WO2020262703A1 - タキシフォリンを含有する肝線維化抑制剤及び褐色脂肪細胞活性化剤 - Google Patents

タキシフォリンを含有する肝線維化抑制剤及び褐色脂肪細胞活性化剤 Download PDF

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WO2020262703A1
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taxifolin
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fat diet
liver
fibrosis
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PCT/JP2020/025740
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哲子 浅原
井上　隆之
将志 田中
匡史 猪原
齊藤　聡
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独立行政法人国立病院機構
国立研究開発法人国立循環器病研究センター
株式会社次々世代イノベーション開発
公益財団法人神戸医療産業都市推進機構
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to a liver fibrosis inhibitor and a brown adipocyte activator containing taxifolin as an active ingredient.
  • the present invention also relates to a prophylactic and / or therapeutic use of non-alcoholic steatohepatitis by a taxifolin-containing hepatic fibrosis inhibitor.
  • NASH nonalcoholic steatohepatitis
  • NAFLD nonalcoholic steatohepatitis
  • the number of people with illness has increased rapidly to about 30% of medical examinations, estimated to be about 15 to 23 million, and according to the latest data, about 25% of them have progressed to NASH, and further fibrosis of NASH has progressed.
  • Non-Patent Document 1 improvement of lifestyle such as diet and exercise therapy is the basic treatment method, and there are few reports of high evidence level as drug therapy, and a standard treatment method has not been established. Now that we are in an era where viral hepatitis can be treated, preventive and therapeutic measures for NASH are urgent issues.
  • Obesity is a state in which fat accumulates in white adipocytes and becomes hypertrophied, and at the same time, white adipocytes differentiate and their number increases.
  • brown adipocytes store fat in the same manner as white adipocytes, but undergo electron transfer by the action of uncoupling protein 1 (hereinafter referred to as "UCP1") present in mitochondria. Converts fat to heat without going through ATP synthesis in the system.
  • energy metabolism and body fat are regulated throughout the body by storing energy by white adipocytes, supplying energy through the ATP synthesis system, and consuming energy by heat production of brown adipocytes. It is considered.
  • Non-Patent Document 2 In humans, "existing" brown adipose cells are present in small amounts in limited places such as around the shoulder blades, behind the neck, and around the kidneys, and decrease with age, but environmental factors such as long-term cold stimulation, etc. Has been reported to differentiate white adipose progenitor cells present in adult white adipose tissue into "inducible" brown adipose tissue.
  • PRDM16 which is a transcription factor responsible for the differentiation of brown adipose tissue and maintenance of its function, suppresses adipose tissue fibrosis independently of heat production (UCP1-independent) (UCP1-independent).
  • UCP1-independent a transcription factor responsible for the differentiation of brown adipose tissue and maintenance of its function
  • flavonoids which are active ingredients in plant preparations, have their own antioxidant activity and a wide range of biological effects (immunity-enhancing effect, antitumor effect, cardioprotective effect, radiation injury protective effect, antiaging effect, antiplatelet effect). Actions, antiallergic actions, antiviral actions, etc.) are known (Non-Patent Documents 4 to 6).
  • various plant preparations are produced in Russia, and more than 200 kinds of plant raw materials are used for medical purposes. In Russia, plant preparations make up about 40% of the types of drugs manufactured, most of which contain flavonoids.
  • Taxifolin accounts for the majority (90% or more) of the active ingredient of "dicubertin" (Non-Patent Document 7). Taxifolin has been reported to have antioxidant and capillary protective properties (Non-Patent Document 8), and has been approved by the Russian Federation Ministry of Health as a drug having capillary protective and antioxidant properties. It is also approved as a functional food and as a food additive that extends the expiration date of foods.
  • Non-Patent Document 9 taxiphorin has recently been confirmed to be safe for ingestion (Non-Patent Document 9), and has an antioxidant effect in acute pancreatitis model mice (Non-Patent Document 10) and a blood glucose improving effect in type 1 diabetes model rats (Non-Patent Document 9).
  • Document 11 dementia improving effects such as suppression of amyloid ⁇ aggregation in Alzheimer's disease model mice, improvement of cerebral blood flow, and improvement of mouse spatial recognition function in water maze test have been confirmed (Patent Document 1, non-patent).
  • Patent Document 12 there are no reports of taxifolin's inhibitory effect on liver fibrosis and activation of brown adipocytes, and no report on the use of taxifolin as a preventive and / or therapeutic agent for NASH associated with fibrosis.
  • An object of the present invention is to provide NASH with a novel hepatic fibrosis inhibitor that suppresses the progress of fibrosis. Another object of the present invention is to provide a novel brown adipocyte activator. A further object of the present invention is chronic liver disease associated with liver fibrosis (non-B such as hepatitis C, hepatitis B, NASH, non-C hepatitis, autoimmune hepatitis, etc.), particularly with liver fibrosis.
  • non-B such as hepatitis C, hepatitis B, NASH, non-C hepatitis, autoimmune hepatitis, etc.
  • taxiphorin or a salt thereof exhibits an excellent hepatic fibrosis inhibitory effect and brown adipose cell activating effect, and has been an effective preventive method so far.
  • it can be a useful and safe pharmaceutical composition or food composition in the prevention and / or treatment of NASH with liver fibrosis for which there is no cure, and have completed the present invention.
  • the present invention is as follows.
  • [1] A liver fibrosis inhibitor containing taxifolin as an active ingredient.
  • [2] The hepatic fibrosis inhibitor according to the above [1], wherein hepatic fibrosis is caused by hepatitis virus infection, nonalcoholic steatohepatitis, or autoimmune hepatitis.
  • [3] The hepatic fibrosis inhibitor according to the above [1], wherein hepatic fibrosis is caused by non-alcoholic steatohepatitis.
  • [4] A brown adipocyte activator containing taxifolin as an active ingredient.
  • [5] The brown adipocyte activator according to the above [4] for suppressing liver fibrosis.
  • a food composition for preventing or ameliorating non-alcoholic steatohepatitis accompanied by liver fibrosis which contains an effective amount of taxifolin or a salt thereof as an active ingredient.
  • a taxifolin-containing pharmaceutical composition for use in the prevention and / or treatment of non-alcoholic steatohepatitis with liver fibrosis.
  • a taxifolin-containing food composition for use in the prevention and / or amelioration of liver fibrosis.
  • an excellent hepatic fibrosis inhibitor characterized by containing taxifolin, which is a safe plant-derived ingredient, or a salt thereof as an active ingredient.
  • taxifolin which is a safe plant-derived ingredient, or a salt thereof as an active ingredient.
  • brown adipocyte activator containing taxifolin or a salt thereof as an active ingredient.
  • energy consumption can be promoted, UCP1 expression can be enhanced, and fibrosis of adipose tissue can be effectively suppressed, and as a result, metabolic syndrome and the like can be prevented or ameliorated. Is possible.
  • various causes can be caused by administering a prophylactic and / or therapeutically effective amount of taxiphorin, which is a liver fibrosis inhibitor and / or a brown fat cell activator, or a salt thereof.
  • a pharmaceutical or food composition useful in the prevention and / or treatment (or improvement) of liver fibrosis caused by viral infection, NASH, autoimmune hepatitis, etc. can be provided.
  • the taxiphorin or its salt in the present invention. It is also possible to enhance the preventive and / or therapeutic effect.
  • FIG. 1A is a graph showing the change in body weight of mice in a feeding experiment
  • FIG. 1B is a photograph showing the appearance of mice in each group on the final day of the feeding experiment.
  • FIG. 2 is a graph showing changes in the amount of food consumed by mice during the feeding experiment period.
  • FIG. 3A is a graph showing changes in fasting blood glucose
  • FIG. 3B is a graph showing changes in blood glucose levels after 30 minutes, 60 minutes, and 120 minutes, with the start time of the intraperitoneal glucose tolerance test as 0 minutes.
  • FIG. 3C is a graph showing the area under the postprandial blood glucose curve of the mice in each group.
  • FIG. 4A is a graph showing changes in the rectal temperature of mice at 8 and 12 weeks after the start of the feeding experiment, and FIG.
  • FIG. 4B shows UCP1 gene expression in each group of mice after 12 weeks from the start of the feeding experiment. It is a graph which shows.
  • FIG. 5 is a graph showing the tissue weight of mice in each group at the time of dissection (FIG. 5A: liver weight, FIG. 5B: epididymis fat (EPI WAT) weight, FIG. 5C: brown adipose tissue (BAT) weight).
  • FIG. 6 shows fasting blood glucose (FBC) (FIG. 6A), insulin concentration (FIG. 6B), and insulin resistance index (HOMA-R) (FIG. 6C) of mice in each group 12 weeks after the start of the feeding experiment. It is a graph which shows.
  • FIG. 5A liver weight
  • FIG. 5B epididymis fat (EPI WAT) weight
  • FIG. 5C brown adipose tissue (BAT) weight
  • FBC fasting blood glucose
  • FIG. 6A insulin concentration
  • HOMA-R insulin resistance index
  • FIG. 7 is a graph showing the blood triglyceride concentration of the mice in each group 12 weeks after the start of the feeding experiment.
  • FIG. 8 shows the blood leptin concentration (FIG. 8A), blood adiponectin concentration (FIG. 8B), blood TNF- ⁇ concentration (FIG. 8C), and blood of mice in each group 12 weeks after the start of the feeding experiment. It is a graph which shows the IL-1 ⁇ concentration (FIG. 8D).
  • FIG. 9 is a graph showing blood AST value (FIG. 9A), blood ALT value (FIG. 9B), and liver triglyceride concentration (FIG. 9C) of mice in each group 12 weeks after the start of the feeding experiment.
  • FIG. 9A blood AST value
  • FIG. 9B blood ALT value
  • FIG. 9C liver triglyceride concentration
  • FIG. 10 shows liver AMPK phosphorylation (upper row: Western blotting band) (FIG. 10A) and liver ACC phosphorylation (upper row: Western blotting band) (FIG. 10B) of mice in each group 12 weeks after the start of the feeding experiment. It is a graph which shows.
  • FIG. 11 is a graph showing a comparison of the expression of liver fatty acid synthesis-related genes (FIG. 11A) and a comparison of the expression of fatty acid oxidation-related genes (FIG. 11B) in mice of each group 12 weeks after the start of the feeding experiment. .. FIG.
  • FIG. 12 shows blood lipid dismutase concentration (FIG. 12A), liver lipid dismutase concentration (FIG. 12B), Mn-SOD gene expression (FIG. 12C), CuZn of mice in each group 12 weeks after the start of the feeding experiment.
  • -SOD gene expression Fig. 12D
  • Catalase gene expression Fig. 12E
  • GP-x glutathione peroxidase gene expression
  • FIG. 13 shows F4 / 80 gene expression (FIG. 13A), TNF- ⁇ gene expression (FIG. 13B), and IL-1 ⁇ gene expression (FIG. 13C) in the livers of mice in each group 12 weeks after the start of the feeding experiment. It is a graph which shows.
  • FIG. 14 is a graph showing p38 MAPK phosphorylation (FIG. 14A), NF- ⁇ B phosphorylation (FIG. 14B), and JNK phosphorylation (FIG. 14C) of the livers of mice in each group 12 weeks after the start of the feeding experiment.
  • FIG. 15 shows gene expression ( ⁇ SMA gene expression (FIG. 15A), PAI1 gene expression (FIG. 15B), and TGF- ⁇ 1 gene expression (FIG. 15B) in the liver fibrosis index group of mice in each group 12 weeks after the start of the feeding experiment. 15C), and Type1 collagen gene expression (Fig. 15D)), and the amount of protein (F4 / 80 protein amount (Fig. 15E), ⁇ SMA protein amount (Fig.
  • FIG. 16 shows the livers of mice in each group (A: normal diet only, B: normal diet + 3% taxiphorin, C: high-fat diet only, D: high-fat diet + 3% taxiphorin) 12 weeks after the start of the feeding experiment.
  • a photograph of the tissue stained with hematoxylin and eosin (HE) (scale bar: 100 ⁇ m in the white frame, 500 ⁇ m in the others) is shown.
  • FIG. 17 shows the livers of mice in each group (A: normal diet only, B: normal diet + 3% taxifolin, C: high-fat diet only, D: high-fat diet + 3% taxifolin) 12 weeks after the start of the feeding experiment.
  • FIG. 18 shows the livers of mice in each group (A: normal diet only, B: normal diet + 3% taxifolin, C: high-fat diet only, D: high-fat diet + 3% taxifolin) 12 weeks after the start of the feeding experiment.
  • a photograph (scale bar: 100 ⁇ m) of the tissue stained with Sirius Red is shown.
