JP5443979B2 - 新規のロイコトリエン受容体アンタゴニスト - Google Patents

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Description

本発明は、海産物のリン脂質抽出物を含有する、ロイコトリエン受容体アンタゴニストに関するものである。
ロイコトリエンは、アラキドン酸のようなエイコサポリエン酸から動物組織で合成される一群の生理活性物質であり、炎症やアレルギー反応の伝達物質として生理活性を発揮するエイコサノイドの代謝産物である。ロイコトリエンは、少なくともＣ−５に酸素を持ち、３個の共役二重結合を有することを構造上の特徴とし、Ａ〜Ｆの６つの型とその類縁体がある。
各ロイコトリエンには、対応する受容体が存在するが、各ロイコトリエンとロイコトリエン受容体との関係は、必ずしも１対１ではない。また、ロイコトリエン受容体に対するアンタゴニストは、種々の疾患の治療および／または予防に効果があることが知られている。例えば、ロイコトリエンＢ４受容体（ＢＬＴ）のアンタゴニストは、潰瘍性大腸炎、間質性肺炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、突発性致死的喘息、および、虚血性腎疾患を改善する効果があることが周知である。また、システニルロイコトリエン受容体であるＣｙｓＬＴ１受容体のアンタゴニストは、気管支喘息、細気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、肥満細胞腫、および、虚血性心疾患を改善する効果があることが周知である。
これら受容体のアンタゴニストについては、公知の物質も存在するが、物質として高価であり、また、その調製が困難である。また、あるものについては、その毒性が懸念されている。そこで、天然の供給源から簡便に調製することが可能なロイコトリエン受容体アンタゴニストが求められている。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては次のものがある。
BLT1and BLT2 the leukotriene B4 receptors. Tager AM, Luster AD, ProstaglandinsLeukot Essent Fatty Acid. 2003 Agu-Sep 69(2-3) 123-34 Cysteinyl-leukotorienereceptor antagonists:present situation and future opportunities. Capra V,Ambrosio M, Riccioni G, Rovati GE, Curr Med Chem. 2006 13(26) 3213-26 ロイコトリエン・リポキシゲナーゼ代謝系と創薬 阿部 正義、吉本 谷博、日薬理誌 124, 415-425 (2004)
天然の供給源から簡便に調製することが可能なロイコトリエン受容体アンタゴニストを提供することを、本発明の課題とする。
海産物のリン脂質抽出物が、ロイコトリエン受容体であるＢＬＴおよびＣｙｓＬＴ１のアンタゴニストを含有することを見出すことによって、上記課題が達成された。
従って、本発明は以下を提供する。
（項目１） 海産物のリン脂質抽出物を含有する、ロイコトリエン受容体の活性を阻害するための飲食用組成物。
（項目２） 前記海産物が、イカ、オキアミ、および、アミエビからなる群から選択される、項目１に記載の飲食用組成物。
（項目３） 前記海産物のリン脂質抽出物がエタノール抽出物である、項目１に記載の飲食用組成物。
（項目４） 前記ロイコトリエン受容体が、ＢＬＴ受容体である、項目１に記載の飲食用組成物。
（項目５） 潰瘍性大腸炎、間質性肺炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、突発性致死的喘息、および、虚血性腎疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための、項目４に記載の飲食用組成物。
（項目６） 前記ロイコトリエン受容体が、ＣｙｓＬＴ１受容体である、項目１に記載の飲食用組成物。
（項目７） 気管支喘息、細気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、肥満細胞腫、および、虚血性心疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための、項目６に記載の飲食用組成物。
（項目８） 海産物のリン脂質抽出物を含有する、ロイコトリエン受容体の活性を阻害するための薬学的組成物。
（項目９） 前記海産物が、イカ、オキアミ、および、アミエビからなる群から選択される、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１０） 前記海産物のリン脂質抽出物がエタノール抽出物である、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１１） 前記ロイコトリエン受容体が、ＢＬＴ受容体である、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１２） 潰瘍性大腸炎、間質性肺炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、突発性致死的喘息、および、虚血性腎疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための、項目１１に記載の薬学的組成物。
（項目１３） 前記ロイコトリエン受容体が、ＣｙｓＬＴ１受容体である、項目８に記載の薬学的組成物。
（項目１４） 気管支喘息、細気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、肥満細胞腫、および、虚血性心疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための、項目１３に記載の薬学的組成物。
