KR20130112236A - 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈로 유도된 염증 억제용 조성물 - Google Patents
부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈로 유도된 염증 억제용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈로 유도된 염증 억제용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 부티르산 나트륨이 TNF-α 및 IL-6와 같은 고 글루코즈에 의해 유도된 사이토카인의 분비를 억제하고, NF-kB 전사 활성을 억제하며, HAT 활성을 감소시키고, p300 및 아세틸화된 CBP/p30 유전자 발현을 감소시키며, 및 HDAC 활성을 유도할 수 있음을 확인함으로써, 상기 부티르산 나트륨을 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증성 질환의 예방 및 치료의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
Description
본 발명은 부티르산 나트륨(sodium butyrate)을 함유하는 고 글루코즈에 의해 유도되는 염증 억제용 조성물에 관한 것이다.
고혈당증(Hyperglycemia)은 다양한 당뇨합병증에 대한 주요한 기여자로서 그 원인이 된다. 당뇨(Diabets mellitus)는 불충분하거나 비효율적인 인슐린 분비 및 증가된 혈액 글루코즈에 의해 특정되는 대표적인 염증성 질환이다. 고 글루코즈는 염증성 사이토카인인 종양괴사인자-알파(tumor necrosis factor-α, TNF-α), 및 케모카인, 핵인자-kB(Nuclear Factor-kB, NF-kB)의 발현을 증가시킨다. 에피제네틱스(후성유전체)는 DNA 염기서열의 변화없이 유전자 발현의 변화를 가져오는 것을 말하며, 이 발명에서는 DNA와 히스톤의 변형(modification)에 관심을 갖게 되었다. 고 글루코즈는 히스톤 아세틸화를 억제함에 의해 염색질 리모델링을 조절하는 후성적 변화(epigenetic change)를 통해 전염증 사이토카인을 유도한다. 천연물 유래 식이인자에 의한 에피제네틱스 변형(epigenetics modification)은 당뇨병 및 당뇨합병증의 아주 탁월한 치료 및 예방타켓이 될수 있으리라 생각이 되나, 당뇨병에서의 에피제네틱 특성이 정상인에 비해서 뚜렷함에도 불구하고 에피제네틱스 지식을 활용한 당뇨병 및 당뇨합병증에서의 히스톤 아세틸화효소 저해제 및 탈아세틸 효소 유도제의 연구는 매우 미흡한 상태이다. 또한 식이와 이러한 당뇨 및 당뇨합병증에 관한 에피제네틱스 지식을 활용한 연구는 거의 전무한 상태이다. 최근에 여러 연구에서는 당뇨병에서 후성적 조절(epigenetic control)의 역할은 밝혀지고 있는 실정이나 아직 천연물유래 소재를 이용하여 당뇨병에서의 후성적조절을 연구한 바는 미흡한 편이고 그 메카니즘 역시 명확하지 않다.
TNF-α는 대식세포, 단핵구, 평활근 세포, 림프계 세포 및 섬유아세포를 포함하는 많은 세포 유형에 의해 생산되는 전염증 사이토카인이다. TNF-α는 다양한 염증성 케모카인을 유도시키는 것에 의한 염증 효과에 관련된다. TNF-α는 전사인자 NF-kB 및 MAP 키나아제 계열의 활성을 포함하는 신호 이벤트의 캐스케이드를 개시한다.
NF-kB는 많은 염증 유전자의 발현을 위해 요구되는 중요한 전사인자이다. NF-kB는 알러지 염증 반응에서 염증 자극에 대한 반응을 매개하는 TNF-α, IL-6와 같은 사이토카인의 발현에 중요한 역할을 한다. 포유류에서, 다음과 같은 NF-kB 계열은 5 구성원이 있다: RelA/p65, RelB, c-Rel, NF-kB1/p50, 및 NF-kB2/p52. p50-RelA/p65 헤테로다이머는 전사인자 중 Rel 계열의 전형적인 구성원이다. 또한, 그것은 NF-kB 의존적 염증 유전자들의 프로모터에 결합하여 이들 유전자의 발현을 유도한다. p65는 NF-kB의 필수적인 요소이다. NF-kB 활성은 RelA/p65 아세틸화 및 탈아세틸화에 의해 조절되고, 이들은 히스톤 아세틸전달효소(histone acetyltransferases, HATs) 및 히스톤 탈아세틸화효소(histone deacetylases, HDACs)에 의해 매개된다.
