WO2023249075A1 - 非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんの予防又は治療剤 - Google Patents

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WO2023249075A1
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taxifolin
food
hepatocellular carcinoma
present
derived
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孝祥 菅波
都 田中
哲子 浅原
秀雄 西村
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国立大学法人東海国立大学機構
独立行政法人国立病院機構
公益財団法人神戸医療産業都市推進機構
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    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology

Definitions

  • the present invention provides a CD36 inhibitor consisting of taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the prevention and treatment of diseases associated with CD36 activation, particularly hepatocellular carcinoma derived from non-alcoholic steatohepatitis. , and/or pharmaceutical and food compositions for the improvement thereof.
  • CD36 a scavenger receptor for fatty acid uptake
  • CD36 has been proposed as a prognostic marker for various cancers mainly of epithelial origin (breast, prostate, ovary, colon), as well as hepatocellular carcinoma and glioma.
  • CD36 include promoting the cellular uptake of fatty acids (translocase), thereby removing adhesion receptors (Non-Patent Document 1), and activating the glycolytic system in cancer cells ( Warburg effect) (Non-Patent Document 2), causing cancer cell migration and metastasis (Non-Patent Document 3), and promoting anchorage-independent proliferation (Non-Patent Document 4), and the function of CD36 It has been suggested that inhibiting cancer metastasis is beneficial in inhibiting cancer metastasis.
  • Non-Patent Document 5 Non-Patent Document 5
  • Taxifolin has the following formula (1):
  • Taxifolin has recently been confirmed to be safe to ingest (Non-patent Document 6), has an antioxidant effect in acute pancreatitis model mice (Non-patent Document 7), and has a blood sugar-improving effect in type 1 diabetes model rats (Non-patent Document 6). 8), is known to have an inhibitory effect on amyloid ⁇ aggregation, an effect on improving cerebral blood flow, and an effect on improving dementia in Alzheimer's disease model mice (Patent Document 1, Non-Patent Document 9). The present inventors also found that taxifolin is useful for preventing nonalcoholic steatohepatitis (hereinafter referred to as "NASH”) (Patent Document 2).
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • Obesity is increasing in Japan due to the Westernization of dietary habits and lack of exercise, with diabetes and metabolic syndrome reaching 22 million and 20 million people, respectively, including those at risk. Furthermore, in recent years, with the increase in the obese population, the number of people suffering from nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) such as NASH has rapidly increased to approximately 30% of health checkups, or an estimated 15 to 23 million people. According to the latest data, approximately 25% of these patients progress to NASH, and it is estimated that approximately 1/16 of NASH patients will develop hepatocellular carcinoma 10 years later. ing. However, to date, there have been no reports on the CD36 inhibitory effect or the suppressive effect of hepatocellular carcinoma development of taxifolin in subjects suffering from NASH who are at risk of progressing to hepatocellular carcinoma.
  • NASH nonalcoholic fatty liver disease
  • the present invention provides CD36 inhibitors targeting subjects (e.g., mammals) suffering from NASH who are at risk of progressing to hepatocellular carcinoma, and pharmaceuticals for preventing or treating NASH-derived hepatocellular carcinoma.
  • subjects e.g., mammals
  • pharmaceuticals for preventing or treating NASH-derived hepatocellular carcinoma.
  • the purpose is to provide.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical or food composition for preventing, treating, and/or improving diseases associated with CD36 activation other than NASH-derived hepatocellular carcinoma.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits excellent CD36 inhibitory activity, and has also been able to provide effective prophylactic and therapeutic methods.
  • the present invention can be used as a useful and safe medicine or food in the prevention, treatment, and/or improvement of NASH-derived hepatocellular carcinoma, for which there was no improvement method, and thus completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • CD36 inhibitor of the present invention A CD36 inhibitor for mammals suffering from non-alcoholic steatohepatitis, consisting of taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as "CD36 inhibitor of the present invention").
  • CD36 inhibitor of the present invention consisting of taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • To prevent or treat diseases associated with CD36 activation by containing a pharmaceutically effective amount of the agent described in [1] above and administering it to a mammal suffering from non-alcoholic steatohepatitis. medicine (hereinafter sometimes referred to as "the medicine of the present invention”).
  • the medicine of the present invention The medicament according to [2] above, wherein the disease associated with CD36 activation is hepatocellular carcinoma derived from non-alcoholic steatohepatitis.
  • [4] The above [2] or [characterized in that it is prepared in the form of a tablet, pill, capsule, powder, granule, fine granule, troche, liquid, nasal spray, or injection. 3].
  • [5] The medicament according to any one of [2] to [4] above, wherein the pharmaceutically effective amount is in the range of 0.2 to 200 mg of taxifolin per kg of mammalian body weight per day.
  • Composition hereinafter sometimes referred to as "food composition of the present invention”).
  • Taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prevention and/or treatment of hepatocellular carcinoma derived from non-alcoholic steatohepatitis for subjects suffering from non-alcoholic steatohepatitis.
  • an excellent CD36 inhibitor consisting of taxifolin, which is a safe plant-derived ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the CD36 inhibitor of the present invention can suppress CD36 activity at low concentrations, and can also be used in subjects (e.g., mammals) suffering from NASH who are at risk of progressing to hepatocellular carcinoma. Since it is effective, the onset and progression of NASH-derived hepatocellular carcinoma can be effectively suppressed. That is, according to the present invention, there is provided a pharmaceutical or food composition for preventing, treating, and/or improving NASH-derived hepatocellular carcinoma, which contains taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. can do.
  • diseases associated with CD36 activation other than NASH-derived hepatocellular carcinoma can be prevented, treated, and/or improved by containing taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Pharmaceutical or food compositions can also be provided.
  • FIG. 1 shows the effect of taxifolin on the expression of the CD36 gene in the liver tissue of high-fat diet-induced obesity model mice.
  • Figure 2 shows the effect of taxifolin on fatty acid uptake capacity in HepG2 cells.
  • A shows the effect of taxifolin under low glucose (0.1%) conditions
  • B shows the effect of taxifolin under high glucose (0.45%) conditions
  • C shows the action of taxifolin in the absence of glucose.
  • FIG. 3 shows the effect of taxifolin on the development of hepatocellular carcinoma in MC4R-deficient mice fed a high-fat diet.
  • (A) shows the effect of taxifolin on the number of precancerous lesions
  • (B) shows the effect of taxifolin on the number of tumors with clustered precancerous lesions
  • (C) shows the effect of taxifolin on the size of tumors. This figure shows the effect of taxifolin on
  • taxifolin is a compound represented by the above formula (1), and contains most of the active ingredients (90% It is a type of flavonoid that accounts for more than %).
  • the salt of taxifolin may be any salt known in the art as long as it does not cause excessive toxicity.
  • pharmaceutically acceptable salts that can be easily formed by the action of pharmaceutically acceptable bases are mentioned. Examples of such salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts.
  • Taxifolin derived from Siberian larch is an optically active form ((+)-taxifolin).
  • Taxifolin of the present invention includes not only (+)-taxifolin, but also its enantiomer (-)-taxifolin, and a compound with low optical purity (both optically pure enantiomers are mixed in an appropriate blending ratio). ), and racemates are also included.
  • the taxifolin of the present invention is a labeled substance, that is, one or more atoms constituting taxifolin is isotope (for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, Compounds labeled with 18 F, 35 S, etc.) are also included.
  • the optically active form of taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention can be produced by chemical synthesis by a method known per se, or by extraction and/or purification from the wood of Dahlia larch or Siberian larch. Can be done. Specifically, by using an optically active synthetic intermediate, or by preparing the racemic form of the final product using a conventional method (for example, J. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.") An optically active substance can be obtained by optical resolution according to the method (see et al.). Furthermore, (+)-taxifolin is commercially available, and it is also possible to use the commercially available product as it is.
  • Taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be a crystal, and whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms is included in taxifolin or a salt thereof.
  • the crystal can be produced by crystallization using a crystallization method known per se.
  • Taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may also include solvates thereof. These solvates are those in which a solvent molecule is coordinated with taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and hydrates are also included. Examples include hydrates, ethanolates, dimethyl sulfoxides, and the like of taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • inhibiting CD36 means that the activity of CD36 is eliminated or attenuated, for example, inhibiting the gene expression or function of CD36 based on the conditions of Test Example 1 or 2 described below. It means to do. Eliminating or attenuating the activity of CD36 is preferably carried out in human clinical indications.
  • Inhibiting CD36 preferably means “inhibiting human CD36.”
  • CD36 inhibitor means a substance that inhibits CD36 gene expression.
  • the “CD36 inhibitor” is preferably a "human CD36 inhibitor.”
  • the term “disease associated with CD36 activation” refers to a disease in which the pathological condition and/or symptoms worsen due to enhanced expression of the CD36 gene.
  • diseases associated with CD36 activation include malignant tumors such as NASH-derived hepatocellular carcinoma, breast cancer, prostate cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, glioma, and chronic myeloid leukemia; NASH, hepatitis C, heart disease, stroke, age-related cardiomyopathy, kidney disease, diabetes, insulin resistance, arteriosclerotic disease, abnormal lipid metabolism, metabolic syndrome, obesity, cerebral amyloid angiopathy, Alzheimer's disease, thrombin These include dependent hypercoagulopathy, asthma, inflammatory bowel disease, epilepsy, Kawasaki disease, and mycobacterial infection.
  • the "disease associated with CD36 activation” is preferably NASH-derived hepatocellular carcinoma.
  • prevention includes suppressing the onset of symptoms.
  • treatment includes improvement of symptoms, prevention of aggravation, maintenance of remission, prevention of relapse, secondary prevention, and prevention of recurrence.
  • prevention or therapeutic agent includes pharmaceuticals for prevention and/or treatment, or food compositions for prevention and/or improvement.
  • the term "pharmaceutically effective amount” refers to taxifolin or its pharmaceutical dosage administered orally or parenterally (topically, rectally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, nasally, etc.) to a subject. means an acceptable salt dosage.
  • subject refers to a subject to whom a drug or food containing an effective amount of an active ingredient necessary for preventing and/or treating (or ameliorating) a disease or disease condition is administered or fed. means.
  • the "subject” includes mammals such as humans, mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, cows, horses, sheep, and monkeys, preferably humans.
  • taxifolin can inhibit CD36 at low concentrations. Therefore, taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a drug containing it as an active ingredient may It can be suitably used as a medicament for the prevention and/or treatment of diseases associated with activation of NASH, particularly NASH-derived hepatocellular carcinoma.
  • the medicament of the present invention may be either a medicament consisting only of taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the medicament or pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a subject in a pharmaceutically effective amount.