（項目１５） ロイコトリエン受容体の活性を阻害するための飲食用組成物の製造のための、海産物のリン脂質抽出物の使用。
（項目１６） 前記海産物が、イカ、オキアミ、および、アミエビからなる群から選択される、項目１５に記載の使用。
（項目１７） 前記海産物のリン脂質抽出物がエタノール抽出物である、項目１５に記載の使用。
（項目１８） 前記ロイコトリエン受容体が、ＢＬＴ受容体である、項目１５に記載の使用。
（項目１９） 前記飲食用組成物が、潰瘍性大腸炎、間質性肺炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、突発性致死的喘息、および、虚血性腎疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための飲食用組成物である、項目１８に記載の使用。
（項目２０） 前記ロイコトリエン受容体が、ＣｙｓＬＴ１受容体である、項目１５に記載の使用。
（項目２１） 前記飲食用組成物が、気管支喘息、細気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、肥満細胞腫、および、虚血性心疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための飲食用組成物である、項目２０に記載の使用。
（項目２２） ロイコトリエン受容体の活性を阻害するための医薬の製造のための、海産物のリン脂質抽出物の使用。
（項目２３） 前記海産物が、イカ、オキアミ、および、アミエビからなる群から選択される、項目２２に記載の使用。
（項目２４） 前記海産物のリン脂質抽出物がエタノール抽出物である、項目２２に記載の使用。
（項目２５） 前記ロイコトリエン受容体が、ＢＬＴ受容体である、項目２２に記載の使用。
（項目２６） 前記医薬が、潰瘍性大腸炎、間質性肺炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、突発性致死的喘息、および、虚血性腎疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための医薬である、項目２５に記載の使用。
（項目２７） 前記ロイコトリエン受容体が、ＣｙｓＬＴ１受容体である、項目２２に記載の使用。
（項目２８） 前記医薬が、気管支喘息、細気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、肥満細胞腫、および、虚血性心疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための医薬である、項目２７に記載の使用。
（項目２９） 海産物のリン脂質抽出物を投与する工程を包含する、ロイコトリエン受容体の活性を阻害するための方法。
（項目３０） 前記海産物が、イカ、オキアミ、および、アミエビからなる群から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１） 前記海産物のリン脂質抽出物がエタノール抽出物である、項目２９に記載の方法。
（項目３２） 前記ロイコトリエン受容体が、ＢＬＴ受容体である、項目２９に記載の方法。
（項目３３） 前記ロイコトリエン受容体が、ＣｙｓＬＴ１受容体である、項目２９に記載の方法。
（項目３４） 潰瘍性大腸炎、間質性肺炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、突発性致死的喘息、および、虚血性腎疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための方法であって、ＢＬＴ受容体阻害活性を有する海産物のリン脂質抽出物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３５） 前記海産物が、イカ、オキアミ、および、アミエビからなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６） 気管支喘息、細気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、肥満細胞腫、および、虚血性心疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための方法であって、ＣｙｓＬＴ１受容体阻害活性を有する海産物のリン脂質抽出物を投与する工程を包含する、方法。
（項目３７） 前記海産物が、イカ、オキアミ、および、アミエビからなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
本発明によって、血管を強化するための新規の飲食用組成物・薬学的組成物が提供される。さらに、本発明によって、脳蓋内出血（例えば、脳出血およびくも膜下出血など）の治療および／または予防のための薬学的組成物または飲食用組成物が提供される。
以下、本発明を説明する。本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。
以下に本明細書において特に使用される用語の定義を列挙する。
本発明において使用する場合、用語「ロイコトリエン」とは、アラキドン酸のようなエイコサポリエン酸から動物組織で合成される一群の生理活性物質であり、炎症やアレルギー反応の伝達物質として生理活性を発揮するエイコサノイドの代謝産物をいう。
本発明において使用する場合、用語「ロイコトリエンＢ４」とは、「ＬＴＢ４」と互換可能に使用され、以下の構造式
を有する化合物をいう。
本発明において使用する場合、用語「ロイコトリエンＣ４」とは、「ＬＴＣ４」と互換可能に使用され、以下の構造式
を有する化合物をいう。
本発明において使用する場合、用語「ロイコトリエンＤ４」とは、「ＬＴＤ４」と互換可能に使用され、以下の構造式