히스톤은 유전자 전사 활성을 규정하는데 중요한 역할을 한다. HDACs 및 HATs에 의해 두 방향으로 작용하게 조절되는, 히스톤 아세틸화/탈아세틸화는 염증에서 중요한 역할을 하는 주요한 후성적 이벤트이다. 히스톤 아세틸화는 전사인자 NF-kB의 증가된 결합과 관련된다. HDAC 및 HAT는 전염증 반응을 조절하는데 주요한 역할을 한다. 변형된 HAT 및 HDAC 활성은 암, 당뇨병, 심장비대 및 천식을 포함하는 여러 질환을 야기할 수 있다. 고 글루코즈는 내인성 HAT 활성을 가지는 전사 공활성체 분자 p300의 집적에 의해 NF-kB 활성을 유도하여, DNA 풀림에 의해 히스톤 아세틸화 및 전염증 사이토카인 분비를 야기한다. 히스톤 아세틸화는 NF-kB의 증가된 활성과 관련되고 이것은 NF-kB의 RelA/p65 서브유닉의 증가된 아세틸화를 야기한다.
부티르산 나트륨(sodium butyrate)은 부티르산(butyric acid)의 나트륨 염이다. 부티르산 나트륨은 장에서 탄수화물대사로부터 생겨나는 짧은 천연지방산 사슬로써 포유류 세포의 암세포 증식 억제, 분화 유도 및 유전자 발현의 유도 또는 저해를 포함하는 다양한 효과를 가진다. 그러나 자세한 기전은 연구되어 있지 않다. 부티르산은 염색질 구조 및 기능에서 히스톤 과아세틸화의 역할을 결정하기 위한 필수적인 운반체로서 암세포에서 HDAC활성을 억제하였다.(Davie, JR. Nutr. 133 (7 Suppl): 2485S-2493S, 2003 Inhibition of histone deacetylase activity by butyrate.) 인간 암세포에 부티르산 나트륨의 처리는 히스톤 과아세틸화를 야기하고, 부티르산 자체는 HDAC 활성을 억제한다. 그러나 자세한 기전은 연구되어 있지 않다. 또한 당뇨병환경에서 부티르산 나트륨이 염증을 억제하고 그 메카니즘으로 NF-kB 활성을 억제하고 후성적 조절에 영향을 미치는지는 대한 분자 메커니즘도 보고된바 없다.
이에, 본 발명자들은 항염증 효과에 대한 부티르산 나트륨의 메커니즘을 명확히 하기 위해 예의노력한 결과, 부티르산 나트륨이 인간 단핵구에서 고 글루코즈 조건 하에서 히스톤 아세틸화/탈아세틸화를 변화시켜 NF-kB 신호 경로를 통해 염증성 사이토카인의 유전자 발현을 억제시킬 수 있음을 확인하여, 상기 부티르산 나트륨을 고 글루코즈에 의해 유도되는 염증 유발 사이토카인 억제에 유용하게 사용할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 부티르산 나트륨(sodium butyrate)을 함유하는 고 글루코즈에 의해 유도된 염증성 사이토카인 생성 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 부티르산 나트륨을 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 부티르산 나트륨을 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증성 질환 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 부티르산 나트륨(sodium butyrate)을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유도된 염증성 사이토카인 생성 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 건강식품을 제공한다.
아울러, 본 발명은 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강식품을 제공하는 것이다.
본 발명은 부티르산 나트륨(sodium butyrate)이 고 글루코즈에 의해 유도된 TNF-α 및 IL-6와 같은 염증성 사이토카인의 분비를 억제하고, NF-kB 전사 활성을 억제하며, HAT 활성을 감소시키고, p300 및 아세틸화된 CBP/p30 유전자 발현을 감소시키며, 및 HDAC 활성을 유도할 수 있음을 확인함으로써, 상기 부티르산 나트륨을 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 부티르산 나트륨(sodium butyrate)의 화학식을 나타내는 그림이다.
도 2는 부티르산 나트륨의 배양된 고 글루코즈(high glucose, HG)로 유도된 THP-1 세포에 대한 세포 독성을 나타내는 그래프이다. 세포 생존도에 대한 부티르산 나트륨의 효과를 48시간 동안 CCK-8 분석에 의해 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 부티르산 나트륨의 고 글루코즈로 유도된 THP-1 세포의 사이토카인 분비에 대한 억제 효과를 나타내는 그림이다.
도 3의 A는 세포(1 x 105cells/ml)를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, TNF-α 및 IL-6의 mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR(quantitative real-time PCR)에 의해 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 B는 세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후 배지를 채취한 다음, TNF-α의 농도를 제조사의 지시에 따라 ELSIA 분석 키트에 의해 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 C는 세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, 세포를 채취한 다음, 핵 용해물(nuclear lysate)을 제조한 후, TNF-α의 수준을 웨스턴 블랏 분석에 의해 측정한 결과를 나타내는 그림이다.
여기서, p<0.05, **p<0.01, 및 ***p<0.001 (HG 군과 비교하여)이다.
도 4는 부티르산 나트륨의 고 글루코즈로 유도된 THP-1 세포의 HAT(histone acetylase) 및 HDAC(histone deacetylase) 활성에 대한 조절 효과를 나타내는 그림이다.