  • methods for administering the medicament or pharmaceutical composition of the present invention include oral administration, intravenous administration, intraperitoneal administration, transdermal administration, intramuscular administration, intranasal administration, mucosal administration, etc., and oral administration is preferable. It is.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, excipients (for example, starch, corn starch, lactose, sugar, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (for example, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, (crystalline cellulose, etc.), lubricants (e.g., magnesium stearate, talc, hydrogenated rapeseed oil, etc.), disintegrants (e.g., carboxymethylcellulose, talc, etc.), solvents (e.g., water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol) , propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil, cottonseed oil, etc.), solubilizing agents (e.g., polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanol) amines, sodium carbon
  • stearyltriethanolamine sodium lauryl sulfate, lauryl aminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, monostearin
  • Surfactants such as acid glycerin; coating base materials such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), isotonicity agents (e.g., sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol, glucose, etc.), buffers (e.g., buffers such as phosphate, acetate, carbonate, citrate, etc.), thickeners ( For example, sodium alginate, xanthan gum, sodium chondroitin sulfate, polyvinyl alcohol, povidone, etc.), preservatives (for example, para
  • Food colors such as Food Blue No. 1 and No. 2
  • Food colors such as Food Blue No. 1 and No. 2
  • water-insoluble lake dyes e.g., aluminum salt of the water-soluble food tar color
  • natural dyes e.g., ⁇ -carotene, chlorophyll, red iron
  • sweeteners examples include sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia, etc.
  • other components for example, larch cambium/xylem extract, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared by mixing the above-mentioned components and then converting the mixture into tablets, pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, and microcapsules), powders, granules, fine powders, etc., by a method known per se. It can be made into preparations such as granules, troches, liquids (including syrups, emulsions, and suspensions), nasal drops, and injections.
  • the above-mentioned coating base material may be used for purposes such as masking taste, improving photostability, improving appearance, or providing enteric properties using methods known per se. It may be coated with.
  • the content of taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical of the present invention is not particularly limited, and varies depending on the form of the preparation, but it is 1% by weight or more and 100% by weight based on the entire preparation. It is as follows.
  • the lower limit is preferably 5% by weight or more, more preferably 30% by weight or more.
  • the upper limit is preferably 100% by weight or less, more preferably 95% by weight or less.
  • the dosage (i.e., pharmaceutically effective amount) of taxifolin or its pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited and varies depending on the subject, disease, symptoms, dosage form, administration route, etc.
  • the amount per kg of body weight per day is 0.001 mg/kg/day or more and 200 mg/kg/day or less when converted to the active ingredient taxifolin.
  • the lower limit is preferably 0.01 mg/kg/day or more, more preferably 0.1 mg/kg/day or more, still more preferably 0.2 mg/kg/day or more.
  • the upper limit is preferably 50 mg/kg/day or less, more preferably 10 mg/kg/day or less.
  • the frequency of administration of taxifolin or its pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and may be administered, for example, three times a day, twice a day, once a day, every other day, every two days, or every three days. But that's fine. Furthermore, administration can be done before meals, after meals, or between meals.
  • the period of administration of taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is not particularly limited.
  • Taxifolin or its pharmaceutically acceptable salts may be used in combination with other therapies (e.g., chemotherapy, surgery (e.g., surgical resection, radiofrequency ablation, hepatic artery embolization, etc.), radiotherapy (e.g., It can be used in combination with radiation therapy, etc.).
  • therapies e.g., chemotherapy, surgery (e.g., surgical resection, radiofrequency ablation, hepatic artery embolization, etc.), radiotherapy (e.g., It can be used in combination with radiation therapy, etc.).
  • chemotherapy e.g., chemotherapy, surgery (e.g., surgical resection, radiofrequency ablation, hepatic artery embolization, etc.), radiotherapy (e.g., It can be used in combination with radiation therapy, etc.).
  • radiotherapy e.g., It can be used in combination with radiation therapy, etc.
  • combination with chemotherapy is particularly preferred. Specific aspects of combination with chemotherapy are shown below.
  • Taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used in combination with other drugs (concomitant drugs) as long as the drug's efficacy is not impaired.
  • the timing of administration is not limited, and these may be administered to the subject at the same time or at different times. It can also be administered as a single formulation containing a combination of taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a concomitant drug.
  • the dosage of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dosage. Further, the blending ratio of taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the concomitant drug can be appropriately selected depending on the subject of administration, route of administration, target disease, symptoms, type of concomitant drug, and the like.
  • Concomitant drugs when taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used for the prevention and/or treatment of NASH-derived hepatocellular carcinoma include, for example, molecular target drugs, immune checkpoint inhibitors, chemotherapeutic agents, Examples include liver protection drugs.
  • EGFR inhibitors such as afatinib, ertotinib, gefitinib, cetuximab, and panitumbab
  • ALK inhibitors such as crizotinib
  • EGFR/HER2 inhibitors such as lapatinib
  • HER2 inhibitors such as bevacizumab, axitinib, sunitinib, sorafenib, pazopanib, regorafenib, lenvatinib, ramucirumab
  • mTOR inhibitors such as eperolimus, temsirolimus
  • BCR-ABL inhibitors such as imatinib, dasatinib, nilotinib
  • Membrane differentiation antigen targeting drugs such as ibritumovab tiuxetan, ofatumumab, rit
  • immune checkpoint inhibitors include anti-PD-1 antibodies such as nivolumab and pembrolizumab; anti-CTLA-4 antibodies such as ipilibumab; anti-PD-L1 antibodies such as avelumab, atezolizumab, and durpalumab.
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents such as busulfan, cyclophosphamide, dacarbazine, ifosfamide, melphalan, nimustine hydrochloride, procarbazine hydrochloride, ranimustine, temozolomide, thiotepa; fluorouracil, mercaptopurine hydrate; , cladripine, carmofur, cytarabine oxphosphate hydrate, cytarabine, doxifluridine, enocitabine, fludarabine phosphate, gemcitabine hydrochloride, hydroxycarbamide, methotrexate, neolarabine, pemetrexed sodium hydrate, pentostatin, tegafur, tegafur/uracil combination vinca alkaloids such as vinblastine hydrochloride, vincristine hydrochloride, vindesine hydrochloride, vinorelbine tartrate; taxa
  • Tumor antibiotics such as etoposide, irinotecan hydrochloride hydrate, topotecan hydrochloride, sobuzoxan; platinum preparations such as carboplatin, cisplatin, nedaplatin, oxaliplatin; anastrozole, exemestane, letrozole, tamoxifen citrate , toremifene citrate, fadrozole hydrochloride hydrate, estramustine sodium phosphate, flutamide, goserelin acetate, leuprorelin acetate, medroxyprogesterone acetate, mepithiostane, and other hormonal preparations; anti-malignant tumors such as picibanil Streptococcal preparations; acegratone, arsenic trioxide, Kawaratake polysaccharide preparation powder, L-asparaginase, lentinan, levofolinate, mitotan
  • liver protective drugs include ursodeoxycholic acid, glycyrrhizin preparations, Shosaikoto, taurine, strong neominophagen C, glutathione, diisopropylamine dichloroacetate, and the like.
  • the CD36 inhibitor of the present invention is accompanied by a statement stating that it can or should be used for treatment and/or prophylaxis. It may be provided in the form of a kit (such as an administration, treatment and/or prevention kit), a package (such as a package), and a drug set (and/or container), including the following.
  • kits, packages and drug sets may include one or more containers filled with a CD36 inhibitor and/or other drugs or drugs (or ingredients). Examples of such kits, packages and drug sets include commercial kits, commercial packages and commercial drug sets suitably directed to the treatment and/or prevention of the target disease.
  • kits, packages, and drug sets may include any precautionary statements or package inserts in the form prescribed by government agencies that regulate the manufacture, use, or sale of pharmaceutical or biological products that are not suitable for human use. Includes a precautionary statement or package insert indicating the agency's approval for the manufacture, use, or sale of the product for administration to the government.
  • the above kits, packages and drug sets include packaged products and may also include structures configured for appropriate administration steps, treatment of the target disease and/or It may also include structures configured to achieve more preferable medical treatment and/or prevention, including prevention.
  • the food composition of the present invention may consist of only taxifolin or its salt, or may be a mixture of taxifolin or its salt and food additives.
  • the food composition of the present invention may be one that contains taxifolin or a salt thereof and can be orally ingested by a subject, and there are no particular limitations on the type, shape, etc. of the food composition.
  • taxifolin exhibits an excellent CD36 inhibitory effect on subjects suffering from NASH. and/or can be used for improvement purposes.
  • Examples of the food composition of the present invention include confectionery such as troches, drops, candies, ramune, gummies, and chewing gum; Western confectionery such as cookies, crackers, biscuits, potato chips, bread, cakes, chocolates, donuts, puddings, and jelly. ; Japanese sweets such as rice crackers, yokan, daifuku, ohagi, manju, and castella; Frozen desserts such as ice cream, popsicles, sherbet, and gelato; Bread such as white bread, French bread, and croissants; Udon, soba, Chinese noodles, kishimen, etc.
  • confectionery such as troches, drops, candies, ramune, gummies, and chewing gum
  • Western confectionery such as cookies, crackers, biscuits, potato chips, bread, cakes, chocolates, donuts, puddings, and jelly.
  • Japanese sweets such as rice crackers, yokan, daifuku, ohagi, manju, and castella
  • Noodles Fish paste products such as kamaboko, chikuwa, and fish sausage; Livestock products such as ham, sausage, hamburger steak, and corned beef; Salt, pepper, miso, soy sauce, sauce, dressing, mayonnaise, ketchup, and sweeteners (e.g., sugar, honey) Seasonings such as powdered candy, starch syrup, jam, marmalade, etc.), spices (e.g.
  • Beverages include foods and drinks such as soup and miso soup; powdered foods and drinks such as instant coffee, instant tea, instant milk, instant soup, and instant miso soup; whisky, bourbon, spirits, liqueurs, wine, fruit liquor, Japanese sake, Chinese liquor, Alcoholic beverages such as shochu, beer, non-alcoholic beer with an alcohol content of 1% or less, low-malt beer, and chuhai; beverages containing fruit juice (e.g. apple, tangerine, grape, banana, pear, plum juice, etc.), vegetable juice (e.g.
  • fruit juice e.g. apple, tangerine, grape, banana, pear, plum juice, etc.
  • vegetable juice e.g.
  • fruit and vegetable juice beverages soft drinks, milk, soy milk, milk drinks, drink-type yogurt, coffee, cocoa, tea drinks (black tea, green tea, barley tea, genmaicha, sencha, gyokuro tea, hojicha, oolong tea, turmeric tea, puerh tea, rooibos tea, rose tea, chrysanthemum tea, herbal tea (e.g. mint tea, jasmine tea, etc.), nutritional drinks, sports drinks , non-alcoholic drinks such as mineral water, etc.