  • FIG. 19 shows the livers of mice in each group (A: normal diet only, B: normal diet + 3% taxiphorin, C: high-fat diet only, D: high-fat diet + 3% taxiphorin) 12 weeks after the start of the feeding experiment.
  • a photograph (scale bar: 100 ⁇ m) immunohistochemically stained with an anti-F4 / 80 antibody of a tissue is shown.
  • Taxifolin is a type of flavonoid that accounts for the majority (90% or more) of the active ingredient of dicubertin, which is a bioflavonoid complex isolated from the xylem of Larix kaempferi or Siberian larch.
  • examples of the taxifolin salt include salts that can be easily formed by the action of a pharmaceutically acceptable base.
  • examples of such a salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.
  • the taxifolin derived from Siberian larix is an optically active substance ((+)-taxifolin).
  • the taxifolin of the present invention not only (+)-taxifolin but also its enantiomer (-)-taxifolin and a compound having low optical purity (optically pure both enantiomers are mixed at an appropriate blending ratio). And racemic compounds are also included.
  • the label body i.e., isotopes of one or more of the atoms that constitute taxifolin (e.g., 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, Compounds labeled with 18 F, 35 S, etc.) are also included.
  • the optically active substance of taxifolin or a salt thereof of the present invention can be produced by chemically synthesizing it by a method known per se, or by extracting and / or purifying it from the xylem of Daphria pine or Siberian pine. Specifically, by using an optically active synthetic intermediate, or by using a conventional racemic mixture (for example, "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.” by J. Jacques et al. Etc.), an optically active substance can be obtained by optically dividing the mixture. Further, (+)-taxifolin is commercially available, and the commercially available product can be used as it is.
  • the taxifolin of the present invention or a salt thereof may be crystalline, and is included in taxifolin or a salt thereof regardless of whether the crystal form is single or a crystalline mixture. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • the taxifolin of the present invention or a salt thereof may also include solvates thereof.
  • the solvates thereof are taxifolin or a salt thereof in which a molecule of the solvent is coordinated, and hydrates are also included.
  • a hydrate of taxifolin or a salt thereof, a sum of ethanol, a sum of dimethyl sulfoxide and the like can be mentioned.
  • non-alcoholic fatty liver disease refers to histological diagnosis or diagnostic imaging according to the NAFLD / NASH clinical practice guideline 2014 (edited by the Japan Gastroenterological Society, Nanedo; Non-Patent Document 1). Fatty liver was observed in the patient, and other liver diseases such as alcoholic liver disease were excluded. NAFLD develops based on histologically large droplets (large lipid droplets that make the nucleus unevenly distributed) hepatic fatty degeneration, and it is considered that the pathological condition hardly progresses.
  • Non-alcoholic fatty liver nonalcoholic fatty liver
  • NASH non-alcoholic fatty liver disease
  • NAFL does not show hepatocellular injury (balloon-like degeneration) or fibrosis.
  • non-alcoholic steatohepatitis refers to progressive liver cirrhosis and hepatocytes according to the NAFLD / NASH clinical practice guidelines 2014 (edited by the Japan Gastroenterological Society, Nanedo; Non-Patent Document 1). It is a pathological condition that is also the origin of cancer, and in addition to large drop fattening of hepatocytes (hepatic steatodegeneration), balloon-like degeneration of hepatocytes accompanied by inflammation (hepatocellular injury) and fibrosis are observed. is there.
  • the hepatic fibrosis inhibitor of the present invention is particularly effective for the prevention and / or treatment of NASH (moderate or higher NASH) associated with hepatic fibrosis.
  • liver fibrosis is a basic pathological condition of diffuse liver disease (acute hepatitis, chronic hepatitis, cirrhosis, etc.), and the degree thereof correlates with the progression of the pathological condition.
  • High degree of liver fibrosis means the transition to cirrhosis and suggests a high risk of developing hepatocellular carcinoma.
  • prognosis including overall mortality (eg, J. Gastroenterol., 2016; 51: 380-389, etc.).
  • recent advances in viral hepatitis treatment have proved that liver fibrosis is a reversible pathology.
  • liver fibrosis in addition to histological diagnosis by liver biopsy, it is also possible to measure the hardness of the liver non-invasively by using fibroscan. Recently, it has been reported that a characteristic histological image called crown-like structure (CLS) is commonly formed in obese adipose tissue and NASH, and that tissue fibrosis progresses from this point (for example, Suganami). Takasho, Uehara Memorial Foundation Research Report, 31 (2017), etc.).
  • CLS crown-like structure
  • the "liver fibrosis inhibitor” means an agent that suppresses the progression of liver fibrosis when administered to a subject.
  • the "liver fibrosis inhibitor” also includes a drug that improves fibrosis.
  • Liver fibrosis which is the target of the “liver fibrosis inhibitor” of the present invention, is not particularly limited, but is preferably caused by hepatitis virus infection, NASH, or autoimmune hepatitis, and more preferably. , Is caused by NASH.
  • the "brown adipose tissue activator” refers to an action of promoting the induction of differentiation of brown adipose tissue in the target white adipose tissue (that is, an action of increasing the number of brown adipose tissue), and / Or means a substance that enhances the expression of UCP1 by activating brown adipose cells and thereby promotes energy consumption.
  • the presence of brown adipose tissue, changes in the number of brown adipose cells, and / or increased energy consumption in brown adipose cells are measured by measuring brown adipose tissue weight and rectal temperature, measuring UCP1 mRNA expression and UCP1 protein level. histologically observing the cells, the accumulation of 18 F-labeled glucose can be measured with PET, it can be assessed such as by measuring the cold induction heat production.
  • promoting energy consumption means improving the energy consumption of brown adipocytes by heat production.
  • enhancing the expression of UCP1 means at least one of promoting the expression level of the UCP1 gene in a subject, increasing the translation amount of the UCP1 protein, and activating UCP1. It means one action.
  • enhancing the expression of UCP1 it is possible to promote lipolysis in white adipocytes and at the same time activate UCP1 to convert free fatty acids into heat and finally reduce body fat, so that it has an anti-obesity effect. Can be expected.
  • prevention includes prevention of the onset of the disease, delay of the onset of the disease, and prevention of the onset of the pathological condition.
  • Prophylactically effective amount means the dose of the active ingredient sufficient to achieve the prophylactic purpose.
  • treatment includes cure of a disease, improvement of a pathological condition (for example, one or more symptoms) of a disease, and suppression of progression of the disease (severity).
  • Therapeutically effective amount means the dose of the active ingredient sufficient to achieve the therapeutic purpose. Therefore, “improvement” is a concept included in “treatment”.
  • the term "subject” refers to a subject to which a drug or food containing an effective amount of an active ingredient necessary for preventing and / or treating (or ameliorating) a disease or a pathological condition of the disease is administered or fed. means.
  • the "subject” include human or non-human animals (particularly mammals (eg, mice, rats, guinea pigs, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, etc.)).
  • the "diet” is a therapy for weight loss by ingesting a low-calorie diet in which the energy ratio of carbohydrates is limited to 50 to 60% and the energy ratio of lipids is limited to 20 to 25%.
  • Specific targets for weight loss include, for example, in the case of obesity with a BMI (Body Mass Index) of 25 to 30, weight loss of 3% or more of the current weight, and in the case of hyperobesity with a BMI of 35 or more, 5 of the current weight. Weight loss of ⁇ 10% (see Obesity Treatment Guidelines 2016), and in the case of NAFLD / NASH patients, weight loss of 7% or more (see NAFLD / NASH Treatment Guidelines 2014) can be mentioned.
  • exercise therapy means, for example, aerobic exercise of about 50% of the maximum intensity (to the extent of light sweating), which is continued for 30 to 60 minutes at a time and 3 to 4 times a week for 4 to 12 weeks. It is a therapy that improves hepatic fattening by doing so.
  • drug therapy is a therapy aimed at enhancing the action, reducing side effects, etc. by using in combination with other drugs as described later.
  • iron removal therapy is a therapy that reduces excessive iron intake that burdens the liver.
  • Specific examples of iron removal therapy include phlebotomy (a therapy that removes 200 to 400 mL of blood at a time every two weeks) and an iron-restricted diet (reduce iron in the daily diet to 6 to 7 mg or less). ).
  • composition of the present invention preventive and / or therapeutic agent of the present invention
  • taxiphorin has an excellent inhibitory effect on liver fibrosis (activation of AMP-activated protein kinase (AMPK) in the liver, suppression of expression of inflammatory cytokines in liver tissue, and fibrosis of liver tissue.
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • Taxiphorin or a salt thereof, or a composition containing it as an active ingredient is an inhibitor of liver fibrosis because it exhibits a brown adipose cell activating effect (increased rectal temperature and increased expression of the UCS1 gene).
  • the hepatic fibrosis inhibitor of the present invention and / or as a brown adipose cell activator (hereinafter referred to as “the brown adipose cell activator of the present invention”).
  • the brown adipose cell activator of the present invention be able to.
  • NASH has an anti-fibrosis effect, an anti-obesity effect, an improvement in glucose tolerance, and an improvement in insulin resistance in relation to the hepatic fibrosis inhibitory effect and the brown adipose cell activating effect, the liver of the present invention is found.
  • Fibrosis inhibitors and / or brown adipose cell activators are useful not only as prophylactic and / or therapeutic agents for various metabolic syndromes, but also as prophylactic and / or therapeutic agents for NASH with fibrosis. Since few agents have been known so far that significantly suppress the fibrosis of liver tissue, the medicament of the present invention can be an effective preventive and / or therapeutic agent for highly severe NASH.
  • taxifolin or a salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the taxifolin as an active ingredient may be referred to as "the drug of the present invention” or "the preventive and / or therapeutic agent of the present invention”.
  • the medicine of the present invention may be either a medicine consisting of taxifolin or a salt thereof only, or a medicine containing taxifolin or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier or the like.
  • the medicament of the present invention can be orally administered to a prophylactically effective amount or a therapeutically effective amount thereof.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include, for example, excipients (eg, starch, lactose, sugar, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), binders (eg, starch, gum arabic, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, etc.) ), Lubricants (eg, magnesium stearate, talc, etc.), disintegrants (eg, carboxymethyl cellulose, talc, etc.), solvents (eg, water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) Sesame oil, corn oil, olive oil, cotton seed oil, etc.), solubilizers (eg polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, citric acid Surfactants such as sodium, sodium salicylate, sodium acetate,
  • Coating base materials such as polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose; polysolvates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.), isotonic agents (eg, sodium chloride, etc.
  • buffers eg, buffers such as phosphates, acetates, carbonates, citrates, etc.
  • Example aluminum salt of the water-soluble edible tar pigment
  • natural pigment eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, red iron oxide
  • sweetener eg, sodium saccharin, dicarbyl glycyrrhizinate
  • aspartame stevia, etc.
  • the medicament of the present invention (that is, the prophylactic and / or therapeutic agent of the present invention) mixes the above components and then prepares the mixture according to a means known per se, for example, tablets, pills, capsules (hard capsules, soft capsules, microcapsules). It can be a preparation for oral administration such as (including capsules), powders, granules, fine granules, troches, or liquids (including syrups, emulsions, suspensions).
  • compositions in the form of tablets, granules and fine granules a method known per se using the coating substrate for the purpose of masking taste, improving photostability, improving appearance or enteric properties. May be coated with.
  • the content of taxifolin or a salt thereof in the medicament of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 10 to 100% by weight, preferably about 30 to 100% by weight, more preferably, based on the whole preparation. , About 50-100% by weight.
  • the dose of taxifolin or a salt thereof (that is, prophylactically effective amount or therapeutically effective amount) varies depending on the administration target, disease, symptom, dosage form, administration route, etc., but in the case of humans, for example, in the case of humans, an adult patient (weight).
  • the amount of taxifolin, which is the active ingredient is usually 10 to 10000 mg, preferably 30 to 1000 mg, more preferably 50 to 500 mg, divided into 1 to several times a day. It can be administered and can be administered before, after, or between meals.
  • the administration period is not particularly limited.
  • Taxiphorin or a salt thereof can be used in combination with other therapies (ie, dietary therapy, exercise therapy, drug therapy, iron removal therapy, surgical treatment described above). Thereby, it is possible to enhance the preventive and / or therapeutic effect of taxifolin or a salt thereof. Of these, a combination with diet and exercise therapy, or a combination with drug therapy is particularly preferable.
  • Taxifolin or a salt thereof can be used in combination with other drugs (concomitant drugs) as long as its efficacy is not impaired.
  • the administration time is not limited, and these may be administered to the subject at the same time or at different times. It can also be administered as a single preparation containing taxifolin or a salt thereof in combination with a concomitant drug.