도 4의 A는 세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, 세포를 채취한 다음, 핵 용해물을 제조한 후, HAT 활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4의 B는 세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, 세포를 채취한 다음, 핵 용해물을 제조한 후, HDAC 활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4의 C는 핵 단백질인 p300을 추출한 후, 아세틸화된 CBP(CREB-binding protein)/p300 수준을 웨스턴 블랏 분석에 의해 측정한 결과를 나타내는 그림이다.
여기서, *p<0.5 (HG 군과 비교하여)이다.
도 5는 부티르산 나트륨의 고 글루코즈로 유도된 THP-1 세포의 유전자 발현 수준의 억제 효과를 나타내는 그림이다.
도 5의 A는 세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, 핵 용해물을 제조한 다음, NF-kB p65 및 아세틸화된 NF-kB p65에 대한 유전자 발현 수준을 웨스턴 블랏 분석에 의해 측정한 결과를 나타내는 그림이다.
도 5의 B는 도 5의 A에서 p300과 함께 면역침강(immunoprecipitation)시킨 다음, p300과 아세틸화된 NF-kB p65의 결합을 웨스턴 블랏 분석에 의해 측정한 결과를 나타내는 그림이다.
도 2는 부티르산 나트륨의 배양된 고 글루코즈(high glucose, HG)로 유도된 THP-1 세포에 대한 세포 독성을 나타내는 그래프이다. 세포 생존도에 대한 부티르산 나트륨의 효과를 48시간 동안 CCK-8 분석에 의해 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 부티르산 나트륨의 고 글루코즈로 유도된 THP-1 세포의 사이토카인 분비에 대한 억제 효과를 나타내는 그림이다.
도 3의 A는 세포(1 x 105cells/ml)를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, TNF-α 및 IL-6의 mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR(quantitative real-time PCR)에 의해 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 B는 세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후 배지를 채취한 다음, TNF-α의 농도를 제조사의 지시에 따라 ELSIA 분석 키트에 의해 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 3의 C는 세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, 세포를 채취한 다음, 핵 용해물(nuclear lysate)을 제조한 후, TNF-α의 수준을 웨스턴 블랏 분석에 의해 측정한 결과를 나타내는 그림이다.
여기서, p<0.05, **p<0.01, 및 ***p<0.001 (HG 군과 비교하여)이다.
도 4는 부티르산 나트륨의 고 글루코즈로 유도된 THP-1 세포의 HAT(histone acetylase) 및 HDAC(histone deacetylase) 활성에 대한 조절 효과를 나타내는 그림이다.
도 4의 A는 세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, 세포를 채취한 다음, 핵 용해물을 제조한 후, HAT 활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4의 B는 세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, 세포를 채취한 다음, 핵 용해물을 제조한 후, HDAC 활성을 측정한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 4의 C는 핵 단백질인 p300을 추출한 후, 아세틸화된 CBP(CREB-binding protein)/p300 수준을 웨스턴 블랏 분석에 의해 측정한 결과를 나타내는 그림이다.
여기서, *p<0.5 (HG 군과 비교하여)이다.
도 5는 부티르산 나트륨의 고 글루코즈로 유도된 THP-1 세포의 유전자 발현 수준의 억제 효과를 나타내는 그림이다.
도 5의 A는 세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, 핵 용해물을 제조한 다음, NF-kB p65 및 아세틸화된 NF-kB p65에 대한 유전자 발현 수준을 웨스턴 블랏 분석에 의해 측정한 결과를 나타내는 그림이다.
도 5의 B는 도 5의 A에서 p300과 함께 면역침강(immunoprecipitation)시킨 다음, p300과 아세틸화된 NF-kB p65의 결합을 웨스턴 블랏 분석에 의해 측정한 결과를 나타내는 그림이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 부티르산 나트륨(sodium butyrate)을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유도된 염증성 사이토카인 생성 억제용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 부티르산 나트륨은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
본 발명에 따른 부티르산 나트륨은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 이의 이성질체 또는 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 또는 수화물을 모두 포함한다.
