JP2014517028A - 非経口オキアミ油の治療用途 - Google Patents
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Abstract
非経口オキアミ油の治療用途を提供すること。
【解決手段】
組成物を非経口的に投与する方法であって、該方法は水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む、方法。
海産甲殻類から得られるリン脂質を含有する水中油型エマルションを含有する、非経口的に適用可能な医薬組成物。
【選択図】なし
Description
(TG)中にほぼ完全に含まれる。著名な、欧州薬局方(Pharm Eur)は魚油トリグリセリド類に由来するn3−FAsに対して2つの医薬品各条を有する。第一の医薬品各条は1999年に採用され、そして以下の題名、医薬品各条番号及び仕様を収録する:
1.オメガ3酸トリグリセリド、欧州薬局方 医薬品各条1352
(オメガ3酸トリグリセリド)
内容:
トリグリセリドとして表される、オメガ3酸EPA及びDHAの含有量
の合計:最小45.0%;トリグリセリドとして表される、総オメガ3酸
:最小60.0%。
2.オメガ3酸が豊富な、魚油、欧州薬局方 医薬品各条1912
(オメガ3酸豊富な魚油)
内容:
トリグリセリドとして表される、EPA:最小13.0%、
トリグリセリドとして表される、DHA:最小9.0%、
トリグリセリドとして表される、総オメガ3酸:最小28.0%。
オメガ9(例えば、18個の炭素、9番目の炭素上を発端にしている1つの二重結合を含有するオレイン酸、18:1n9として示される)を含む。それらは高度な多価不飽和脂肪酸、多価不飽和脂肪酸、及び一価不飽和脂肪酸として、それぞれ分類される。EPA(20:5n3)やDHA(22:6n3)などの、高度なPUFA類の酸化は、(炎症、酸化的ストレス、免疫抑制及び虚血の治療低下などの)それらの重要な臨床生物活性を低下させるだけでなく、活性酸素種として知られている揮発性の分解産物も生成し、特に急性代謝ストレス(すなわち、全身性炎症反応症候群)中の重症患者の重要臓器(例えば、心臓、脳、肺、肝臓及び腎臓)への臨床的に関連する有害な副作用を有する可能性がある。したがって、注入用脂肪乳剤中の植物又は海産由来の多価不飽和脂肪酸の酸化を最小限に抑えることが望まれている。このことはグリセリド骨格中の多価不飽和脂肪酸の配置、この点において(及び生物活性に関して)最も好ましくは位置−2である、に基づき実現される。別の方法として、α―トコフェロールなどの、酸化防止剤は少量(例えば、大豆油中のα―トコフェロールは〜20mg/Lである)で自然に存在するか又は200mg/Lに近い量で脂質注入用乳剤に加えられるかのいずれかである。α―トコフェロールは非経口酸化防止剤の例であり、該酸化防止剤はこれらの生物活性脂肪酸を化学分解及びそれに続く潜在的な臨床的悪影響から保護し、そして欧州薬局方と米国薬局方(USP)の両者により適切な非経口補助薬として認められている。他方では、高PL含有量に加えて、オキアミ油は天然に存在する酸化防止剤、アスタキサンチン、を含有する(しかし、一般的な多価不飽和トリグリセリド水中油型非経口エマルション中に当然に見つけられる酸化防止剤より10倍乃至100倍多い量で含有する)点において、オキアミ油は別の特有の特性を有する(非特許文献1)。アスタキサンチンは非経口界面活性剤としてヒトへの使用が認められていない。
との可能性がある。
キアミ油は該オキアミ油の質量に基づいて、約30%未満、例えば、約5%未満の量でオメガ3脂肪酸含有トリグリセリドを含有することができる。例示的な実施態様では、オキアミ油はオメガ3脂肪酸含有トリグリセリドを実質的に含まなくてもよい。例えば、リン脂質類(PLs)もトリグリセリド類(TGs)も3−炭素骨格(トリグリセリド)を有し、該炭素骨格にはある種の官能基が各炭素、それぞれsn1、sn2及びsn3として知られている位―1、−2、及び−3、で結合する。PLsとTGs中のsn1及びsn2位は、18−炭素化合物などの、長鎖脂肪酸(例えば、リノール酸、α―リノール酸、オレイン酸及びステアリン酸)及び/又は20以上の炭素を含有している超長鎖脂肪酸(例えば、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸)を含有することができる。TGsでは、sn3位はまた上記長鎖脂肪酸により占有され、そのようなこれら化合物は中性脂肪として知られており、一方、PLsでは、sn3位はコリン、エタノールアミン、セリン及びイノシトールなどのアルコールと結合されたリン酸より占有され、これによりPLsに親水性と疎水性の両方を付与しながら、両親媒性化合物として知られている、分子に大きく様変わりさせる。生体膜の構造上の組成の一部として、また両親媒性を有しながら、PLsは多くの代謝過程において極めて重要な役割を果たす。