  • the dose of the concomitant drug can be appropriately selected based on the clinically used dose.
  • the compounding ratio of taxifolin or a salt thereof and the concomitant drug can be appropriately selected according to the administration target, administration route, target disease, symptom, type of concomitant drug and the like.
  • a concomitant drug when taxiphorin or a salt thereof (or the brown fat cell activator of the present invention) is used for the prevention and / or treatment of NASH for example, an insulin sensitizer and an HMG-CoA reductase inhibitor
  • an insulin sensitizer and an HMG-CoA reductase inhibitor examples thereof include drugs, angiotensin II receptor blockers, non-statin hypercholesterolemia therapeutic agents, antioxidants and the like.
  • Examples of the "insulin sensitizer” include thiazolidine derivatives (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, etc. CS-011, FK-614, NN-622, AZ-242, BMS-298585, ONO-5816, LM-4156, BM-13-1258, MBX-102, GW-1536, etc.), Biguanide (eg, phenformin) , Metformin, buformin, etc.) and the like are used.
  • thiazolidine derivatives eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, rosiglitazone or its maleate, GI-262570, JTT-501, MCC-555, YM-440, KRP-297, etc.
  • HMG-CoA reductase inhibitor for example, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, lipancil, serivastatin, itabastatin, rosuvastatin, or salts thereof (eg, sodium salt, etc.) are used.
  • angiotensin II receptor antagonist for example, candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, balsantan, telmisartan, irbesartan, tasosartan and the like are used.
  • non-statin hypercholesterolemia therapeutic agent for example, ezetinibe or the like is used.
  • antioxidant for example, vitamin E, betaine, pentoxifylline, N-acetyl-L-cysteine and the like are used.
  • taxifolin or a salt thereof, or a food composition containing the taxifolin as an active ingredient may be referred to as "the food composition of the present invention".
  • the food composition of the present invention may consist only of taxifolin or a salt thereof, or may be a mixture of taxifolin or a salt thereof and a food additive or the like.
  • the food composition of the present invention may contain taxifolin or a salt thereof and may be ingested orally by the subject, and the type and shape of the food composition are not particularly limited.
  • taxiphorin exhibits an excellent hepatic fibrosis inhibitory action and brown adipocyte activating action. Therefore, the food composition of the present invention is used for hepatic fibrosis inhibitory use and brown adipocyte. It can be used for activation, prevention and / or improvement of NASH, and the like.
  • the food composition of the present invention includes, for example, sweets such as drops, candy, ramune, gummy, and chewing gum; Western sweets such as cookies, crackers, biscuits, potato chips, bread, cakes, chocolate, donuts, pudding, and jelly; Japanese sweets such as yokan, daifuku, ohagi, bun, castella; cold confectionery such as ice cream, ice candy, sherbet, gelato; breads such as bread, French bread, croquette; noodles such as udon, buckwheat, Chinese noodles, and sushi noodles; Fish paste products such as kamaboko, chikuwa, fish sausage; livestock products such as ham, sausage, hamburger, corn beef; salt, pepper, miso, soy sauce, sauce, dressing, mayonnaise, ketchup, sweeteners (eg sugar, honey, powder) Seasonings such as candy, water candy, jam, marmalade, etc.), spicy ingredients (for example, karakashi, pepper, etc.); Akashi-yaki,
  • Yogurt and other dairy products natto, thick fried, tofu, konjac, dumplings, pickles, boiled noodles, dumplings, shumai, croquettes, sandwiches, pizza, hamburgers, salads and other delicacies; beef, pork, chicken and other livestock products; Marine products such as shrimp, scallops, ⁇ , kelp; various powders of vegetables / fruits, plants, yeast, algae, etc .; oils / fats / fragrances (vanilla, citrus, bonito, etc.) powdered and solidified; Beverages and the like can be mentioned.
  • Beverages include foods and drinks such as soup and miso soup; powdered foods and drinks such as instant coffee, instant tea, instant milk, instant soup and instant miso soup; whiskey, bourbon, spirits, liqueurs, wine, fruit wine, sake, Chinese sake, Alcoholic beverages such as shochu, beer, non-alcoholic beer with an alcohol content of 1% or less, sparkling liquor, and liquor; beverages containing fruit juice (for example, apple, citrus, grape, banana, pear, ume fruit juice, etc.), vegetable juice (for example) , Tomato, carrot, celery, cucumber, watermelon vegetable juice, etc.), fruit juice and vegetable juice, soft drink, milk, soy milk, milk drink, drink type yogurt, coffee, cocoa, tea drink (tea, Green tea, barley tea, brown rice tea, roasted tea, tamaro tea, roasted tea, oolong tea, ukon tea, liqueur tea, liqueur tea, rose tea, kiku tea, herb tea (for example, mint tea, jasmine tea), nutritional drinks
  • Suitable examples of such food compositions include, for example, jelly, tea beverages, alcoholic beverages, drops, candies, ramunes, cookies, crackers, biscuits, chocolate, cheese, butter, margarine, chewing gum and the like.
  • the food composition of the present invention may be prepared as a functional food, a health food, a food for specified health use, a food for special use (for example, a food for the sick), a supplement, etc., and the food for specified health use, special use It is preferably prepared as a food or supplement.
  • the shape of the food composition of the present invention includes, for example, tablets, pills, capsules (including hard capsules, soft capsules, microcapsules), powders, granules, fine granules, troches, or liquids (syrups, emulsions, etc.). Suspension agents are included) and the like, and tablets or capsules are preferable.
  • the food composition of the present invention is particularly preferably a food for specified health use, a food for special use, or a supplement in the form of tablets or capsules.
  • the term "supplement” not only means a dietary supplement for supplementing nutrients, etc., but also a function useful for maintaining, recovering, promoting, etc. of health (particularly, prevention of NASH and prevention of NASH). / Or also means health supplements, health functional foods, etc. that have an improvement function).
  • the food composition of the present invention can be produced, for example, by adding taxifolin or a salt thereof to a food by a known method.
  • a tablet food composition for example, taxiphorin or a salt thereof, and materials such as excipients (for example, lactose, sucrose, mannitol, etc.), sweeteners, flavoring agents, etc. are added and mixed. It can be produced by applying pressure with a tableting machine or the like to form a tablet into a tablet shape. If necessary, other materials (for example, vitamins such as vitamin C, minerals such as iron, and other additives such as dietary fiber) can be added.
  • the food composition of the capsule is, for example, filled with a liquid, suspension, paste, powder, or granular food composition containing taxiphorin or a salt thereof in a capsule, or encapsulated with a capsule base. It can be molded and manufactured.
  • the food composition of the present invention includes commonly used food materials, food additives, various nutrients, vitamins, flavor substances (for example, cheese, chocolate, etc.) and physiology as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • a carrier or the like that is generally acceptable can be blended.
  • physiologically acceptable carriers and the like various conventional organic or inorganic carrier substances are used, and excipients, binders, disintegrants, thickeners, colorants, sweeteners, preservatives, antioxidants, etc. Examples include thickeners and emulsifiers.
  • food additives include colorants, sweeteners, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like.
  • other materials such as minerals such as iron and dietary fiber such as pectin, carrageenan and mannan may be contained.
  • Excipients binders, disintegrants, lubricants, solvents, solubilizers, suspending agents, buffers, thickeners, colorants, sweeteners, preservatives, and antioxidants have been mentioned above. Examples thereof include those used in the medicament of the present invention.
  • the vitamins may be water-soluble or fat-soluble, and may be, for example, retinol palmitate, tocopherol, bisbenchamine, riboflavin, pyridoxin hydrochloride, cyanocobalamin, sodium ascorbate, choleciferol, nicotinamide, etc. Examples thereof include calcium pantothenate, folic acid, biotin and choline heavy tartrate.
  • a coating substrate is used by a method known per se for the purposes of masking taste, improving photostability, improving appearance or enteric properties. It may be coated.
  • the coating base material include those used in the above-mentioned pharmaceuticals of the present invention, which can be carried out in the same manner.
  • the content of taxifolin or a salt thereof in the food composition of the present invention is about 0.1 to 50% by weight, preferably about 0.5 to 30% by weight, more preferably about. It is 1 to 20% by weight.
  • the food composition thus obtained is safe, it can be continuously given to a target, particularly preferably a human.
  • the intake of the food composition of the present invention may be within the range of an effective amount of taxifolin or a salt thereof that activates brown adipocytes, or an effective amount that prevents and / or improves NASH.
  • an effective amount of taxifolin or a salt thereof that activates brown adipocytes or an effective amount that prevents and / or improves NASH.
  • the food composition of the present invention when it is ingested by an adult for the purpose of preventing and / or ameliorating NASH, it is generally used as the intake of taxifolin or a salt thereof, although it varies depending on the subject to be ingested, the form of intake, the amount of food intake, and the like.
  • taxifolin which is the active ingredient
  • 10 to 10000 mg, preferably 30 to 1000 mg, and more preferably 50 to 500 mg can be ingested once to several times a day.
  • the above intake amount is preferable from the viewpoint that the effect is exhibited without affecting the palatability and the amount of food intake. Similar
  • the food composition of the present invention may be used alone, but in combination with other therapies (ie, dietary therapy, exercise therapy, drug therapy, iron removal therapy, surgical treatment described above). You may. Specifically, for example, it can be used in combination with other pharmaceutical compositions, food compositions, or feeds having a liver function improving effect. Prevention and / or prevention of liver fibrosis inhibitory effect, brown adipocyte activation effect (specifically, for example, energy consumption promoting effect), NASH (particularly NASH with liver fibrosis) in combination with other therapies. The improvement effect can be further enhanced.
  • the food composition of the present invention includes health foods, functional foods, foods for specified health uses, foods with health claims, foods with a disease risk reduction label, or special-purpose foods (for example, foods for the sick). Classifications are also included.
  • the disease risk reduction label include a label for reducing the risk of liver fibrosis, a label for activating brown adipocytes and promoting energy metabolism, and the like. Therefore, the food composition of the present invention contains, for example, taxifolin or a salt thereof to reduce the risk of liver fibrosis, and contains taxifolin or a salt thereof, activates brown adipocytes, and energy metabolism. It is a food or drink with a label indicating that it promotes.
  • the functional indication attached to these food compositions can be any of the main body of the product, the container, the packaging, the instruction manual, the package insert, or the promotional material.
  • taxifolin used in the following test examples, the taxifolin purchased from Amesis JSC ( Russian) was used as it was.
  • Test Example 1 Effect of taxiphorin intake on NASH in high-fat diet-induced obesity model mice (1) Method (1-1) Feeding experiment C57BL / 6J mice were used as experimental animals. It was purchased from Nippon Claire Co., Ltd. at the age of 7 weeks, and after 1 week of acclimatization, it was randomly divided into 4 groups as shown in Table 1 below at the age of 8 weeks.
  • Eating and drinking were free, and food intake and body weight were measured once a week.
  • the fasting blood glucose was measured on the start date of the feeding experiment and once every 4 weeks (4 weeks, 8 weeks, and 12 weeks after the start of feeding). After 12 weeks, an intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT) was performed to analyze glucose tolerance. In addition, rectal temperature was measured after 8 and 12 weeks (Table 2).
  • IPGTT intraperitoneal glucose tolerance test
  • liver sample (liver only) / preservation
  • the liver sample was partially trimmed for tissue observation, washed, immersed in 4% paraformaldehyde, and fixed at 4 ° C. overnight.
  • the fixed sample was washed, dehydrated with an elevated ethanol series, and embedded in paraffin.
  • the remaining liver samples were snap frozen in liquid nitrogen and then stored at ⁇ 80 ° C. until used in each experiment.
  • the weight of the high-fat diet + taxifolin group (high-fat diet / with tax) is the same as that of the normal diet only group (normal diet / without tax), and the normal diet + taxifolin group is also compared with other groups. No weight gain was confirmed.
  • FIG. 5A it was confirmed that the liver weight (Live weight) was significantly reduced in the high-fat diet + taxifolin group (with taxifolin) as compared with the high-fat diet only group (without taxifolin). It was.
  • FIG. 5B it was confirmed that the epididymal fat weight (EPI WAT weight) was significantly reduced in the high-fat diet + taxifolin group (with taxifolin) as compared with the high-fat diet only group (without taxifolin).
  • FIG. 5C it was confirmed that the brown adipose tissue weight (BAT Weight) was significantly reduced in the high-fat diet + taxifolin group (with taxifolin) as compared with the high-fat diet only group (without taxifolin). ..
