KR20170026115A - 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 아리피프라졸은, C6 세포 및 U251 세포 내에서 우수한 암 세포 증식 억제 효과를 나타내며, C6 세포 내에서 아리피프라졸 농도 의존적으로 세포사멸(Apoptosis)의 마커인 blebbing, apoptotic bodies의 생성 증가, 암세포 사멸 촉진, 및 Active-Caspase의 양 증가 효과를 확인하였는바, 암의 예방 또는 치료에 유용한 의약품 및 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
암은 전인류가 극복해야 할 난치병 중 하나로서 우리나라에서도 전체 사망률의 가장 많은 원인 중의 하나라고 할 수 있다. 암을 정복하기 위해 세포주기나 세포사멸의 조절과 발암유전자나 암 억제 유전자들을 포함하는 새로운 표적을 모색함으로써 발전을 거듭해 왔으나 암의 발생률은 여전히 증가 추세에 있다. 현재, 암을 치료하기 위한 방법으로 절개술, 화학요법, 방사선요법, 절개술 등의 많은 방법이 개발되었지만 방사선 요법이나 절개술 등은 주로 암의 초기진단이 이루어졌을 때에만 효과가 있을 뿐 말기암으로 진행된 상태에서는 소용이 없으며 화학요법을 주로 사용하여 치료할 수 밖에 없다. 1940년대부터 암치료에 도입된 화학요법은 암의 시기와 관계없이 비교적 쉽게 적용할 수 있다는 장점이 있어서 현재 많은 관심이 집중되고 있으며, 여러 가지 항암 화학요법제가 개발되고 있다.
하지만, 상기 항암제들은 반복적으로 장기간 투여되거나 암이 재발된 경우에는 암세포가 항암제에 대한 내성을 획득함으로써 치료 효과를 상실하는 단점이 있다. 또한, 대부분의 항암제는 세포 내 핵산의 합성을 억제하거나 핵산에 직접 결합하여 그 기능을 손상시킴으로써 효과를 나타내는데, 이들 항암제는 암세포에만 선택적으로 작용하는 것이 아니라 정상세포, 특히 세포분열이 활발한 조직 세포에도 손상을 입히기 때문에 골수 기능 저하, 위장관 점막 손상, 탈모 등 여러 부작용이 나타나는 단점이 있다.
한편, 아폽토시스(apoptosis)는 프로그램된 세포 사멸로 알려져 있으며, 이는 세포 항상성 유지에서 중요한 역할을 수행하는 유전적 조절 메카니즘이다. 아폽토시스는 일반적으로 외인성(사멸 수용체) 경로 또는 내인성(미토콘드리아 내) 경로를 통해 유도될 수 있다. 외인성 경로에서, 그 리간드(ligand)에 의한 TNF/Fas-수용체의 라이게이션(ligation)은 카스파제-8 개시자의 절단을 유발하고, 효과자 카스파제-3을 직접적으로 활성화시키거나, Bcl-2 패밀리 멤버인 Bid의 절단을 유도한 후, 미토콘드리아 막으로 Bax의 전위를 유도한다. 반면, 내인성 경로는 미토콘드리아에 의해 매개되고, 아톱토틱 자극에 대한 반응에서, 미토콘드리아로부터 시토크롬 c 및 아폽토시스-유도 인자(apoptosis-inducing factor, AIF)가 방출되며, 이러한 인자들은 카스파제-의존적 및 비의존적 아폽토시스에 관여한다. 시토크롬(cytochrome) c는 Apaf-1과 결합하여 아폽토좀(apoptosome)으로 불리는 구조를 형성하고, 카스파제-9를 활성화시키고, 이어서 카스파제-3를 활성화시킨 다음, 최종적으로 아폽토틱 세포 사멸을 일으킨다. AIF는 카스파제 비의존적 아폽토시스의 징표로, 아폽토틱 자극 후에, 핵내로 전위되어, DNA 단편화(fragmentation)를 유도한다.