  • tea drinks black tea, green tea, barley tea, genmaicha, sencha, gyokuro tea, hojicha, oolong tea, turmeric tea, puerh tea, rooibos tea, rose tea, chrysanthemum tea, herbal tea (e.g. mint tea, jasmine tea, etc.), nutritional drinks, sports drinks , non-alcoholic drinks such as mineral water, etc.
  • Suitable examples of such food compositions include jelly, tea drinks, alcoholic beverages, drops, candy, ramune, cookies, crackers, biscuits, chocolate, cheese, butter, margarine, chewing gum, and the like.
  • the food composition of the present invention can be prepared as a food with functional claims, a health food, a food for specified health uses, a food for special purposes (for example, a food for patients such as a hospital food, a patient's food, a nursing care food, etc.), a supplement, etc. It is preferable to prepare it as a food for specified health uses, a food for special uses, or a supplement.
  • Examples of the shape of the food composition of the present invention include tablets, pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, and microcapsules), powders, granules, fine granules, troches, and liquids (syrups, emulsions, and suspensions). (containing a clouding agent), nasal tube nutrition, enteral nutrition, etc. Tablets or capsules are preferred.
  • the food composition of the present invention is preferably a food for specified health uses, a food for special uses, or a supplement, particularly in the form of a tablet or capsule.
  • supply refers not only to nutritional supplements, nutritionally functional foods, etc. for supplementing nutrients, etc., but also to functions useful for maintenance, recovery, and promotion of health (particularly for hepatocellular carcinoma). It also means health supplements, health functional foods, etc. that have preventive functions.
  • the food composition of the present invention can be produced, for example, by adding taxifolin or a salt thereof to a food by a known method.
  • a tablet food composition may contain materials such as taxifolin or a salt thereof, excipients (such as lactose, sucrose, mannitol, corn starch, etc.), sweeteners, and flavoring agents. It can be manufactured by adding, mixing, and forming into a tablet shape by applying pressure with a tablet machine or the like. If necessary, other ingredients (e.g.
  • the food composition in capsule form can be prepared by, for example, filling a capsule with a liquid, suspension, paste, powder, or granular food composition containing taxifolin or its salt, or encapsulating it with a capsule base. It can be manufactured by molding.
  • the food composition of the present invention may contain, in addition to commonly used food materials, food additives, various nutrients, vitamins, flavor substances (e.g. cheese, chocolate, etc.), as long as they do not impair the effects of the present invention.
  • a commercially acceptable carrier and the like can be blended.
  • Various conventional organic or inorganic carrier substances are used as physiologically acceptable carriers, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, sweeteners, preservatives, antioxidants, Examples include thickeners, emulsifiers, and the like.
  • Food additives include coloring agents, sweeteners, preservatives, antioxidants, flavoring agents, and the like.
  • it may contain other materials, such as minerals such as iron and calcium, dietary fibers such as pectin, carrageenan, and mannan.
  • Excipients include those listed above. Examples include those similar to those used in the medicament of the present invention.
  • the vitamins may be water-soluble or fat-soluble, such as retinol palmitate, tocopherol (vitamin E), bisbenziamine, riboflavin, pyridoxine hydrochloride, cyanocobalamin, sodium ascorbate (vitamin C), Examples include cholecalciferol, nicotinamide, calcium pantothenate, folic acid, biotin, choline bitartrate, niacin, nicotinamide mononucleotide (NMN), and the like.
  • coating materials can be used for purposes such as masking taste, improving photostability, improving appearance, or making them enteric-coated by methods known per se. May be coated.
  • the coating substrate include those similar to those used for the pharmaceutical of the present invention described above, and the coating can be carried out in the same manner.
  • the content of taxifolin or its salt in the food composition of the present invention is not particularly limited, and is, for example, 0.1% by weight or more and 50% by weight or less based on the entire food composition.
  • the lower limit is preferably 0.5% by weight or more, more preferably 1.0% by weight or more.
  • the upper limit is preferably 20% by weight or less, more preferably 10% by weight or less.
  • the food composition thus obtained is safe and can be continuously given to subjects, particularly preferably humans.
  • the intake amount of the food composition of the present invention is within the range of an effective amount of taxifolin or its salt to inhibit CD36, or an effective amount to prevent and/or ameliorate NASH-derived hepatocellular carcinoma. , but is not particularly limited.
  • the intake amount of taxifolin or its salt includes the subject to be ingested, the form of intake, the amount of intake, etc. Although it varies depending on the body weight, it is 0.001 mg/kg/day or more and 200 mg/kg/day or less when converted to taxifolin, which is an active ingredient, per 1 kg of body weight per day.
  • the lower limit is preferably 0.01 mg/kg/day or more, more preferably 0.1 mg/kg/day or more, still more preferably 0.2 mg/kg/day or more.
  • the upper limit is preferably 50 mg/kg/day or less, more preferably 10 mg/kg/day or less.
  • the above-mentioned intake amount is preferable also from the viewpoint that the effect is expressed without affecting palatability or intake amount. Similar amounts can be ingested when the subject is another mammal.
  • the frequency of ingestion of Taxifolin or its pharmaceutically acceptable salt is not particularly limited, and for example, 3 times a day, twice a day, once a day, every other day, every 2 days, every 3 days. But that's fine. Also, it can be taken before meals, after meals, or between meals.
  • the food composition of the present invention may be used alone, or may be used in combination with other therapies (ie, the aforementioned chemotherapy, surgery, radiotherapy). Specifically, for example, it can be used in combination with other pharmaceutical compositions, food compositions, or feeds that have liver function improving effects. By combining with other therapies, the prevention and/or improvement effect of hepatocellular carcinoma can be further enhanced.
  • the food composition of the present invention includes health foods, foods with functional claims, foods for specified health uses, foods with health claims, foods with disease risk reduction claims, or foods for special purposes (e.g., hospital food, patient food, etc.). Foods for sick people such as nursing care foods) are also included.
  • diseases risk reduction claims include claims such as "For reducing the risk of hepatocellular carcinoma" and "Creating a body that is less likely to develop hepatocellular carcinoma.” Therefore, the food composition of the present invention is, for example, a food or drink containing taxifolin or a salt thereof and labeled as being for reducing the risk of hepatocellular carcinoma.
  • the functional labeling attached to these food compositions can be made on the main body of the product, the container, the packaging, the instructions, the package inserts, or the advertising materials.
  • Taxifolin used in the following test examples was purchased from Ametis JSC ( Russia) and used as is.
  • Test Example 1 Suppressive effect of taxifolin on CD36 gene expression
  • Test Example 1 the effect of taxifolin on the expression of the CD36 gene in liver tissue was investigated using a high-fat diet-induced obesity model mouse.
  • the 8-week-old mice that were acclimatized were fed normal chow for 12 weeks up to 20 weeks of age (hereinafter referred to as the "ND group"), high-fat diet (HFD-60 (506 kcal/100 g, fat ), Oriental Yeast Kogyo Co., Ltd.) (hereinafter referred to as the ⁇ HFD group''), and a group fed a high-fat diet containing 1% by weight of taxifolin (hereinafter referred to as ⁇ HFD+1'').
  • %TX administration group and a high-fat diet containing 3% by weight taxifolin group (hereinafter referred to as the ⁇ HFD + 3% TX administration group''), with 5 animals in each group. did.
  • RNA extraction kit RNeasy Mini kit, Qiagen Co., Ltd.
  • the extracted total RNA was synthesized into cDNA using reverse transcription reaction and used as a measurement sample.
  • the measurement sample was subjected to real-time PCR using a real-time PCR device (SYBR Green Realtime PCR Master Mix, Thermo Fisher Scientific).
  • the expression level of CD36 mRNA was corrected by the expression level of glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase (GAPDH), and comparative quantification was performed using the ⁇ Ct method.
  • Primers used in PCR are shown in Table 1 below.
  • FIG. 1 shows the amount of CD36 mRNA in the liver tissue of mice in each group 12 weeks after the start of the feeding experiment.
  • the expression level of CD36 mRNA in the liver tissue was significantly increased compared to the ND group that ingested a normal solid feed. Furthermore, the CD36 mRNA expression level, which increased due to high-fat diet loading, significantly decreased in the HFD + 1% TX administration group and the HFD + 3% TX administration group in a manner dependent on the dose of taxifolin. In particular, in the HFD + 3% TX administration group, the CD36 mRNA expression level was suppressed to the same level as the ND group that ingested normal solid feed, and maintained a normal value.
  • taxifolin significantly suppresses CD36 gene expression, which is enhanced by obesity.
  • Test Example 2 Inhibitory effect of taxifolin on fatty acid uptake
  • Test Example 2 the effect of taxifolin on fatty acid uptake was investigated using HepG2 cells, a cell line derived from human liver cancer.
  • HepG2 cells are seeded in a 24-well plate at a density of 0.2 x 10 cells/well, and 10% FBS is added until HepG2 cells cover 70-80% of the surface area in the culture vessel.
  • Culture was performed using DMEM culture medium.
  • HepG2 cells cultured in culture medium were washed with phosphate buffered saline (PBS) and then cultured for 24 hours in a serum-free medium containing 400 ⁇ M palmitic acid, various concentrations of taxifolin, and 1% BSA as shown in Table 2.
  • PBS phosphate buffered saline
  • serum-free medium containing 400 ⁇ M palmitic acid, various concentrations of taxifolin, and 1% BSA as shown in Table 2.
  • the glucose concentration contained in the culture medium and serum-free medium was 0%, 0.1% (low glucose), or 0.45% (high glucose).
  • HepG2 cells cultured in serum-free medium for 24 hours were washed with PBS and then fixed with 4% paraformaldehyde.
  • Fixed HepG2 cells were treated with 60% isopropanol, and intracellular lipid droplets were stained using Oil Red O (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Thereafter, it was washed with 60% isopropanol and PBS.
  • the washed HepG2 cells were treated with 100% isopropanol to elute Oil Red O.
  • the eluted Oil Red O was collected in a 96-well plate, and the absorbance (550 nm) was measured using a microplate reader (Multiskan SkyHigh, Thermo Fisher Scientific).
  • FIG. 2 shows the amount of fatty acid uptake in HepG2 cells of each group.
  • the amount of fatty acid uptake in HepG2 cells of each group A to E was expressed as a percentage of that of group A.
  • taxifolin suppresses fatty acid uptake in liver cells at a concentration as low as 0.1 nM.
  • CD36 a typical fatty acid uptake molecule, is mobilized to the cell surface when the extracellular fatty acid concentration increases and activates the intracellular uptake of fatty acids.
