KR20180043251A - 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 조성물 및 방법 Download PDF

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매튜 엘. 트리프
클린턴 제이. 다힐버그
존 지. 바비쉬
모한 카아디그
웨이 가오
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네이춰스 선샤인 프로덕츠, 인코포레이티드
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Abstract

개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 조성물 및 방법이 본원에서 개시된다. 한 가지 실례에서, 상기 조성물은 효과량의 산화질소의 NOS 의존성 공급원; 효과량의 산화질소의 NOS 독립된 공급원; 및 효과량의 골수세포형과산화효소 저해제를 포함할 수 있고; 여기서 상기 조성물은 개체에서 산화질소 수준을 조성물의 투여에 앞서 개체에서 산화질소의 가용한 공급원에 의해 제공된 수준을 초과하여 급성으로 올린다. 산화질소 요법에 반응하는 질환 또는 장애에 대해 개체를 치료하는 방법이 또한 제시되고, 산화질소의 생합성을 동시에 증가시키고, 질산염/아질산염 수준을 증가시키고, 그리고 골수세포형과산화효소 활성을 저해함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것을 포함한다.

Description

산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 조성물 및 방법
우선권 데이터
본 출원은 2015년 8월 28일자 제출된 미국 가출원 일련 번호 62/211,673에 우선권을 주장하고, 이것은 본원에 참조로서 편입된다.
배경
산화질소는 다수의 대사 경로에 영향을 주고, 그리고 혈관 신호전달, 뉴런 신호전달, 평활근 수축, 생물에너지학, 혈소판 부착, 혈소판 응집, 면역성 및 세포 사멸에서 일정한 역할을 수행한다. 산화질소의 감소된 생체이용가능 수준은 다양한 질환 및 장애에 관여한다. 산화질소는 심혈관, 신경, 폐, 위장관, 신장 및 면역계의 기능에서 핵심적인 역할을 수행한다. 생체이용가능 NO에서 급성 증가를 제공하는 제제 및 방법은 건강상 이익을 제공할 것이다.
개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 조성물 및 방법이 본원에서 개시된다. 한 가지 실례에서, 상기 조성물은 효과량의 산화질소의 NOS 의존성 공급원; 효과량의 산화질소의 NOS 독립된 공급원; 및 효과량의 골수세포형과산화효소 저해제를 포함할 수 있고; 여기서 상기 조성물은 개체에서 산화질소 수준을 조성물의 투여에 앞서 개체에서 산화질소의 가용한 공급원에 의해 제공된 수준을 초과하여 급성으로 올린다. 산화질소 요법에 반응하는 질환 또는 장애에 대해 개체를 치료하는 방법이 또한 제시되고, 산화질소의 생합성을 동시에 증가시키고, 질산염/아질산염 수준을 증가시키고, 그리고 골수세포형과산화효소 활성을 저해함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것을 포함한다.
도면의 간단한 설명
본 발명의 특질 및 이점은 첨부 도면과 함께 고려될 때, 본 발명의 특질을 예증하는 다음의 상세한 설명으로부터 명백할 것이다. 이들 도면은 예시적인 구체예를 단지 묘사하고, 그리고 이런 이유로, 범위를 제한하는 것으로 고려되지 않는 것으로 이해된다.
도면 1은 불량한 eNOS-관련된 NO 생합성에 관련된 병리생리학적 질환을 개략적으로 전시한다;
도면 2는 심대사 위험 요인에 관련된 말초 혈관 질환에서 NO의 긍정적인 효과를 개략적으로 전시한다;
도면 3은 NOS-의존성 (L-아르기닌) 및 NOS 독립된 (NO3/NO2) 경로에 의한 NO 생산을 개략적으로 전시한다;
도면 4는 산화질소 주기를 개략적으로 전시한다;
도면 5는 작용 접근 시스템 병리의 특정한 부위에서 NO로의 NO2 환원을 위한 경로를 개략적으로 전시한다;
도면 6은 심대사 병리 및 산화 스트레스에서 골수세포형과산화효소의 복수 역할을 개략적으로 전시한다;
도면 7은 급성 질환 예방 및 만성 질환 야기에서 골수세포형과산화효소의 이중 역할을 개략적으로 전시한다;
도면 8은 심혈관 질환에서 핵심 단백질의 니트로화에서 골수세포형과산화효소의 다중기능성 역할 [A], 그리고 본 발명에 의해 설명된 신규한 피토복합체에 의해 동시에 저해된 3개의 추정 작용 부위 [B]를 묘사한다;
도면 9는 실시예 1 & 2에 따라서, 2개의 상이한 경우에서 [A] F1 및 F2에 대해 각각 n =5 및 n=4 개체, 그리고 [B] F1 및 F2의 이중-복용을 소비하는 단일 개체에 대해 투약후 0, 30, 60 및 90 분에서 상대적 타액 NO 생물마커 농도를 그래픽적으로 제시한다; 그리고
도면 10은 실시예 3에 따라서, n =5 개체에 대해 F3의 투약 이후에 0, 30, 60 및 90 분에서 상대적 타액 NO 생물마커 농도를 그래픽적으로 제시한다.