  • AMPK phosphorylation is significant in the high-fat diet + taxifolin group (with taxifolin) as compared with the high-fat diet only group (without taxifolin). It was also confirmed that there was a significant increase in the normal diet + taxifolin group (with taxifolin) as compared with the normal diet alone group (without taxifolin).
  • ACC phosphorylation was significantly increased in the high-fat diet + taxifolin group (with taxifolin) compared with the high-fat diet only group (without taxifolin), and compared with the normal diet only group (without taxifolin). , It was confirmed that there was a significant increase in the normal diet + taxifolin group (with taxifolin).
  • (Xiii) Oxidative stress and antioxidant activity
  • MDA malondialdehyde
  • FIG. 12A the concentration of malondialdehyde (MDA), which is a blood lipid peroxidation marker, is higher in the high-fat diet + taxifolin group than in the high-fat diet only group (without taxifolin). It was confirmed that (with taxifolin) significantly decreased.
  • FIG. 12B the MDA concentration in the liver, which is a marker of liver lipid peroxidation, was significantly decreased in the high-fat diet + taxifolin group (with taxifolin) as compared with the high-fat diet alone group (without taxifolin), and was normal.
  • JNK c-Jun amino-terminal kinase
  • FIG. 15E it was confirmed that F4 / 80 was significantly decreased in the high-fat diet + taxifolin group (with taxifolin) as compared with the high-fat diet alone group (without taxifolin). It was also confirmed that there was a significant decrease in the normal diet + taxifolin group (with taxifolin) compared with the normal diet only group (without taxifolin).
  • FIG. 15G it was confirmed that TGF- ⁇ 1 was significantly decreased in the normal diet + taxifolin group (with taxifolin) as compared with the normal diet alone group (without taxifolin).
  • liver tissue CLS hepatic inflammation-like strains: hCLS
  • Formulation Example 1 (Manufacturing of tablets) 1) Taxifolin 50g 2) Lactose 50g 3) Corn starch 15g 4) Carboxymethyl cellulose calcium 44g 5) Magnesium stearate 1 g 1000 tablets total 160g The whole amount of 1), 2) and 3) and 30 g of 4) are kneaded with water, vacuum dried, and then sized. 14 g of 4) and 1 g of 5) are mixed with this sized powder and locked with a lock press. In this way, 1000 tablets containing 50 mg of taxifolin per tablet are obtained.
  • Formulation Example 2 (Manufacturing of capsules) 1) Taxifolin 50 mg 2) Fine powdered cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 80 mg in total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled in gelatin capsules.
  • an excellent hepatic fibrosis inhibitor characterized by containing taxifolin, which is a safe plant-derived ingredient, or a salt thereof as an active ingredient.
  • taxifolin which is a safe plant-derived ingredient, or a salt thereof as an active ingredient.
  • the progress of fibrosis can be suppressed even for NASH, and as a result, the aggravation of NASH can be prevented.
  • energy consumption can be promoted, UCP1 expression can be enhanced, and fibrosis of adipose tissue can be effectively suppressed.
  • various causes can be caused by administering a prophylactic and / or therapeutically effective amount of taxiphorin, which is a liver fibrosis inhibitor and / or a brown fat cell activator, or a salt thereof. It is possible to provide a pharmaceutical composition or a food composition useful in the prevention and / or treatment (or improvement) of liver fibrosis caused by viral infection, NASH, autoimmune hepatitis, etc.). In particular, according to the present invention, it is possible to provide a novel and effective preventive and / or therapeutic agent for NASH with fibrosis for which no effective preventive or therapeutic method has been known so far.
  • the taxiphorin or its salt in the present invention. It is also possible to enhance the preventive and / or therapeutic effect.

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Abstract

本発明は、新規な肝線維化抑制剤又は褐色脂肪細胞活性化剤、並びに当該剤を有効成分として含有する非アルコール性脂肪肝炎の予防及び／又は治療剤を提供することを目的とする。本発明は、タキシフォリンを有効成分として含有する肝線維化抑制剤及び褐色脂肪細胞活性化剤、並びにタキシフォリンを有効成分として含有してなる、非アルコール性脂肪肝炎の予防及び／又は治療剤に関する。

Description

タキシフォリンを含有する肝線維化抑制剤及び褐色脂肪細胞活性化剤
　本発明は、タキシフォリンを有効成分として含有する肝線維化抑制剤及び褐色脂肪細胞活性化剤に関する。また、本発明は、タキシフォリン含有肝線維化抑制剤による、非アルコール性脂肪肝炎の予防及び／又は治療用途にも関する。
　食生活の欧米化や運動不足等より、わが国でも肥満が増加し、糖尿病およびメタボリック症候群は予備軍含め、各々２２００万人、２０００万人に上る。さらに近年、肥満人口の増加に伴い非アルコール性脂肪肝炎（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ：以下、「ＮＡＳＨ」と称する。）等の非アルコール性脂肪性肝疾患（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ　ｄｉｓｅａｓｅ：以下、「ＮＡＦＬＤ」と称する。）有病者が、健診の約３割、推定１５００~２３００万人近くと急増しており、最新のデータによると、その約２５％程度がＮＡＳＨに進行し、さらにＮＡＳＨの線維化が進行すると、約２５％程度が肝硬変に、そして更にその約２５％が１０年で肝細胞癌を発症すると推定されている。しかし、脂肪肝がＮＡＳＨに進行するメカニズムは未だ不明であり、また、ＮＡＳＨの確定診断には侵襲的な肝生検が必要な為大規模研究が難しく、明確な進展因子・バイオマーカーは確立されていない（非特許文献１）。さらに現在、治療法としては、食事・運動療法などの生活習慣の改善が基本であり、薬物療法としてはエビデンスレベルの高い報告が少なく、標準的治療法が確立されていない。ウイルス性肝炎が治療できる時代となった現在、ＮＡＳＨの予防・治療対策が喫緊の課題である。
　肥満とは、白色脂肪細胞に脂肪が蓄積して肥大化するとともに、白色脂肪細胞が分化し、その数が増加した状態である。これに対して、褐色脂肪細胞は、白色脂肪細胞と同様に脂肪を貯蔵するものの、ミトコンドリアに存在する脱共役タンパク質１（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１：以下、「ＵＣＰ１」と称する。）の働きにより、電子伝達系におけるＡＴＰ合成を経ずに脂肪を熱へ変換する。生体内では、白色脂肪細胞によるエネルギーの貯蔵ならびにＡＴＰ合成系を介したエネルギーの補給と、褐色脂肪細胞の熱産生によるエネルギーの消費により、全身のエネルギー代謝や体脂肪の調節が行われていると考えられている。最近の研究では、褐色脂肪細胞には胚発生初期時にすでに細胞運命が決定している「既存型」と成人において様々な環境要因等により白色脂肪細胞から分化誘導される「誘導型」の２種類が存在することが分かっている（非特許文献２）。ヒトでは、「既存型」の褐色脂肪細胞は、肩甲骨周辺と首の後ろ、腎周囲等の限られた場所に少量存在し、加齢とともに減少するが、長期の寒冷刺激等の環境要因等により、成人の白色脂肪組織に存在する白色脂肪前駆細胞が「誘導型」の褐色脂肪細胞に分化することが報告されている。それ故、白色脂肪前駆細胞から褐色脂肪細胞への分化を促進したり、褐色脂肪細胞を活性化することでエネルギー消費を亢進して、生体における過剰な脂肪の蓄積を抑制し、メタボリックシンドローム（例えば、肥満、糖尿病、脂質異常症、高血圧症等）等を予防又は改善することが可能である。一般に、メタボリックシンドローム等に由来する慢性炎症は間質線維化を誘導して、最終的には臓器機能不全をもたらすが、これは脂肪組織も例外ではない。最近、褐色脂肪細胞の分化及びその機能の維持に働く転写因子であるＰＲＤＭ１６が、熱産生とは関係なく（ＵＣＰ１非依存的に）、脂肪組織の線維化を抑制することが報告されている（非特許文献３）。
　近年、最も安全な薬剤としての植物性製剤が注目されている。中でも植物性製剤における有効成分であるフラボノイドは、その固有の抗酸化活性と広範囲に渡る生物学的効果（免疫増強作用、抗腫瘍作用、心臓保護作用、放射線障害防護作用、老化防止作用、抗血小板作用、抗アレルギー作用、抗ウイルス作用等）が知られている（非特許文献４~６）。特に、ロシアでは様々な植物性製剤が生産されており、２００種以上の植物原料が医療目的に利用されている。ロシアでは、製造される薬剤の種類の約４０％を植物性製剤が占め、そのうちの大部分にフラボノイドが含まれている。
　最近、このフラボノイド含有薬剤のリストに、ダフリアカラマツ又はシベリアカラマツの木質部から分離されるバイオフラボノイド複合体であるジクベルチンが加わった。「ジクベルチン」の有効成分の大部分（９０％以上）を占めているのが、タキシフォリンである（非特許文献７）。タキシフォリンは、抗酸化特性および毛細血管保護特性を有することが報告されており（非特許文献８）、ロシア連邦保健省により、毛細血管保護、及び抗酸化特性を有する医薬品として承認されている。また、機能性食品として、食品の賞味期限を延ばす食品添加物としても承認されている。さらに、タキシフォリンは最近、摂取上の安全性が確認される（非特許文献９）と共に、急性膵炎モデルマウスにおける抗酸化作用（非特許文献１０）や１型糖尿病モデルラットにおける血糖改善効果（非特許文献１１）、アルツハイマー病モデルマウスにおけるアミロイドβ凝集抑制、脳血流の改善、水迷路試験でのマウスの空間認識機能の改善等の認知症改善効果が確認されている（特許文献１、非特許文献１２）。
　しかし、タキシフォリンの、肝線維化抑制作用や褐色脂肪細胞活性化作用に関する報告例はなく、また、線維化を伴うＮＡＳＨの予防及び／又は治療剤としてのタキシフォリンの使用に関する報告例もない。
国際公開第２０１７／１９９７５５号
ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ診療ガイドライン２０１４，日本消化器病学会編，南江堂 Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１０，１１：２５７−２６２ Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１８，２７：１８０−１９４．ｅ６ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２０００，５２（４）：６７３−７５１ Ｆｉｔｏｔｅｒａｐｉａ，１９９１，６２（５）：３７１−３８９ Ｄｒｕｇ　Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｒｕｇ　Ｉｎｔｅｒａｃｔ．，２０００，１７（１−４）：２９１−３１０ опчоп．вｅн，１９９８，１９ хйм−фарм．журн，１９９５，２９，９，６１−６４ Ｉｎｔ．Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０１５，３４（２），１６２−１８１ Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１８，２２４，２６１−２７２ Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２０１９，１２０（１），４２５−４３８ Ａｃｔａ　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０１７，５（１），２６，ｄｏｉ：１０．１１８６／ｓ４０４７８−０１７−０４２９−５