  • the translocation of CD36 to the cell membrane is complemented by an ATPase with an ATP pocket.
  • the CD36 inhibitor of the present invention is an excellent inhibitor of CD36 activity. method can be provided.
  • Test Example 3 Preventive effect of taxifolin against hepatocellular carcinoma in MC4R-deficient mice
  • M4R-deficient mice melanocortin type 4 receptor-deficient mice
  • MC4R-deficient mice were produced by Joel K., University of Texas Medical Center, based on the description in JP-A-2020-065454 and JP-A-2017-006022. We used the one provided by Elmquist (Cell, 2005; 123(3): 493-505.). The genetic background of the MC4R-deficient mouse is C57BL/6J mouse.
  • mice were maintained in an environment with controlled temperature, humidity, and light duration (12-hour light/dark cycle) unless otherwise specified. After weaning (4 weeks after birth), the mice were raised in an environment where they could freely access high-fat feed (D12492 (524 kcal/100 g, containing 60% fat in terms of energy ratio), Research Diets, Inc.) and water.
  • high-fat feed D12492 (524 kcal/100 g, containing 60% fat in terms of energy ratio
  • Research Diets, Inc. Research Diets, Inc.
  • FIG. 3 shows the number of precancerous lesions, the number of tumors in which precancerous lesions were clustered, and the size of the tumors in the control group and the taxifolin-administered group.
  • the number of precancerous lesions was significantly reduced in the taxifolin-treated group compared to the control group.
  • the number of tumors in which precancerous lesions were clustered was significantly reduced in the taxifolin-administered group compared to the control group.
  • the number of tumors with a size of 1 to 5 mm was significantly reduced in the taxifolin administration group compared to the control group.
  • taxifolin suppresses the onset of NASH-related hepatocellular carcinoma.
  • the CD36 inhibitor of the present invention can prevent and treat NASH-related hepatocellular carcinoma.
  • a pharmaceutical or food composition for improving the condition can be provided.
  • formulations of the present invention include the following formulations. However, the present invention is not limited to these formulation examples.
  • Formulation example 1 (manufacture of tablets) 1) Taxifolin 50g 2) Corn starch 50g 3) Crystalline cellulose 40g 4) Hydroxypropylcellulose 17g 5) Magnesium stearate 3g 1000 tablets total 160g The total amount of 1), 2), and 3) and 12 g of 4) are kneaded with water, vacuum dried, and then sized. 5 g of 4) and 3 g of 5) are mixed with this sized powder and compressed into tablets using a tablet machine. In this way, 1000 tablets containing 50 mg of taxifolin per tablet are obtained.
  • Formulation example 2 (manufacture of tablets) 1) Taxifolin 18g 2) Starch 100g 3) Crystalline cellulose 62g 4) Mannitol 15g 5) Vitamin C 50g 6) Magnesium stearate 5g 1000 tablets total 250g The total amount of 1) and 2) and 40 g of 3) are kneaded with water, vacuum dried, and then sized. The total amount of 4), 5), and 6) (22 g of 3) is mixed with this sized powder, and the mixture is compressed into tablets using a tablet machine. In this way, 1000 tablets containing 18 mg of taxifolin per tablet are obtained.
  • Formulation example 3 (manufacture of tablets) 1) Taxifolin 18g 2) Starch 100g 3) Crystalline cellulose 62g 4) Hydrogenated rapeseed oil 15g 5) Vitamin C 50g 6) Magnesium stearate 5g 1000 tablets total 250g The total amount of 1) and 2) and 40 g of 3) are kneaded with water, and after vacuum drying, granulation is performed. The total amount of 4), 5), and 6) (22 g of 3) is mixed with this sized powder, and the mixture is compressed into tablets using a tablet machine. In this way, 1000 tablets containing 18 mg of taxifolin per tablet are obtained.
  • Formulation example 4 (manufacture of capsules) 1) Taxifolin 50mg 2) Crystalline cellulose 10mg 3) Lactose 20mg Total 80mg 1), 2) and 3) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation example 5 (manufacture of capsules) 1) Taxifolin 50mg 2) Corn starch 20mg 3) Lactose 30mg Total 100mg 1), 2) and 3) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • an excellent CD36 inhibitor consisting of taxifolin, which is a safe plant-derived ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the CD36 inhibitor of the present invention can suppress CD36 expression at low concentrations, and can also be used in subjects (e.g., mammals) suffering from NASH who are at risk of progressing to hepatocellular carcinoma. Since it is effective, the onset and progression of NASH-derived hepatocellular carcinoma can be effectively suppressed. That is, according to the present invention, there is provided a pharmaceutical or food composition for preventing, treating, and/or improving NASH-derived hepatocellular carcinoma, which contains taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. can do.
  • diseases associated with CD36 activation other than NASH-derived hepatocellular carcinoma can be prevented, treated, and/or improved by containing taxifolin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Pharmaceutical or food compositions can also be provided.

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Abstract

本発明は、非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんを予防、治療、又は改善するための医薬又は食品を提供することを目的とする。本発明は、タキシフォリン又はその塩からなるＣＤ３６阻害剤に関する。また、本発明は、当該ＣＤ３６阻害剤を含有する非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんを予防、治療、又は改善するための医薬又は食品組成物にも関する。

Description

非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんの予防又は治療剤
　本発明は、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩からなるＣＤ３６阻害剤、及びそれを含む、ＣＤ３６の活性化に関連する疾患、とりわけ、非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんを予防、治療、及び／又は改善するための医薬及び食品組成物に関する。
　脂肪酸取り込みのスカベンジャー受容体であるＣＤ３６は、主として上皮由来（乳房、前立腺、卵巣、結腸）の様々ながん、並びに肝細胞がんや神経膠腫の予後マーカーとして提案されている。ＣＤ３６の機能としては、脂肪酸細胞内取り込み促進作用を有し（トランスロカーゼ）、それにより接着受容体を除去すること（非特許文献１）、がん細胞で解糖系を活性化すること（Ｗａｒｂｕｒｇ効果）（非特許文献２）、がん細胞の遊走・転移を引き起こすこと（非特許文献３）、及び足場非依存性増殖を促進すること（非特許文献４）が知られ、ＣＤ３６の機能を阻害することが、がんの転移を抑制するのに有益であると示唆されている。
　しかし、ＣＤ３６を標的とした抗体を用いた臨床試験では、がん転移の治療に効果がないことが実証されており、ＣＤ３６を標的とすることの難しさを示している（非特許文献５）。そのため、ＣＤ３６に対して直接作用する抗ＣＤ３６抗体の使用とは異なるＣＤ３６の活性を阻害する方法の開発が望まれている。
　タキシフォリンは、下記式（１）：
で表される化合物であり、ダフリアカラマツやシベリアカラマツの木質部からの植物抽出物質である。タキシフォリンは、最近、摂取上の安全性が確認される（非特許文献６）と共に、急性膵炎モデルマウスにおける抗酸化作用（非特許文献７）、１型糖尿病モデルラットにおける血糖改善効果（非特許文献８）、アルツハイマー病モデルマウスにおけるアミロイドβ凝集抑制作用、脳血流改善作用、認知症改善作用（特許文献１，非特許文献９）等を有することが知られている。また、本発明者らは、タキシフォリンが非アルコール性脂肪肝炎（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：以下、「ＮＡＳＨ」と称する。）の予防等に有用であることを見出した（特許文献２）。