상기에서 기재한 바와 같이, 세포사멸의 유도에 따른 항암 치료 효과에 대한 관심의 증가와 함께 현재 사용되고 있는 항암제의 단점들을 극복한 암 치료제의 개발이 주요한 과제의 대상이 되고 있고, 이에 대한 연구(한국공개번호 10-2010-0036145호 등)가 이루어지고 있으나, 아직 미비한 실정이다.
본 발명자들은 아리피프라졸의 항암 효과에 대해 연구하던 중, C6 세포 및 U251 세포 내에서 아리피프라졸의 우수한 암 세포 증식 억제 효과를 확인하였으며, C6 세포 내에서 아리피프라졸 농도 의존적으로 세포사멸(Apoptosis)의 마커인 blebbing, apoptotic bodies의 생성 및 암세포 사멸을 촉진시키고, Active-Caspase의 양을 증가시킴을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
이에, 본 발명의 목적은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는, 암 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 아리피프라졸은 암 세포 내 Caspase-3 단백질의 활성을 증가시켜 세포사멸을 유도할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 아리피프라졸은 Src 키나아제 활성을 억제할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 아리피프라졸은 Bcl2, MMP2 및 MMP9의 발현을 억제할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 암은 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 골수암, 직장암, 인후암, 후두암, 폐암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 간암, 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 암은 신경아교종일 수 있다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공하고자 한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸의 암의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 아리피프라졸은, C6 세포 및 U251 세포 내에서 우수한 암 세포 증식 억제 효과를 나타내며, C6 세포 내에서 아리피프라졸 농도 의존적으로 세포사멸(Apoptosis)의 마커인 blebbing, apoptotic bodies의 생성 증가, 암세포 사멸 촉진, 및 Active-Caspase의 양 증가 효과를 확인하였는바, 암을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 약학적 조성물 또는 기능성 식품 조성물의 활성성분으로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 C6 세포 내에서 아리피프라졸이 암세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 2는 U251 세포 내에서 아리피프라졸이 암세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 LN428 세포 내에서 아리피프라졸이 암세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4는 MDA-MB-231 세포 내에서 아리피프라졸이 암세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 5는 MKN-1 세포 내에서 아리피프라졸이 암세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 6은 C6 세포 내에서 아리피프라졸 처리에 의한 세포 형태의 변화를 광학 현미경을 통하여 확인한 결과이다.
도 7은 C6 세포 내에서 아리피프라졸이 세포의 이동 (migration)에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 8은 U251 세포 내에서 아리피프라졸이 세포의 이동 (migration)에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 9는 C6 세포 내에서 아리피프라졸 처리에 의한 핵 수축을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 C6 세포 내에서 아리피프라졸 처리에 의한 Actin disruption을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 11은 C6 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 암세포의 세포사멸을 Flow cytometer를 통하여 확인한 결과이다.
도 12는 C6 세포 내에서 아리피프라졸에 의해 세포 분열 주기가 중단되는 것을 확인한 결과이다.
도 13은 C6 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 Bcl-2의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 14는 U251 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 MMP2 및 MMP 9의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 15는 U251 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 MMP2 및 MMP 9의 단백질 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 16은 C6 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 세포사멸 유도 및 억제 인자의 발현 활성 효과를 확인한 결과이다.
도 17은 C6 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 세포생존신호 관련 단백질 활성 효과를 확인한 결과이다.
도 18은 HEK 293 세포에서 Src 과 발현시 인산화된 Src 발현 활성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 19는 HEK 293 세포에서 계속해서 활성화되어 있는 Src (HA-Src CA)에서 인산화된 Src 발현 활성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 20은 HEK 293 세포에서 SH 2 및 SH 3 도메인을 제거한 Src에서 인산화된 Src 발현 활성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 21은 아리피프라졸의 인산화효소 활성 테스트 결과를 확인한 결과이다.
도 22는 대장암 세포를 유도한 동물 모델에서 아리피프라졸을 경구 투여한 마우스의 종양 크기를 확인한 결과이다.
도 23은 대장암 세포를 유도한 동물 모델에서 아리피프라졸을 경구 투여한 마우스의 종양 부피 증가량을 확인한 결과이다.