또한, 본 발명에 따른 부티르산 나트륨은 시판되는 것을 사용하거나 유기합성분야에서 알려진 통상의 합성방법을 이용하여 합성된 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 부티르산 나트륨은 고 글루코즈에 의해 유발되는 사이토카인 생성을 억제하고, 고 글루코즈에 의해 유도된 HAT(histone acetylase) 활성의 증가를 억제하고 HDAC(histone deacetylase) 활성의 감소를 증가시키며, 고 글루코즈에 의해 유도된 NF-kB 전사 활성을 억제하는 활성을 나타냄으로써, 염증 억제제 또는 염증성 질환 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이때 상기 염증성 질환은 당뇨병 또는 당뇨합병증인 것이 바람직하고, 상기 당뇨합병증은 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 케토산증, 고삼투성비케톤성 혼수, 젖산증, 당뇨병성 치매, 뇌졸중, 뇌경색, 급성심근경색, 동맥경화증, 만성신부전증, 말초혈관질환 및 당뇨병성 발로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 한가지 실시예에서는 인간 단핵구에서 고 글루코즈 조건 하에서 후성적 조절 및 전염증 사이토카인 분비에 대한 부티르산 나트륨의 효과를 분석한 결과, 부티르산 나트륨이 TNF-α 및 IL-6와 같은 고 글루코즈에 의해 유도된 사이토카인의 분비 및 NF-kB 전사 활성을 유의적으로 억제하고, HAT 활성, p300 및 아세틸화된 CBP/p30 유전자 발현을 유의적으로 감소시키고, HDAC 활성을 유의적으로 유도하는 것을 확인하였다. 따라서, 본 발명에서는 부티르산 나트륨은 후성적 변화를 통해 단핵구에서 고 글루코즈에 의해 유도된 사이토카인 생산을 억제하는 활성을 가지고 있으므로, 상기 부티르산 나트륨을 염증 억제제의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명에 따른 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 하기의 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 (elixirs) 등이 있는데, 이들 제형은 상기 유효성분 이외에 통상적으로 사용되는 충진제, 증량제, 습윤제, 붕해제, 활택제, 결합제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 1종 이상 사용할 수 있다. 붕해제로는 한천, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 무수인산일수소 칼슘염 등이 사용될 수 있고, 활택제로는 실리카, 탈크, 스테아르산 또는 이의 마그네슘염 또는 칼슘염, 폴리에틸렌 글리콜 등이 사용될 수 있으며, 결합제로는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리딘, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 등이 사용될 수 있다. 이외에도 락토즈, 덱스트로오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오스, 글리신 등을 희석제로 사용할 수 있으며, 경우에 따라서는 일반적으로 알려진 비등 혼합물, 흡수제, 착색제, 향미제, 감미제 등을 함께 사용할 수 있다.
또한, 상기 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사제, 정맥주사제, 근육 내 주사제 또는 흉부 내 주사제를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 부티르산 나트륨을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 멸균되거나 또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다. 필요한 경우, 본 발명에 따른 상기 조성물은 기타의 약제, 예를 들면, 다른 치료제와 조합하여 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘(calcium carbonate), 슈크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물을 단위 용량 형태로 제형화하는 경우, 유효성분으로서 부티르산 나트륨을 약 0.1 ~ 1,500 mg의 단위 용량으로 함유되는 것이 바람직하다. 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 따라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 1 ~ 500 mg 범위가 보통이다. 성인에게 근육 내 또는 정맥 내 투여 시 일 회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 5 ~ 300 mg의 전체 투여량이면 충분할 것이나, 일부 환자의 경우 더 높은 일일 투여량이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 0.03 g/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 8 mg/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 건강식품을 제공한다.
아울러, 본 발명은 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 염증성 질환은 당뇨병 또는 당뇨합병증인 것이 바람직하고, 상기 당뇨합병증은 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 혈관병증, 당뇨병성 케토산증, 고삼투성비케톤성 혼수, 젖산증, 당뇨병성 치매, 뇌졸중, 뇌경색, 급성심근경색, 동맥경화증, 만성신부전증, 말초혈관질환 및 당뇨병성 발로 구성된 군으로부터 선택된 어느 하나인 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 부티르산 나트륨은 고 글루코즈에 의해 유발되는 사이토카인 생성을 억제하고, 고 글루코즈에 의해 유도된 HAT 활성의 증가를 억제하고 HDAC 활성의 감소를 증가시키며, 고 글루코즈에 의해 유도된 NF-kB 전사 활성을 억제하는 활성을 나타냄으로써, 염증 억제 또는 염증성 질환 예방 및 개선을 위한 건강식품 조성물에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강 보조식품 또는 건강 기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부티르산 나트륨은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명에 따른 부티르산 나트륨은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 부티르산 나트륨은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 부티르산 나트륨 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하 실시예 및 제조예를 통해 본 발명의 내용을 보다 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다.
세포의 배양
THP-1 세포는 10 % FBS, 100 U/ml의 페니실린 및 100 ㎍/ml의 스트렙토마이신을 포함하는 RPMI(Roswell Park Memorial Institute)(Gibco)에서 유지시켰다. THP-1 세포(1×105 cells/ml)는 삼투압 대조군(19.5 mmol/l 만니톨) 또는 부티르산 나트륨(3 ~ 10 uM)의 존재 또는 부존재 하에서 정상 혈당(normoglycemic)(NG, 5.5 mmol/L 글루코즈) 또는 고 혈당(hyperglycemic)(HG, 20 mmol/L glucose) 조건에서 배양하였고, 사이토카인 분비 측정을 위해 48시간 동안 방치하였으며, 세포를 인산완충 생리식염수(phosphatebuffered saline, PBS)로 세척한 다음, 세포를 채취하였다.