　このような背景のもと、未だ予防法や治療法が確立されていないＮＡＳＨ、特に、肝硬変や肝細胞癌へと進行し得る肝線維化を伴うＮＡＳＨを標的とした新規な肝線維化抑制剤の開発、及びそれによるＮＡＳＨの予防剤及び／又は治療剤の創出、並びに体内のエネルギー消費を効果的に促進させ、且つ脂肪組織の線維化も抑制し得る褐色脂肪細胞活性化剤の開発が切望されている。
　本発明は、ＮＡＳＨに対して線維化の進展を抑制する新規な肝線維化抑制剤を提供することを目的とする。また、本発明は、新規な褐色脂肪細胞活性化剤を提供することを目的とする。本発明の更なる目的は、肝線維化を伴う慢性肝疾患（Ｃ型肝炎、Ｂ型肝炎、ＮＡＳＨ等の非Ｂ、非Ｃ型肝炎、自己免疫性肝炎等）、特に、肝線維化を伴うＮＡＳＨ、の予防及び／又は治療（若しくは改善）に有効な医薬組成物又は食品組成物を提供することである。
　本発明者らは、かかる状況下、鋭意検討を重ねた結果、タキシフォリン又はその塩が、優れた肝線維化抑制作用及び褐色脂肪細胞活性化作用を示すことを見出すと共に、これまで有効な予防法や治療法が無かった肝線維化を伴うＮＡＳＨの予防及び／又は治療において、有用且つ安全な医薬組成物又は食品組成物となり得ることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］タキシフォリンを有効成分として含有する肝線維化抑制剤。
［２］肝線維化が、肝炎ウイルス感染、非アルコール性脂肪肝炎、又は自己免疫性肝炎により引き起こされるものである、上記［１］に記載の肝線維化抑制剤。
［３］肝線維化が、非アルコール性脂肪肝炎により引き起こされるものである、上記［１］に記載の肝線維化抑制剤。
［４］タキシフォリンを有効成分として含有する褐色脂肪細胞活性化剤。
［５］肝線維化を抑制するための、上記［４］に記載の褐色脂肪細胞活性化剤。
［６］肝線維化が、肝炎ウイルス感染、非アルコール性脂肪肝炎、又は自己免疫性肝炎により引き起こされるものである、上記［５］に記載の褐色脂肪細胞活性化剤。
［７］肝線維化が、非アルコール性脂肪肝炎により引き起こされるものである、上記［５］に記載の褐色脂肪細胞活性化剤。
［８］上記［１］~［７］のいずれかに記載の剤を有効成分として含有する、肝線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎の予防及び／又は治療剤。
［９］エネルギー消費を促進するための、上記［５］に記載の褐色脂肪細胞活性化剤。
［１０］ＵＣＰ１の発現を亢進するための、上記［５］に記載の褐色脂肪細胞活性化剤。
［１１］錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ、又は液剤の形態で調製されていることを特徴とする、上記［１］~［１０］のいずれかに記載の剤。
［１２］予防及び／又は治療的有効量のタキシフォリン又はその塩を有効成分として含有する、肝線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎の予防及び／又は治療剤。
［１３］有効量のタキシフォリン又はその塩を有効成分として含有する、肝線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎の予防又は改善用食品組成物。
［１４］「肝線維化のリスク低減用」、及び／又は「エネルギー代謝促進用」である旨の表示が付された、上記［１３］に記載の食品組成物。
［１５］サプリメント、機能性食品、健康食品、特別用途食品、保険機能食品、特定保健用食品、又は栄養機能食品として調製されていることを特徴とする、上記［１３］又は［１４］に記載の食品組成物。
［１６］錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ、又は液剤の形態で調製されていることを特徴とする、上記［１３］~［１５］のいずれかに記載の食品組成物。
［１７］予防及び／又は治療的有効量のタキシフォリン又はその塩を対象に経口投与することを特徴とする、肝線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎の予防及び／又は治療方法。
［１８］肝線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎の予防及び／又は治療において使用するためのタキシフォリン又はその塩。
［１９］肝線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎の予防及び／又は治療において使用するための、タキシフォリン含有医薬組成物。
［２０］肝線維化の予防及び／又は改善において使用するための、タキシフォリン含有食品組成物。
［２１］肝線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎の予防及び／又は治療において使用するための医薬の製造のためのタキシフォリン又はその塩の使用。
　本発明によれば、安全な植物由来成分であるタキシフォリン又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする優れた肝線維化抑制剤を提供することができる。これにより、ＮＡＳＨに対しても線維化の進展を抑制することができる。また、本発明によれば、タキシフォリン又はその塩を有効成分として含有する優れた褐色脂肪細胞活性化剤を提供することができる。これにより、エネルギー消費を促進したり、ＵＣＰ１の発現を亢進することができ、また、脂肪組織の線維化も効果的に抑制することができ、その結果として、メタボリックシンドローム等を予防又は改善することが可能である。さらに、本発明によれば、肝線維化抑制剤及び／又は褐色脂肪細胞活性化剤であるタキシフォリン又はその塩の予防及び／又は治療的有効量を対象に投与することにより、様々な原因（肝炎ウイルス感染、ＮＡＳＨ、自己免疫性肝炎等）により引き起こされる肝線維化の予防及び／又は治療（若しくは改善）において有用な医薬又は食品組成物を提供することができる。とりわけ、本発明によれば、これまで有効な予防又は治療法が知られていなかった線維化を伴うＮＡＳＨの新規且つ効果的な予防剤を提供することができる。また、食事療法、運動療法、薬物療法（他の薬物との併用療法）、除鉄療法、及び／又は外科的治療（減量手術、肝移植）と組み合わせることにより、本発明におけるタキシフォリン又はその塩の予防及び／又は治療効果を増強することも可能である。
図１Ａは、摂食実験におけるマウスの体重変化を示すグラフであり、図１Ｂは、摂食実験最終日における各群のマウスの外観を示す写真である。 図２は、摂食実験期間におけるマウスの摂食量の変化を示すグラフである。 図３Ａは、空腹時血糖の変化を示すグラフであり、図３Ｂは、腹腔内ブドウ糖負荷試験の開始時刻を０分として、３０分、６０分、及び１２０分後の血糖値の変化を示すグラフであり、図３Ｃは、各群のマウスの食後血糖曲線下面積を示すグラフである。 図４Ａは、摂食実験開始から８週及び１２週経過時のマウスの直腸温の変化を示すグラフであり、図４Ｂは、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスにおけるＵＣＰ１遺伝子発現を示すグラフである。 図５は、解剖時の各群のマウスの組織重量を示すグラフ（図５Ａ：肝臓重量、図５Ｂ：精巣上体脂肪（ＥＰＩ　ＷＡＴ）重量、図５Ｃ：褐色脂肪組織（ＢＡＴ）重量）である。 図６は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスの空腹時血糖（ＦＢＣ）（図６Ａ）、インスリン濃度（図６Ｂ）、及びインスリン抵抗性指標（ＨＯＭＡ−Ｒ）（図６Ｃ）を示すグラフである。 図７は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスの血中トリグリセリド濃度を示すグラフである。 図８は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスの血中レプチン濃度（図８Ａ）、血中アディポネクチン濃度（図８Ｂ）、血中ＴＮＦ−α濃度（図８Ｃ）、及び血中ＩＬ−１β濃度（図８Ｄ）を示すグラフである。 図９は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスの血中ＡＳＴ値（図９Ａ）、血中ＡＬＴ値（図９Ｂ）、及び肝臓トリグリセリド濃度（図９Ｃ）を示すグラフであり、図９Ｄは、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスの肝臓外観の写真である。 図１０は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスの肝臓ＡＭＰＫリン酸化（上段：ウエスタンブロッティングバンド）（図１０Ａ）、及び肝臓ＡＣＣリン酸化（上段：ウエスタンブロッティングバンド）（図１０Ｂ）を示すグラフである。 図１１は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスにおける肝臓脂肪酸合成関連遺伝子の発現の比較（図１１Ａ）、及び脂肪酸酸化関連遺伝子の発現の比較（図１１Ｂ）を示すグラフである。 図１２は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスの血中過酸化脂質濃度（図１２Ａ）、肝臓過酸化脂質濃度（図１２Ｂ）、Ｍｎ−ＳＯＤ遺伝子発現（図１２Ｃ）、ＣｕＺｎ−ＳＯＤ遺伝子発現（図１２Ｄ）、Ｃａｔａｌａｓｅ遺伝子発現（図１２Ｅ）、及びＧＰ−ｘ（ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ　ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ）遺伝子発現（図１２Ｆ）を示すグラフである。 図１３は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスの肝臓のＦ４／８０遺伝子発現（図１３Ａ）、ＴＮＦ−α遺伝子発現（図１３Ｂ）、及びＩＬ−１β遺伝子発現（図１３Ｃ）を示すグラフである。 図１４は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスの肝臓のｐ３８　ＭＡＰＫリン酸化（図１４Ａ）、ＮＦ−κＢリン酸化（図１４Ｂ）、及びＪＮＫリン酸化（図１４Ｃ）を示すグラフである。 図１５は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウスの肝臓線維化指標群の遺伝子発現（αＳＭＡ遺伝子発現（図１５Ａ）、ＰＡＩ１遺伝子発現（図１５Ｂ）、ＴＧＦ−β１遺伝子発現（図１５Ｃ）、及びＴｙｐｅ１　ｃｏｌｌａｇｅｎ遺伝子発現（図１５Ｄ））、並びにタンパク量（Ｆ４／８０タンパク量（図１５Ｅ）、αＳＭＡタンパク量（図１５Ｆ）、及びＴＧＦ−β１タンパク（図１５Ｇ））を示すグラフである。 図１６は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウス（Ａ：普通食のみ、Ｂ：普通食＋３％タキシフォリン、Ｃ：高脂肪食のみ、Ｄ：高脂肪食＋３％タキシフォリン）の肝臓組織をヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色した写真（スケールバー：白枠内１００μｍ、他５００μｍ）を示す。 図１７は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウス（Ａ：普通食のみ、Ｂ：普通食＋３％タキシフォリン、Ｃ：高脂肪食のみ、Ｄ：高脂肪食＋３％タキシフォリン）の肝臓組織をアザン（Ａｚａｎ）染色した写真（スケールバー：５０μｍ）を示す。 図１８は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウス（Ａ：普通食のみ、Ｂ：普通食＋３％タキシフォリン、Ｃ：高脂肪食のみ、Ｄ：高脂肪食＋３％タキシフォリン）の肝臓組織をシリウスレッド（ＳｉｒｉｕｓＲｅｄ）染色した写真（スケールバー：１００μｍ）を示す。 図１９は、摂食実験開始１２週経過後の各群のマウス（Ａ：普通食のみ、Ｂ：普通食＋３％タキシフォリン、Ｃ：高脂肪食のみ、Ｄ：高脂肪食＋３％タキシフォリン）の肝臓組織の抗Ｆ４／８０抗体により免疫組織化学染色した写真（スケールバー：１００μｍ）を示す。
　本明細書において用いる用語を以下のように定義する。
　本明細書中、「タキシフォリン」とは、下記式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で示される化合物である。タキシフォリンは、ダフリアカラマツ又はシベリアカラマツの木質部から分離されるバイオフラボノイド複合体であるジクベルチンの有効成分の大部分（９０％以上）を占めるフラボノイドの一種である。
　本明細書中、タキシフォリンの塩としては、医薬的に許容される塩基を作用させることによって容易に形成し得る塩が挙げられる。そのような塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩等が挙げられる。
　シベリアカラマツ由来のタキシフォリンは、光学活性体（（＋）−タキシフォリン）である。本発明のタキシフォリンには、（＋）−タキシフォリンだけでなく、その鏡像異性体である（−）−タキシフォリン、光学純度の低い化合物（光学的に純粋な両鏡像異性体を適当な配合比で混合したもの）、及びラセミ体も包含される。また、本発明のタキシフォリンは、ラベル体、すなわち、タキシフォリンを構成する１又は２以上の原子を同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ等）で標識された化合物も包含される。
　本発明のタキシフォリン又はその塩の光学活性体は、自体公知の方法により化学合成することにより、或いはダフリアカラマツ又はシベリアカラマツの木質部から抽出及び／又は精製することにより製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いることにより、又は、最終物のラセミ体を常法（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらの、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ　ａｎｄ　Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　Ａｎｄ　Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．」等参照）に従って光学分割することにより光学活性体を得ることができる。また、（＋）−タキシフォリンは市販されており、市販品をそのまま使用することも可能である。
　本発明のタキシフォリン又はその塩は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であってもタキシフォリン又はその塩に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　本発明のタキシフォリン又はその塩には、それらの溶媒和物も包含され得る。それらの溶媒和物とは、タキシフォリン又はその塩に、溶媒の分子が配位したものであり、水和物も包含される。例えば、タキシフォリン又はその塩の水和物、エタノール和物、ジメチルスルホキシド和物等が挙げられる。