도 24는 대장암 세포를 유도한 동물 모델에서 아리피프라졸을 경구 투여한 마우스의 종양 무게를 확인한 결과이다.
도 2는 U251 세포 내에서 아리피프라졸이 암세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 3은 LN428 세포 내에서 아리피프라졸이 암세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 4는 MDA-MB-231 세포 내에서 아리피프라졸이 암세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 5는 MKN-1 세포 내에서 아리피프라졸이 암세포 증식에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 6은 C6 세포 내에서 아리피프라졸 처리에 의한 세포 형태의 변화를 광학 현미경을 통하여 확인한 결과이다.
도 7은 C6 세포 내에서 아리피프라졸이 세포의 이동 (migration)에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 8은 U251 세포 내에서 아리피프라졸이 세포의 이동 (migration)에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 9는 C6 세포 내에서 아리피프라졸 처리에 의한 핵 수축을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 10은 C6 세포 내에서 아리피프라졸 처리에 의한 Actin disruption을 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 11은 C6 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 암세포의 세포사멸을 Flow cytometer를 통하여 확인한 결과이다.
도 12는 C6 세포 내에서 아리피프라졸에 의해 세포 분열 주기가 중단되는 것을 확인한 결과이다.
도 13은 C6 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 Bcl-2의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 14는 U251 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 MMP2 및 MMP 9의 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 15는 U251 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 MMP2 및 MMP 9의 단백질 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
도 16은 C6 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 세포사멸 유도 및 억제 인자의 발현 활성 효과를 확인한 결과이다.
도 17은 C6 세포 내에 아리피프라졸 처리에 의한 세포생존신호 관련 단백질 활성 효과를 확인한 결과이다.
도 18은 HEK 293 세포에서 Src 과 발현시 인산화된 Src 발현 활성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 19는 HEK 293 세포에서 계속해서 활성화되어 있는 Src (HA-Src CA)에서 인산화된 Src 발현 활성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 20은 HEK 293 세포에서 SH 2 및 SH 3 도메인을 제거한 Src에서 인산화된 Src 발현 활성 억제 효과를 확인한 결과이다.
도 21은 아리피프라졸의 인산화효소 활성 테스트 결과를 확인한 결과이다.
도 22는 대장암 세포를 유도한 동물 모델에서 아리피프라졸을 경구 투여한 마우스의 종양 크기를 확인한 결과이다.
도 23은 대장암 세포를 유도한 동물 모델에서 아리피프라졸을 경구 투여한 마우스의 종양 부피 증가량을 확인한 결과이다.
도 24는 대장암 세포를 유도한 동물 모델에서 아리피프라졸을 경구 투여한 마우스의 종양 무게를 확인한 결과이다.
본 발명은 아리피프라졸(7-[4-[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]부톡시]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온)을 유효성분으로 함유하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 약학적 조성물 및 식품 조성물을 포함한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 아리피프라졸은, C6 세포 및 U251 세포 내에서 우수한 암 세포 증식 억제 효과를 나타내며, C6 세포 내에서 아리피프라졸 농도 의존적으로 세포사멸(Apoptosis)의 마커인 blebbing, apoptotic bodies의 생성 증가, 암세포 사멸 촉진, 및 Active-Caspase의 양 증가 효과를 확인하였다. 따라서, 본 발명에 따른 아리피프라졸은 암의 예방 또는 치료에 유용한 의약품 및 건강기능식품으로 사용될 수 있다.