상세한 설명
발명 구체예를 개시하고 설명하기에 앞서, 본원에서 개시된 특정 구조, 과정 단계, 또는 물질에 대한 어떤 제한도 의도되지 않을 뿐만 아니라, 유관한 분야에서 당업자에 의해 인식되는 바와 같은 이들의 등가물을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 이용된 용어는 특정 실례를 단지 설명하는데 이용되고 제한하는 것으로 의도되지 않는 것으로 또한 이해되어야 한다. 상이한 도면에서 동일한 참조 번호는 동일한 요소를 나타낸다. 흐름도 및 흐름 공정에서 제공된 숫자는 단계 및 작업을 예증함에 있어서 명료함을 위해 제공되고, 그리고 특정 순서 또는 서열을 반드시 지시하는 것은 아니다. 달리 정의되지 않으면, 본원에서 이용된 모든 기술 용어와 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 평균적 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서, 단수 형태는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상을 포함한다.
본 명세서에서 이용된 바와 같이, 단수 형태 ("a", "an" 및 "the")는 문맥에서 달리 지시되지 않으면, 복수 지시대상에 대한 명시적인 뒷받침을 또한 제공한다. 가령, "부형제"는 하나 또는 그 이상의 부형제를 지칭한다.
용어 "약"은 편차의 정도를 지칭하기 위해 본원에서 이용된다. 이것은 대략, 영역 내에, 거의, 또는 주변을 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 함께 이용될 때, 이것은 진술된 수치 값 위아래로 경계를 확장함으로써 상기 범위를 수식한다. 용어 "약"과 관련하여 이용된 수치 값에 대한 본 명세서에서 뒷받침은 마치 "약"이 이용되지 않은 것처럼 정확한 수치 값 그 자체에 대해서도 제공되는 것으로 이해된다.
본원에서 이용된 바와 같이 "급성"은 설정되거나, 또는 명확하게 의도된 양의 시간 내에 원하는 효과를 획득하는 것을 지칭한다. 한 가지 실례에서, 급성은 투약후 30-120 분 내에서 발생하고 최대 8 시간 동안 지속되는 농도, 생산, 분비, 생합성 및/또는 생체이용률에서 증가 또는 감소를 지칭한다.
"베르가모트"는 베르가모트 오렌지 (시트러스 베르가미아 루소 (Citrus Bergamia Risso))를 지칭한다. 이러한 감귤류 종은 이탈리아 남부의 칼라브리아 지역에서 풍부하게 재배되고, 그리고 수 세기 동안 심혈관 병을 치료하기 위한 칼라브리아 민간 약제에서 이용되었다. 베르가모트는 자연발생 플라보노이드 글리코시드의 2가지 3-히드록시메틸글루타닐 (HMG) 유도체 브루티에리딘 및 멜리티딘을 포함한다. 이들 글리코시드는 각각, 글루코실화된 헤스페레틴 및 나린게닌의 HMG 유도체이고, 그리고 스타틴으로서 알려져 있는 상업적으로 가용한 HMG-CoA 환원 효소 저해제에 구조적 유사성을 갖는다. 본원에서 이용된 바와 같이 베르가모트는 과일 및/또는 추출물을 지칭하는데 교체가능하게 이용될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이 "심대사-연관된 병리" 또는 "심대사 위험 요인"은 심혈관 기능장애와 연관된 병리의 위험을 증가시키는 임의의 상태를 지칭한다. 이것은 일반적으로, NO의 국부화된 생산을 감소시키고 동일한 부위에서 MPO 활성을 증가시키는 것의 조합으로부터 발생한다. 이런 병리의 무제한적 실례는 다음을 포함한다: 협심증, 동맥성 플라크 빌드업, 심부 정맥 혈전증, 치매, 당뇨병 (유형 1, 2 및 3), 당뇨병성 발 장애, 상승된 글루코오스, 인슐린 또는 HOMA 점수, 상승된 hs-CRP (1.0 pmol/L보다 큰 수준), 상승된 골수세포형과산화효소 (350 pmol/L보다 큰 수준), 내피 기능장애, 발기 장애, 370 pmol/L보다 큰 피브리노겐 수준, HDL 변형, 심장마비, 심부전, 고혈압 (140/90보다 큰 BP), 지질단백질-연관된 포스포리파아제 A2 (200 pmol/L보다 큰 LpPLA2 수준), 황반 변성, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성, LDL의 산화, 치주 질환, 말초 동맥 질환, 혈소판 점착성, 문맥 고혈압, 임신/전자간증, 폐 고혈압, 신부전, 150 mg/dL보다 큰 혈청 저밀도 지질단백질 (LDL), 150 mg/dL보다 큰 혈청 트리글리세리드, 수면 무호흡, 평활근 세포 증식, 뇌졸중 및 혈관염.
