物の毒性作用の緩和に使用され、前記毒性作用は好ましくは、腎臓、脳、心臓、肝臓及び肺などの重要臓器の酸化的ストレス、炎症、有害免疫反応、虚血、並びに損傷から選択される群から選ばれ、より好ましくは少なくとも1種の重要臓器の酸化的ストレス、炎症、免疫刺激、虚血、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる薬物副作用である、請求項14乃至請求項28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  30. 前記組成物はオメガ3脂肪酸トリグリセリド及び中鎖脂肪酸トリグリセリド(MCT)を含む、請求項14乃至請求項29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  31. 前記エマルションは該エマルション中の油成分の総量に基づいて、10乃至69wt%のMCTを含む、請求項30に記載の医薬組成物。
  32. 前記エマルションは油成分と水成分と少なくとも1種の中鎖脂肪酸トリグリセリドとを含み、
    該油成分は油成分の質量に基づいて約60%乃至約90%の量で魚油トリグリセリドを含み;
    該魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の総質量に基づいて、少なくとも60%の量でオメガ3脂肪酸を含み;
    該魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の総質量に基づいて、少なくとも45%の総量のEPAとDHAとを含み;そして、
    該少なくとも1種の中鎖脂肪酸トリグリセリドの総量は油成分の質量に基づいて約10%乃至約40%である、請求項14乃至請求項31のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  33. 前記オメガ3脂肪酸成分は総オメガ3脂肪酸含有量の質量に基づいて、30%以上の量でエイコサペンタエン酸を、30%以下の量でドコサヘキサエン酸を、そして約40%以下の量でドコサペンタエン酸を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
  34. 約1乃至約300mg/kgの量の前記オメガ3脂肪酸の連日非経口投与による治療に使用する、請求項25に記載の医薬組成物。
  35. 前記薬物は原料が少なくとも1種のオメガ3脂肪酸と同時に投与されない場合、重要臓器に損傷を与える原料である、請求項16に記載の医薬組成物。
  36. 前記薬物は組成物の質量に基づいて、約0.005%乃至約1.5%の量で存在する、請求項16に記載の医薬組成物。
  37. 約0.5乃至約50mg/kg(体重)の量の前記薬物の連日非経口投与による治療に使用する、請求項16に記載の医薬組成物。
  38. オメガ3脂肪酸トリグリセリドと中鎖脂肪酸トリグリセリドとケトロラック及びゲンタマイシンから選ばれる薬物とを含む水中油型エマルションを含む、請求項16に記載の医薬組成物。
  39. ケトロラック及びゲンタマイシンから選ばれる薬物の腎臓毒性を緩和するのに使用する、請求項38に記載の医薬組成物。
  40. 前記薬物は痛み又は腫れ又は発赤又は発熱又は炎症の治療若しくは予防、特に重症急性術後疼痛の治療又は予防に使用する、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる非ステロイド系抗炎症薬である、請求項16に記載の医薬組成
    物。
  41. 前記薬物は痛み又は腫れ又は発赤又は炎症の治療若しくは予防、特に重症急性術後疼痛の治療に使用する、ケトロラック又はケトロラクトロメタミンなどの、薬学的に許容されるケトロラックの塩である、請求項40に記載の医薬組成物。
  42. 60mg以上、好ましくは75mg以上の単回投与で;そして120mg/日以上、好ましくは150mg/日以上の複数回投与でケトロラクトロメタミンの連日非経口投与による治療に使用する、請求項41に記載の医薬組成物。
  43. 前記薬物が痛み及び/又は発熱の治療又は予防に使用するアセトアミノフェンである、請求項16に記載の医薬組成物。
  44. 1000mg以上、好ましくは1250mg以上の単回投与で;そして4000mg/日以上、好ましくは5000mg/日以上の複数回投与でアセトアミノフェンの連日非経口投与による体重50kg以上の患者の治療に使用する、請求項43に記載の医薬組成物。
  45. 15mg/kg(体重)以上、好ましくは18.75mg/kg(体重)以上の単回投与で;そして75mg/kg/日以上、好ましくは93.75mg/kg/日以上の複数回投与でアセトアミノフェンの連日非経口投与による体重50kg未満の患者の治療に使用する、請求項43に記載の医薬組成物。
  46. 前記薬物は好ましくは通常の内科的治療が無効である場合の、体重500g乃至1750gの早産児における血行動態に影響を及ぼす動脈管開存症の閉塞治療に使用する、インドメタシン又は薬学的に許容されるインドメタシンの塩である、請求項40に記載の医薬組成物。
  47. 0.2mg/kg以上、好ましくは0.25mg/kg以上の初回用量、並びに最大0.4mg/kg乃至0.7mg/kg以上、好ましくは0.5mg/kg乃至0.875mg/kg以上の総用量にて、12乃至24時間間隔で、3つの静脈からの非経口投与で、体重500g乃至1750gの早産児の治療に使用する、請求項46に記載の医薬組成物。