　食生活の欧米化や運動不足等より、わが国でも肥満が増加し、糖尿病及びメタボリック症候群は予備軍含め、各々２２００万人、２０００万人に上る。さらに近年、肥満人口の増加に伴いＮＡＳＨ等の非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ ｆａｔｔｙ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ（ＮＡＦＬＤ））有病者が、健診の約３割、推定１５００万～２３００万人近くと急増しており、最新のデータによると、その約２５％程度がＮＡＳＨに進行し、最新のデータによると、ＮＡＳＨ患者の約１／１６が、１０年後に肝細胞がんを発症することが推定されている。しかし、肝細胞がんに進行するリスクのあるＮＡＳＨに罹患した対象における、タキシフォリンのＣＤ３６の阻害作用や肝細胞がん発症抑制作用についての報告例は、これまでのところ皆無である。
国際公開第2017/199755号 国際公開第2020/262703号
J. Lipid Res. 2018; 59: 1084-1093 Cell Death and Disease, 2021; 12: 328-341 Frontiers in Genetics, 2019; 10: Article 680 Oncogene. 2018; 37(17): 2285-2301 BioMed Res Int. 2018; Article ID 7801202 Int. J. Toxicol. 2015; 34(2): 162-181 J. Ethnopharmacol. 2018; 224: 261-272 J. Cell. Biochem. 2019; 120(1): 425-438 Acta Neuropathol. Commun. 2017; 5(1): 26, doi:10.1186/s40478-017-0429-5
　本発明は、肝細胞がんに進行するリスクのあるＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、哺乳動物）を標的としたＣＤ３６阻害剤、及びＮＡＳＨ由来の肝細胞がんを予防又は治療するための医薬を提供することを目的とする。本発明は、また、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がん以外のＣＤ３６の活性化に関連する疾患を予防、治療、及び／又は改善するための医薬又は食品組成物を提供することも目的とする。
　本発明者らは、かかる状況下、鋭意検討を重ねた結果、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩が、優れたＣＤ３６阻害活性を示すことを見出すと共に、これまで有効な予防法、治療法、又は改善法が無かったＮＡＳＨ由来の肝細胞がんの予防、治療、及び／又は改善において、有用且つ安全な医薬又は食品となり得ることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］タキシフォリン又はその薬学上許容される塩からなる、非アルコール性脂肪肝炎に罹患した哺乳動物のためのＣＤ３６阻害剤（以下、「本発明のＣＤ３６阻害剤」と称することもある。）。
［２］薬学上有効量の上記［１］に記載の剤を含有し、非アルコール性脂肪肝炎に罹患した哺乳動物に投与することにより、ＣＤ３６の活性化に関連する疾患を予防又は治療するための医薬（以下、「本発明の医薬」と称することもある。）。
［３］ＣＤ３６の活性化に関連する疾患が、非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんである、上記［２］に記載の医薬。
［４］錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ、液剤、点鼻剤、又は注射剤の形態で調製されていることを特徴とする、上記［２］又は［３］に記載の医薬。
［５］薬学上有効量が、１日当たり、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり、タキシフォリンとして、０．２～２００ｍｇの範囲である、上記［２］～［４］のいずれかに記載の医薬。
［６］有効量の上記［１］に記載の剤を含有し、非アルコール性脂肪肝炎に罹患した哺乳動物に摂取させることにより、ＣＤ３６の活性化に関連する疾患を予防又は改善するための食品組成物（以下、「本発明の食品組成物」と称することもある。）。
［７］ＣＤ３６の活性化に関連する疾患が、非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんである、上記［６］に記載の食品組成物。
［８］薬学上有効量の上記［１］に記載の剤を哺乳動物に投与することを含む、当該哺乳動物におけるＣＤ３６を阻害する方法。
［９］薬学上有効量の上記［１］に記載の剤を哺乳動物に投与することを含む、非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんを治療又は予防する方法。
［１０］薬学上有効量が、１日当たり、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり、タキシフォリンとして、０．２～２００ｍｇの範囲である、上記［８］又は［９］に記載の方法。
［１１］有効量のタキシフォリン又はその塩を含有する、非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんの予防又は改善用食品組成物。
［１２］「肝細胞がんのリスク低減用」及び／又は「肝細胞がんになりにくい体をつくる」旨の表示が付された、上記［１１］に記載の食品組成物。 
［１３］サプリメント、機能性表示食品、健康食品、特別用途食品、保険機能食品、特定保健用食品、又は栄養機能食品として調製されていることを特徴とする、上記［１１］又は［１２］に記載の食品組成物。 
［１４］錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ、液剤、経鼻経管栄養剤、又は経腸栄養剤の形態で調製されていることを特徴とする、上記［１１］～［１３］のいずれかに記載の食品組成物。
［１５］非アルコール性脂肪肝炎に罹患した対象のための非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんの予防及び／又は治療に使用するためのタキシフォリン又はその薬学上許容される塩。
［１６］非アルコール性脂肪肝炎に罹患した対象のための非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんの予防及び／又は治療剤を製造するためのタキシフォリン又はその薬学上許容される塩の使用。
　本発明によれば、安全な植物由来成分であるタキシフォリン又はその薬学上許容される塩からなる優れたＣＤ３６阻害剤を提供することができる。本発明のＣＤ３６阻害剤は、低濃度でＣＤ３６の活性を抑制することが可能であり、また、肝細胞がんに進行するリスクのあるＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、哺乳動物）に対しても有効であるため、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がんの発症や進展を効果的に抑制することができる。すなわち、本発明によれば、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がんを予防、治療、及び／又は改善するための医薬又は食品組成物を提供することができる。また、本発明によれば、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がん以外のＣＤ３６の活性化に関連する疾患を予防、治療、及び／又は改善するための医薬又は食品組成物を提供することもできる。
図１は、高脂肪食誘導性肥満モデルマウスの肝臓組織におけるＣＤ３６遺伝子の発現に対するタキシフォリンの作用を示す。 図２は、ＨｅｐＧ２細胞における脂肪酸取り込み能に対するタキシフォリンの作用を示す。（Ａ）は、低グルコース（０．１％）条件下でのタキシフォリンの作用を示し、（Ｂ）は、高グルコース（０．４５％）条件下でのタキシフォリンの作用を示し、及び（Ｃ）は、グルコース非存在下でのタキシフォリンの作用を示す。 図３は、高脂肪食負荷ＭＣ４Ｒ欠損マウスにおける肝細胞がんの発症に対するタキシフォリンの作用を示す。（Ａ）は、前がん病変の数におけるタキシフォリンの作用を示し、（Ｂ）は、前がん病変がクラスター化した腫瘍の数におけるタキシフォリンの作用を示し、及び（Ｃ）は、腫瘍の大きさにおけるタキシフォリンの作用を示す。
　本明細書において用いる用語を以下のように定義する。
　本明細書中、「タキシフォリン」とは、前記式（１）で示される化合物であり、ダフリアカラマツ又はシベリアカラマツの木質部から分離されるバイオフラボノイド複合体であるジクベルチンの有効成分の大部分（９０％以上）を占めるフラボノイドの一種である。
　本明細書中、タキシフォリンの塩としては、当技術分野で知られている、過度の毒性を伴わない塩であればいかなる塩でもよい。具体的には、薬学上許容される塩基を作用させることによって容易に形成し得る薬学上許容される塩が挙げられる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
　シベリアカラマツ由来のタキシフォリンは、光学活性体（（＋）－タキシフォリン）である。本発明のタキシフォリンには、（＋）－タキシフォリンだけでなく、その鏡像異性体である（－）－タキシフォリン、光学純度の低い化合物（光学的に純粋な両鏡像異性体を適当な配合比で混合したもの）、及びラセミ体も包含される。また、本発明のタキシフォリンは、ラベル体、すなわち、タキシフォリンを構成する１又は２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ等）で標識された化合物も包含される。
　本発明のタキシフォリン又はその薬学上許容される塩の光学活性体は、自体公知の方法により化学合成することにより、或いはダフリアカラマツ又はシベリアカラマツの木質部から抽出及び／又は精製することにより製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いることにより、又は、最終物のラセミ体を常法（例えば、J. Jacquesらの、「Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.」等参照）に従って光学分割することにより光学活性体を得ることができる。また、（＋）－タキシフォリンは市販されており、市販品をそのまま使用することも可能である。
　本発明のタキシフォリン又はその薬学上許容される塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもタキシフォリン又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本発明のタキシフォリン又はその薬学上許容される塩には、それらの溶媒和物も包含され得る。それらの溶媒和物とは、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。例えば、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。
　本明細書中、「ＣＤ３６を阻害する」とは、ＣＤ３６の活性が消失又は減弱することを意味し、例えば、後述する試験例１又は２の条件に基づいて、ＣＤ３６の遺伝子発現又は機能を阻害することを意味する。ＣＤ３６の活性の消失若しくは減弱は、好ましくは、ヒトの臨床的適応で行われる。
　「ＣＤ３６を阻害する」として、好ましくは、「ヒトＣＤ３６を阻害する」である。
　「ＣＤ３６阻害剤」とは、ＣＤ３６の遺伝子発現を阻害する物質を意味する。「ＣＤ３６阻害剤」として、好ましくは、「ヒトＣＤ３６阻害剤」である。
　本明細書中、「ＣＤ３６の活性化に関連する疾患」とは、ＣＤ３６遺伝子の発現が強まることにより病態及び／又は症状が悪化する疾患を意味する。「ＣＤ３６の活性化に関連する疾患」としては、例えば、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がん、乳がん、前立腺がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、グリオーマ、慢性骨髄性白血病等の悪性腫瘍、ＮＡＳＨ、Ｃ型肝炎、心疾患、脳卒中、加齢性心筋症、腎疾患、糖尿病、インスリン抵抗症、動脈硬化性疾患、脂質代謝異常、メタボリックシンドローム、肥満症、脳アミロイド血管症、アルツハイマー病、トロンビン依存性凝固亢進症、喘息、炎症性腸疾患、てんかん、川崎病、マイコバクテリア感染症等が挙げられる。「ＣＤ３６の活性化に関連する疾患」として、好ましくは、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がんである。
　本明細書中、「予防」とは、症状の発症を抑制することを含む。
　本明細書中、「治療」とは、症状の改善、重症化の防止、寛解の維持、再燃の防止、二次予防、及び再発の防止を含む。
　本明細書中、「予防又は治療剤」とは、予防及び／又は治療用の医薬、或いは、予防及び／又は改善用途の食品組成物も包含する。
　本明細書中、「薬学上有効量」とは、対象に対して、経口的又は非経口的（局所、直腸、静脈内、筋肉内、皮下、経鼻等）に投与する、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩の投与量を意味する。
　本明細書中、「対象」とは、疾患又は疾患の病態を予防及び／又は治療（若しくは改善）するために必要な有効量の有効成分を含有する医薬又は食品を投与又は摂食させる対象を意味する。当該「対象」としては、ヒト、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル等の哺乳動物が挙げられ、好ましくは、ヒトである。
本発明の医薬（又は本発明の医薬組成物）