を有する化合物をいう。
本発明において使用する場合、用語「ロイコトリエンＥ４」とは、「ＬＴＥ４」と互換可能に使用され、以下の構造式
を有する化合物をいう。
本発明において使用する場合、用語「システイニルロイコトリエン」とは、アミノ酸であるシステインを含有するロイコトリエンをいい、例えば、ロイコトリエンＣ４、ロイコトリエンＤ４およびロイコトリエンＥ４が含まれるがこれらに限定されない。
本発明において使用する場合、用語「ＣｙｓＬＴ１受容体」とは、システイニルロイコトリエンが結合する受容体をいう。
本発明において使用する場合、「リン脂質抽出物」とは、所定の供給源から抽出される物質であって、リン脂質を含有する物質をいう。
本発明において使用する場合、「リン脂質」には、グリセロリン脂質およびスフィンゴリン脂質が包含される。
本発明において使用する場合、用語「スフィンゴリン脂質」とは、リンを含有するスフィンゴ脂質である。本発明において使用する場合、用語「スフィンゴ脂質」とは、スフィンゴシンなどの長鎖塩基を有する脂質をいう。スフィンゴ脂質としては、スフィンゴシンが挙げられるが、これに限定されない。
本明細書において使用する場合、用語「グリセロリン脂質」とは、グリセロールリン酸およびその誘導体をいう。グリセロールリン酸は、異性体として、ｓｎ−グリセロール１−リン酸、ｓｎ−グリセロール２−リン酸、およびｓｎ−グリセロール３−リン酸が存在する。生体内では、ｓｎ−グリセロール３−リン酸（すなわち、Ｌ−グリセロール３−リン酸、Ｄ−グリセロール１−リン酸、およびＬ−α−グリセロリン酸）が存在する。本明細書においてグリセロリン脂質の定義に含まれるグリセロールリン酸の誘導体としては、例えば、１位および２位に脂肪酸を結合し、グリセロールリン酸のリン酸基に、コリン、エタノールアミン、イノシトール、およびセリンなどを結合した、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジルセリン、ならびにホスファチジン酸を結合した物質が挙げられるが、これらに限定されない。これらのリゾリン脂質もまた、本発明のグリセロールリン酸の誘導体としてのグリセロリン脂質に含まれる。
本発明において使用するリン脂質の供給源としては、海産物が好ましい。海産物としては、イカ、オキアミ、および、アミエビが好ましいが、これに限定されない。好ましいイカとしては、例えば、ケンサキイカ、コウイカ、マイカ、マツイカ、スルメイカ、ホタルイカ、ヤリイカ等のイカ組織およびこれらの皮（例えば、可食部）が挙げられるが、これらに限定されない。イカ組織から抽出して得られる油分は、本発明のリン脂質の好ましい供給源である。イカ皮（外套筋）は本発明のリン脂質の好ましい供給源である。
本発明の「リン脂質抽出物」を抽出する方法としては、例えば、圧搾法、煮とり法、溶剤抽出法等の公知の方法を用いることができる。圧搾法は、前処理として原料中の夾雑物を除き適当な大きさに粉砕した後加熱する。加熱の結果、（１）細胞膜が壊れる、（２）タンパク質が凝固する、（３）油脂の粘度が下がる、等の効果が得られる。加熱した原料を圧搾機に入れ圧力をかけることで油分が搾り出される。ここで得られた油分は一般に原油と称せられ、グリセリドを主成分とするものであるため、これに水を添加して脱ガム処理し、分離したガム質区分を乾燥してリン脂質含量が２０〜６０重量％のリン脂質含有画分を得ることができる。煮とり法は、通常、原料に水を加え、加熱して煮た後、浮いた油分と水層を分離して油分を得る方法である。ここで得られた油分は一般に原油と称せられ、グリセリドを主成分とするものであるため、これに水を添加して脱ガム処理し、分離したガム質区分を乾燥して、リン脂質含量が２０〜６０重量％のリン脂質含有画分を得ることができる。
溶剤抽出法の場合、上記供給源を何ら前処理することなく、または、上記供給源を凍結乾燥した後に、溶媒で活性成分を抽出することによって、行うことができる。溶媒としては、例えば、脂溶性有機溶剤、脂溶性有機溶剤と親水性アルコールとの混合溶剤、および親水性アルコール含有溶剤が挙げられるが、これらに限定されない。脂溶性有機溶剤としては、アセトン、ヘキサン、エーテル、および石油エーテル、ならびにこれらの組合せ等が挙げられるが、これらに限定されない。親水性アルコールとしては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、およびブタノールならびにこれらの組合せ等が挙げられるが、これらに限定されない。
溶剤抽出は、常温または加温下で、常圧または加圧下で、必要に応じて攪拌して、油分の画分を抽出することによって行われる。この抽出された油分画分は一般に原油と称せられ、グリセリドを主成分とするものであるため、これに水を添加して脱ガム処理し、分離したガム質区分を乾燥してリン脂質含量が２０〜６０重量％のリン脂質含有画分を得ることができる。あるいは、前記親水性アルコールの含水溶剤を用いて抽出すると、抽出物として前記同様のリン脂質含有油分が得られる。
かかる油分の分画物を得るためには、有効成分の溶剤に対する溶解性の差異を利用する液−液分離法が簡便かつ実用的である。例えば、エタノールを用いて調製された抽出物にアセトン沈殿処理を施してリン脂質含量をさらに高めた分画物を得ることができ。また、エタノール抽出物を、シリカゲル、アルミナ等の吸着剤を充填したカラムクロマトグラフィー処理に供することにより、リン脂質含量が９０重量％以上の分画物を得ることもできる。
このようにして得られるリン脂質含有油分およびこの分画物の望ましい態様は、リン脂質の含量が２０重量％以上、より好ましくは３０重量％以上である。以下の実施例に示す方法で調製されたリン脂質では、高度不飽和脂肪酸がリン脂質の構成脂肪酸として含有されているため、魚油等の高度不飽和脂肪酸トリグリセリドと比較して酸化安定性が優れており、精製後の戻り臭や不快臭がほとんどない。