ることができる。例えば、組成物中、油と水との質量比は約1:99乃至約20:80、例えば、約5:95乃至約10:90である。
在を最小限にすること;7)アスタキサンチンの有効濃度、及び静脈内投与に対してオキアミ油を安全にするための他の医療用変更を修正すること、などのオキアミ油の脂肪酸プロファイル中の意図的変更を含んでいてもよい。表2はある種の臨床的用途を実現するために特殊組成物を形成する適切な物理的かつ化学的方法を適用することにより作られるかもしれない最新のオキアミ油組成物からの脂肪酸及び脂質の変形例を提供する1。この例
は決して限定していることを意味するものではなく、多数の置換及び組み合わせが可能であることを認識できることを説明するためのものである。オキアミ油におけるPLsの高濃度は海産油源の中で珍しく、そして天然源の考えられる改良はこの側面、例えば、臨床的(存在するPLsの2−位で、シグナルn3−FAs、すなわち、EPAとDHA、に対して立体特異的な優勢を構造化する可能性)及び医薬的(安全で有効な非経口の海産油)特性を高めるのに組成物を利用することについて、を利用することができる。
ション(表3)の物理的安定性を向上させるために、卵レクシチンの代わりの界面活性剤として又は卵レクシチンと組み合わせて非経口の水中油型エマルション中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。注入用のエマルションの物理的安定性を達成することはサブミクロン液滴の均一な分布を保持すること、及び大直径の(>1マイクロメーター)脂肪球の占有率を最小限にすることだと定義される。不安定の間、注入時の注入用のエマルションからの危険性(例えば、肺塞栓症、高トリグリセリド血症、肝機能障害)を高めながら、大直径の脂肪球の占有率は(サブミクロン脂質液滴の合体又は融合によって)大きくなる。PLsはサブミクロン脂質液滴を被覆することにより注入用の脂肪乳剤を安定化するのに使用でき、それによって各液滴に静電荷を与え、そして合体を妨げる。
TG比は0.06であり、だから、例えば、20%w/v水中油型エマルション中、PL/
1000mLの12gはこの比に合うことを知っている。我々が一種類のオキアミ油はおよそ30%のPLを含有し、そしてオキアミ油は従来の卵PLsと同等の界面活性剤特性を有すると仮定する場合、製剤中の総オキアミ油含有量は表3に示されているように調整できる。したがって、この例では、オキアミ油1gごとに、0.3gのPLが存在するので、それ故に、卵リン脂質のような、追加のPLは添加されないと仮定すれば、最大40gまで注入用のエマルション中に含めることができる。これが起こることによって、同等の界面活性剤のようにオキアミ油の有効性(すなわち、薬学的見地と安全の点では)は、標準的な非経口界面活性剤、卵リン脂質(下記参照)に対して確立できる。今回のケースでは、40gのオキアミ油は12gの卵リン脂質と同等の界面活性剤特性を与える。
国際出願番号PCT/US2010/000723)を用いてこの用途を例示するが、これらの例は決して可能な組み合わせのすべてを含むことを意味するのではなく、ただ単にこの用途における概念を説明するに過ぎない。我々はオキアミ油は最良の界面活性剤を与えるPLsの混合物であることを知っているので、界面活性剤としてオキアミ油の有効性は卵リン脂質と比較して試験できるだろう。もちろん、界面活性剤目的のオキアミ油の量は卵リン脂質と(質量によって)等しい可能性がある場合には、トリグリセリド画分(すなわち、100%のリン脂質)を除去するオキアミの精製は、静脈内投与に特に好ましいだろう。オキアミ油を精製することは微量だけど、重要な、界面活性剤の量を取り除く可能性があって、該界面活性剤の量は卵レクシチンを精製したほぼ同じような方法で界面活性剤活性を変化させる可能性があることを確認することもできる、すなわち、精製乳化剤(ホスファチジルコリン)は非精製レクシチンより劣っていることが示される。また、魚を浄化することは外見的には好ましくないが、おそらく必須の、少量で見られる脂肪酸もまた取り除く可能性がある。
ストで観察された。炭化水素鎖長が長ければ長いほど、エマルションの水相と油相との間の応力(すなわち、界面張力)が大きく、その結果として物理的安定性を保持する界面活性剤にかかる応力も大きくなることを認識しながら、オキアミ油などの、海産由来のPL−界面活性剤は、20−炭素EPAや22−炭素DHAなどの超長鎖トリグリセリドの物理的安定性を向上させる可能性がある9。大豆油又はオリーブ油などの植物源からの従来
の18−炭素長鎖トリグリセリドが用いられたとき、従来の卵リン脂質乳化剤と比べると、オキアミ油PLsはこれらの海産油由来の超長鎖トリグリセリドへの一層の安定性を独自に示す可能性がある。したがって、様々な高濃度の水中魚油型非経口エマルション中の主要な界面活性剤又は補助界面活性剤としてのオキアミ油の使用は、これら超長鎖トリグリセリド分散剤の物理的安定性を大きく向上させる可能性がある。