　後述する試験例に示されるように、タキシフォリンは、低濃度でＣＤ３６を阻害することが可能であることから、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩、或いはそれを有効成分として含有する医薬は、ＣＤ３６の活性化に関連する疾患、とりわけ、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がんの予防及び／又は治療用の医薬として好適に使用することができる。
　本発明の医薬は、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩のみからなる医薬、或いはタキシフォリン又はその薬学上許容される塩と薬学上許容される担体等を配合した医薬組成物のいずれでもよい。本発明の医薬又は医薬組成物は、その薬学上有効量を対象に投与することができる。本発明の医薬又は医薬組成物の投与方法としては、例えば、経口投与、静脈投与、腹腔内投与、経皮投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、粘膜投与等が挙げられ、好ましくは、経口投与である。
　薬学上許容される担体としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、トウモロコシデンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化ナタネ油等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）、溶剤（例えば、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のコーティング基材；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等）、増粘剤（例えば、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポビドン等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩（ビタミンＣ）、トコフェロール（ビタミンＥ）等）、着色剤（例えば、水溶性食用タール色素（例えば、食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例えば、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例えば、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等）、甘味剤（例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等）、その他の成分（例えば、カラマツ形成層・木部抽出物等）等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ、液剤（シロップ剤、乳剤、懸濁剤を含む）、点鼻剤、注射剤等の製剤とすることができる。
　錠剤、顆粒剤、細粒剤の形状の医薬組成物に関しては、味のマスキング、光安定性の向上、外観の向上あるいは腸溶性等の目的のため、前記コーティング基材を用いて自体公知の方法でコーティングしてもよい。
　本発明の医薬中のタキシフォリン又はその薬学上許容される塩の含有量は、特に制限されるものではなく、例えば、製剤の形態によって相違するが、製剤全体に対して１重量％以上１００重量％以下である。下限値としては、好ましくは５重量％以上、より好ましくは３０重量％以上である。上限値としては、好ましくは１００重量％以下、より好ましくは９５重量％以下である。
　タキシフォリン又はその薬学上許容される塩の投与量（すなわち、薬学上有効量）は、特に制限されるものではなく、例えば、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、ヒトの成人患者に経口投与する場合、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、有効成分であるタキシフォリンに換算すると０．００１ｍｇ／ｋｇ／日以上２００ｍｇ／ｋｇ／日以下である。下限値としては、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日以上、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日以上、さらに好ましくは０．２ｍｇ／ｋｇ／日以上である。一方、上限値としては、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ／日以下、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ／日以下である。
　タキシフォリン又はその薬学上許容される塩の投与回数は、特に制限されるものではなく、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、２日おき、３日おきでもよい。また、投与は食前、食後、食間を問わない。
　タキシフォリン又はその薬学上許容される塩の投与期間は、特に制限されるものではない。
　タキシフォリン又はその薬学上許容される塩は、他の療法（例えば、化学療法、手術（例えば、外科的切除術、ラジオ波焼灼術、肝動脈塞栓術等）、放射線療法（例えば、Ｘ線、粒子線治療等））と組み合わせて使用することができる。これにより、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩の予防及び／又は治療効果を増強することが可能である。これらのうち、化学療法との組み合わせが特に好ましい。化学療法との組み合わせの具体的な態様を以下に示す。
　タキシフォリン又はその薬学上許容される塩は、その薬効を損なわない限り、他の薬剤（併用薬）と併用することができる。この際、投与時期は限定されず、これらを対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩と併用薬とを組み合わせて含有する単一の製剤として投与することもできる。
　併用薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩と併用薬の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、併用薬の種類等に応じて適宜選択することができる。
　タキシフォリン又はその薬学上許容される塩を、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がんの予防及び／又は治療に使用する際の併用薬としては、例えば、分子標的薬、免疫チェックポイント阻害薬、化学療法剤、肝庇護薬等が挙げられる。
　「分子標的薬」としては、例えば、アファチニブ、エルトチニブ、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムバブ等のＥＧＦＲ阻害剤；クリゾチニブ等のＡＬＫ阻害薬；ラパチニブ等のＥＧＦＲ／ＨＥＲ２阻害薬；トラスツマブ、トラスツマブエムタンシン、ベツツズマブ等のＨＥＲ２阻害薬；ベバシズマブ、アキシチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、レンバチニブ、ラムシルマブ等の血管新生阻害薬；エペロリムス、テムシロリムス等のｍＴＯＲ阻害薬；イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ等のＢＣＲ－ＡＢＬ阻害薬；イブリツモバブチウキセタン、オファツムマブ、リツキシマブ、ブレンツキシマブベドチン、ゲムツズマブオゾガマイシン、モガムリズマブ等の膜状分化抗原標的薬；デノスマブ；ボルテゾミブ等が挙げられる。
　「免疫チェックポイント阻害薬」としては、例えば、ニボルマブ、ペムブロリズマブ等の抗ＰＤ－１抗体；イピリブマブ等の抗ＣＴＬＡ－４抗体；アベルマブ、アテゾリズマブ、デュルパルマブ等の抗ＰＤ－Ｌ１抗体等が挙げられる。
　「化学療法剤」としては、例えば、ブスルファン、シクロフォスファミド、ダカルバジン、イホスファミド、メルファラン、ニムスチン塩酸塩、プロカルバジン塩酸塩、ラニムスチン、テモゾロミド、チオテパ等のアルキル化剤；フルオロウラシル、メルカプトプリン水和物、クラドリピン、カルモフール、シタラビンオクホスファート水和物、シタラビン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フルダラビンリン酸エステル、ゲムシタビン塩酸塩、ヒドロキシカルバミド、メソトレキサート、ネオララビン、ペメトレキセドナトリウム水和物、ペントスタチン、テガフール、テガフール／ウラシル合剤、テガフール／ギメラシル／オテラシル合剤等の代謝拮抗剤；ビンブラスチン塩酸塩、ビンクリスチン塩酸塩、ビンデシン塩酸塩、ビノレルビン酒石酸塩等のビンカアルカロイド系薬剤；ドキタキセル水和物、パクリタキセル等のタキサン系薬剤；アクラルビシン塩酸塩、アクチノマイシンＤ、アムルビシン塩酸塩、ブレオマイシン塩酸塩、ダウノルビシン塩酸塩、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、イダルビシン塩酸塩、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン塩酸塩、ペプロマイシン硫酸塩、ピラルビシン塩酸塩等の抗腫瘍性抗生物質；エトポシド、イリノテカン塩酸塩水和物、ノギテカン塩酸塩、ソブゾキサン等のトポイソメラーゼ阻害剤；カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等のプラチナ製剤；アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、タモキシフェンクエン酸塩、トレミフェンクエン酸塩、ファドロゾール塩酸水和物、エストラムスチンリン酸エステルナトリウム、フルタミド、ゴセレリン酢酸塩、リュープロレリン酢酸塩、メドロキシプロゲステロン酢酸エステル、メピチオスタン等のホルモン製剤；ピシバニール等の抗悪性腫瘍溶連菌製剤；アセグラトン、三酸化ヒ素、かわらたけ多糖体製剤末、Ｌ－アスパラギナーゼ、レンチナン、レボホリナート、ミトタン、ポルフィマーナトリウム、シゾフィラン、タミパロテン、トレチノイン、ウベニメクス等が挙げられる。
　「肝庇護薬」としては、例えば、ウルソデオキシコール酸、グリチルリチン製剤、小柴胡湯、タウリン、強力ネオミノファーゲンＣ、グルタチオン、ジイソプロピルアミンジクロロ酢酸塩等が挙げられる。
　ある態様において、本発明のＣＤ３６阻害剤、又はそれを含有する医薬（若しくは医薬組成物）は、これを治療及び／又は予防に使用し得るか又は使用すべきであることを記載した記載物とともに含む、キット（投与、治療及び／又は予防キット等）、パッケージ（包装物等）及び薬剤セット（及び／又は容器）の形態にて提供されてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットは、ＣＤ３６阻害剤、及び／又は他の薬剤若しくは薬物（又は成分）とが充填された１以上の容器を備えていてもよい。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットの例としては、対象疾患の治療及び／又は予防に適切に向けられた商業用キット、商業用パッケージ及び商業用薬剤セットが挙げられる。このようなキット、パッケージ及び薬剤セットに含まれる記載物としては、医薬又は生物学的製品の製造、使用又は販売を規制する政府機関により指示された形態の注意書又は添付文書であって、ヒトへの投与に関連した製品の製造、使用又は販売に関する該政府機関の承認を示す注意書又は添付文書が挙げられる。上記キット、パッケージ及び薬剤セットには、包装された製品も包含され、また、適切な投与工程（ステップ）のために構成された構造物を包含してもよいし、対象疾患の治療及び／又は予防等を含む、より好ましい医学上の治療及び／又は予防を達成できるようにして構成された構造物を包含してもよい。
本発明の食品組成物
　本発明の食品組成物は、タキシフォリン又はその塩のみからなるもの、或いはタキシフォリン又はその塩と食品添加物等を配合したもののいずれでもよい。本発明の食品組成物としては、タキシフォリン又はその塩を含有し、かつ、対象が経口的に摂取し得るものであればよく、食品組成物の種類、形状等に特に制限はない。また、後述する試験例に示されるように、タキシフォリンは、ＮＡＳＨに罹患した対象に対して優れたＣＤ３６阻害作用を示すことから、本発明の食品組成物は、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がんの予防及び／又は改善用途等に使用することができる。
　本発明の食品組成物としては、例えば、トローチ、ドロップ、キャンディー、ラムネ、グミ、チューインガム等の菓子類；クッキー、クラッカー、ビスケット、ポテトチップス、パン、ケーキ、チョコレート、ドーナツ、プリン、ゼリー等の洋菓子；煎餅、羊羹、大福、おはぎ、饅頭、カステラ等の和菓子；アイスクリーム、アイスキャンディー、シャーベット、ジェラート等の冷菓；食パン、フランスパン、クロワッサン等のパン類；うどん、そば、中華麺、きしめん等の麺類；かまぼこ、ちくわ、魚肉ソーセージ等の魚肉練り製品；ハム、ソーセージ、ハンバーグ、コーンビーフ等の畜肉製品；塩、胡椒、みそ、しょう油、ソース、ドレッシング、マヨネーズ、ケチャップ、甘味料（例えば、砂糖、ハチミツ、粉末あめ、水あめ、ジャム、マーマレード等）、辛味料（例えば、からし、コショウ等）等の調味類；明石焼き、たこ焼き、もんじゃ焼き、お好み焼き、焼きそば、焼きうどん等の鉄板焼き食品；チーズ、バター、マーガリン、ヨーグルト等の乳製品；納豆、厚揚げ、豆腐、こんにゃく、団子、漬物、佃煮、餃子、シューマイ、コロッケ、サンドイッチ、ピザ、ハンバーガー、サラダ等の各種総菜；ビーフ、ポーク、チキン等の畜産物；海老、帆立、蜆、昆布等の水産物；野菜・果実類、植物、酵母、藻類等を粉末にした各種粉末；油脂類・香料類（バニラ、柑橘類、かつお等）を粉末固形化したもの；飲料等が挙げられる。