고
글루코즈
조건 하에서 배양된
THP
-1 세포에 대한 부티르산 나트륨의 세포독성 확인
부티르산 나트륨이 고 글루코즈에 의해 유도된 THP-1 세포에 대한 세포독성을 가지는지를 조사하기 위해, 세포수 측정(Cell Counting Kit, CCK) 분석을 이용하여 측정하였다.
구체적으로, 부티르산 나트륨(도 1)은 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)(St Louis, MI, USA)에서 구입하였고, 부티르산 나트륨을 포함하는 DMSO를 모액(stock solution)으로 사용하였으며 배양 배지로 희석시켰다. 0.2% DMSO를 용매 대조군(vehicle control)으로 사용하였다. THP-1 세포를 96-웰 플레이트에서 4×103 cells/well로 접종한 다음, 부티르산 나트륨으로 처리한 후 48시간 동안 배양하였다. 세포 생존도는 제조사의 프로토콜에 따라 Cell Counting Kit-8(Dojindo Molecular Technologies, ML)를 이용하여 세 번 반복 측정하였다. 흡광도는 Wallac EnVision microplate reader(PerkinElmer, Finland)를 이용하여 측정하였다.
통계학적 분석을 위해, 유의성은 Student's t-test에 의해 결정하였고, 차이는 ***p<0.01 및 **p<0.1일 때, 유의성이 있는 것으로 고려되었다.
그 결과, 부티르산 나트륨(1 ~ 30 uM; 48 h) 처리에 의한 세포독성 효과는 관찰되지 않았다(도 2).
단핵구에서 고
글루코즈
조건 하에서의 염증성 사이토카인 발현에 대한 부티르산 나트륨의 억제 효과 확인
부티르산 나트륨이 고 글루코즈에 의해 유도된 THP-1 세포에서 TNF-α 및 IL-6와 같은 전염증 사이토카인의 유전자 발현을 억제하는지 조사하기 위해, 실시간(Real-Time) PCR 시스템 및 ELISA 키트를 이용하여 분석하였다.
<3-1> 실시간
PCR
을 이용한
TNF
-α 및
IL
-6의
mRNA
수준 측정
세포(1 x 105cells/ml)를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, TNF-α 및 IL-6의 mRNA 수준을 정량적 실시간 PCR(quantitative real-time PCR)을 수행하여 측정하였다. 구체적으로, 정량적 실시간 PCR은 다음과 같이 수행하였다.
프라이머는 온라인 프라이머 설계 프로그램(Rozen and Skaletsky, 2000)을 이용하여 설계하였다. 총 RNA는 제조사의 프로토콜에 따라 TRIzol 시약(Life Technologies, MD)을 이용하여 분리하였다. 총 RNA의 농도 및 순도는 260 및 280 nm에서 흠광도를 측정하여 산출하였다. 첫 번째 가닥 cDNA는 2 mg의 총 RNA 및 1 mM의 oligo-dT18 프라이머 및 Omniscript 역전사효소(Qiagen, CA)를 이용하여 합성하였다. SYBR green-based 정량적 PCR은, 제조사의 프로토콜에 따라 1:50으로 희석된 3 ml의 첫번째 가닥 cDNA 및 10 pmole의 프라이머(bioneer)(Daejeon, Korea)를 갖는 Stratagene Mx3000P 실시간 PCR 시스템 및 Brilliant SYBR Green Master Mix(Stratagene, CA)를 이용하여 수행하였다. 상기 PCR 반응은 3가지 부분으로 고려하였다. 첫 번째 부분(95℃에서 10분 동안)은 폴리머라아제를 활성화시켰다; 두 번째 부분은 94℃에서 40초 동안(변성), 60℃에서 40초 동안(풀림), 및 72℃에서 1분 동안(연장)하는 3-단계 사이클링(35 사이클)을 포함시켰다; 세 번째 부분은 95℃에서 1분 동안, 55℃에서 30초 동안, 95℃에서 30초 동안 PCR 산물 온도 해리 곡선[녹는 곡선(melting curves)]을 생성시키는 것을 수행하였다. 모든 반응은 세 번 반복 수행하였고, 데이타는 2-△△ CT 방법(Livak and Schmittgen, 2001)에 의해 분석하였다. GAPDH를 대조군 유전자로 사용하였다. 유의성은 GAPDH에 의해 정상화된 2-△△ CT 값으로 결정하였다.