a)好ましくはアミノグリコシド系抗生物質、アンホテリシン、クロラムフェニコール、ケトコナゾール、マクロライド、キノロン及びテトラサイクリンからなる群から選択される、抗生物質、
b)好ましくはアルキル化剤、代謝拮抗物質、及び抗有糸分裂白金配位錯体からなる群から選択される、抗新生物薬、
c)好ましくはレボドパ、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン及びブロモクリプチンからなる群から選択される、抗パーキンソン薬、
d)好ましくはアデノシン、アミオダロン、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤及びフレカニドからなる群から選択される、心・血管作動薬、
e)好ましくはループ利尿薬、カリウム保持性利尿薬及びチアジド系利尿薬からなる群から選択される、利尿薬、
f)好ましくはアザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸塩及びタクロリムスからなる群から選択される、免疫抑制剤、
g)好ましくはハロペリドール、モノアミン酸化酵素阻害薬、フェノチアジン、セロトニン再摂取阻害剤及びチオキサンチンからなる群から選択される、向精神薬、
h)好ましくはアセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン及びケトロラックからなる群から選択される、非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs);並びに
i)a)乃至h)の薬物の薬学的に許容される塩及び誘導体
からなる群から選択される。
中にオキアミ油を含有する組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。内毒素、さらに具体的に言うとリポ多糖類(LPS)は細菌細胞壁の最も外側の膜に存在し、そして血液感染患者に重度の全身炎症反応を引き起こすことがある。身体は正常な免疫応答、例えば、食作用によって血流中の微生物の存在に対処するので、細菌細胞壁は破壊されて外側の細胞壁残留物の脂質A成分は体循環中へ放出され、そして免疫応答を刺激してサイトカイン、例えば、インターロイキン−1(IL−1)、腫瘍壊死因子(TNF)、エイコサノイド(プロスタグランジン、トロンボキサン、ロイコトリエン)、カテコールアミン及びホルモンを含む様々な内因性メディエーターを通じて全身性炎症を誘発する。感染者において、LPSは“全身性炎症反応症候群”、又はSIRSを引き起こすことがあり、体温の異常調節、白血球数、グルコース恒常性、凝固、及び重要臓器(脳、心臓、肺、肝臓及び腎臓)の機能により特徴付けられる。SIRSからの患者転帰の古典的な研究では、死亡率は感染以外の原因に対する7%から感染原因と同じである46%まで上昇した11。リポタンパク質又はリン脂質によって内毒素を不活性にしながら、重症敗血症又は敗血症性ショックの治療は血流中で内毒素と結合する抗体又は化学物質で内毒素の作用を中和することが目的である。今まで、これらのアプローチは効果的でなく、また重大な安全性の問題に関連していた。
油中のPL濃度は最大60%w/wの量で、主要なリン脂質成分としてホスファチジルコリ
ンと共に、存在するので、オキアミ油は植物源由来の高濃度PL製剤を使用した内毒素中毒を治療する以前の試みに代わる効果的な方法になる可能性がある。例えば、大豆油トリグリセリドの脂肪酸プロファイルのおよそ50%は炎症性のオメガ6脂肪酸(n6−FA)リノレイン酸(18:2n6)からなり、SIRS及び敗血症中に炎症反応を大きく増強する可能性がある。さらに、大豆リン脂質により安定化させた静脈注射用の脂肪乳剤は実験動物の重大な副作用と関係があるのに対して、卵リン脂質にはこれらの効果がないことが知られている12。これらのエマルションを受けた6匹の動物のうち、2匹は注入開始から48時間以内に死亡し、そして残りの4匹は食糧及び水分摂取量のおよそ50%の減少と共に、注入直後に“重篤な超高熱”が発症した12。現在のところ、卵リン脂質は大部分の栄養及び薬物含有注入用の脂肪乳剤中でほぼ例外なく使用されている。その一方、オキアミ油の独特の組成(抗炎症性のn3−FAsがより少ない、低PL濃度である)、及び卵PLs単独、オキアミ油PLs単独、又はこの2つの組み合わせのいずれかで安定化できることを考えると、オキアミ油の使用は以前の臨床的問題を回避する可能性がある。これらの変更は敗血症の急性期の患者の内毒素治療に対してより安全で効果的な治療選択肢を生じさせる可能性がある。
ンの供給率及び供給容量には限度がある。現在のところ、水中大豆油型エマルションは最も広く使われているが、豊富な量の炎症性のn6−FAs(すなわち、オレイン酸)を含む。急速静脈内投与により投与される場合、それらは急性の、臨床的に有意な肺のガス拡散異常を引き起こすことがあり5、薬物を過剰摂取した意識不明の患者に、とりわけ人工
