JP2016509020A - フマル酸ジメチルを有效成分として含む腎臓纎維症の予防または治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
フマル酸ジメチルの処理時、PAI-1、α-SMA、フィブロネクチン及びコラーゲンIの発現を確認するために、下記のような実験を行った。まず、腎臓基質細胞(renal fibroblast cell、NRK-49F)を12時間飢えさせた後、フマル酸ジメチルを1時間処理した。その後、TGF-β(transforminggrowth factor-beta)(2ng/ml)を処理してPAI-1(plasminogen activator inhibitor1)、α-SMA(alpha-smooth muscle actin)、フィブロネクチン(Fibronectin)、コラーゲンΙ(CollagenTypeΙ)のような細胞外基質(Extracellular matrix)の発現がフマル酸ジメチル(DMF)によって減少されるか否かを半定量的(semi-quantitative)RT-PCRを通じて確認した。この結果を図1A(6時間)、B(24時間)に示した。
NRK-49F細胞をフマル酸ジメチルに1時間処理した後、TGF-β(2ng/ml)で6時間刺激した。その後、PAI-1、α-SMAのmRNA発現量を実時間でRT-PCR分析し、フマル酸ジメチルの效果を確認した。データは独立的に三回測定し、平均±SEM(標準偏差)は次のとおりである。*P<0.01vs.対照群;**P<0.01、#P<0.001vs.TGF-β刺激(図1Cの上端);*P<0.001vs.対照群;**P<0.01、#P<0.001vs.TGF-β刺激(図1Cの下端)。この結果を図1Cに示した。
TGF-βによって刺激されたNRK-49F細胞とRMC(rat mesangial cell)にフマル酸ジメチルを処理して、PAI-1の発現をウエスタンブロット(Western blot)分析法によって確認した。この結果を図1D(NRK-49F)、E(RMC)に示した。
AD-293細胞を24時間ALK5(TGF-β構造活性タイプI受容体)があったり又はないPAI-1-Luc、または(CAGA)9MLP-Lucプラスミドに形質を感染させた。上記細胞を12時間栄養を欠乏させた後、TGF-β(2ng/ml)で5時間刺激を与え、RLU値を測定した。データは独立的に三回測定し、平均±SEMは次のとおりである。(A)*P<0.001vs.リポーター(reporter)単独;**P<0.001、***P<0.01vs.TGF-β刺激(図2Aの左側)。#P<0.05vs.リポーター(reporter)単独;**P<0.01、***P<0.05vs.ALK5刺激(図2Aの右側)。(B)*P<0.01vs.リポーター(reporter)単独;**P<0.01vs.TGF-β刺激(図2Bの左側)。*P<0.01vs.リポーター(reporter)単独;**P<0.05、***P<0.01vs.ALK5刺激(図2Bの右側)。この結果を図2A、Bに示した。
TGF-βによって刺激されたSmad3リン酸化に対するフマル酸ジメチルの影響をウエスタンブロットを通じて確認してみた。欠乏されたNRK-49F細胞とRMC(rat mesangial cell)細胞をフマル酸ジメチルに1時間予め処理しておいた後、TGF-β(2ng/ml)で1時間刺激を与えた。データは独立的に三回測定し、棒グラフは平均±SEMを意味する。(C)*P<0.01vs.対照群、**P<0.05vs.TGF-β刺激。(D)*P<0.001vs.対照群、**P<0.05、#P<0.01、##P<0.001vs.TGF-β刺激。この結果を図2C(NRK-29F)、D(RMC)に示した。
血清が含まれていない培地で飢えさせたNRK-49F細胞(Serum-starved cell)及びRMC細胞で抗酸化酵素発現の転写因子であるNrf2の発現とフマル酸ジメチル(40μmol/l)の関係を調べるために、上記二つの細胞のNrf2発現量をサザンブロットを通じて時間帯ごとに確認した。この結果を図3A(NRK-49F細胞)、E(RMC 細胞)に示した。