<3-2>
ELISA
를 이용한
TNF
-α의 농도 측정
다양한 농도의 부티르산 나트륨으로 세포에 처리한 후 48시간 뒤에, 세포 배지를 채취하였다. 그런 다음, 제조사의 프로토콜에 따라 TNF-α ELISA 분석 키트(Abcam, Cambridge, MA, USA)를 이용하여 TNF-α의 농도를 측정하였다. 값은 분석을 위한 설계된 표준 곡선을 기초로 하여 산출하였다.
<3-3>
웨스턴
블랏
분석을 이용한
TNF
-α의 수준 측정
세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, 세포를 채취한 다음, 핵 용해물(nuclear lysate)을 제조한 후, TNF-α의 수준을 웨스턴 블랏 분석을 수행하여 측정하였다. 구체적으로, 웨스턴 블랏 분석은 다음과 같이 수행하였다.
세포를 4℃에서 10 mM Tris-HCl(pH 7.5), 150 mM NaCl, 0.05%(v/v) Tween 20, 1 mM PMSF, 및 한 프로테아제 억제제 칵테일 정제(Roche, Germany)를 포함하는 완충용액에서 균질화시킨 다음, 10,000 × g에서 15분 동안 원심분리시켰다. 상청액을 세포질 단백질 분획으로 사용하였고 핵 단백질은 NucBuster 단백질 추출 키트(Novagen, Germany)를 이용하여 추출하였다. 단백질 농도는 BCA 단백질 분석 키트(Pierce, IL)를 이용하여 측정하였다. 샘플(20 mg)을 샘플 완충용액[100 mM Tris-HCl, 2% 도데실 황산나트륨(sodium dodecyl sulfate), 1% 2-멀캅토에탄올(2-mercaptoethanol), 2% 글리세롤(glycerol), 0.01% 브로모페놀 블루(bromophenol blue), pH 7.6]과 혼합한 후, 95℃에서 15분 동안 인큐베이트시킨 다음, 10% 폴리아크릴아마이드 겔 위에 적재시켰다. 전기영동은 Mini Protean 3 Cell(Bio-Rad, CA)를 이용하여 수행하였다. 분해된 단백질들은 니트로셀루로오스 막(Scheicher & Schnell BioScience, Germany)에 이동하였다. 적재된 단백질의 양 및 이동 효율을 확인하기 위해, 상기 막을 Ponceau S 염색 용액으로 염색시켰다. 면역분석을 위해, 상기 막을 세척한 후, 블라킹 완충용액(10 mM Tris-HCl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 0.1% Tween 20, 3% 탈지분유)에서 인큐베이트시킨 다음, 실온에서 2시간 동안 희석된 1차 항체(1:1000)와 함께 인큐베이트시켰다. 1차 항체 반응 후에, 상기 막을 블라킹 완충용액으로 세 번(각 15분) 세척한 다음, 1시간 동안 희석된 2차 항체(1:2000)로 프로브시켰다. 상기 막을 세 번(각 15분) 세척한 후, LAS-3000 발광 이미지 분석기(Fuji Photo Film Co., Ltd., Japan)를 이용한 SuperSignal West Femto Maximum Sensitivity Substrate(Pierce Biotechnology)로 현상하였다.
그 결과, 고 글루코즈 조건 하에서 염증성 사이토카인 분비는 정상 혈당에 비해 유의적으로 증가하였다. 만니톨은 고삼투압 대조군으로 사용하였으며, 이는 사이토카인 분비에 영향을 미치지 않았다. 부티르산 나트륨은 고 글루코즈에 의해 유도되는 TNF-α 및 IL-6의 mRNA 발현 수준을 농도 의존적으로 억제시켰다(도 3의 A). 또한, 전염증 사이토카인의 유전자 발현에 대한 부티르산 나트륨의 효과를 확인하기 위해, ELISA를 이용하여 세포 배지에서 사이토카인 수준을 분석하였고, 웨스턴 블랏 분석에 의해 핵 용해물에서 사이토카인 수준을 분석한 결과, 부티르산 나트륨은 고 글루코즈 조건 하에서 인간 단핵구의 사이토카인 분비를 유의적으로 감소시켰다(도 3의 B 및 C).
단핵구에서 고
글루코즈
조건 하에서의
히스톤
아세틸화에
대한 부티르산 나트륨의 조절 효과 확인
부티르산 나트륨이 고 글루코즈에 의해 유도된 THP-1 세포에서 히스톤 아세틸화 정도를 조절하는지 조사하기 위해, ELISA 키트 및 웨스턴 블랏 분석을 이용하여 분석하였다.
<4-1>
ELISA
를 이용한
HAT
및
HDAC
활성 측정
다양한 농도의 부티르산 나트륨으로 세포에 처리한 후 48시간 뒤에, 세포 배지를 채취한 다음, 핵 용해물을 준비하였다. 그런 다음, 각 군으로부터 50 ug의 핵 용해물 단백질을 채취한 후 HAT 및 HDAC 활성을 각각 측정하였다. 실험은 제조사의 프로토콜에 따라 HAT 및 HDAC 분석 키트(Biovison, Mountain View, CA)를 이용하여 측정하였다. 흡광도는 405 nm 및 440 nm에서 측정하였다.