本発明の薬学的組成物および飲食用組成物は、前記リン脂質またはこれを含む油分を有効成分として含有する。本発明の薬学的組成物および飲食用組成物は、望ましくはリン脂質の含有量が２０重量％以上、さらに好ましくは３０重量％以上である。本発明の所望の効果を阻害しない範囲および程度であれば、他の公知の成分あるいは原材料を適宜に併用せしめてもよい。これらの例としてアスコルビン酸、アミノ酸、ペプチド、蛋白質およびこの分解物、各種糖質、澱粉およびこの分解物、ミネラル類、ビタミンＥ、トコフェロール、フィトステロール、カテキン、グァバ葉等のポリフェノール類等およびこれらの誘導体を挙げることができるが、これらに限定されない。
これらの併用物質がアスコルビン酸パルミテート、フィトステロール、ビタミンＥ等のように油溶性の場合は、本発明に係るリン脂質またはこれを含む油分と混合して均一状態となし、また、アスコルビン酸、アミノ酸、ミネラル、蛋白質等のように水溶性ないしは水分散性の場合は、例えばその乾燥粉末を本発明に係るリン脂質またはこれを含む油分と混練して分散状態にするか、水および適宜に界面活性剤を共存させて乳化状態となすこともできる。
本発明では、前述のように、海産物（例えば、イカ、オキアミ、および、アミエビが挙げられるが、これに限定されない）のリン脂質抽出物を有効成分としてなる飲食用組成物／薬学的組成物が提供される。
（薬学的組成物の処方）
本発明はまた、有効量の治療剤の被験体への投与によって血管を強化することによって治療および／または予防され得る疾患または障害（例えば、脳出血およびくも膜下出血のような脳蓋内出血）の処置および／または予防の方法を提供する。治療剤は、薬学的に受容可能なキャリア型（例えば、滅菌キャリア）と組み合せた、本発明の組成物を意味する。
治療剤を、個々の患者の臨床状態（特に、治療剤単独処置の副作用）、送達部位、投与方法、投与計画および当業者に公知の他の因子を考慮に入れ、医療実施基準（ＧＭＰ＝ｇｏｏｄ ｍｅｄｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ）を遵守する方式で処方および投薬する。従って、本明細書において目的とする「有効量」は、このような考慮を行って決定される。
一般的提案として、用量当り、経口的に投与される治療剤の合計薬学的有効量は、患者体重の、約２μｇ／ｋｇ／日〜１０００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるが、上記のようにこれは治療的裁量に委ねられる。さらに好ましくは、本発明の抽出物について、この用量は、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくはヒトに対して約２０ｍｇ／ｋｇ／日と約１０００ｍｇ／ｋｇ／日との間である。また、一般的提案として、用量当り、非経口的に投与される治療剤の合計薬学的有効量は、患者体重の、約０．２μｇ／ｋｇ／日〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲にあるが、上記のようにこれは治療的裁量に委ねられる。さらに好ましくは、本発明の抽出物について、この用量は、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくはヒトに対して約５ｍｇ／ｋｇ／日と約２５ｍｇ／ｋｇ／日との間である。
治療剤を、経口的、直腸内、非経口的、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与し得る。本発明の薬学的組成物の代表的投与経路は、経口投与である。
「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の処方補助剤をいう。
本発明の治療剤はまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性治療剤の適切な例は、経口的、直腸内、非経口的、槽内（ｉｎｔｒａｃｉｓｔｅｍａｌｌｙ）、膣内、腹腔内、局所的（粉剤、軟膏、ゲル、点滴剤、または経皮パッチによるなど）、口内あるいは経口または鼻腔スプレーとして投与され得る。「薬学的に受容可能なキャリア」とは、非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包材または任意の型の処方補助剤をいう。本明細書で用いる用語「非経口的」とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下および関節内の注射および注入を含む投与の様式をいう。
本発明の治療剤はまた、徐放性システムにより適切に投与される。徐放性治療剤の適切な例は、適切なポリマー物質（例えば、成形品（例えば、フィルムまたはマイクロカプセル）の形態の半透過性ポリマーマトリックス）、適切な疎水性物質（例えば、許容品質油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂、および貧可溶性誘導体（例えば、貧可溶性塩）を包含する。
徐放性マトリックスとしては、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号、ＥＰ５８，４８１）、Ｌ−グルタミン酸およびγ−エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー（Ｓｉｄｍａｎら、Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ２２：５４７−５５６（１９８３））、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）（Ｌａｎｇｅｒら、Ｊ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｍａｔｅｒ．Ｒｅｓ．１５： １６７−２７７（１９８１）、およびＬａｎｇｅｒ，Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈ．１２：９８−１０５（１９８２））、エチレンビニルアセテート（Ｌａｎｇｅｒら、同書）またはポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸（ＥＰ１３３，９８８）が挙げられる。