呼吸器の不存在下で特に好ましくないだろう。さらに、長鎖グリセリドを除去するための人体の最大代謝能はおよそ0.11g/kg/時間であり5、それ故、他の重要臓器(例
えば、肝臓)への合併症、及び脂肪過負荷症候群からの凝固障害が発症することがある。実験動物での多量脂質注入の安全性試験において、60及び80mL/kgで見られる致死量を含めて、20乃至80mL/kgの、20%水中大豆油型エマルションの投与量は30分間かけて投与されるが、全ての投与量は解毒剤として臨床の場で使用されているもの(およそ5mL/kg)よりずっと多い14。この低ヒト用量でさえ、解毒剤治療として、この注入用エマルションの現在の使用は30分の注入[すなわち、1log以上高いことにより(by >1 log higher)]においてヒトの代謝能を明らかに上回る。オキアミ油のみ、又は場合により少量のトリグリセリドと併用したオキアミ油を含有する特別に作られた注入用のエマルションの使用は、親油性薬物毒性に対してより安全でより効果的な解毒剤になる可能性がある。PLsはたぶん毒性をもたらす親油性薬物と結合して不活性化する原因となるので、全く同じPLsは内毒素の好ましくない後遺症を無くすための成分である。故に、PL注入の安全性、及び効果的な供給は最も望まれ、またオキアミ油注入用のエマルションはこの点に関して他に類を見ないほど有益になる可能性がある。
4n6)を含み、それで、少なくとも小児の場合には、ごく少量のオキアミ油はEFADを予防するために使用でき、また注入されるトリグリセリドの血漿クリアランスを妨げない量で使用できたように思われる。最近になって、同じグループがEFADの兆候がなく14週の平均期間中の脂肪カロリーの単独源として魚油の非経口栄養を摂取している10人の子供特有のコホートに関する研究成果を最近発表した17。AAと同じような低濃度は大人には十分である可能性が高いが、この人口ではまだ試験されていない。したがって、非経口の乳剤中の少量のオキアミ油はEFADを予防するだろう。とはいえ、オキアミ油組成は変更することがあり得、組成物をこの目安に合わせる際により豊富な量のAAを含む。
a)従来の非経口の水中油型エマルション中に見られるような、α−リノレイン酸などの典型的な18−炭素脂肪酸と比べて超長鎖トリグリセリド(20−炭素EPAと22−炭素DHA)の長期及び/又はより有効な安定化。
b)敗血症や全身性炎症反応症候群を患っている重症患者の血流中の細胞壁断片由来のリポ多糖体の副作用を抑えてなくすための緊急の救命治療。
c)従来の解毒剤が最も効果的でない高親和性薬物の過剰摂取の毒性と結合して中和するための緊急の救命治療。
:を含有することが見いだされている。
約20乃至約40wt%の量でEPAを含有していてもよい。
a)好ましくは1乃至100g/1000mL、より好ましくは5乃至50g/1000mL、特に6乃至20g/1000mLの量の、オキアミから得られたリン脂質、
b)好ましくは50乃至250g/1000mL、より好ましくは100乃至200g/1000mLの量の、魚油、好ましくはオメガ3脂肪酸成分、
c)水、
d)好ましくは10乃至150g/1000mL、より好ましくは20乃至100g/1000mLの量の、任意に中鎖脂肪酸トリグリセリド及び
e)好ましくは0.05乃至1g/1000mL、より好ましくは0.1乃至0.5g/1000mLの量の、α―トコフェロール又はアスタキサンチンなどの、任意に酸化防止剤
を含む。
含むエマルションであって、
該油成分は油成分の質量に基づいて約60%乃至約90%の量で魚油トリグリセリドを含み;
該魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の総質量に基づいて、少なくとも60%の量でオメガ3脂肪酸を含み;
該魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の総質量に基づいて、少なくとも45%の総量のEPAとDHAとを含み;そして、
該少なくとも1種の中鎖脂肪酸トリグリセリドの総量は油成分の質量に基づいて約10%乃至約40%である。
薬物は組成物の質量に基づいて、約0.005%乃至約1.5%の量で存在していてもよい。
mg/kg(体重)以上の単回投与で;そして75mg/kg/日以上、好ましくは93.75mg/kg/日以上の複数回投与でアセトアミノフェンの連日非経口投与による体重50kg未満の患者の治療の使用に適している。
とき、存在する他の油をいくぶん補完するものである。現在のところ、多くの混合油エマルション(例えば、大豆−MCT油、大豆−オリーブ油、大豆−MCT−魚油、大豆MCT−オリーブ−魚油)が存在し、オキアミ油は特有の変性油混合物を実現する手段として少量で加えられるかもしれない。また、オキアミ油の化学的改質は毎日のカロリー源としてより大きな有効性をもたらす可能性がある。