<4-2>
웨스턴
블랏
분석을 이용한
아세틸화된
CBP
/
p300
수준 측정
핵 단백질인 p300을 추출한 후, 아세틸화된 CBP/p300, p300 및 HDAC의 수준을 상기 실시예 <3-3>에 기재된 바와 같은 방법으로 웨스턴 블랏을 수행하였다. 이때, p300 항체 및 아세틸 CBP/p300 항체는 Cell Signaling Technology(Beverly, MA, USA)에서 구입하였고, HDAC1 항체, HDAC2 항체 및 HDAC3 항체는 Abcam(Cambridge, MA, USA)에서 구입하였다.
그 결과, 부티르산 나트륨은 고 글루코즈 조건 하에서 HAT 활성을 증가시키고 HDAC 활성을 감소시켰다(도 4의 A 및 B). 또한, 부티르산 나트륨은 내인성 HAT를 포함하는 공활성체인 p300 발현 및 아세틸화된 CBP/p300 발현을 고 글루코즈 조건 하에서 정상 혈당 조건에 비해 감소시켰다(도 4의 C).
고
글루코즈
조건 하에서
NF
-
kB
p65
활성에 대한 부티르산 나트륨의 억제 효과 확인
부티르산 나트륨이 고 글루코즈에 의해 유도된 THP-1 세포에서 NF-kB 활성을 조절하는지 알아보기 위해, NF-kB p65의 활성 및 아세틸화에 대한 부티르산 나트륨의 효과를 면역침강(Immunoprecipitation) 및 웨스턴 블랏 분석을 이용하여 분석하였다.
<5-1>
웨스턴
블랏
분석을 이용한
NF
-
kB
p65
및
아세틸화된
NF
-
kB
p65
의 발현 수준 측정
세포를 부티르산 나트륨으로 48시간 동안 처리한 후, 핵 용해물을 제조한 다음, NF-kB p65 및 아세틸화된 NF-kB p65에 대한 발현 수준을 상기 실시예 <3-3>에 기재된 바와 같은 방법으로 웨스턴 블랏 분석을 수행하였다. 이때, NF-kB p65 항체, p-NF-kB p65 항체, 및 아세틸화된 p65 항체는 각각 Cell Signaling Technology(Beverly, MA, USA)에서 구입하였다.
<5-2>
면역침강을
이용한
p300
과
아세틸화된
NF
-
kB
p65
의 결합 수준의 측정
핵 단백질인 p300을 추출한 후, p300과 아세틸화된 NF-kB p65를 함께 면역침강시킨 다음, p300과 아세틸화된 NF-kB p65의 결합을 웨스턴 블랏 분석에 의해 측정하였다. 구체적으로, 면역침강은 다음과 같이 수행하였다.
샘플(300 ug)을 4℃에서 1시간 동안 단백질 A/G 플러스 아가로즈(Santacruze biotehchnology, Inc, Cam USA)와 혼합시켰다. 1시간 후에, 상청액을 프레쉬 튜브에 채취한 다음, 4℃에서 하룻밤 동안 항체(2 ug/ml와 함께 인큐베이트시켰다. 인큐베이션 후에 샘플을 4℃에서 2시간 동안 40 ul 단백질 A/G 플러스 아가로즈와 혼합시켰다. 상기 샘플을 마이크로-원심분리에 의해 채취한 다음 PBS로 세 번 세척하였다. 세척 단계 후에 상기 샘플을 15 ul 2×SDS 샘플 완충용액과 혼합시킨 다음 웨스턴 블랏 분석을 수행하였다.
그 결과, 부티르산 나트륨이 NF-kB p65의 아세틸화 및 인산화를 유의적으로 감소시켰다(도 5의 A). 또한, 염증에 대한 부티르산 나트륨의 후성적 조절을 확인하기 위해, NF-kB 관련 염증 사이토카인을 위해 p300이 아세틸화된 NF-kB p65에 결합하는지 조사한 결과, 부티르산 나트륨이 p300 및 NF-kB p65의 결합을 감소시켰다(도 5의 B).
<
제조예
1> 정제의 제조(직접 가압)
화학식 1의 화합물 5.0 ㎎
락토오스 14.1 ㎎
크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎
통상적인 정제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합하고 가압하여 정제를 제조하였다.