　本明細書中、「非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）」とは、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ診療ガイドライン２０１４（日本消化器病学会編，南江堂；非特許文献１）によれば、組織診断又は画像診断で脂肪肝を認め、アルコール性肝障害等の他の肝疾患を除外した病態である。ＮＡＦＬＤは、組織学的に大滴性（核を偏在させるほどの大きな脂肪滴）の肝脂肪変性を基盤に発症し、病態が殆ど進行しないと考えられる非アルコール性脂肪肝（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ　ｆａｔｔｙ　ｌｉｖｅｒ：以下、「ＮＡＦＬ」と称する。）と非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に分類される。ＮＡＦＬでは、肝細胞障害（風船様変性）や線維化は認められない。
　本明細書中、「非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）」とは、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ診療ガイドライン２０１４（日本消化器病学会編，南江堂；非特許文献１）によれば、進行性で肝硬変や肝細胞癌の発症母地にもなる病態であり、肝細胞の大滴性脂肪化（肝脂肪変性）に加えて、炎症を伴う肝細胞の風船様変性（肝細胞障害）や線維化を認める病態である。脂肪化の程度、風船様変性等の肝細胞の変化、炎症の程度、線維化の進展・増悪の程度により軽度、中等度、重症と分類される。また、ＮＡＳＨは、初期であれば線維化を認めない症例もあるが、線維化の進展により多くの例で脂肪滴の減少・消失がみられるため注意が必要である。Ｙｏｕｎｏｓｓｉらの診断基準（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１１；５３：１８７４−１８８２）によれば、ＮＡＳＨの病理診断においては、線維化の程度こそが重症度を規定するものであるとされている。本発明の肝線維化抑制剤は、肝線維化を伴うＮＡＳＨ（中等度以上のＮＡＳＨ）の予防、及び／又は治療に特に有効である。
　本明細書中、「肝線維化」とは、びまん性肝疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変等）の基本的な病態であり、その程度は病態の進行と相関する。高度の肝線維化は、肝硬変への移行を意味し、且つ肝細胞癌発生の高リスクを示唆するものである。様々な肝疾患において、肝線維化の程度は全死亡率を含めた予後に強く相関するという報告がある（例えば、Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２０１６；５１：３８０−３８９等）。また、近年のウイルス性肝炎治療の進歩により、肝線維化が可逆的な病態であることが証明された。
　肝線維化の評価は、肝生検による組織診断の他、フィブロスキャンを用いて、肝臓の硬さを非侵襲に測定することも可能である。最近、ｃｒｏｗｎ−ｌｉｋｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（ＣＬＳ）と呼ばれる特徴的な組織像が肥満の脂肪組織やＮＡＳＨに共通して形成され、ここを起点として組織線維化が進行することが報告されている（例えば、菅波孝祥，上原記念生命科学財団研究報告集，３１（２０１７）等）。
　本明細書中、「肝線維化抑制剤」とは、対象に投与することにより、肝線維化の進展を抑制する薬剤を意味する。また、「肝線維化抑制剤」には、線維肝を改善する薬剤も包含される。本発明の「肝線維化抑制剤」の対象となる肝線維化は、特に限定されないが、好適には、肝炎ウイルス感染、ＮＡＳＨ、又は自己免疫性肝炎により引き起こされるものであり、より好適には、ＮＡＳＨにより引き起こされるものである。
　本明細書中、「褐色脂肪細胞活性化剤」とは、対象の白色脂肪組織中に褐色脂肪細胞が分化誘導されることを促進する作用（すなわち、褐色脂肪細胞数を増加させる作用）、及び／又は褐色脂肪細胞を活性化することでＵＣＰ１の発現を亢進し、それにより、エネルギー消費を亢進する作用を示す物質を意味する。
　褐色脂肪細胞の存在、褐色脂肪細胞数の変化、及び／又は褐色脂肪細胞におけるエネルギー消費量の上昇は、褐色脂肪組織重量や直腸温を測定すること、ＵＣＰ１　ｍＲＮＡ発現やＵＣＰ１タンパク質量を測定すること、組織学的に細胞を観察すること、１８Ｆ標識グルコースの集積をＰＥＴで測定すること、寒冷誘導熱産生を測定すること等により評価することができる。
　本明細書中、「エネルギー消費を促進する」とは、熱産生により、褐色脂肪細胞のエネルギー消費量を向上させることを意味する。
　本明細書中、「ＵＣＰ１の発現を亢進する」とは、対象におけるＵＣＰ１遺伝子の発現量を促進すること、ＵＣＰ１タンパク質の翻訳量を増大させること、及びＵＣＰ１を活性化することのうち少なくともいずれか１つの作用を意味する。ＵＣＰ１の発現を亢進することにより、白色脂肪細胞での脂肪分解を促すと同時にＵＣＰ１を活性化して、遊離した脂肪酸を熱に変え、最終的に体脂肪を減少させることができるので、抗肥満効果が期待できる。
　本明細書中、「予防」には、疾患の発症の防止、疾患の発症の遅延、及び病態発生の防止が含まれる。「予防的有効量」とは、予防目的を達成するに足る有効成分の用量をいう。
　本明細書中、「治療」には、疾患の治癒、疾患の病態（例えば、１つ又は複数の症状）の改善、及び疾患（の重篤度）の進展の抑制が含まれる。「治療的有効量」とは、治療目的を達成するに足る有効成分の用量をいう。従って、「改善」は、「治療」に包含される概念である。
　本明細書中、「対象」とは、疾患又は疾患の病態を予防及び／又は治療（若しくは改善）するために必要な有効量の有効成分を含有する医薬又は食品を投与又は摂食させる対象を意味する。当該「対象」としては、ヒト又は非ヒト動物（特に哺乳動物（例えば、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル等））が挙げられる。
　本明細書中、「食事療法」とは、炭水化物のエネルギー比率が５０~６０％に、脂質のエネルギー比率が２０~２５％に制限された低カロリー食摂取により体重減少を図る療法である。具体的な体重減少の目標としては、例えば、ＢＭＩ（Ｂｏｄｙ　Ｍａｓｓ　Ｉｎｄｅｘ）２５~３０の肥満症の場合、現体重の３％以上の体重減少、ＢＭＩ３５以上の高肥満症の場合、現体重の５~１０％の体重減少（肥満症診療ガイドライン２０１６参照）、ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ患者の場合、７％以上の体重減少（ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨ診療ガイドライン２０１４参照）を図ること等が挙げられる。
　本明細書中、「運動療法」とは、例えば、最大強度の５０％程度（軽く汗ばむ程度）の有酸素運動を、１回あたり３０~６０分、週３~４回を４~１２週間継続することにより、肝脂肪化を改善する療法である。
　本明細書中、「薬物療法」とは、後述するような他の薬剤との併用により作用の増強、副作用の低減等を図る療法である。
　本明細書中、「除鉄療法」とは、肝臓に負担をかける過剰な鉄の摂取を減らす療法である。除鉄療法としては、具体的には、瀉血療法（１回に２００~４００ｍＬの血液を２週毎に抜く療法）、及び鉄制限食（１日の食事中の鉄を６~７ｍｇ以下にする）が挙げられる。
本発明の医薬組成物（本発明の予防及び／又は治療剤）
　後述する試験例に示されるように、タキシフォリンは優れた肝線維化抑制作用（肝臓のＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化、肝臓組織における炎症性サイトカインの発現抑制、及び肝臓組織の線維化の減少）及び褐色脂肪細胞活性化作用（直腸温の上昇、及びＵＣＰ１遺伝子の発現の増加）を示すことから、タキシフォリン又はその塩、或いはそれを有効成分として含有する組成物は、肝線維化抑制剤（以下、「本発明の肝線維化抑制剤」と称する。）、及び／又は褐色脂肪細胞活性化剤（以下、「本発明の褐色脂肪細胞活性化剤」と称する。）として好適に使用することができる。また、当該肝線維化抑制作用や褐色脂肪細胞活性化作用に関連して、ＮＡＳＨの線維化防止効果、抗肥満効果、耐糖能改善、及びインスリン抵抗性向上が見られることから、本発明の肝線維化抑制剤、及び／又は褐色脂肪細胞活性化剤は、各種メタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤としてのみならず、線維化を伴うＮＡＳＨの予防及び／又は治療剤として有用である。肝臓組織の線維化を有意に抑制する薬剤は、これまで殆ど知られていないことから、本発明の医薬は、重症度の高いＮＡＳＨの有効な予防及び／又は治療剤となり得る。
　以下、本明細書中、タキシフォリン又はその塩、或いはそれを有効成分として含有する医薬組成物を「本発明の医薬」又は「本発明の予防及び／又は治療剤」と称することもある。
　本発明の医薬は、タキシフォリン又はその塩のみからなる医薬、或いはタキシフォリン又はその塩と医薬上許容される担体等を配合した医薬のいずれでもよい。本発明の医薬は、その予防的有効量又は治療的有効量を対象に経口投与することができる。
　医薬上許容される担体としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、タルク等）、溶剤（例えば、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油等）、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、懸濁化剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のコーティング基材；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等）、増粘剤（例えば、アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、ポビドン等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等）、着色剤（例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号及び３号、食用黄色４号及び５号、食用青色１号及び２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等）、甘味剤（例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビア等）等が挙げられる。
　本発明の医薬（すなわち、本発明の予防及び／又は治療剤）は、上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ、又は液剤（シロップ剤、乳剤、懸濁剤を含む）等の経口投与用の製剤とすることができる。
　錠剤、顆粒剤、細粒剤の形状の食品組成物に関しては、味のマスキング、光安定性の向上、外観の向上あるいは腸溶性等の目的のため、前記コーティング基材を用いて自体公知の方法でコーティングしてもよい。
　本発明の医薬中のタキシフォリン又はその塩の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して、約１０~１００重量％、好ましくは、約３０~１００重量％、より好ましくは、約５０~１００重量％である。
　タキシフォリン又はその塩の投与量（すなわち、予防的有効量又は治療的有効量）は、投与対象、疾患、症状、剤形、投与ルート等により異なるが、例えば、ヒトの場合、成人の患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日あたり、有効成分であるタキシフォリンに換算すると通常１０~１００００ｍｇ、好ましくは３０~１０００ｍｇ、より好ましくは５０~５００ｍｇを、１日１回から数回に分けて投与することができ、食前、食後、食間を問わない。投与期間は特に限定されない。
　タキシフォリン又はその塩は、他の療法（すなわち、前記した食事療法、運動療法、薬物療法、除鉄療法、外科的治療）と組み合わせて使用することができる。これにより、タキシフォリン又はその塩の予防及び／又は治療効果を増強することが可能である。これらのうち、食事療法及び運動療法との組み合わせ、又は薬物療法との組み合わせが特に好ましい。
　薬物療法との組み合わせの具体的な態様を以下に示す。
　タキシフォリン又はその塩は、その薬効を損なわない限り、他の薬剤（併用薬）と併用することができる。この際、投与時期は限定されず、これらを対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、タキシフォリン又はその塩と併用薬とを組み合わせて含有する単一の製剤として投与することもできる。
　併用薬の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、タキシフォリン又はその塩と併用薬の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、併用薬の種類等に応じて適宜選択することができる。
　タキシフォリン又はその塩（若しくは、本発明の褐色脂肪細胞活性化剤）を、ＮＡＳＨの予防及び／又は治療に使用する際の併用薬としては、例えば、インスリン抵抗性改善薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、非スタチン系高コレステロール血症治療薬、抗酸化薬等が挙げられる。
　「インスリン抵抗性改善薬」としては、例えば、チアゾリジン誘導体（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７、ＣＳ−０１１、ＦＫ−６１４、ＮＮ−６２２、ＡＺ−２４２、ＢＭＳ−２９８５８５、ＯＮＯ−５８１６、ＬＭ−４１５６、ＢＭ−１３−１２５８、ＭＢＸ−１０２、ＧＷ−１５３６等）、ビグアナイド（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）等が用いられる。
　「ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬」としては、例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、リパンチル、セリバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、またはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等が用いられる。
　「アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬」としては、例えば、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等が用いられる。
　「非スタチン系高コレステロール血症治療薬」としては、例えば、エゼチニブ等が用いられる。
　「抗酸化薬」としては、例えば、ビタミンＥ、ベタイン、ペントキシフィリン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン等が用いられる。
本発明の食品組成物
　以下、本明細書中、タキシフォリン又はその塩、或いはそれを有効成分として含有する食品組成物を「本発明の食品組成物」と称することもある。
　本発明の食品組成物は、タキシフォリン又はその塩のみからなるもの、或いはタキシフォリン又はその塩と食品添加物等を配合したもののいずれでもよい。本発明の食品組成物としては、タキシフォリン又はその塩を含有し、かつ、対象が経口的に摂取し得るものであればよく、食品組成物の種類、形状等に特に制限はない。また、後述する試験例に示されるように、タキシフォリンは優れた肝線維化抑制作用及び褐色脂肪細胞活性化作用を示すことから、本発明の食品組成物は、肝線維化抑制用途、褐色脂肪細胞活性化の用途、ＮＡＳＨの予防及び／又は改善用途等に使用することができる。