ン中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む。一部の患者において、例えば、長期間の非経口栄養管理、既存の栄養管理食事療法における適度な量のEPA及びDHAの習慣的な提供を必要とする人たちにとっては長期にわたって末期肝臓病の他では避けられない発達に良い影響を与え得るだろう。また、オキアミ油の化学的改質はn3−FAs源としてより大きな有効性をもたらす可能性がある。
2)単一粒子光学的検出方法を使用した光減衰によって得られる0.05%未満の5マイクロメーターを超える脂肪の体積加重パーセント或いはPFAT5、
を含む。
投与形態を構成する新たな機会を示す。
れたトリグリセリド;
炭素原子数が8及び10である飽和脂肪酸が最小95%;
脂肪酸画分の組成:
− カプロン酸:最大2.0%
− カプリル酸:50.0乃至80.0%、
− カプリン酸:20.0乃至50.0%、
− ラウリン酸:最大3,0%及び
− ミリスチン酸:最大1.0%
トリエステルを含んでいるグリセロールと、グリセロールと濃縮し精製したオメガ3酸とのエステル化又はグリセロールとオメガ3酸エチルエステルとのエステル交換のいずれかによって得られたグリセロールとを含むオメガ3酸のモノー、ジー、及びトリエステルの混合物。オメガ3酸の源はカタクチイワシ科、アジ科、ニシン科、キュウリウオ科、サケ科及びサバ科のような科由来の脂肪性の魚種からのボディーオイル(body oil)である。
その含有量:
− トリグリセリドとして表される、オメガ3酸EPA及びDHAの含有量の合計:最小45.0%。
− トリグリセリドとして表される、総オメガ3脂肪酸:最小60.0%。
a.アミノグリコシド系抗生物質
b.アンホテリシン
c.クロラムフェニコール
d.ケトコナゾール
e.マクロライド
f.キノロン
g.テトラサイクリン
a.アルキル化剤
b.代謝拮抗物質
c.抗有糸分裂白金配位錯体
a.レボドパ
b.プラミペキソール
c.ロピニロール
d.ロチゴチン
e.ブロモクリプチン
a.アデノシン
b.アミオダロン
c.アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤
d.フレカニド
a.ループ利尿薬
b.カリウム保持性利尿薬
c.チアジド系利尿薬
a.アザチオプリン
b.シクロスポリン
c.ミコフェノール酸塩
d.タクロリムス
a.アセトアミノフェン
b.アスピリン
c.イブプロフェン
d.インドメタシン
e.ケトロラック
a.ハロペリドール
b.モノアミン酸化酵素阻害薬
c.フェノチアジン
d.セロトニン再摂取阻害剤
e.チオキサンチン
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Claims (70)
- 組成物を非経口的に投与する方法であって、
該方法は水中油型エマルション中にオキアミ油を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含む、方法。 - 前記オキアミ油は有効な量で存在して、該オキアミ油の代わりに卵レシチンを含有する同一のエマルションの物理的安定性と比べてエマルションの物理的安定性を高める、請求項1に記載の方法。
- 前記オキアミ油は有効な量で存在して、該オキアミ油の代わりにα―トコフェロールを含有する同一のエマルションの化学安定性と比べてエマルションの化学安定性を高める、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は高親油性薬物を含み、そして前記オキアミ油は有効な量で存在して該高親油性薬物を可溶化する、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は有効な量でn3脂肪酸を含んで、炎症、酸化的ストレス、免疫調節及び/又は虚血性イベントを伴う重要臓器への薬物副作用を緩和する、請求項1に記載の方法。
- 前記方法は重症敗血症中に内毒素中毒を治療する方法である、請求項1に記載の方法。
- 前記方法は高親油性薬物の中毒血中濃度を有するヒトを治療する方法である、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は卵レシチンが実質的にない、請求項1に記載の方法。
- 前記オキアミ油はEPA及びDHAを含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物は魚類由来源からのn3−FA類が実質的にない、請求項1に記載の方法。
- 総リン脂質含有量は10乃至70%w/wであり、総n3−FA含有量の20乃至80%
は該リン脂質中に存在し、総トリグリセリド含有量は10乃至70%w/wであり、総n3
−FA含有量の20乃至80%は該トリグリセリド中に存在し、そして総n3−FA含有量は45乃至60%w/wである、請求項1に記載の方法。 - 組成物を非経口的に投与する方法であって、