상기 암은 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 골수암, 직장암, 인후암, 후두암, 폐암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 간암, 및 대장암 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 아리피프라졸과 함께 항암 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로오스 용액, 말토덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science, Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 아리피프라졸의 일일 투여량은 약 0.0001-100 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 0.001-50 ㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 암의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 아리피프라졸을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 아리피프라졸을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 아리피프라졸은 원료에 대하여 15 중량% 이하, 바람직하게는 10 중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당 및 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스 및 수크로오스와 같은 디사카라이드, 덱스트린 및 시클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 및 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 0.01-0.20g, 바람직하게는 약 0.04-0.10g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01-0.20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸을 피험자에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
상기 피험자는 인간 또는 비-인간을 포함하는 포유류이며, 비-인간 포유류는 마우스, 랫트, 개, 고양이, 말, 소, 양, 염소, 돼지, 토끼 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
1:
아리피프라졸의
암 세포
증식 억제 효과 확인
아리피프라졸이 암세포 증식에 미치는 영향을 확인하기 위하여, MTT 어세이를 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
실시예 1-1. 세포배양
C6, U251, LN-428, MKN-1, MDA-MB-231 및 HEK 293 세포를 penicillin (100 IU/ml) 및 streptomycin (100 μg/ml)과 10%의 FBS를 함유하는 RPMI1640 배지 또는 DMEM 배지를 이용하여 100 mm cell culture dish에 70-80%의 밀도로 배양하였다.
실시예 1-2. 세포 생존율
96-웰 플레이트에 1 × 106 cell/ml의 세포를 플레이팅하고, 각 웰에 아리피프라졸(6.25, 12.5, 25, 50, 및 100 μM)을 가한 다음, 37℃에서 각 면역실험 조건에 상응하는 배양시간(6, 24 시간) 동안 CO2 배양기에서 배양하였다. 이후 10㎕의 MTT (3-[4,5-dimethylthiazol-2-yl]-2,5-diphinyltetrazolium bromide) 용액(저장 농도: 5 mg/㎖)을 첨가하고 3 시간 동안 추가반응을 유도하였다. 반응 종료 및 포마잔 결정(formazan crystal)을 용해하기 위하여, 각 웰에 100 ㎕의 MTT 정지 용액 (0.01M HCl 내 10% 소듐 도데실 설페이트)을 추가적으로 첨가하였다. 세포 생존율은 MTT가 포마잔으로 환원된 양을 570 nm에서 흡광도를 측정하여 얻어진 OD 값을 통해 산출하였고, 그 결과를 도 1 내지 도 5에 나타내었다.
도 1 내지 도 5에 나타낸 바와 같이, 아리피프라졸은 C6, U251, LN-428, MKN-1 및 MDA-MB-231세포의 생존율을 크게 감소시켰다. 따라서, 아리피프라졸을 처리한 경우, 암세포의 증식이 농도 의존적으로 억제됨을 알 수 있다.
실시예
2:
아리피프라졸의
세포사멸 유도 효과 확인
2-1. 세포의 형태변화 확인
C6 세포 내에서 아리피프라졸이 세포의 형태에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
C6 세포를 24-well plate에 5 × 104 cell/ml 농도로 배양한 후, 아리피프라졸을 농도별(25, 50, 및 100 μM)로 처리하였다. 이후, 시간대별(0, 3, 6, 12, 및 24 h)로 광학현미경을 이용해서 형태를 촬영하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 아리피프라졸을 처리한 경우, Rat glioma cell line인 C6 세포 내에 세포사멸(Apoptosis)의 마커인 blebbing들이 생성되는 것을 확인할 수 있었다.
2-2. 세포 이동 억제 확인
아리피프라졸에 의해 세포의 이동 (migration)이 억제되는 것을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
C6 및 U251 세포를 12-well plate에 1 × 106 cell/㎖ 농도로 배양한 후, 물리적인 방법을 이용하여 세포와 세포사이에 임의의 틈을 만들어준 후, 아리피프라졸을 농도별로 처리하고 시간대별 (9, 24 및 30 h)로 광학현미경을 이용해서 형태를 촬영하였다. 또한, 데이터 산출 프로그램을 이용하여 이를 수치로 나타내었다.
그 결과, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 아리피프라졸을 처리한 경우, C6 및 U251 세포 내에서 세포의 이동이 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
2-3. 형광염색법을 이용한 세포사멸여부 확인
C6 세포 내에서 아리피프라졸에 의한 암세포의 세포사멸을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
보다 구체적으로, C6 세포를 12-well plate에 2.5 × 106 cell/ml 농도로 배양한 후, 아리피프라졸을 농도별로 (25, 50, 및 100 μM) 처리한 후, 원하는 형광염색을 하여 공초점 현미경을 이용해 이를 관찰하였다.