　本発明の食品組成物としては、例えば、ドロップ、キャンディー、ラムネ、グミ、チューインガム等の菓子類；クッキー、クラッカー、ビスケット、ポテトチップス、パン、ケーキ、チョコレート、ドーナツ、プリン、ゼリー等の洋菓子；煎餅、羊羹、大福、おはぎ、饅頭、カステラ等の和菓子；アイスクリーム、アイスキャンディー、シャーベット、ジェラート等の冷菓；食パン、フランスパン、クロワッサン等のパン類；うどん、そば、中華麺、きしめん等の麺類；かまぼこ、ちくわ、魚肉ソーセージ等の魚肉練り製品；ハム、ソーセージ、ハンバーグ、コーンビーフ等の畜肉製品；塩、胡椒、みそ、しょう油、ソース、ドレッシング、マヨネーズ、ケチャップ、甘味料（例えば、砂糖、ハチミツ、粉末あめ、水あめ、ジャム、マーマレード等）、辛味料（例えば、からし、コショウ等）等の調味類；明石焼き、たこ焼き、もんじゃ焼き、お好み焼き、焼きそば、焼きうどん等の鉄板焼き食品；チーズ、バター、マーガリン、ヨーグルト等の乳製品；納豆、厚揚げ、豆腐、こんにゃく、団子、漬物、佃煮、餃子、シューマイ、コロッケ、サンドイッチ、ピザ、ハンバーガー、サラダ等の各種総菜；ビーフ、ポーク、チキン等の畜産物；海老、帆立、蜆、昆布等の水産物；野菜・果実類、植物、酵母、藻類等を粉末にした各種粉末；油脂類・香料類（バニラ、柑橘類、かつお等）を粉末固形化したもの；飲料等が挙げられる。
　飲料としては、スープ、味噌汁等の飲食品；インスタントコーヒー、インスタント紅茶、インスタントミルク、インスタントスープ、インスタント味噌汁等の粉末飲食品；ウイスキー、バーボン、スピリッツ、リキュール、ワイン、果実酒、日本酒、中国酒、焼酎、ビール、アルコール度数１％以下のノンアルコールビール、発泡酒、酎ハイ等のアルコール飲料；果汁（例えば、リンゴ、ミカン、ブドウ、バナナ、ナシ、ウメの果汁等）入り飲料、野菜汁（例えば、トマト、ニンジン、セロリ、キュウリ、スイカの野菜汁等）入り飲料、果汁及び野菜汁入り飲料、清涼飲料水、牛乳、豆乳、乳飲料、ドリンクタイプのヨーグルト、コーヒー、ココア、茶飲料（紅茶、緑茶、麦茶、玄米茶、煎茶、玉露茶、ほうじ茶、ウーロン茶、ウコン茶、プーアル茶、ルイボス茶、ローズ茶、キク茶、ハーブ茶（例えば、ミント茶、ジャスミン茶）等）、栄養ドリンク、スポーツ飲料、ミネラルウォーター等の非アルコール飲料等が挙げられる。
　このような食品組成物としての好適な例としては、例えば、ゼリー、茶飲料、アルコール飲料、ドロップ、キャンディー、ラムネ、クッキー、クラッカー、ビスケット、チョコレート、チーズ、バター、マーガリン、チューインガム等が挙げられる。
　また、本発明の食品組成物は、機能性食品、健康食品、特定保健用食品、特別用途食品（例えば、病者用食品）、サプリメント等として調製されてもよく、特定保健用食品、特別用途食品、又はサプリメントとして調製されるのが好ましい。
　本発明の食品組成物の形状としては、例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、細粒剤、トローチ、又は液剤（シロップ剤、乳剤、懸濁剤を含む）等が挙げられ、錠剤又はカプセル剤が好ましい。
　本発明の食品組成物としては、特に錠剤、又はカプセル剤の形状の特定保健用食品、特別用途食品、又はサプリメントであるのが好ましい。
　本明細書において、サプリメントとは、栄養素等を補うための栄養補助食品、栄養機能食品等を意味するだけではなく、健康の保持、回復、増進等のために役立つ機能（特に、ＮＡＳＨの予防及び／又は改善機能）等を有する健康補助食品、健康機能食品等をも意味する。
　本発明の食品組成物は、例えば、公知の方法によって食品中にタキシフォリン又はその塩を添加することによって製造することができる。具体的には、例えば、錠剤の食品組成物は、例えば、タキシフォリン又はその塩、及び、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、マンニトール等）、甘味剤、着香剤等の材料を添加、混合し、打錠機等で圧力をかけて錠剤の形状に成形することにより製造することができる。必要に応じて、その他の材料（例えば、ビタミンＣ等のビタミン類、鉄等ミネラル類、食物繊維等の他の添加物）を添加することもできる。カプセル剤の食品組成物は、例えば、タキシフォリン又はその塩を含有する液状、懸濁状、のり状、粉末状、又は顆粒状の食品組成物をカプセルに充填するか、又はカプセル基剤で被包成形して製造することができる。
　本発明の食品組成物には、本発明の効果を阻害しない限り、通常用いられる食品素材、食品添加物、各種の栄養素、ビタミン類、風味物質（例えば、チーズやチョコレート等）等に加え、生理学的に許容される担体等を配合することができる。生理学的に許容される担体等としては、慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤、増粘剤、乳化剤等が挙げられる。また食品添加物としては、着色剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤、着香剤等が挙げられる。さらに、その他の材料、例えば、鉄等のミネラル類、ペクチン、カラギーナン、マンナン等の食物繊維等を含有していてもよい。
　賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、緩衝剤、増粘剤、着色剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤としては、それぞれ前記した本発明の医薬に用いられるものと同様のものが挙げられる。
　ビタミン類としては、水溶性であっても脂溶性であってもよく、例えば、パルミチン酸レチノール、トコフェロール、ビスベンチアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、アスコルビン酸ナトリウム、コレカルシフェロール、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、葉酸、ビオチン、重酒石酸コリン等が挙げられる。
　錠剤、顆粒剤、細粒剤の形状の食品組成物に関しては、味のマスキング、光安定性の向上、外観の向上あるいは腸溶性等の目的のため、コーティング基材を用いて自体公知の方法でコーティングしてもよい。そのコーティング基材としては、前記した本発明の医薬に用いられるものと同様のものが挙げられ、同様にして実施することができる。
　本発明の食品組成物中のタキシフォリン又はその塩の含有量は、食品組成物全体に対して約０．１~５０重量％、好ましくは、約０．５~３０重量％、より好ましくは、約１~２０重量％である。
　このようにして得られる食品組成物は、安全であるので、対象、特に好ましくはヒトに対して継続的に与えることができる。
　本発明の食品組成物の摂取量は、タキシフォリン又はその塩の褐色脂肪細胞を活性化する有効量、或いはＮＡＳＨを予防及び／又は改善する有効量の範囲内であればよい。例えば、本発明の食品組成物をＮＡＳＨの予防及び／又は改善目的で成人に摂取させる場合、摂取させる対象、摂取形態、摂食量等によっても異なるが、タキシフォリン又はその塩の摂取量として、一般的に１日あたり、有効成分であるタキシフォリンに換算すると通常１０~１００００ｍｇ、好ましくは３０~１０００ｍｇ、より好ましくは５０~５００ｍｇを、１日１回から数回に分けて摂取することができる。また、嗜好性や摂食量に影響を与えずに効果が発現するという観点からも、上記の摂取量が好ましい。対象が他の動物の場合も、同様の量を摂取することができる。
　さらに、本発明の食品組成物は、それのみで使用してもよいが、他の療法（すなわち、前記した食事療法、運動療法、薬物療法、除鉄療法、外科的治療）と組み合わせて使用してもよい。具体的には、例えば、その他の肝機能改善作用を有する医薬組成物、食品組成物、又は飼料と組み合わせて用いることができる。他の療法との組み合わせによって、肝線維化抑制効果、褐色脂肪細胞活性化効果（具体的には、例えば、エネルギー消費促進効果）、ＮＡＳＨ（特に、肝線維化を伴うＮＡＳＨ）の予防及び／又は改善効果等をより高めることができる。
　また、本発明の食品組成物には、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、保健機能食品、疾病リスク低減表示を付した食品、又は特別用途食品（例えば、病者用食品）のような分類のものも包含される。疾病リスク低減表示としては、例えば、肝線維化のリスクを低減するためのもの、褐色脂肪細胞を活性化し、エネルギー代謝を促進するものである旨の表示等が挙げられる。従って、本発明の食品組成物は、例えば、タキシフォリン又はその塩を含み、肝線維化のリスクを低減するためのものである旨、タキシフォリン又はその塩を含み、褐色脂肪細胞を活性化し、エネルギー代謝を促進するものである旨等の表示を付した飲食品である。
　ここで、これら食品組成物に付される機能表示は、製品の本体、容器、包装、説明書、添付文書、又は宣伝物のいずれかにされてなることができる。
　以下に、試験例及び製剤例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は、試験例及び製剤例により限定されるものではなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。また、本発明において使用する試薬や装置、材料等は特に言及されない限り、商業的に入手可能である。
　以下の試験例で使用したタキシフォリンは、Ａｍｅｔｉｓ　ＪＳＣ（ロシア）から購入したものをそのまま使用した。
試験例１：高脂肪食誘導性肥満モデルマウスにおけるタキシフォリン摂取によるＮＡＳＨに及ぼす効果
（１）方法
（１−１）摂食実験
　実験動物としては、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスを使用した。日本クレア株式会社から７週齢で購入し、１週間の馴化後８週齢で下表１の通り、無作為に４群に分けた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　摂食・飲水は自由とし、１週間に１度の摂食量計測、体重測定を行った。また摂食実験開始日およびそれから４週に一度（摂食開始から４週間、８週間、１２週間経過時）空腹時血糖を測定した。１２週間経過時に、耐糖能を解析するために腹腔内ブドウ糖負荷試験（ＩＰＧＴＴ）を施した。また８週および１２週経過時に直腸温を計測した（表２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　ＩＰＧＴＴ施行日の５日後に最終の空腹時血糖を測定し、エーテル麻酔下で全採血後、頚椎脱臼により安楽死させ下表３の通り、サンプル採取ならびに一部重量測定を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（１−２）サンプルの調製（肝臓のみ）・保存
　肝臓サンプルは、一部組織観察用トリミングして洗浄後、４％パラフォルムアルデヒドに浸漬し、４℃で一晩固定した。固定したサンプルを洗浄後、上昇エタノール系列にて脱水後、パラフィン包埋した。
　残りの肝臓サンプルは、液体窒素にて急速冷凍後、各実験に供するまで−８０℃で保存した。
（１−３）解析
（ｉ）血中濃度・生化学検査
・インスリン濃度：超高感度マウスインスリン　ＥＬＩＳＡキット（モリナガ）
・レプチン濃度：マウス／ラットレプチン　ＥＬＩＳＡキット（モリナガ）
・アディポネクチン濃度：マウス／ラットアディポネクチン　ＥＬＩＳＡキット（大塚製薬）
・トリグリセライド：ラボアッセイキット（和光）
・ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β濃度：ＥＬＩＳＡキット（Ｐｒｏｔｅｉｎｔｅｃｈ）
・ＡＬＴ、ＡＳＴ量：Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（フナコシ）
・耐糖能：空腹時血糖値から摂取後１２０分までの血糖値変動曲線より，血糖曲線下面積（ａｒｅａ　ｕｎｄｅｒ　ｃｕｒｖｅ，ＡＵＣ）を台形公式で算出した。
（ｉｉ）酸化ストレス
・血中・肝臓組織脂質過酸化：Ｌｉｐｉｄ　Ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ　（ＭＤＡ）　Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ，　Ｉｎｃ）
・抗酸化酵素遺伝子（Ｍｎ−ＳＯＤ、ＣｕＺｎ−ＳＯＤ、Ｃａｔａｌａｓｅ、ＧＰｘ）発現：Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ　Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ＲＴ　ＰＣＲ
（ｉｉｉ）肝臓脂肪酸合成／脂肪酸酸化
・Ｓｒｅｂｐ１ｃ、Ｌｘｒα、ＦＡＳ、Ｓｃｄ１、ＰＰＡＲα、Ｃｐｔ１ａ遺伝子発現：Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ　Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ＲＴ　ＰＣＲ
（ｉｖ）ＡＭＰＫ／ＡＣＣ活性
・ＡＭＰＫリン酸化、ＡＣＣリン酸化：Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔｔｉｎｇ
（ｖ）肝臓組織炎症指標／炎症誘導シグナル経路活性
・Ｆ４／８０、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β遺伝子発現：Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ　Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ＲＴ　ＰＣＲ
・Ｐ３８　ＭＡＰＫリン酸化、ＮＦ−κＢ　ｐ６５リン酸化、ＪＮＫリン酸化：Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔｔｉｎｇ
（ｖｉ）肝臓線維化指標
・αＳＭＡ、ＰＡＩ１、ＴＧＦ−β、１型Ｃｏｌｌａｇｅｎ遺伝子発現：Ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ　Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　ＲＴ　ＰＣＲ
・Ｆ４／８０、αＳＭＡ、ＴＧＦ−β１タンパク量：Ｗｅｓｔｅｒｎ　ｂｌｏｔｔｉｎｇ
（ｖｉｉ）肝臓・組織学的解析
・形態、脂肪蓄積観察：ヘマトキシリン・エオジン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ　Ｅｏｓｉｎ：ＨＥ）染色
・線維化観察：アザン（Ａｚａｎ）染色、ＳｉｒｉｕｓＲｅｄ染色、免疫組織化学（抗Ｆ４／８０抗体）
（ｖｉｉｉ）褐色脂肪細胞・ＵＣＰ１に関する解析
・対象組織：褐色脂肪組織
・ターゲット：ＵＣＰ１遺伝子
・解析手段：ｒｅａｌ−ｔｉｍｅ　ＲＴ　ＰＣＲ解析
（２）結果
（ｉ）体重変化（１／週測定）
　図１の結果から、摂食実験開始後、３週で高脂肪食のみ群（高脂肪食／Ｔａｘなし）に体重差（増加）が確認され、４週で高脂肪食のみ群と他の群との間で有意差が確認された。また、摂食実験開始後、６週で普通食＋タキシフォリン群（普通食／Ｔａｘあり）で体重減少に有意差が確認され、８週で普通食＋タキシフォリン群と他の群全てで体重減少に有意差が確認された。摂食実験開始から１２週で、高脂肪食のみ群で顕著な体重増加が確認された。これに対し、高脂肪食＋タキシフォリン群（高脂肪食／Ｔａｘあり）の体重は普通食のみ群（普通食／Ｔａｘなし）と同等であり、普通食＋タキシフォリン群でも他の群に比して体重増加が確認されなかった。
（ｉｉ）摂食量（１／週測定）
　図２の結果によれば、摂食期間中、普通食のみ群（普通食／Ｔａｘなし）、普通食＋タキシフォリン群（普通食／Ｔａｘあり）間で摂食量に差は見られず、高脂肪食のみ群（高脂肪食／Ｔａｘなし）、高脂肪食＋タキシフォリン群（高脂肪食／Ｔａｘあり）間でも摂食量に差は見られなかった。一日のタキシフォリン摂食量は摂食実験開始１２週経過時で以下の通りであった。