アデノウイルス(Ad-Nrf2)を利用してNrf2を過発現させた時、コラーゲンΙを始め、細胞外基質成分の発現に及ぼす影響をRNA水準で確認するために、24時間欠乏されたNRK-29F細胞をAd-Nrf2で感染させた。その後、TGF-β(2ng/ml)で6時間、12時間または24時間刺激を与えた。この結果を図3B(6時間)、C(12時間)、D(24時間)に示した。
アデノウイルス(Ad-Nrf2)が細胞外基質成分の発現に与える影響をタンパク質水準で確認するために、TGF-βによって刺激されたRMC細胞にAd-Nrf2を感染させ、サザンブロットでPAI-1のタンパク質発現量を確認した。また、TGF-βまたはALK5で刺激されたAD-293細胞を通じてNrf2の效果を調べた。ここでAD-293細胞は、PAI-1-LucプラスミドとNrf2-発現プラスミド、ALK5発現プラスミドとともに、またはこれらなしに24時間相互感染(cotransfect)した後、12時間血清が含まれていない培地で飢えさせ、TGF-βに5時間刺激を与えた。この結果を図3F、Gに示した。
NRK-49F細胞とRMC細胞を24時間血清が含まれていない培地で飢えさせた後、Ad-GFPまたはAd-Nrf2に感染させてTGF-βで1時間刺激した。そして、二つの細胞で発現されたSmad3リン酸化の程度をウエスタンブロットで確認した。データは独立的に三回測定し、棒グラフは平均±SEMを意味する。(A)*P<0.01vs.対照群、**P<0.05vs.TGF-β刺激。(B)*P<0.001vs.対照群、**P<0.05、#P<0.01vs.TGF-β刺激。この結果を図4A(NRK-49F)、B(RMC)に示した。
フマル酸ジメチルによって増加されたNrf2が細胞外基質成分の発現に影響を与えるのか否かを確認するために、先ずNrf2 siRNA(small interfering RNA)を使用した場合、Nrf2発現の減少の可否を確認した。実験はAD-293細胞をNrf2-siRNAと対照群(scrambled siRNA)にそれぞれ感染させた後、24時間培養した。そして、血清がない培地で12時間培養した後、フマル酸ジメチル(40μmol/l)を1時間処理し、半定量的(semi-quantitative)RT-PCRを行った。この結果を図4Cに示した。
フマル酸ジメチルによって抑制された(CAGA)9MLP-Lucの活性(TGF-β処理される)に対するNrf2-siRNAの效果を調べた。AD-293細胞を12時間血清が含まれていない培地で飢えさせた後、(CAGA)9MLP-Lucに対照群-siRNAまたはNrf2-siRNAを24時間相互感染(cotransfection)させた。その後、TGF-βに5時間刺激を与え、フマル酸ジメチル(40μmol/l)で1時間処理した。データは独立的に三回測定し、棒グラフは平均±SEMを意味する。*P<0.01vs.リポーター(reporter)単独、**P<0.05vs.TGF-β刺激、***P<0.05vs.フマル酸ジメチルを処理した対照群-siRNA。この結果を図4Dに示した。
フマル酸ジメチルによって抑制されたコラーゲンΙmRNA発現(TGF-β処理される)に対するNrf2-siRNAの效果を調べた。NRK-29F細胞を24時間対照群-siRNAとNrf2-siRNAに感染させた後、12時間飢えさせた。細胞はフマル酸ジメチル(10μmol/l)で1時間予め処理し、TGF-βに24時間刺激を与えた後、半定量的(semi-quantitative)RT-PCR分析に使用した。この結果を図4Eに示した。
1.フマル酸ジメチルとHO-1、NQO1の関係を確認
NRK-49F細胞でフマル酸ジメチルによる活性化酵素であるHO-1(heme-oxygenase-1)とNQO1の発現量を確認した。細胞はフマル酸ジメチル(40μmol/l)を処理し、半定量的(semi-quantitative)RT-PCR分析を行った。結果を図5Aに示した。
AD-293細胞のNQO1とHO-1mRNAの発現に対するsiRNAの效果を半定量的(semi-quantitative)RT-PCRで確認した。