　飲料としては、スープ、味噌汁等の飲食品；インスタントコーヒー、インスタント紅茶、インスタントミルク、インスタントスープ、インスタント味噌汁等の粉末飲食品；ウイスキー、バーボン、スピリッツ、リキュール、ワイン、果実酒、日本酒、中国酒、焼酎、ビール、アルコール度数１％以下のノンアルコールビール、発泡酒、酎ハイ等のアルコール飲料；果汁（例えば、リンゴ、ミカン、ブドウ、バナナ、ナシ、ウメの果汁等）入り飲料、野菜汁（例えば、トマト、ニンジン、セロリ、キュウリ、スイカの野菜汁等）入り飲料、果汁及び野菜汁入り飲料、清涼飲料水、牛乳、豆乳、乳飲料、ドリンクタイプのヨーグルト、コーヒー、ココア、茶飲料（紅茶、緑茶、麦茶、玄米茶、煎茶、玉露茶、ほうじ茶、ウーロン茶、ウコン茶、プーアル茶、ルイボス茶、ローズ茶、キク茶、ハーブ茶（例えば、ミント茶、ジャスミン茶）等）、栄養ドリンク、スポーツ飲料、ミネラルウォーター等の非アルコール飲料等が挙げられる。
　かかる食品組成物としての好適な例としては、例えば、ゼリー、茶飲料、アルコール飲料、ドロップ、キャンディー、ラムネ、クッキー、クラッカー、ビスケット、チョコレート、チーズ、バター、マーガリン、チューインガム等が挙げられる。
　また、本発明の食品組成物は、機能性表示食品、健康食品、特定保健用食品、特別用途食品（例えば、病院食、病人食、介護食等の病者用食品）、サプリメント等として調製されてもよく、特定保健用食品、特別用途食品、又はサプリメントとして調製されるのが好ましい。
　本発明の食品組成物の形状としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ、液剤（シロップ剤、乳剤、懸濁剤を含む）、経鼻経管栄養剤、経腸栄養剤等が挙げられ、錠剤又はカプセル剤が好ましい。
　本発明の食品組成物としては、特に錠剤、又はカプセル剤の形状の特定保健用食品、特別用途食品、又はサプリメントであるのが好ましい。
　本明細書において、サプリメントとは、栄養素等を補うための栄養補助食品、栄養機能食品等を意味するだけではなく、健康の保持、回復、増進等のために役立つ機能（特に、肝細胞がんの予防機能）等を有する健康補助食品、健康機能食品等をも意味する。
　本発明の食品組成物は、例えば、公知の方法によって食品中にタキシフォリン又はその塩を添加することによって製造することができる。具体的には、例えば、錠剤の食品組成物は、例えば、タキシフォリン又はその塩、及び、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、マンニトール、トウモロコシデンプン等）、甘味剤、着香剤等の材料を添加、混合し、打錠機等で圧力をかけて錠剤の形状に成形することにより製造することができる。必要に応じて、その他の材料（例えば、ビタミンＣ等のビタミン類、鉄等ミネラル類、食物繊維、結晶セルロース、菜種（硬化ナタネ油）、カラマツ形成層・木部抽出物等の他の添加物）を添加することもできる。カプセル剤の食品組成物は、例えば、タキシフォリン又はその塩を含有する液状、懸濁状、のり状、粉末状、又は顆粒状の食品組成物をカプセルに充填するか、又はカプセル基剤で被包成形して製造することができる。
　本発明の食品組成物には、本発明の効果を阻害しない限り、通常用いられる食品素材、食品添加物、各種の栄養素、ビタミン類、風味物質（例えば、チーズやチョコレート等）等に加え、生理学的に許容される担体等を配合することができる。生理学的に許容される担体等としては、慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤、増粘剤、乳化剤等が挙げられる。また食品添加物としては、着色剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤、着香剤等が挙げられる。さらに、その他の材料、例えば、鉄、カルシウム等のミネラル類、ペクチン、カラギーナン、マンナン等の食物繊維等を含有していてもよい。
　賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、増粘剤、着色剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤としては、それぞれ前記した本発明の医薬に用いられるものと同様のものが挙げられる。
　ビタミン類としては、水溶性であっても脂溶性であってもよく、例えば、パルミチン酸レチノール、トコフェロール（ビタミンＥ）、ビスベンチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、アスコルビン酸ナトリウム（ビタミンＣ）、コレカルシフェロール、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、葉酸、ビオチン、重酒石酸コリン、ナイアシン、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）等が挙げられる。
　錠剤、顆粒剤、細粒剤の形状の食品組成物に関しては、味のマスキング、光安定性の向上、外観の向上あるいは腸溶性等の目的のため、コーティング基材を用いて自体公知の方法でコーティングしてもよい。そのコーティング基材としては、前記した本発明の医薬に用いられるものと同様のものが挙げられ、同様にして実施することができる。
　本発明の食品組成物中のタキシフォリン又はその塩の含有量は、特に制限されるものではなく、例えば、食品組成物全体に対して０．１重量％以上５０重量％以下である。下限値としては、好ましくは０．５重量％以上、より好ましくは１．０重量％以上である。一方、上限値としては、好ましくは２０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下である。
　このようにして得られる食品組成物は、安全であるので、対象、特に好ましくはヒトに対して継続的に与えることができる。
　本発明の食品組成物の摂取量は、タキシフォリン又はその塩がＣＤ３６を阻害するための有効量、或いはＮＡＳＨ由来の肝細胞がんを予防及び／又は改善するための有効量の範囲内であれば、特に制限されるものではない。タキシフォリン又はその塩の摂取量としては、例えば、本発明の食品組成物をＮＡＳＨ由来の肝細胞がんの予防及び／又は改善目的で成人に摂取させる場合、摂取させる対象、摂取形態、摂食量等によっても異なるが、１日当たり、体重１ｋｇ当たり、有効成分であるタキシフォリンに換算すると０．００１ｍｇ／ｋｇ／日以上２００ｍｇ／ｋｇ／日以下である。下限値としては、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ／日以上、より好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ／日以上、さらに好ましくは０．２ｍｇ／ｋｇ／日以上である。一方、上限値としては、好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ／日以下、より好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ／日以下である。また、嗜好性や摂食量に影響を与えずに効果が発現するという観点からも、上記の摂取量が好ましい。対象が他の哺乳動物の場合も、同様の量を摂取することができる。
　タキシフォリン又はその薬学上許容される塩の摂取回数は、特に制限されるものではなく、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、２日おき、３日おきでもよい。また、摂取は食前、食後、食間を問わない。
　本発明の食品組成物は、それのみで使用してもよいが、他の療法（すなわち、前記した化学療法、手術、放射線療法）と組み合わせて使用してもよい。具体的には、例えば、その他の肝機能改善作用を有する医薬組成物、食品組成物、又は飼料と組み合わせて用いることができる。他の療法との組み合わせによって、肝細胞がんの予防及び／又は改善効果等をより高めることができる。
　また、本発明の食品組成物には、健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、保健機能食品、疾病リスク低減表示を付した食品、又は特別用途食品（例えば、病院食、病人食、介護食等の病者用食品）のような分類のものも包含される。疾病リスク低減表示としては、例えば、「肝細胞がんのリスク低減用」、「肝細胞がんになりにくい体をつくる」旨の表示等が挙げられる。従って、本発明の食品組成物は、例えば、タキシフォリン又はその塩を含み、肝細胞がんのリスクを低減するためのものである旨等の表示を付した飲食品である。
　ここで、これら食品組成物に付される機能表示は、製品の本体、容器、包装、説明書、添付文書、又は宣伝物のいずれかにされてなることができる。
　以下に、試験例及び製剤例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は、試験例及び製剤例により限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬や装置、材料等は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。％は、特記しない限り、重量％を示す。
　以下の試験例で使用したタキシフォリンは、ＡｍｅｔｉｓＪＳＣ（ロシア）から購入したものをそのまま使用した。
［試験例１：タキシフォリンのＣＤ３６遺伝子発現に対する抑制効果］
　試験例１では、高脂肪食誘導性肥満モデルマウスを用いて、肝臓組織におけるＣＤ３６遺伝子の発現に対するタキシフォリンの作用を調べた。
（マウスの飼育・摂食実験）
　成体（７週齢）のＣ５７ＢＬ／６Ｊ雄性マウス（日本クレア株式会社）は、普通固形飼料（ＭＦ、オリエンタル酵母工業株式会社）及び水を自由摂取できる環境で１週間馴化飼育した。
　馴化飼育した８週齢マウスは、２０週齢までの１２週間の飼料を普通固形飼料とした群（以下、「ＮＤ群」とする。）、高脂肪飼料（ＨＦＤ－６０（５０６ｋｃａｌ／１００ｇ、脂肪をエネルギー比率で６０％含む。）、オリエンタル酵母工業株式会社）とした群（以下、「ＨＦＤ群」とする。）、１重量％のタキシフォリンを含有する高脂肪飼料とした群（以下、「ＨＦＤ＋１％ＴＸ投与群」とする。）、及び３重量％のタキシフォリンを含有する高脂肪飼料とした群（以下、「ＨＦＤ＋３％ＴＸ投与群」とする。）の４群に各群５匹ずつ群分けした。
（測定試料の作製）
　２０週齢まで飼育したマウスをエーテル麻酔処理し、頚椎脱臼により安楽死させた後に各個体の肝臓を摘出した。
　摘出した肝臓は、一辺が２～３ｍｍ程度の直方体に裁断してＲＮＡ抽出キット（ＲＮｅａｓｙ　Ｍｉｎｉ　ｋｉｔ、株式会社キアゲン）を用いてトータルＲＮＡを抽出した。抽出したトータルＲＮＡは逆転写反応を用いてｃＤＮＡ合成し、測定試料とした。
（ＣＤ３６遺伝子発現量の測定）
　測定試料は、リアルタイムＰＣＲ装置（ＳＹＢＲ　Ｇｒｅｅｎ　Ｒｅａｌｔｉｍｅ　ＰＣＲ　Ｍａｓｔｅｒ　Ｍｉｘ、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社）を用いて、リアルタイムＰＣＲを行った。
　なお、ＣＤ３６のｍＲＮＡ発現量は、グリセルアルデヒド３－リン酸脱水素酵素（ＧＡＰＤＨ）の発現量で補正し、ΔΔＣｔ法で比較定量化した。ＰＣＲで用いたプライマーは以下の表１のとおりである。
（統計解析）
　統計解析は、Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔ－ｔｅｓｔにより行った。
　図１におけるＣＤ３６のｍＲＮＡ発現量の値は、各群の平均±標準誤差で表し、Ｐ値が、０．０５未満である場合は、統計的有意差があると判定して「＊」を付した。また、Ｐ値が、０．００１未満である場合は、「＊＊」を付した。
（結果１）
　図１は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスの肝臓組織におけるＣＤ３６のｍＲＮＡ量を示す。
　図１に示されるように、高脂肪食負荷を与えたＨＦＤ群では、普通固形飼料を摂取したＮＤ群と比較して肝臓組織におけるＣＤ３６のｍＲＮＡ発現量が顕著に増加することが確認された。また、高脂肪食負荷により増加したＣＤ３６のｍＲＮＡ発現量については、ＨＦＤ＋１％ＴＸ投与群、ＨＦＤ＋３％ＴＸ投与群では、タキシフォリンの投与量依存的に有意に減少した。特に、ＨＦＤ＋３％ＴＸ投与群では、普通固形飼料を摂取したＮＤ群と同等にまでＣＤ３６のｍＲＮＡ発現量が抑制され、正常値を維持した。
　したがって、タキシフォリンは、肥満により亢進したＣＤ３６の遺伝子発現を顕著に抑制することが明らかとなった。
［試験例２：タキシフォリンの脂肪酸取り込みに対する抑制作用］
　試験例２では、ヒト肝がん由来細胞株であるＨｅｐＧ２細胞を用いて、脂肪酸取り込みに対するタキシフォリンの作用を調べた。
（細胞培養・脂肪酸取り込み実験）
　ＨｅｐＧ２細胞は、２４ウェルプレートに０．２×１０６個／ｗｅｌｌの密度で播種し、ＨｅｐＧ２細胞が培養容器における表面積の７０～８０％が覆われている状態になるまで１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培養培地を用いて培養した。培養培地で培養したＨｅｐＧ２細胞はリン酸緩衝液（ＰＢＳ）で洗浄後、表２に示す４００μＭパルミチン酸、種々の濃度のタキシフォリン、１％ＢＳＡを含有する無血清培地で２４時間培養した。Ａ～Ｅの各群はｎ＝６である。
　また、培養培地、無血清培地に含有するグルコース濃度は、０％、０．１％（低グルコース）又は０．４５％（高グルコース）とした。
（脂肪滴染色と測定）
　無血清培地で２４時間培養したＨｅｐＧ２細胞は、ＰＢＳで洗浄後、４％パラホルムアルデヒドで固定した。固定したＨｅｐＧ２細胞は、６０％イソプロパノールで処理し、オイルレッドＯ（和光純薬工業株式会社）を用いて細胞内の脂肪滴を染色した。その後、６０％イソプロパノール、ＰＢＳで洗浄した。洗浄したＨｅｐＧ２細胞は、１００％イソプロパノールで処理してオイルレッドＯを溶出させた。溶出したオイルレッドＯは、９６ウェルプレートに回収し、マイクロプレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ　ＳｋｙＨｉｇｈ、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社）を用いて吸光度（５５０ｎｍ）を測定した。
（統計解析）
　統計解析は、Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔ－ｔｅｓｔにより行った。
　図２における脂肪酸取り込み量の値は、各群の平均±標準誤差で表し、Ｐ値が０．０１未満である場合は、統計的有意差があると判定して「＊＊」を付した。
（結果２）
　図２は、各群のＨｅｐＧ２細胞における脂肪酸取り込み量を示す。なお、各Ａ～Ｅ群のＨｅｐＧ２細胞における脂肪酸取り込み量は、Ａ群に対する百分率で表した。