該方法は水中油型エマルション中にオキアミ(オキアミ目)から得られるリン脂質を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含み、投与後に前記リン脂質は内毒素と結合する、方法。 - 組成物を非経口的に投与する方法であって、
該方法は水中油型エマルション中にオキアミ(オキアミ目)から得られるリン脂質を含む組成物をヒトに非経口的に投与することを含み、投与後に前記リン脂質は高親油性薬物と結合する、方法。 - 海産甲殻類から得られるリン脂質を含む水中油型エマルションを含む、非経口的に適用可能な医薬組成物。
- 前記海産甲殻類はオキアミ(オキアミ目)である、請求項14に記載の組成物。
- 薬物を更に含む、請求項14に記載の組成物。
- 海産甲殻類から得られる前記リン脂質が有効な量で存在して、薬物を可溶化する、請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物は敗血症中に内毒素中毒の治療での使用に適している、請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物は炎症、酸化的ストレス、免疫調節及び/又は虚血性イベントを伴う重要臓器への薬物副作用を緩和するのに適している、請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物は高親油性薬物の中毒血中濃度を有するヒトを治療するのに適している、請求項14に記載の組成物。
- 前記組成物は総医薬組成物に基づいて、0.05g/L乃至100g/L、好ましくは0.1乃至50g/L、より好ましくは0.5乃至30g/L、特に5乃至20g/Lの量でオキアミから得られるリン脂質を含む、請求項14乃至請求項20のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記オメガ3脂肪酸含有リン脂質はリン脂質の脂肪酸含有量の総質量に基づいて、約10乃至約20wt%の量でDHAを含む、請求項14乃至請求項21のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記オメガ3脂肪酸含有リン脂質はリン脂質の脂肪酸含有量の総質量に基づいて、約20乃至約40wt%の量でEPAを含む、請求項14乃至請求項22のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記水中油型エマルション中、油と水との質量比は約1:99乃至約20:80である、請求項14乃至請求項23のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物は水中油型エマルション中:
a)オキアミから得られたリン脂質、
b)魚油、好ましくはオメガ3脂肪酸成分、
c)水、
d)任意に中鎖脂肪酸トリグリセリド及び
e)任意に酸化防止剤
を含む、請求項14乃至請求項24のいずれか1項に記載の組成物。 - a)オメガ3脂肪酸トリグリセリド及び/又はオメガ3脂肪酸エチルエステルなどの、オメガ3脂肪酸エステルからなる群から選ばれるオメガ3脂肪酸成分を含む、請求項14乃至請求項25のいずれか1項に記載の非経口投与組成物用の医薬組成物。
- 前記エマルションはオキアミからから得られるリン脂質を含み、そして薬物は同時に投与される、請求項14乃至請求項26のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- オキアミからから得られるリン脂質と前記薬物の中毒性副作用の治療又は予防に使用する少なくとも1種の薬物とを含むエマルションを含む、請求項14乃至請求項27のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬物の毒性作用の緩和に使用され、前記毒性作用は好ましくは、腎臓、脳、心臓、肝臓及び肺などの重要臓器の酸化的ストレス、炎症、有害免疫反応、虚血、並びに損傷から選択される群から選ばれ、より好ましくは少なくとも1種の重要臓器の酸化的ストレス、炎症、免疫刺激、虚血、及びそれらの組合せからなる群から選ばれる薬物副作用である、請求項14乃至請求項28のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記組成物はオメガ3脂肪酸トリグリセリド及び中鎖脂肪酸トリグリセリド(MCT)を含む、請求項14乃至請求項29のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記エマルションは該エマルション中の油成分の総量に基づいて、10乃至69wt%のMCTを含む、請求項30に記載の医薬組成物。
- 前記エマルションは油成分と水成分と少なくとも1種の中鎖脂肪酸トリグリセリドとを含み、
該油成分は油成分の質量に基づいて約60%乃至約90%の量で魚油トリグリセリドを含み;
該魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の総質量に基づいて、少なくとも60%の量でオメガ3脂肪酸を含み;
該魚油トリグリセリドは魚油トリグリセリドの脂肪酸の総質量に基づいて、少なくとも45%の総量のEPAとDHAとを含み;そして、
該少なくとも1種の中鎖脂肪酸トリグリセリドの総量は油成分の質量に基づいて約10%乃至約40%である、請求項14乃至請求項31のいずれか1項に記載の医薬組成物。 - 前記オメガ3脂肪酸成分は総オメガ3脂肪酸含有量の質量に基づいて、30%以上の量でエイコサペンタエン酸を、30%以下の量でドコサヘキサエン酸を、そして約40%以下の量でドコサペンタエン酸を含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 約1乃至約300mg/kgの量の前記オメガ3脂肪酸の連日非経口投与による治療に使用する、請求項25に記載の医薬組成物。
- 前記薬物は原料が少なくとも1種のオメガ3脂肪酸と同時に投与されない場合、重要臓器に損傷を与える原料である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記薬物は組成物の質量に基づいて、約0.005%乃至約1.5%の量で存在する、請求項16に記載の医薬組成物。
- 約0.5乃至約50mg/kg(体重)の量の前記薬物の連日非経口投与による治療に使用する、請求項16に記載の医薬組成物。
- オメガ3脂肪酸トリグリセリドと中鎖脂肪酸トリグリセリドとケトロラック及びゲンタマイシンから選ばれる薬物とを含む水中油型エマルションを含む、請求項16に記載の医薬組成物。
- ケトロラック及びゲンタマイシンから選ばれる薬物の腎臓毒性を緩和するのに使用する、請求項38に記載の医薬組成物。
- 前記薬物は痛み又は腫れ又は発赤又は発熱又は炎症の治療若しくは予防、特に重症急性術後疼痛の治療又は予防に使用する、アセトアミノフェン、アスピリン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトロラック並びに薬学的に許容されるそれらの塩及びそれらの誘導体からなる群から選ばれる非ステロイド系抗炎症薬である、請求項16に記載の医薬組成
物。 - 前記薬物は痛み又は腫れ又は発赤又は炎症の治療若しくは予防、特に重症急性術後疼痛の治療に使用する、ケトロラック又はケトロラクトロメタミンなどの、薬学的に許容されるケトロラックの塩である、請求項40に記載の医薬組成物。
- 60mg以上、好ましくは75mg以上の単回投与で;そして120mg/日以上、好ましくは150mg/日以上の複数回投与でケトロラクトロメタミンの連日非経口投与による治療に使用する、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記薬物が痛み及び/又は発熱の治療又は予防に使用するアセトアミノフェンである、請求項16に記載の医薬組成物。
- 1000mg以上、好ましくは1250mg以上の単回投与で;そして4000mg/日以上、好ましくは5000mg/日以上の複数回投与でアセトアミノフェンの連日非経口投与による体重50kg以上の患者の治療に使用する、請求項43に記載の医薬組成物。
- 15mg/kg(体重)以上、好ましくは18.75mg/kg(体重)以上の単回投与で;そして75mg/kg/日以上、好ましくは93.75mg/kg/日以上の複数回投与でアセトアミノフェンの連日非経口投与による体重50kg未満の患者の治療に使用する、請求項43に記載の医薬組成物。
- 前記薬物は好ましくは通常の内科的治療が無効である場合の、体重500g乃至1750gの早産児における血行動態に影響を及ぼす動脈管開存症の閉塞治療に使用する、インドメタシン又は薬学的に許容されるインドメタシンの塩である、請求項40に記載の医薬組成物。
- 0.2mg/kg以上、好ましくは0.25mg/kg以上の初回用量、並びに最大0.4mg/kg乃至0.7mg/kg以上、好ましくは0.5mg/kg乃至0.875mg/kg以上の総用量にて、12乃至24時間間隔で、3つの静脈からの非経口投与で、体重500g乃至1750gの早産児の治療に使用する、請求項46に記載の医薬組成物。
- 前記薬物は感染症の治療又は予防に使用する、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択されるアミノグリコシド系抗生物質である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記薬物は感染症、特に緑膿菌、アシネトベクター、エンテロバクター、セラチア・マルセッセンス及びプロビデンシア・スチュアルティなどの多剤耐性グラム陰性細菌の感染症の治療又は予防、若しくは、非結核性マイコバクテリア感染症及び結核症の治療又は予防に使用する、アミカシン又は硫酸アミカシンなどの、薬学的に許容されるアミカシンの塩である、請求項48に記載の医薬組成物。