徐放性治療剤はまた、リポソームに包括された本発明の治療剤を包含する（一般に、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔら，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｆｉｄｌｅｒ（編），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，３１７−３２７頁および３５３−３６５（１９８９）を参照のこと）。治療剤を含有するリポソームは、それ自体が公知である方法により調製され得る：ＤＥ３，２１８，１２１；Ｅｐｓｔｅｉｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８２：３６８８−３６９２（１９８５）；Ｈｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４０３０−４０３４（１９８０）；ＥＰ５２，３２２；ＥＰ３６，６７６；ＥＰ８８，０４６；ＥＰ１４３，９４９；ＥＰ１４２，６４１；日本国特許出 願第８３−１１８００８号；米国特許第４，４８５，０４５号および同第４，５４４，５４５号ならびにＥＰ第１０２，３２４号。通常、リポソームは、小さな（約２００〜８００Å）ユニラメラ型であり、そこでは、脂質含有量は、約３０モル％コレステロールよりも多く、選択された割合が、最適治療剤のために調整される。
なおさらなる実施態様において、本発明の治療剤は、ポンプにより送達されうる（Ｌａｎｇｅｒ、前出；Ｓｅｆｔｏｎ、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照のこと）。
他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））による総説において議論される。
非経口投与のために、１つの実施態様において、一般に、治療剤は、それを所望の程度の純度で、薬学的に受容可能なキャリア、すなわち用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、かつ処方物の他の成分と適合するものと、単位投薬量の注射可能な形態（溶液、懸濁液または乳濁液）で混合することにより処方される。例えば、この処方物は、好ましくは、酸化、および治療剤に対して有害であることが知られている他の化合物を含まない。
一般に、治療剤を液体キャリアまたは微細分割固体キャリアあるいはその両方と均一および緊密に接触させて処方物を調製する。次に、必要であれば、生成物を所望の処方物に成形する。好ましくは、キャリアは、非経口的キャリア、より好ましくはレシピエントの血液と等張である溶液である。このようなキャリアビヒクルの例としては、水、生理食塩水、リンゲル溶液およびデキストロース溶液が挙げられる。不揮発性油およびオレイン酸エチルのような非水性ビヒクルもまた、リポソームと同様に本明細書において有用である。
キャリアは、等張性および化学安定性を高める物質のような微量の添加剤を適切に含有する。このような物質は、用いる投薬量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、このような物質としては、リン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酢酸および他の有機酸またはその塩類のような緩衝剤；アスコルビン酸のような抗酸化剤；低分子量（約１０残基より少ない）ポリペプチド（例えば、ポリアルギニンまたはトリペプチド）；血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー；グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニンのようなアミノ酸；セルロースまたはその誘導体、ブドウ糖、マンノースまたはデキストリンを含む、単糖類、二糖類、および他の炭水化物；ＥＤＴＡのようなキレート剤；マンニトールまたはソルビトールのような糖アルコール；ナトリウムのような対イオン；および／またはポリソルベート、ポロキサマーもしくはＰＥＧのような非イオン性界面活性剤が挙げられる。
治療剤は、代表的には約１０ｍｇ／ｍｌ〜１０００ｍｇ／ｍｌ、好ましくは５０〜１０００ｍｇ／ｍｌの濃度で、約６〜９のｐＨで、このようなビヒクル中に処方される。前記の特定の賦形剤、キャリアまたは安定化剤を使用することにより、塩が形成されることが理解される。
治療的投与に用いられるべき任意の薬剤は、有効成分としてのウイルス以外の生物・ウイルスを含まない状態、すなわち、無菌状態であり得る。滅菌濾過膜（例えば０．２ミクロンメンブレン）で濾過することにより無菌状態は容易に達成される。一般に、治療剤は、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば、皮下用注射針で穿刺可能なストッパー付の静脈内用溶液バッグまたはバイアルに配置される。
治療剤は、通常、単位用量または複数用量容器、例えば、密封アンプルまたはバイアルに、水溶液または再構成するための凍結乾燥処方物として貯蔵される。凍結乾燥処方物の例として、１０ｍｌのバイアルに、滅菌濾過した５％（ｗ／ｖ）治療剤水溶液５ｍｌを充填し、そして得られる混合物を凍結乾燥する。凍結乾燥した治療剤を、注射用静菌水を用いて再構成して注入溶液を調製する。