<
제조예
2> 정제의 제조(습식 조립)
화학식 1의 화합물 5.0 ㎎
락토오스 16.0 ㎎
녹말 4.0 mg
프리솔베이트 80 0.3 mg
실리콘 다이옥사이드 2.7 ㎎
마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎
화학식 1의 화합물을 체로 친 후, 락토오스와 녹말을 혼합하였다. 이후, 폴리솔베이트를 순수한 물에 녹인 녹인 후, 적당량을 활성성분, 락토오스 및 녹말 혼합물에 첨가한 다음 미립화하였다. 건조 후에 미립을 제질한 후, 콜로이달 실리콘 다이옥사이드 및 마그네슘 스타아레이트와 혼합하였다. 미립을 가압하여 정제를 제조하였다.
<
제조예
3> 캅셀제의 제조
화학식 1의 화합물 5.0 ㎎
락토오스 14.8 ㎎
폴리비닐피롤리돈 10.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎
통상적인 캅셀제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 첨가하여 균일하게 혼합한 후 적절한 크기의 젤라틴 캅셀에 충진하여 목적하는 캅셀제를 제조하였다.
<
제조예
4> 주사제의 제조
화학식 1의 화합물 100 ㎎
만니톨 180 ㎎
Na2HPO4·12H2O 26 ㎎
증류수 2974 ㎎
통상적인 주사제의 제조 방법에 따라, 상기 성분들을 제시된 함량으로 함유시켜 주사제를 제조하였다.
<
제조예
5> 건강식품의 제조
화학식 1의 화합물 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎎
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
<
제조예
6> 건강 음료의 제조
화학식 1의 화합물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (14)
- 부티르산 나트륨(sodium butyrate)을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 부티르산 나트륨은 하기 화학식 1로 나타내는 것을 특징으로 하는, 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제 1항에 있어서, 조성물은 고 글루코즈에 의해 유도된 염증성 사이토카인 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는, 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 약학적 조성물.
- 제 3항에 있어서, 염증성 사이토카인은 종양괴사인자-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α) 또는 인터류킨6(Interleukin-6, IL-6)인 것을 특징으로 하는, 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 조성물은 고 글루코즈에 의해 유도된 HAT(histone acetylase) 활성의 증가를 억제하고, HDAC(histone deacetylase) 활성의 감소를 증가시키는 것을 특징으로 하는, 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서, 조성물은 고 글루코즈에 의해 유도된 핵인자-kB(Nuclear Factor-kB, NF-kB)의 활성을 억제시키는 것을 특징으로 하는, 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 약학적 조성물.
- 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유도된 염증성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제 7항에 있어서, 부티르산 나트륨은 하기 화학식 1로 나타내는 것을 특징으로 하는, 고 글루코즈에 의해 유도된 염증성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]
.
- 제 7항에 있어서, 상기 염증성 질환은 당뇨병 또는 당뇨합병증인 것을 특징으로 하는, 고 글루코즈에 의해 유도된 염증성 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 건강식품.
- 제 10항에 있어서, 부티르산 나트륨은 하기 화학식 1로 나타내는 것을 특징으로 하는, 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증 억제용 건강식품:
[화학식 1]
.
- 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈에 의해 유도된 염증성 질환 예방 및 개선용 건강식품.
- 제 12항에 있어서, 부티르산 나트륨은 하기 화학식 1로 나타내는 것을 특징으로 하는, 고 글루코즈에 의해 유발되는 염증성 질환 예방 및 개선용 건강식품:
[화학식 1]
.
- 제 13항에 있어서, 상기 염증성 질환은 당뇨병 또는 당뇨합병증인 것을 특징으로 하는, 고 글루코즈에 의해 유도된 염증성 질환 예방 및 개선용 건강식품.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120034466A KR20130112236A (ko) | 2012-04-03 | 2012-04-03 | 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈로 유도된 염증 억제용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020120034466A KR20130112236A (ko) | 2012-04-03 | 2012-04-03 | 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈로 유도된 염증 억제용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130112236A true KR20130112236A (ko) | 2013-10-14 |
Family
ID=49633271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020120034466A KR20130112236A (ko) | 2012-04-03 | 2012-04-03 | 부티르산 나트륨을 유효성분으로 함유하는 고 글루코즈로 유도된 염증 억제용 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20130112236A (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2020058424A1 (de) * | 2018-09-19 | 2020-03-26 | Flexopharm Brain Gmbh & Co. Kg | Mittel zur verwendung bei der behandlung von patienten mit systemischen entzündungserscheinungen und oxidativem stress bei terminaler niereninsuffizienz |
| CN112826816A (zh) * | 2021-03-16 | 2021-05-25 | 汕头大学·香港中文大学联合汕头国际眼科中心 | 丁酸钠制备的预防、控制、治疗眼疾的药物及其应用 |
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2012
- 2012-04-03 KR KR1020120034466A patent/KR20130112236A/ko not_active Application Discontinuation
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| CN112826816A (zh) * | 2021-03-16 | 2021-05-25 | 汕头大学·香港中文大学联合汕头国际眼科中心 | 丁酸钠制备的预防、控制、治疗眼疾的药物及其应用 |
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