그 결과, 도 9 및 도10에 나타낸 바와 같이, 이리피프라졸을 처리한 경우, 세포사멸(Apoptosis)의 특징인 핵 수축 및 Actin disruption이 발생하는 것을 확인할 수 있었다.
2-4. 암세포의 세포사멸여부 확인
C6 세포 내에서 아리피프라졸이 암세포의 세포사멸에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
C6 세포를 12-well plate에 5 × 10 5 cell/ml 농도로 배양한 후, 아리피프라졸을 농도별(25, 50, 및 100 μM)로 처리하였다. 24시간 뒤 PBS를 이용해 세포를 모은 후, 원심분리를 이용해 세포만 분리하였다. 이후, 1X FACS buffer에 Cell을 현탁시킨 후, Annexin V, PI 염색약을 처리하였으며, 15분간 염색시킨 뒤 Flow cytometer를 이용하여 형광을 관찰하였고, 비교 실험군으로 Staurosporin(2.5 μM)을 이용하였다.
도 11 및 도 12에 나타낸 바와 같이, 아리피프라졸을 처리한 경우, 농도 의존적으로 Annexin V에 염색된 세포가 증가하였으며, 세포 분열 주기가 중단되는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 아리피프라졸은 암세포의 세포사멸을 촉진시킴을 알 수 있었다.
2-5. 아리피프라졸이 사이토카인의 mRNA 발현에 미치는 영향 확인
대식 세포주 RAW264.7 세포 내에서 아리피프라졸이 사이토카인의 mRNA발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여, RT-PCR을 이용하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
사이토카인의 mRNA 발현 정도를 전사 수준에서 측정하기 위하여, 각 시료를 일정시간 동안 처리하고, TRIzol 시약을 사용하여 total RNA를 추출하였다. 추출한 total RNA를 제1 가닥 cDNA 합성 키트 (Thermo scientific)를 사용하여 cDNA를 제조한 다음, 동량의 cDNA를 PCR로 증폭하였다. 이때, 사용한 표적단백질의 센스 및 안티센스 프라이머 염기서열은 기존문헌을 참조하여 제조하였고, 대조군 유전자로는 GAPDH를 사용하였다 (표 1 참조). PCR 증폭은 Hipi PCR kit (Elpis biotech)를 사용하여 각 실험군의 cDNA와 표적단백질들의 센스 및 안티센스 프라이머, 대조군 GAPDH 프라이머를 dNTP 250 μM, Tris-HCl (pH 8.3) 10 mM, KCl 50 mM, NgCl2 1.5 mM를 포함한 Hipi PCR kit 20 ㎕에서 수행하였다. PCR은 95 ℃에서 45 초간 변성, 55 ℃에서 45 초간 어닐링, 및 72 ℃에서 1분간 신장하는 조건으로 수행하였으며, 총 30 주기를 수행하였다. PCR로 증폭된 DNA는 1.5% 아가로오스 겔에서 전기영동 하였고, 분획된 DNA 밴드의 세기를 측정하였다. 결과는 도 13 및 14에 나타내었다.
| 프라이머 | 서열(5' -> 3') | |
| Bcl2 |
정방향 | CAC CCC TGG CAT CTT CTC CTT (서열번호 1) |
| 역방향 | CAC AAT CCT CCC CCA GTT CAC C (서열번호 2) | |
| MMP2 |
정방향 | CCC ACT GAG GAG TCC AAC AT (서열번호 3) |
| 역방향 | CAT TTA CAC GTC GGA TCT (서열번호 4) | |
| MMP9 |
정방향 | TCC CTG GAG ACC TGA GAA CC (서열번호 5) |
| 역방향 | GGC AAG TCT TCC GAG TAG TTT (서열번호 6) | |
| GAPDH |
정방향 | GTT ACC AGG GCT GCC TTC TC (서열번호 7) |
| 역방향 | GAT GGT GAT GGG TTT CCC GT (서열번호 8) |
그 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이, C6세포 내에서 아리피프라졸에 의해 세포사멸억제 인자인 Bcl-2의 mRNA 발현 정도가 감소하였으며, 도 14에 나타낸 바와 같이, U251 세포 내에서 아리피프라졸에 의해 세포 이동 관련 인자인 MMP2 및 MMP9의 mRNA 발현이 감소하는 것을 확인하였다. 따라서, 아리피프라졸의 농도 의존적으로 사이토카인의 분비 억제능이 우수함을 알 수 있다.