　高脂肪食＋タキシフォリン摂取群（高脂肪食／Ｔａｘあり）：約１００ｍｇ　／　約３６ｇ　ＢＷ／匹／日
（ｉｉｉ）空腹時血糖（１／４週測定）、及び耐糖能
　図３Ａによれば、実験開始から１２週経過時の空腹時血糖は高脂肪食のみ群（高脂肪食／Ｔａｘなし）で有意に高値を示し、普通食＋タキシフォリン群（普通食／Ｔａｘあり）で有意に低値を示した。
　図３Ｂによれば、腹腔内ブドウ糖負荷試験開始後、６０分の血糖値は高脂肪食のみ群（高脂肪食／Ｔａｘなし）で有意に高値を示し、普通食＋タキシフォリン群（普通食／Ｔａｘあり）で有意に低値を示した。
　図３Ｃによれば、ＡＵＣにおいても高脂肪食のみ群（高脂肪食／Ｔａｘなし）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（普通食／Ｔａｘあり）で有意に減少した。
（ｉｖ）直腸温（摂食実験開始から８週、１２週経過時）
　図４Ａによれば、実験開始から８週時の直腸温は、高脂肪食のみ群（高脂肪食／Ｔａｘなし）で有意に低値を示し、普通食＋タキシフォリン群（普通食／Ｔａｘあり）で有意に高値を示した。この傾向は、１２週時の直腸温についても同様であった。このことから、タキシフォリンの摂食により褐色脂肪細胞が活性化した結果、エネルギー消費が亢進して直腸温が上昇したことが示唆された。
（ｖ）ＵＣＰ１遺伝子発現
　図４Ｂによれば、ＵＣＰ１遺伝子発現は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に増加することが確認された。このことから、タキシフォリンの摂食により、熱産生に関わるＵＣＰ１遺伝子の発現が亢進したことが示唆された。
（ｖｉ）臓器重量
　図５Ａによれば、肝臓重量（Ｌｉｖｅｒ　ｗｅｉｇｈｔ）は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
　図５Ｂによれば、精巣上体脂肪重量（ＥＰＩ　ＷＡＴ　ｗｅｉｇｈｔ）は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
　また、図５Ｃによれば、褐色脂肪組織重量（ＢＡＴ　Ｗｅｉｇｈｔ）は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
（ｖｉｉ）血中インスリン濃度／インスリン抵抗性指標（ＨＯＭＡ−Ｒ）
　図６Ａによれば、摂食実験開始１２週経過後の空腹時血糖は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少し、また、普通食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、普通食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）でも有意に減少することが確認された。
　図６Ｂによれば、血中インスリン濃度は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
　また、図６Ｃによれば、インスリン抵抗性指標（ＨＯＭＡ−Ｒ）についても、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
（ｖｉｉｉ）血液生化学
　図７によれば、血中トリグリセリド濃度は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で減少傾向（Ｐ＝０．０７９）を示した。
（ｉｘ）血中アディポサイトカイン濃度
　図８Ａによれば、血中レプチン濃度は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
　図８Ｃによれば、ＴＮＦ−α濃度は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で減少する傾向（Ｐ＝０．０７６）を示した。
　図８Ｄによれば、ＩＬ−１β濃度は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で減少する傾向（Ｐ＝０．０９３２）を示した。
（ｘ）肝機能検査
　図９Ｂによれば、血中ＡＬＴ値は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
　図９Ｃによれば、肝臓トリグリセリド濃度は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
（ｘｉ）肝臓ＡＭＰＫ／アセチル補酵素Ａカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）活性
　図１０Ａによれば、ＡＭＰＫリン酸化は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に増加し、また、普通食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、普通食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）でも有意に増加することが確認された。
　図１０Ｂによれば、ＡＣＣリン酸化は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に増加し、また、普通食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、普通食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）でも有意に増加することが確認された。
（ｘｉｉ）肝臓脂肪酸合成／脂肪酸酸化
　図１１Ａによれば、Ｓｒｅｂｐ１ｃ、Ｌｘｒα、ＦＡＳ、及びＳｃｄ１遺伝子の発現が、高脂肪食のみ群（高脂肪食／タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（高脂肪食／タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
　図１１Ｂによれば、Ｃｄ３６遺伝子の発現が、高脂肪食のみ群（高脂肪食／タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（高脂肪食／タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
（ｘｉｉｉ）酸化ストレス及び抗酸化作用
　図１２Ａによれば、血中脂質過酸化マーカーであるマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）濃度は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
　図１２Ｂによれば、肝臓脂質過酸化マーカーである肝臓のＭＤＡ濃度は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少し、また、普通食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、普通食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）でも有意に減少することが確認された。
　また、図１２Ｃ、Ｄ、Ｅ及びＦによれば、酸化ストレスにより誘導される抗酸化酵素群（Ｍｎ−ＳＯＤ、ＣｕＺｎ−ＳＯＤ、Ｃａｔａｌａｓｅ、ＧＰ−ｘ）の遺伝子発現は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。さらに、図１２Ｃによれば、Ｍｎ−ＳＯＤの遺伝子発現は、普通食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、普通食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）でも有意に減少することが確認された。
（ｘｉｖ）肝臓組織炎症指標遺伝子発現
　図１３Ａによれば、成熟マクロファージマーカーＦ４／８０遺伝子発現は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
　図１３Ｂ及びＣによれば、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β遺伝子発現は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
（ｘｖ）炎症誘導シグナル経路活性
　図１４Ａによれば、Ｐ３８　ＭＡＰＫリン酸化は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で減少傾向であること（Ｐ＝０．１０４５）が確認された。
　図１４Ｂによれば、ＮＦ−κＢ　ｐ６５リン酸化は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
　図１４Ｃによれば、ｃ−Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）リン酸化は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で減少傾向（Ｐ＝０．１７０１）が認められた。
（ｘｖｉ）肝臓線維化指標解析
（遺伝子発現解析）
　図１５Ａ~Ｃによれば、線維化指標群（αＳＭＡ、ＰＡＩ１、ＴＧＦ−β１）の遺伝子発現は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
　図１５Ｄによれば、Ｃｏｌｌａｇｅｎ　１は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で減少傾向（Ｐ＝０．０７）が認められた。
（タンパク量解析）
　図１５Ｅによれば、Ｆ４／８０は、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。また、普通食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、普通食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することも確認された。
　図１５Ｆによれば、αＳＭＡは、高脂肪食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で減少傾向（Ｐ＝０．０５４）が認められた。
　図１５Ｇによれば、ＴＧＦ−β１は、普通食のみ群（タキシフォリン無）に比べ、普通食＋タキシフォリン群（タキシフォリン有）で有意に減少することが確認された。
（ｘｖｉｉ）組織学的観察
　図１６のヘマトキシリン・エオジン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ　Ｅｏｓｉｎ：ＨＥ）染色の写真によれば、高脂肪食のみ群で顕著な脂肪蓄積が確認された。一方、高脂肪食＋タキシフォリン群では、脂肪蓄積は確認されたものの、高脂肪食のみ群に比べ、顕著に減少しており、脂肪肝を抑制することが確認された。
　図１７のアザン（Ａｚａｎ）染色の写真（青く線維状に濃染された箇所がコラーゲン線維を示す）によれば、高脂肪食のみ群に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群では青く染められたコラーゲンの量が減少しており、肝臓組織の線維化を抑制することが確認された。
　図１８のシリウスレッド（Ｓｉｒｉｕｓ　Ｒｅｄ）染色の写真（赤く線維状に濃染された箇所がコラーゲ線維を示す）によれば、高脂肪食のみ群に比べ、高脂肪食＋タキシフォリン群では赤く染められたコラーゲンの量が減少しており、図１７のアザン染色同様、肝臓組織の線維化を抑制することが確認された。
　図１９の抗Ｆ４／８０抗体による免疫組織化学的染色の写真によれば、高脂肪食のみ群に肝組織ＣＬＳ（ｈｅｐａｔｉｃ　ｃｒｏｗｎ−ｌｉｋｅ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ：ｈＣＬＳ）（部分拡大図参照）が認められる傾向があったが、高脂肪食＋タキシフォリン群ではほとんど見られず、肝臓組織における炎症抑制が確認された。
製剤例１（錠剤の製造）
　１）タキシフォリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　１５ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　　４４ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　１ｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００錠　計　１６０ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたりタキシフォリン５０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
製剤例２（カプセル剤の製造）
　１）タキシフォリン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　１ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　８０ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
　本発明によれば、安全な植物由来成分であるタキシフォリン又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする優れた肝線維化抑制剤を提供することができる。これにより、ＮＡＳＨに対しても線維化の進展を抑制することができ、結果として、ＮＡＳＨの重症化を予防することができる。また、本発明によれば、タキシフォリン又はその塩を有効成分として含有する優れた褐色脂肪細胞活性化剤を提供することができる。これにより、エネルギー消費を促進したり、ＵＣＰ１の発現を亢進することができ、また、脂肪組織の線維化も効果的に抑制することができる。その結果として、メタボリックシンドローム等を予防又は改善することが可能である。さらに、本発明によれば、肝線維化抑制剤及び／又は褐色脂肪細胞活性化剤であるタキシフォリン又はその塩の予防及び／又は治療的有効量を対象に投与することにより、様々な原因（肝炎ウイルス感染、ＮＡＳＨ、自己免疫性肝炎等）により引き起こされる肝線維化の予防及び／又は治療（若しくは改善）において有用な医薬組成物又は食品組成物を提供することができる。とりわけ、本発明によれば、これまで有効な予防又は治療法が知られていなかった線維化を伴うＮＡＳＨの新規且つ効果的な予防及び／又は治療剤を提供することができる。また、食事療法、運動療法、薬物療法（他の薬物との併用療法）、除鉄療法、及び／又は外科的治療（減量手術、肝移植）と組み合わせることにより、本発明におけるタキシフォリン又はその塩の予防及び／又は治療効果を増強することも可能である。
　本出願は、日本国で２０１９年６月２５日に出願された特願２０１９−１１７２２９を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (8)

  1. 　タキシフォリンを有効成分として含有する肝線維化抑制剤。
  2. 　肝線維化が、肝炎ウイルス感染、非アルコール性脂肪肝炎、又は自己免疫性肝炎により引き起こされるものである、請求項１に記載の肝線維化抑制剤。
  3. 　肝線維化が、非アルコール性脂肪肝炎により引き起こされるものである、請求項１に記載の肝線維化抑制剤。
  4. 　タキシフォリンを有効成分として含有する褐色脂肪細胞活性化剤。
  5. 　肝線維化を抑制するための、請求項４に記載の褐色脂肪細胞活性化剤。
  6. 　肝線維化が、肝炎ウイルス感染、非アルコール性脂肪肝炎、又は自己免疫性肝炎により引き起こされるものである、請求項５に記載の褐色脂肪細胞活性化剤。
  7. 　肝線維化が、非アルコール性脂肪肝炎により引き起こされるものである、請求項５に記載の褐色脂肪細胞活性化剤。
  8. 　請求項１~７のいずれか一項に記載の剤を有効成分として含有する、肝線維化を伴う非アルコール性脂肪肝炎の予防及び／又は治療剤。
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