- 15mg/kg体重を超える、好ましくは20.25mg/kg体重以上の投与量で、硫酸アミカシンの連日非経口投与による治療に使用する、請求項49に記載の医薬組成物。
- 前記薬物は感染症、特に全身感染症及び尿路感染症、致死的感染症、肺感染症、菌血症、敗血症、新生児重症感染症、より特に大腸菌、クレブシエラ、プロテウス、緑膿菌、ブ
ドウ球菌、エンテロバクター、シトロバクター及びプロビデンシアによる感染症の治療又は予防に使用する、ゲンタマイシン又は硫酸ゲンタマイシンなどの薬学的に許容されるゲンタマイシンの塩である、請求項48に記載の医薬組成物。 - 160mg/kg体重以上、好ましくは224mg/kg体重以上の単回投与で;そして5mg/kg体重/日以上、好ましくは7mg/kg体重/日の複数回投与で、硫酸ゲンタマイシンの連日非経口投与による治療に使用する、請求項51に記載の医薬組成物。
- 前記薬物は感染症、特に髄膜炎、敗血症及び新生児敗血症を含む中枢神経系感染症、又は腹膜炎を含む胃腸感染症、又は腎盂腎炎及び膀胱炎などの尿路感染症、又は肺炎、気管支肺炎及び急性気管支炎を含む下部呼吸器感染症、又は熱傷を含む皮膚、骨及び軟組織感染症の治療に使用する、トブラマイシン又は薬学的に許容されるトブラマイシンの塩である、請求項48に記載の医薬組成物。
- 5mg/kg体重を超える、好ましくは6.75mg/kg体重以上の単回投与で;そして20mg/kg体重/日以上、好ましくは27mg/kg体重/日以上の複数回投与で、トブラマイシンの連日非経口投与による治療に使用する、請求項48に記載の医薬組成物。
- 前記薬物は心不整脈又はウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群、特に上室性頻脈症、結節性頻脈症、心室性頻脈症、心房粗動、心房細動及び心室細動からなる群から選択される頻脈性不整脈の治療又は予防に使用される、アミオダロン又はアオミダロン塩酸塩などの薬学的に許容されるアミオダロンの塩である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 1000mg以上の、好ましくは1250mg以上の最初の24時間に亘る投与:及び、720mg以上の、好ましくは900mg以上の、維持輸液としての24時間に亘る投与で、アミオダロン塩酸塩の連日非経口投与による治療に使用する、請求項55に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも一種の薬物は重要臓器に対する毒性を減少させるために使用する抗新生物薬からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも一種の薬物は腫瘍細胞に対する毒性を増強させるために使用する抗新生物薬からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも一種の薬物は薬物の毒性を減少させるのと同時に、腫瘍細胞に対するその毒性を増強させるために使用する、好ましくはガンの治療に使用する抗新生物薬からなる群から選択される、請求項16に記載の医薬組成物。
- ヒトに請求項14に記載の組成物を非経口に投与することを含む、非経口に投与する方法。
- 水中油型エマルション中にオキアミ油を含む、非経口的に適用可能な医薬組成物。
- 前記オキアミ油はオキアミ油の質量に基づいて、約20乃至約60%の量でオメガ3脂肪酸含有リン脂質を含有する、請求項61に記載の組成物。
- 前記オキアミ油はオキアミ油の質量に基づいて、約30%以下の量でオメガ3脂肪酸含有トリグリセリドを含有する、請求項61に記載の組成物。
- 前記オメガ3脂肪酸含有リン脂質は該リン脂質の総脂肪酸含有量に基づいて、約10乃至約20%の量でDHAを含有する、請求項62に記載の組成物。
- 前記オメガ3脂肪酸含有リン脂質は該リン脂質の総脂肪酸含有量に基づいて、約20乃至約40%の量でEPAを含有する、請求項62に記載の組成物。
- 前記オキアミ油は組成物の総質量に基づいて、約1%乃至約20%の量で存在する、請求項61に記載の組成物。
- 前記水中油型エマルション中、油と水との質量比が約1:99乃至約20:80である、請求項61に記載の組成物。
- 水中油型エマルション、特に水中魚油型エマルションの乳化剤としてのオキアミリン脂質の使用。
- 薬物中毒の毒性と化学結合又は中和するのに使用する若しくは薬物副作用を緩和するのに使用する若しくは過剰摂取された薬物の解毒剤として使用する、請求項14乃至請求項67のいずれか1項に記載のオキアミリン脂質又は組成物。
- 敗血症の内毒素中毒の治療に使用する、請求項14乃至請求項67のいずれか1項に記載のオキアミリン脂質又は組成物。
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