실시예
3:
아리피프라졸의
신호전달 단백질 인산화 억제 효능 측정
3-1. 카스파제(Caspase) 활성 유도 효과 확인
카스파제 (Caspase)는 세포사멸 (apoptosis)에 필수적인 역할을 수행하므로, C6 세포 내에서 아리피프라졸이 카스파제 활성 유도에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
보다 구체적으로, C6 세포를 penicillin (100 IU/ml) 및 streptomycin (100 μg/ml)과 10%의 FBS를 함유하는 RPMI 1640 배지를 이용해서 배양한 세포를 7 × 106 cell/㎖ 농도로 60 ㎜의 dish에서 전 배양시킨다. 이 후, 각 시료들을 처리하고 일정시간 후 세포들을 모아서 lysis buffer와 sonicator를 사용해 세포를 파쇄하여 western 표본을 얻었다. 그리고 각 표본의 단백질 농도를 BSA를 표준으로 잡고 측정하였으며, 이렇게 얻어진 값을 기준으로 단백질 농도가 되는 각 표본량을 가지고 SDS-PAGE를 실행하고, 웨스턴 블랏팅 방법을 사용해 PVDF membrane으로 단백질을 blotting 시킨 후, membrane을 5 % non-fat dried milk (Bio-rad)를 사용해 blocking시키고, 표적 단백질 항체 및 신호전달 단백질 항체 (MMP2,9/ pcaspase 3,8,9/ cleaved caspase 3,8,9/ Bcl-2/ Bax/ p53/ pSrc, pStat3, pAKT, pPI3K, HA, β-actin) 용액을 사용해 1차 처리하고, 다시 세척 단계 후 2차 항체 용액을 처리하고 세척한다. 그리고 암실에서 membrane에 ECL 용액 (Amersham, England)을 골고루 분주하여 X-ray film으로 감광하였고, 그 결과를 도 15 내지 도 17에 나타내었다.
그 결과, 도 15에 나타낸 바와 같이, U251 세포에서 아리피프라졸에 의해 세포이동 관련 인자인 MMP2 및 MMP9의 단백질 발현이 감소하였으며, 도 16에 나타낸 바와 같이, C6 세포에서 아리피프라졸에 의해 세포사멸 유도인자인 Active-Caspase 3, Active-Caspase 8, Active-Caspase 9 및 p53의 양을 증가시키는 것을 확인 하였으며, 세포 사멸이 유도되기 전 단계인 Pro-Caspase 3, Pro-Caspase 8, Pro-Caspase9 및 Bcl-2의 양을 감소시키는 것을 확인하였다.
또한, 도 17에 나타낸 바와 같이, C6 세포에서 아리피프라졸은 세포생존신호 관련 단백질의 활성을 감소시켰으며, 또한, 대표적인 발암 유전자인 Src를 표적으로 하는 것을 확인하였다.