本発明はまた、本発明の治療剤の１つ以上の成分を満たした一つ以上の容器を備える薬学的パックまたはキットを提供する。医薬品または生物学的製品の製造、使用または販売を規制する政府機関が定めた形式の通知が、このような容器に付属し得、この通知は、ヒトへの投与に対する製造、使用または販売に関する政府機関による承認を表す。さらに、治療剤を他の治療用化合物と組み合わせて使用し得る。
本発明の治療剤は、単独または他の治療剤と組合わせて投与され得る。組合わせは、例えば、混合物として同時に；同時にまたは並行してだが別々に；あるいは経時的のいずれかで投与され得る。これは、組み合わされた薬剤が、治療用混合物として共に投与されるという提示、およびまた、組み合わされた薬剤が、別々にしかし同時に、例えば、同じ個体に別々の静脈ラインを通じて投与される手順を含む。「組み合わせて」の投与は、一番目、続いて二番目に与えられる化合物または薬剤のうち１つの別々の投与をさらに含む。
本発明の海産物のリン脂質抽出物の製剤化にあたっては、前述の抽出物をそのまま使用してもよいが、これをさらに分画処理して有効成分であるリン脂質をより高濃度に含有する分画物として用いてもよい。本発明のリン脂質抽出物を精製する場合、リン脂質を含有する画分の中で、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の含量が高いことを指標として、精製することが可能である。
（飲食用組成物の製造）
本発明の好適な態様は飲食用組成物である。すなわち、前述のようにして得られるリン脂質を有効成分として含む薬学的組成物または飲食用組成物は、これをそのまま液状、ゲル状あるいは固形状の食品、例えばジュース、清涼飲料、コーヒー、紅茶、日本茶、ウーロン茶、野菜ジュース、天然果汁、乳飲料、牛乳、豆乳、スポーツ飲料、ニアウォーター系飲料、栄養補給飲料、コーヒー飲料、ココア、スープ、ドレッシング、ムース、ゼリー、ヨーグルト、プリン、ふりかけ、育児用粉乳、加工乳、スポーツドリンク、栄養ドリンク、ケーキミックス、パン、ピザ、パイ、クラッカー、ビスケット、ケーキ、クッキー、スパゲティー、マカロニ、パスタ、うどん、そば、ラーメン、キャンデー、ソフトキャンデー、ガム、チョコレート、おかき、ポテトチップス、スナック、アイスクリーム、シャーベット、クリーム、チーズ、粉乳、練乳、乳飲料などの粉末状または液状の乳製品、饅頭、ういろ、もち、おはぎ、醤油、たれ、麺つゆ、ソース、だしの素、シチューの素、スープの素、複合調味料、カレーの素、マヨネーズ、ケチャップ、レトルトカレー、レトルトシチュー、レトルトスープ、レトルトどんぶり、缶詰、ハム、ハンバーグ、ミートボール、コロッケ、餃子、ピラフ、おにぎり、冷凍食品および冷蔵食品、ちくわ、蒲鉾、弁当のご飯、寿司、乳児用ミルク、離乳食、ベビーフード、スポーツ食品、栄養補助食品、サプリメント、健康食品等に添加したり、必要に応じてデキストリン、乳糖、澱粉等の賦型剤や香料、色素等とともにペレット、錠剤、顆粒等に加工したり、またゼラチン等で被覆してカプセルに成形加工して健康食品や栄養補助食品等として利用できる。これらの食品類あるいは飲食用組成物における本発明のイカリン脂質抽出物の配合量は、当該食品や組成物の種類や状態等により一律に規定しがたいが、約０．０１〜５０重量％、より好ましくは０．１〜３０重量％である。配合量が０．０１重量％未満では経口摂取による所望の効果が小さく、５０重量％を超えると食品の種類によっては風味を損なったり当該食品を調製できなくなる場合がある。なお、本発明の海産物のリン脂質抽出物は、これをそのまま食用に供してもさしつかえない。
本発明のリン脂質抽出物は、ロイコトリエン受容体の活性を阻害するための飲食用組成物／薬学的組成物として有用である。活性を阻害するロイコトリエン受容体としては、ＢＬＴ受容体およびＣｙｓＬＴ１受容体が挙げられるが、これに限定されない。ＢＬＴ受容体に対する阻害活性を有する本発明の組成物は、潰瘍性大腸炎、間質性肺炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、突発性致死的喘息、および、虚血性腎疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための組成物として有用である。ＢＬＴ受容体に対する阻害活性を有する本発明の組成物は、海産物のリン脂質抽出物を含有する。ＢＬＴ受容体に対する阻害活性を有する本発明の組成物に含有される海産物のリン脂質抽出物として好ましいのは、イカ、オキアミ、および、アミエビからなる群から選択される海産物のリン脂質抽出物が挙げられるが、これに限定されない。ＣｙｓＬＴ１受容体に対する阻害活性を有する本発明の組成物は、気管支喘息、細気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、肥満細胞腫、および、虚血性心疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための組成物として有用である。ＣｙｓＬＴ１受容体に対する阻害活性を有する本発明の組成物は、海産物のリン脂質抽出物を含有する。ＣｙｓＬＴ１受容体に対する阻害活性を有する本発明の組成物に含有される海産物のリン脂質抽出物として好ましいのは、イカ、および、アミエビからなる群から選択される海産物のリン脂質抽出物が挙げられるが、これに限定されない。
本発明はまた、これら組成物および／または医薬を製造するための海産物のリン脂質抽出物の使用方法を提供する。さらに本発明は、海産物のリン脂質抽出物を投与する工程を包含する、ロイコトリエン受容体の活性を阻害する方法を提供する。