TGF-βで刺激されたNRK-49F細胞において、PAI-1、α-SMA、フィブロネクチンのmRNA発現のフマル酸ジメチル媒介性の抑制がNQO1またはHO-1によってノックダウン(knock-down)されるのか調べた。NRK-49細胞はNQO1またはHO-1に対するsiRNAで24時間感染させた。血清が含まれていない培地で飢えさせた細胞をフマル酸ジメチル(40μmol/l)に1時間予め処理した後、TGF-β(2ng/ml)で6時間刺激を与え、半定量的(semi-quantitative)RT-PCRを行った。この結果を図5Dに示した。
によって誘導された腎臓纎維症(renal fibrosis)に対するフマル酸ジメチルの效果を確認。
1.散剤の製造
フマル酸ジメチル 2g
乳糖 1g
上記の成分を混合し、気密布に充填して散剤を製造した。
フマル酸ジメチル 100mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
上記の成分を混合した後、通常の錠剤製造方法にしたがって打錠し、錠剤を製造した。
フマル酸ジメチル 100mg
コーンスターチ 100mg
乳糖 100mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
上記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法にしたがってゼラチンカプセルに充電してカプセル剤を製造した。
本発明のフマル酸ジメチルを含む食品を次のように製造した。
フマル酸ジメチル20〜95重量%で健康増進用調理用薬味を製造した。
フマル酸ジメチル0.2〜1.0重量%をトマトケチャップまたはソースに添加して健康増進用トマトケチャップまたはソースを製造した。
フマル酸ジメチル0.5〜5.0重量%を小麦粉に添加し、この混合物を利用してパン、ケーキ、クッキー、クラッカー及び麺類を製造し、健康増進用食品を製造した。
フマル酸ジメチル0.1〜5.0重量%をスープ及び肉汁に添加して健康増進用肉加工製品、麺類のスープ及び肉汁を製造した。
フマル酸ジメチル10重量%をグラウンドビーフに添加して健康増進用グラウンドビーフを製造した。
フマル酸ジメチル5〜10重量%を牛乳に添加し、上記牛乳を利用してバター及びアイスクリームのような多様な乳製品を製造した。
1.炭酸飲料の製造
砂糖5〜10%、クエン酸0.05〜0.3%、カラメル0.005〜0.02%、ビタミンC0.1〜1%の添加物を混合し、これに79〜94%の精製水を入れてシロップを作り、上記シロップを85〜98℃で20〜180秒殺菌して冷却水と1:4の割合で混合した後、炭酸ガスを0.5〜0.82%注入して本発明のフマル酸ジメチルウル含む炭酸飲料を製造した。
液状果糖(0.5%)、オリゴ糖(2%)、砂糖(2%)、食塩(0.5%)、水(75%)のような副材料とフマル酸ジメチルを均質に配合して瞬間殺菌した後、これをガラス瓶、パットボトルなどの小包み容器に包装して健康飲料を製造した。
フマル酸ジメチル5gをトマトまたはニンジンジュース1,000mlに加えて健康増進用野菜ジュースを製造した。
フマル酸ジメチル1gをりんごまたは葡萄ジュース1,000mlに加えて健康増進用フルーツジュースを製造した。
Claims (5)
- フマル酸ジメチル(Dimethylfumarate、DMF)を有效成分として含む腎臓纎維症の予防または治療用薬学的組成物。
- 上記フマル酸ジメチルは、Smad3リン酸化を減少させることを特徴とする、請求項1に記載の腎臓纎維症の予防または治療用薬学的組成物。
- 上記フマル酸ジメチルは、TGF-β/Smad信号を減少させることを特徴とする、請求項1に記載の腎臓纎維症の予防または治療用薬学的組成物。
- 上記フマル酸ジメチルは、Nrf2発現を促進することを特徴とする、請求項1に記載の腎臓纎維症の予防または治療用薬学的組成物。
- フマル酸ジメチルを有效成分として含む腎臓纎維症の予防または改善用食品組成物。
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