3-2. 아리피프라졸의 Src 단백질 활성의 미치는 영향 확인
상기 실시예 3-1의 결과를 토대로 아리피프라졸의 세포생존신호 관련 단백질인 Src의 활성을 직접적으로 억제하는지를 더욱 확인하기 위해서, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
보다 구체적으로, HEK 293 세포주를 Opti-MEM을 이용하여 6-well 플레이트에 분주한 후, 37 ℃ 5 % CO2 세포배양기에서 전 배양하였다. 배양 후 세포가 50% 밀도가 되었을 때, PEI 법을 이용하여 pcDNA, HA-Src, HA-Src CA, HA-Src KD, HA-Src SH2, HA-Src SH3 DNA를 transfection 하였다. PEI 법은 DNA 1 ㎍과 PEI 3 ㎍을 Opti-MEM에 각각 희석해 준 후, 상온에서 20분 동안 배양한 후, 각각 희석액을 혼합하여 다시 20분 배양하는 방법으로 진행하였다. 배양 후 혼합액을 세포가 분주된 6-well 플레이트에 넣어준 후, 6시간 후 세포배양 배지[10 % FBS, 1 % 페니실린/스트렙토마이신 in DMEM]로 교체해주고, 24시간 배양 후 아리피프라졸을 농도별로 처리한 후 12시간 배양하였다. 이 후, Western blot을 수행한다.
그 결과, 도 18에 나타낸 바와 같이, HEK 293 세포에서 Src를 과 발현시켰을 때, 아리피프라졸에 의해 Src의 활성상태인 인산화된 Src의 발현을 감소시키는 것을 확인하였으며, 도 19에 나타낸 바와 같이, 계속해서 활성화되어 있는 Src(HA-Src CA)에서 아리피프라졸에 의해 Src의 활성상태인 인산화된 Src의 발현을 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, 도 20에 나타낸 바와 같이, SH 2 및 SH 3 도메인을 제거한 Src에서도 아리피프라졸에 의해 Src의 활성상태인 인산화된 Src의 발현을 감소시키는 것을 확인하였다.
3-3. 아리피프라졸의 Src 인산화효소 활성 억제 효과 확인
상기 실시예 3-1의 결과를 토대로 아리피프라졸의 세포생존신호 관련 단백질인 Src의 활성을 직접적으로 억제하는지를 더욱 확인하기 위해서, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
아리피프라졸의 인산화력 억제 효과를 평가하기 위해서, 미국 Millipore사의 kinase profiler service를 이용하였으며, 보다 구체적으로, 최종 용액 부피를 25 ㎕로 하여, Syk와 Src 1 내지 5 mU을 반응버퍼와 배양시, MgATP를 첨가하여 반응을 개시하였으며, 40분간 상온에서 반응시킨 뒤, 3 % 인산 용액을 5 ㎖ 첨가하여 반응을 정시시켰다. 이 후, 상기 용액을 10 ㎕를 덜어서 P30 filtermat에 점적 한 후, 75 mM의 인산으로 5분씩 3회 세척하여 메탄올로 건조시킨 뒤 섬광계수기로 측정하였다.
그 결과, 도 21에 나타낸 바와 같이, 아리피프라졸이 Src 인산화효소 활성을 감소시킨다는 것을 확인하였다.
실시예 4. 대장암 동물 모델을 이용한 아리피프라졸의 암 억제 효과 확인
대장암 동물 모델에서 아리피프라졸의 암 억제 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
보다 구체적으로, 6주령 수컷 BALB/c 마우스의 등 털을 제모크림을 이용하여 제거한 후, 이틀 뒤 Abertin을 이용하여 전신마취를 시켰다. 이 후, 대장암세포인 CT 26을 1 × 106 cells로 등에 이식하고, 이식 하루 후, 17일 동안 1 ㎎/㎏의 아리피프라졸을 경구 투여한다. 이 때, 경구 투여하는 동안 3일에 한번 씩 종양의 크기를 측정하고, 경구 투여 18일 후, 마우스를 희생시켜 종양의 무게를 측정하였다.
그 결과, 도 22에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸을 경구 투여한 마우스의 종양 크기가 더 작은 것을 확인하였으며, 도 23에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸을 경구 투여한 마우스의 경우 대조군에 비해 종양이 덜 자라는 것을 확인하였다.
또한, 아리피프라졸을 경구투여한 마우스의 종양의 무게는 대조군에 비해 적게 나가는 것을 확인할 수 있었다. 따라서, 생체 내에서 아리피프라졸의 암 억제 활성 효과가 우수함을 알 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예
1 : 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
아리피프라졸 200㎎
유당 100㎎
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
아리피프라졸 200㎎
옥수수전분 100㎎
유당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
아리피프라졸 200㎎
옥수수전분 100㎎
유당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 주사제의 제조
아리피프라졸 200㎎
만니톨 100㎎
Na2HPO4·12H2O 2㎎
주사용 멸균 증류수 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분을 혼합하여 주사제를 제조하였다.