　図２Ａに示されるように、低グルコース条件下において、脂肪酸であるパルミチン酸を培地に加えたＢ群では、対照群であるＡ群と比較して、ＨｅｐＧ２細胞におけるパルミチン酸取り込み量の顕著な増加が確認された。これに対して、ＨｅｐＧ２細胞のパルミチン酸取り込み量について、０．１ｎＭ以上のタキシフォリンでは、有意に減少した。また、図２Ｂに示されるように、ＨｅｐＧ２細胞のパルミチン酸取り込み量に対するタキシフォリンの作用は、高グルコース条件下においても同様の傾向が見られた。
　したがって、タキシフォリンは、０．１ｎＭという低濃度で肝臓の細胞における脂肪酸の取り込みを抑制することが明らかとなった。
　一方、グルコース非存在下では、ＨｅｐＧ２細胞におけるパルミチン酸の取り込みが認められなかった（図２Ｃ）。
　ＨｅｐＧ２細胞の脂肪酸取り込み能は、細胞外のグルコースに依存することからＡＴＰが関与していると示唆される。
　代表的な脂肪酸取り込み分子であるＣＤ３６は、細胞外の脂肪酸濃度が上昇すると細胞表面に動員されて脂肪酸の細胞内取り込みを活性化させる。ＣＤ３６の細胞膜への移行は、ＡＴＰポケットを有するＡＴＰアーゼにより補完される。
　したがって、タキシフォリンによる肝臓の細胞における脂肪酸の取り込み抑制作用は、ＣＤ３６の機能阻害に起因すると考えられる。
　上記結果１、２によれば、タキシフォリンは、ＣＤ３６遺伝子発現を抑制するだけでなく、発現しているＣＤ３６の機能も抑制するので、本発明のＣＤ３６阻害剤は、ＣＤ３６の活性を阻害する優れた方法を提供することができる。
［試験例３：ＭＣ４Ｒ欠損マウスにおけるタキシフォリンの肝細胞がんに対する予防効果］
　試験例３では、高脂肪食負荷を与えたメラノコルチン４型受容体欠損マウス（以下、「ＭＣ４Ｒ欠損マウス」と称する。）を用いて、肝細胞がんに対するタキシフォリンの作用を調べた。
（ＭＣ４Ｒ欠損マウスの準備）
　ＭＣ４Ｒ欠損マウスは、特開２０２０－０６５４５４号公報及び特開２０１７－００６０２２号公報の記載に基づいて、テキサス大学メディカルセンター Joel K．Elmquistより提供されたものを使用した（Cell, 2005; 123(3): 493-505.）。なお、ＭＣ４Ｒ欠損マウスの遺伝的バックグランドは、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスである。
　これらのマウスは、特に断りがない限り、温度、湿度及び照明時間（１２時間明暗サイクル）が制御された環境下で維持した。また、離乳（生後４週）後は、高脂肪飼料（Ｄ１２４９２（５２４ｋｃａｌ／１００ｇ、脂肪をエネルギー比率で６０％含む。）、Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｄｉｅｔｓ，　Ｉｎｃ．）及び水を自由摂取できる環境で飼育した。
（肝細胞がん誘導実験）
　高脂肪食負荷を与えたＭＣ４Ｒ欠損マウスは、２０週齢までに全ての個体でＮＡＳＨ様肝病変を有し、その後肝細胞がんを発症することが知られている（Am. J. Pathol., 2011; 179(5): 2454-2463.）。
　高脂肪食負荷を与えた２０週齢のＭＣ４Ｒ欠損マウスは、同様の飼育環境下で５０週齢までの飼料を引き続き高脂肪飼料とした対照群（ｎ＝１３）、３％のタキシフォリンを含有する高脂肪飼料としたタキシフォリン投与群（ｎ＝１２）の２群に分けた。
（肝細胞がん病変の測定）
　５０週齢まで飼育したマウスは三種混合麻酔薬を用いた深部麻酔により安楽死させた後に肝臓を摘出した。
　摘出した肝臓における前がん病変（Ｆｏｃｉ）の数、前がん病変がクラスター化した腫瘍の数、及び腫瘍の大きさを測定した。
（統計解析）
　統計解析は、Ｓｔｕｄｅｎｔ　ｔ－ｔｅｓｔにより行った。
　図３における前がん病変の数、前がん病変がクラスター化した腫瘍の数、及び腫瘍の大きさの値は、各群の平均±標準誤差で表し、Ｐ値が、０．０５未満である場合は、統計的有意差があると判定して「＊」を付した。また、Ｐ値が、０．０１未満である場合は「＊＊」を付した。
（結果３）
　図３は、対照群及びタキシフォリン投与群の前がん病変の数、前がん病変がクラスター化した腫瘍の数、及び腫瘍の大きさを示す。
　図３Ａに示されるように、タキシフォリン投与群は、対照群と比較して前がん病変の数が顕著に低下した。また、図３Ｂに示されるように、タキシフォリン投与群は、対照群と比較して前がん病変がクラスター化した腫瘍の数が有意に低下した。
　さらに、図３Ｃに示すように、タキシフォリン投与群は、対照群と比較して１～５ｍｍの大きさの腫瘍の数が有意に低下した。
　したがって、タキシフォリンは、ＮＡＳＨに関連する肝細胞がんの発症を抑制することが明らかとなった。
　上記結果３によれば、タキシフォリンは、ＮＡＳＨに関連する肝細胞がんの発症を抑制することが確認されたので、本発明のＣＤ３６阻害剤は、ＮＡＳＨに関連する肝細胞がんを予防、治療又は改善するための医薬や食品組成物を提供することができる。
　本発明の製剤例として、下記の製剤が挙げられる。しかし、本発明はこれら製剤例によって限定されるものではない。
製剤例１（錠剤の製造）
１）タキシフォリン　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
２）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　５０ｇ
３）結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ
４）ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　　１７ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　３ｇ
　　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１６０ｇ
　１）、２）、３）の全量及び１２ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に５ｇの４）及び３ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたりタキシフォリン５０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
製剤例２（錠剤の製造）
１）タキシフォリン　　　　　　　　　　　　　　１８ｇ
２）デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
３）結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　６２ｇ
４）マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
５）ビタミンＣ　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
６）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　５ｇ
　　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　２５０ｇ
　１）、２）の全量及び４０ｇの３）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に４）、５）及び６）の全量、２２ｇの３）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたりタキシフォリン１８ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
製剤例３（錠剤の製造）
１）タキシフォリン　　　　　　　　　　　　　　１８ｇ
２）デンプン　　　　　　　　　　　　　　　　１００ｇ
３）結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　６２ｇ
４）硬化ナタネ油　　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
５）ビタミンＣ　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
６）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　５ｇ
　　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　２５０ｇ
　１）、２）の全量及び４０ｇの３）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に４）、５）及び６）の全量、２２ｇの３）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたりタキシフォリン１８ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
製剤例４（カプセル剤の製造）
１）タキシフォリン　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
２）結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　８０ｍｇ
　１）、２）及び３）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例５（カプセル剤の製造）
１）タキシフォリン　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
２）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　２０ｍｇ
３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　１００ｍｇ
　１）、２）及び３）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
　本発明によれば、安全な植物由来成分であるタキシフォリン又はその薬学上許容される塩からなる優れたＣＤ３６阻害剤を提供することができる。本発明のＣＤ３６阻害剤は、低濃度でＣＤ３６の発現を抑制することが可能であり、また、肝細胞がんに進行するリスクのあるＮＡＳＨに罹患した対象（例えば、哺乳動物）に対しても有効であるため、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がんの発症や進展を効果的に抑制することができる。すなわち、本発明によれば、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がんを予防、治療、及び／又は改善するための医薬又は食品組成物を提供することができる。また、本発明によれば、タキシフォリン又はその薬学上許容される塩を有効成分として含有する、ＮＡＳＨ由来の肝細胞がん以外のＣＤ３６の活性化に関連する疾患を予防、治療、及び／又は改善するための医薬又は食品組成物を提供することもできる。
　本出願は、日本国で２０２２年６月２３日に出願された特願２０２２－１００８１２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。 

Claims (5)

  1. 　タキシフォリン又はその薬学上許容される塩からなる、非アルコール性脂肪肝炎に罹患した哺乳動物のためのＣＤ３６阻害剤。
  2. 　薬学上有効量の請求項１に記載の剤を含有し、非アルコール性脂肪肝炎に罹患した哺乳動物に投与することにより、ＣＤ３６の活性化に関連する疾患を予防又は治療するための医薬。
  3. 　ＣＤ３６の活性化に関連する疾患が、非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんである、請求項２に記載の医薬。
  4. 　有効量の請求項１に記載の剤を含有し、非アルコール性脂肪肝炎に罹患した哺乳動物に摂取させることにより、ＣＤ３６の活性化に関連する疾患を予防又は改善するための食品組成物。
  5. 　ＣＤ３６の活性化に関連する疾患が、非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんである、請求項４に記載の食品組成物。
PCT/JP2023/023107 2022-06-23 2023-06-22 非アルコール性脂肪肝炎由来の肝細胞がんの予防又は治療剤 WO2023249075A1 (ja)

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JP2020536864A (ja) * 2017-10-05 2020-12-17 ナショナル ヘルス リサーチ インスティテューツＮａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ 投与方法および組成物
WO2020262703A1 (ja) * 2019-06-25 2020-12-30 独立行政法人国立病院機構 タキシフォリンを含有する肝線維化抑制剤及び褐色脂肪細胞活性化剤

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YAMAMOTO TAKASHI, NAIR PADMA, MA SHOU-WU, DAVIS PEG, YAMAMURA HENRY I., VANDERAH TODD W., PORRECA FRANK, LAI JOSEPHINE, HRUBY VICT: "The biological activity and metabolic stability of peptidic bifunctional compounds that are opioid receptor agonists and neurokinin-1 receptor antagonists with a cystine moiety", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 17, no. 20, 1 October 2009 (2009-10-01), AMSTERDAM, NL, pages 7337 - 7343, XP093119318, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2009.08.035 *

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