本発明は、潰瘍性大腸炎、間質性肺炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、乾癬、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患、突発性致死的喘息、および、虚血性腎疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための方法であって、ＢＬＴ受容体阻害活性を有する海産物のリン脂質抽出物を投与する工程を包含する、方法を提供する。本発明はまた、管支喘息、細気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、肥満細胞腫、および、虚血性心疾患からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための方法であって、ＣｙｓＬＴ１受容体阻害活性を有する海産物のリン脂質抽出物を投与する工程を包含する、方法を提供する。
以下に実施例等により本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
境港に水揚げされたスルメイカから内臓を取り除き、水洗いした後、裁断し凍結乾燥により水分を除去した。この乾燥スルメイカ１０ｋｇに９９％（Ｖ/Ｖ）エタノール２０Lを加え、６０℃で２時間、適宜ゆるやかに攪拌して抽出した。濾過し抽出液を得た後、残渣に９９％（Ｖ/Ｖ）エタノールを２０L加え、同様に抽出した。濾過し、抽出液を得、１回目の抽出液と合わせて、エタノールを減圧留去してペースト状の抽出物２．５ｋｇを得た。この抽出物全量を８Lのクロロホルムと４Lのメタノールの混合液に完全に溶解した後、３Lの水を加えた。適宜な攪拌を行い、攪拌を止め静置した。溶液が２層に分離したら、下層のクロロホルム層を回収した。クロロホルムを減圧留去してペースト状の精製物を得た。精製物について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて分析した結果、該精製物のグリセロリン脂質含量：７５．６重量％（内訳はホスファチジルコリン５８．２％、リゾホスファチジルコリン：５．２％、ホスファチジルエタノールアミン：２６．１％、リゾホスファチジルエタノールアミン：２．７％、ホスファチジルイノシトール：１．５％、その他：６．３％）、総脂肪酸組成中のＤＨＡ含量：４０．３重量％、ＥＰＡ含量：１５．６重量％であり、グリセロリン脂質中のＤＨＡ含量：４１．５重量％、ＥＰＡ含量：１６．２重量％であった。
（実施例２）
冷凍されたアミエビを購入し、凍結乾燥を行い水分を除去した。この乾燥アミエビ１０ｋｇに９９％（Ｖ／Ｖ）エタノール２０Ｌを加え、６０℃で２時間、適宜ゆるやかに攪拌して抽出した。濾過し抽出液を得た後、残渣に９９％（Ｖ／Ｖ）エタノールを２０Ｌ加え、同様に抽出した。濾過し、抽出液を得、１回目の抽出液と合わせて、エタノールを減圧留去してオイル状の抽出物２．１ｋｇを得た。この抽出物全量を２０Ｌの冷アセトンに加え、適宜な攪拌を行い、攪拌を止め静置した。デカンテーションでアセトン溶液を除去し、沈殿物を回収した。回収した沈殿物を減圧留去し、ペースト状の濃縮物を得た。この濃縮物全量を８Ｌのクロロホルムと４Ｌのメタノールの混合液に完全に溶解した後、３Ｌの水を加えた。適宜な攪拌を行い、攪拌を止め静置した。溶液が２層に分離したら、下層のクロロホルム層を回収した。クロロホルムを減圧留去してペースト状の精製物を得た。精製物について、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＬＣ）および薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を用いて分析した結果、該精製物のグリセロリン脂質含量：７８．８重量％（内訳はホスファチジルコリン：８０．２％、リゾホスファチジルコリン：２．２％、ホスファチジルエタノールアミン：５．３％、ホスファチジルイノシトール：１．５％、ホスファチジルセリン：１．２%、その他：９．６%）、総脂肪酸組成中のDHA含量：１０．３重量％、EPA含量：１５．８重量％であり、グリセロリン脂質中のDHA含量：１２．５重量％、EPA含量：１８．３重量％であった。

（実施例３：ＣｙｓＬＴ１受容体に対するアンタゴニスト活性の測定）
本発明のイカ抽出物、アミエビ抽出物およびオキアミ抽出物によるロイコトリエン受容体ＣｙｓＬＴ１に対するアンタゴニスト活性を測定した。
（ＣｙｓＬＴ１受容体結合能の測定）
イカ抽出物、アミエビ抽出物およびオキアミ抽出物のＣｙｓＬＴ１受容体結合能は、遺伝子操作したチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ−Ｋ１）細胞を用いて常法により行った。具体的には０．３ｎＭの３Ｈ標識ＬＴＤ４と、リン脂質（２００μｇ／ｍｌ）との置換反応を、３０分、２５℃で行い、置換反応を放射能活性により測定した。イカ抽出物としては、実施例１において調製したイカリン脂質、アミエビリン脂質、オキアミリン脂質、および、コントロールとしてのダイズリン脂質（〒５１５-２３１４三重県松阪市嬉野新屋庄町５６５−１（辻製油株式会社））を用いた。サンプルを添加しない時の３Ｈ標識ＬＴＤ４結合量を総結合量とし、サンプル添加時の３Ｈ標識ＬＴＤ４結合量をサンプル結合量として次の計算式で阻害率を求めた；
阻害率＝（総結合量−サンプル添加時結合量）／特異的結合量×１００
なお、特異的結合量は９３%であった。
その結果、コントロールのダイズリン脂質による阻害活性は、６３％に過ぎなかったが、実施例１で調製したイカリン脂質の阻害活性は９１％、実施例２で調製したアミエビリン脂質の阻害活性は９４％であった。この結果から、本発明のイカ抽出物およびアミエビ抽出物には、ＣｙｓＬＴ１受容体に対するロイコトリエンの結合を阻害するアンタゴニストが含まれることが実証された。
（ＣｙｓＬＴ１受容体に対するアンタゴニスト活性の測定）