제제예
2 : 식품의 제조
본 발명의 아리피프라졸을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
1. 조리용 양념의 제조
아리피프라졸 20-95 중량%로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2. 토마토 케찹 및 소스의 제조
아리피프라졸 0.2-1.0 중량%를 토마토 케찹 또는 소스에 첨가하여 건강 증진용 토마토 케찹 또는 소스를 제조하였다.
3. 밀가루 식품의 제조
아리피프라졸 0.5-5.0 중량%를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
4. 스프 및 육즙(gravies)의 제조
아리피프라졸 0.1-5.0 중량%를 스프 및 육즙에 첨가하여 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
5. 그라운드 비프(ground beef)의 제조
아리피프라졸 10 중량%를 그라운드 비프에 첨가하여 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
6. 유제품(dairy products)의 제조
아리피프라졸 5-10 중량%를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
제제예
3 : 음료의 제조
1. 탄산음료의 제조
아리피프라졸 10-15%, 설탕 5-10%, 구연산 0.05-0.3%, 카라멜 0.005-0.02%, 비타민 C 0.1-1%의 첨가물을 혼합하고, 여기에 75-80%의 정제수를 섞어서 시럽을 만들었다. 상기 시럽을 85-98℃에서 20-180초간 살균하여 냉각수와 1:4의 비율로 혼합한 다음 탄산가스를 0.5-0.82%를 주입하여 아리피프라졸을 함유하는 탄산음료를 제조하였다.
2. 건강음료의 제조
아리피프라졸(고형분 2.5%, 97.16%), 대추 엑기스(65 brix, 2.67%), 과체복합 추출물(고형분 70%, 0.12%), 비타민 C(0.02%), 판톤텐산칼슘 (0.02%), 감초 추출물(고형분 65%, 0.01%)을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.
3. 야채쥬스의 제조
아리피프라졸 0.5g을 토마토 또는 당근 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
4. 과일쥬스의 제조
아리피프라졸 0.1g을 사과 또는 포도 쥬스 1,000㎖에 가하여 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
<110> RESEARCH & BUSINESS FOUNDATION SUNGKYUNKWAN UNIVERSITY
<120> Composition comprising aripiprazole for preventing or treating
cancer
<130> MP16-379
<150> KR 10-2015-0120409
<151> 2015-08-26
<160> 8
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of Bcl2
<400> 1
cacccctggc atcttctcct t 21
<210> 2
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of Bcl2
<400> 2
cacaatcctc ccccagttca cc 22
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of MMP2
<400> 3
cccactgagg agtccaacat 20
<210> 4
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of MMP2
<400> 4
catttacacg tcggatct 18
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of MMP9
<400> 5
tccctggaga cctgagaacc 20
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of MMP9
<400> 6
ggcaagtctt ccgagtagtt t 21
<210> 7
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> forward primer of GAPDH
<400> 7
gttaccaggg ctgccttctc 20
<210> 8
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> reverse primer of GAPDH
<400> 8
gatggtgatg ggtttcccgt 20
Claims (7)
- 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 아리피프라졸은 암 세포 내 Caspase-3 단백질의 활성을 증가시켜 세포사멸을 유도하는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 아리피프라졸은 Src 키나아제 활성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 아리피프라졸은 Bcl2, MMP2 및 MMP9의 발현을 억제하는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 암은 신경아교종, 갑상선암, 부갑상선암, 골수암, 직장암, 인후암, 후두암, 폐암, 식도암, 췌장암, 대장암, 위암, 설암, 피부암, 뇌종양, 자궁암, 두부 또는 경부암, 담낭암, 구강암, 결장암, 항문 부근암, 간암, 및 대장암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 5항에 있어서, 상기 암은 신경아교종인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는, 암의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
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