  48. 前記薬物は感染症の治療又は予防に使用する、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるアミノグリコシド系抗生物質である、請求項16に記載の医薬組成物。
  49. 前記薬物は感染症、特に緑膿菌、アシネトベクター、エンテロバクター、セラチア・マルセッセンス及びプロビデンシア・スチュアルティなどの多剤耐性グラム陰性細菌の感染症の治療又は予防、若しくは、非結核性マイコバクテリア感染症及び結核症の治療又は予防に使用する、アミカシン又は硫酸アミカシンなどの、薬学的に許容されるアミカシンの塩である、請求項48に記載の医薬組成物。
  50. 15mg/kg体重を超える、好ましくは20.25mg/kg体重以上の投与量で、硫酸アミカシンの連日非経口投与による治療に使用する、請求項49に記載の医薬組成物。
  51. 前記薬物は感染症、特に全身感染症及び尿路感染症、致死的感染症、肺感染症、菌血症、敗血症、新生児重症感染症、より特に大腸菌、クレブシエラ、プロテウス、緑膿菌、ブ
    ドウ球菌、エンテロバクター、シトロバクター及びプロビデンシアによる感染症の治療又は予防に使用する、ゲンタマイシン又は硫酸ゲンタマイシンなどの薬学的に許容されるゲンタマイシンの塩である、請求項48に記載の医薬組成物。
  52. 160mg/kg体重以上、好ましくは224mg/kg体重以上の単回投与で;そして5mg/kg体重/日以上、好ましくは7mg/kg体重/日の複数回投与で、硫酸ゲンタマイシンの連日非経口投与による治療に使用する、請求項51に記載の医薬組成物。
  53. 前記薬物は感染症、特に髄膜炎、敗血症及び新生児敗血症を含む中枢神経系感染症、又は腹膜炎を含む胃腸感染症、又は腎盂腎炎及び膀胱炎などの尿路感染症、又は肺炎、気管支肺炎及び急性気管支炎を含む下部呼吸器感染症、又は熱傷を含む皮膚、骨及び軟組織感染症の治療に使用する、トブラマイシン又は薬学的に許容されるトブラマイシンの塩である、請求項48に記載の医薬組成物。
  54. 5mg/kg体重を超える、好ましくは6.75mg/kg体重以上の単回投与で;そして20mg/kg体重/日以上、好ましくは27mg/kg体重/日以上の複数回投与で、トブラマイシンの連日非経口投与による治療に使用する、請求項48に記載の医薬組成物。
  55. 前記薬物は心不整脈又はウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、特に上室性頻脈症、結節性頻脈症、心室性頻脈症、心房粗動、心房細動及び心室細動からなる群から選択される頻脈性不整脈の治療又は予防に使用される、アミオダロン又はアオミダロン塩酸塩などの薬学的に許容されるアミオダロンの塩である、請求項16に記載の医薬組成物。
  56. 1000mg以上の、好ましくは1250mg以上の最初の24時間に亘る投与:及び、720mg以上の、好ましくは900mg以上の、維持輸液としての24時間に亘る投与で、アミオダロン塩酸塩の連日非経口投与による治療に使用する、請求項55に記載の医薬組成物。
  57. 前記少なくとも一種の薬物は重要臓器に対する毒性を減少させるために使用する抗新生物薬からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
  58. 前記少なくとも一種の薬物は腫瘍細胞に対する毒性を増強させるために使用する抗新生物薬からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
  59. 前記少なくとも一種の薬物は薬物の毒性を減少させるのと同時に、腫瘍細胞に対するその毒性を増強させるために使用する、好ましくはガンの治療に使用する抗新生物薬からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
  60. ヒトに請求項14に記載の組成物を非経口に投与することを含む、非経口に投与する方法。
  61. 水中油型エマルション中にオキアミ油を含む、非経口的に適用可能な医薬組成物。
  62. 前記オキアミ油はオキアミ油の質量に基づいて、約20乃至約60%の量でオメガ3脂肪酸含有リン脂質を含有する、請求項61に記載の組成物。
  63. 前記オキアミ油はオキアミ油の質量に基づいて、約30%以下の量でオメガ3脂肪酸含有トリグリセリドを含有する、請求項61に記載の組成物。
  64. 前記オメガ3脂肪酸含有リン脂質は該リン脂質の総脂肪酸含有量に基づいて、約10乃至約20%の量でDHAを含有する、請求項62に記載の組成物。
  65. 前記オメガ3脂肪酸含有リン脂質は該リン脂質の総脂肪酸含有量に基づいて、約20乃至約40%の量でEPAを含有する、請求項62に記載の組成物。
  66. 前記オキアミ油は組成物の総質量に基づいて、約1%乃至約20%の量で存在する、請求項61に記載の組成物。
  67. 前記水中油型エマルション中、油と水との質量比が約1:99乃至約20:80である、請求項61に記載の組成物。
  68. 水中油型エマルション、特に水中魚油型エマルションの乳化剤としてのオキアミリン脂質の使用。
  69. 薬物中毒の毒性と化学結合又は中和するのに使用する若しくは薬物副作用を緩和するのに使用する若しくは過剰摂取された薬物の解毒剤として使用する、請求項14乃至請求項67のいずれか1項に記載のオキアミリン脂質又は組成物。
  70. 敗血症の内毒素中毒の治療に使用する、請求項14乃至請求項67のいずれか1項に記載のオキアミリン脂質又は組成物。
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