リン脂質のＣｙｓＬＴ１受容体に対するアンタゴニスト活性はＧｕｉｎｅａ Ｐｉｇの回腸を用いて常法により行った。具体的にはＧｕｉｎｅａ Ｐｉｇの回腸を摘出しＫｒｅｂｓ Ｂｕｆｆｅｒ（Krebs液：KH2PO4 1.2mM, NaCl 120.0mM, KCl 5.0mM,MgSO4 1.2mM, NaHCO3 25.0mM, EDTA-2Na 0.027mM CaCl22.4mM, glucose 11.0mM (pH7.4)）で５分、３２℃でインキュベーションした後、１０ｎＭのＬＴＤ４を添加し、５分間収縮度（５分間に収縮する長さを、イカリン脂質添加時と無添加時で計測した値）を測定した。５００μｇ/ｍｌ濃度のイカリン脂質を添加した時と添加しなかった時を比較して、イカリン脂質のアンタゴニスト活性を求めた。その結果、本発明のイカ抽出物が実際にアンタゴニスト活性を持つことが確認された。アンタゴニスト活性は３１％であった。
（実施例４：ＢＬＴ受容体に対するアンタゴニスト活性の測定）
本発明のイカ抽出物、アミエビ抽出物、およびオキアミ抽出物によるロイコトリエン受容体ＢＬＴに対するアンタゴニスト活性を測定した。
（ＢＬＴ受容体結合能の測定）
リン脂質のＢＬＴ受容体結合能活性は、人白血病由来細胞（Ｕ９３７）細胞を用いて常法により行った。具体的には０．２Ｍの３Ｈ標識ＬＴＢ４とリン脂質（２００μｇ／ｍｌ）との置換反応を、３０分、２５℃で行い、置換反応を放射能活性により測定した。リン脂質としては、実施例３と同様に実施例１および実施例２において調製したリン脂質および、コントロールとしてのダイズリン脂質を用いた。サンプルを添加しない時の３Ｈ標識ＬＴＢ４結合量を総結合量とし、サンプル添加時の３Ｈ標識ＬＴＢ４結合量をサンプル結合量として次の計算式で阻害率を求めた；
阻害率＝（総結合量−サンプル添加時結合量）／特異的結合量×１００
なお、特異的結合量は８５％であった。
その結果、コントロールのダイズリン脂質による阻害活性は、８％に過ぎなかったが、実施例１で調製したイカリン脂質の阻害活性は４０％、実施例２で調製したアミエビリン脂質の阻害活性は７９％と非常に高い値であった。この結果から、本発明のイカ抽出物およびアミエビリン脂質には、ＢＬＴ受容体に対するロイコトリエンの結合を強力に阻害するアンタゴニストが含まれることが実証された。また、オキアミリン脂質にも、ＢＬＴ受容体に対するロイコトリエンの結合を阻害するアンタゴニストが含まれることが実証された。
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、この実施形態に限定して解釈されるべきものではない。本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。当業者は、本発明の具体的な好ましい実施形態の記載から、本発明の記載および技術常識に基づいて等価な範囲を実施することができることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
本発明に従って、種々の薬理学的活性を有すると考えられるロイコトリエン受容体のアンタゴニストが、天然の供給源より簡便に提供される。本発明の海産物抽出物は、薬学的組成物および飲食用組成物として有用である。

Claims (10)

  1. ロイコトリエン受容体の活性を阻害することによって、潰瘍性大腸炎、間質性肺炎、細気管支炎、アレルギー性鼻炎、および、肥満細胞腫からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、イカ、オキアミ、および、アミエビからなる群から選択される海産物のリン脂質抽出物を含有し、ここで、該リン脂質抽出物がエタノール抽出物であり、ここで、該ロイコトリエン受容体が、ＢＬＴ受容体またはＣｙｓＬＴ１受容体である、薬学的組成物。
  2. 前記海産物がイカまたはアミエビである、請求項１に記載の薬学的組成物。
  3. 前記エタノール抽出物が、
    （１）以下：
    （ａ）前記海産物のエタノール抽出物を調製する工程；および、
    （ｂ）工程（ａ）のエタノール抽出物を、液−液分離法によってさらに精製する工程、を包含する方法、または、
    （２）以下：
    （ａ）前記海産物のエタノール抽出物を調製する工程；および、
    （ｂ）工程（ａ）のエタノール抽出物を、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製する工程、
    を包含する方法
    によって調製される、請求項１に記載の薬学的組成物。
  4. 前記ロイコトリエン受容体が、ＢＬＴ受容体である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  5. 前記ロイコトリエン受容体が、ＣｙｓＬＴ１受容体である、請求項１に記載の薬学的組成物。
  6. ロイコトリエン受容体の活性を阻害することによって、潰瘍性大腸炎、間質性肺炎、細気管支炎、アレルギー性鼻炎、および、肥満細胞腫からなる群から選択される疾患を、予防および／または治療するための医薬の製造のための、海産物のリン脂質抽出物の使用であって、ここで、海産物は、イカ、オキアミ、および、アミエビからなる群から選択され、そして、該リン脂質抽出物がエタノール抽出物であり、ここで、該ロイコトリエン受容体が、ＢＬＴ受容体またはＣｙｓＬＴ１受容体である、使用。
  7. 前記海産物がイカまたはアミエビである、請求項６に記載の使用。
  8. 前記エタノール抽出物が、
    （１）以下：
    （ａ）前記海産物のエタノール抽出物を調製する工程；および、
    （ｂ）工程（ａ）のエタノール抽出物を、液−液分離法によってさらに精製する工程、を包含する方法、または、
    （２）以下：
    （ａ）前記海産物のエタノール抽出物を調製する工程；および、
    （ｂ）工程（ａ）のエタノール抽出物を、カラムクロマトグラフィーによってさらに精製する工程、
    を包含する方法
    によって調製される、請求項６に記載の使用。
  9. 前記ロイコトリエン受容体が、ＢＬＴ受容体である、請求項６に記載の使用。
  10. 前記ロイコトリエン受容体が、ＣｙｓＬＴ１受容体である、請求項６に記載の使用。
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