본원에서 이용된 바와 같이, 화학적 화합물 또는 단순히 "화합물"은 그들의 화학 구조, 화학적 명칭, 또는 일반명에 의해 확인될 수 있다. 화학 구조, 화학적 명칭, 또는 일반명이 충돌하는 경우에, 화학 구조가 화합물의 정체를 결정한다. 본원에서 설명된 화합물은 하나 또는 그 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 내포할 수 있고, 그리고 이런 이유로, 입체이성질체, 예를 들면, 이중-결합 이성질체 (즉, 기하학적 이성질체), 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 본원에서 묘사된 화학 구조는 입체이성질성으로 순수한 형태 (가령, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질성으로 순수한 또는 부분입체이성질성으로 순수한), 그리고 거울상이성질성 및 입체이성질성 혼합물을 비롯한 예시되거나 또는 확인된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체를 포괄한다. 거울상이성질성 및 입체이성질성 혼합물은 당업자에게 널리 공지된 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 이용하여 그들의 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분해될 수 있다. 이들 화합물은 또한, 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 비롯한 여러 호변체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화학 구조는 예시되거나 또는 확인된 화합물의 모든 가능한 호변체 형태를 포괄한다. 설명된 화합물은 또한, 동위원소적으로 표지화된 화합물을 포괄하는데, 여기서 하나 또는 그 이상의 원자가 전통적으로 자연에서 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는다. 본 발명의 화합물 내로 통합될 수 있는 동위원소의 실례는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 화합물은 비-용매화된 형태뿐만 아니라 수화된 형태를 비롯한 용매화된 형태로, 그리고 N-산화물로서 존재할 수 있다. 일반적으로, 화합물은 수화되거나, 용매화되거나 또는 N-산화물일 수 있다. 일정한 화합물은 복수 결정성 또는 무정형 형태로 존재할 수 있다. 화합물의 협동작용물, 유사체, 가수분해 산물, 대사산물 및 전구체 또는 전구약물 또한 예기된다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본원에서 예기된 이용에 동등하고, 그리고 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
농도, 양, 및 다른 수치 데이터는 본원에서 범위 형식으로 표현되거나 또는 제시될 수 있다. 이런 범위 형식은 단지 편의 및 간결성을 위해 이용되고, 그리고 따라서, 범위의 한계 또는 종결점으로서 명시적으로 언급된 수치 값을 포함할 뿐만 아니라, 마치 각 수치 값 (분율 포함) 및 부분범위가 명시적으로 언급되는 것처럼 상기 범위 내에 포괄된 모든 개별 수치 값 및/또는 부분범위를 포함하는 것으로 유연하게 해석되어야 하는 것으로 이해된다. 예로서, "약 1 내지 약 5"의 수치 범위는 약 1 내지 약 5의 명시적으로 언급된 값을 포함할 뿐만 아니라, 지정된 범위 내에 개별 값 및 부분범위를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 이러한 수치 범위 내에는 개별 값, 예를 들면, 2, 2.6, 3, 3.8 및 4, 그리고 부분범위, 예를 들면, 1 내지 3, 2 내지 4 및 3 내지 5 등뿐만 아니라 개별적으로 1, 2, 3, 4 및 5가 포함된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "농축물"은 공급원 그 자체보다 더욱 작은 용적에서 최소한 동일한 양의 활성 분획물, 화합물, 또는 다른 성분을 내포하는 공급원의 추출물을 지칭한다. 한 가지 실례에서, "농축물"은 농축 과정 동안 임의의 용매의 이용을 포함하지 않는 성분으로부터 유래된 건조된 분말일 수 있다.
비교 용어, 예를 들면, "더욱 효과적으로", "보다 큰", "향상된", "증강된" 및 유사 용어는 비교가 이루어지는 대상보다 계측가능하게 우수한 또는 그 이상의 긍정적인 결과를 갖는 제제 또는 과정에서 달성된 결과 또는 존재하는 성질을 진술하는데 이용될 수 있다. 일부 경우에 비교는 선행 기술에 대해 이루어질 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "포함한다", "포함하는", "내포하는" 및 "갖는" 등은 U.S. 특허 법에서 이들에 생득된 의미를 가질 수 있고, "포함한다", "포함하는" 등을 의미할 수 있고, 그리고 일반적으로, 개방형 용어인 것으로 해석된다. 용어 "구성되는" 또는 "구성된다"는 폐쇄형 용어이고, 그리고 U.S. 특허 법에 따르면 이런 용어와 함께 특이적으로 열거된 성분, 구조, 단계, 또는 기타 유사한 것만을 포함한다. "본질적으로 구성되는" 또는 "본질적으로 구성된다"는 U.S. 특허 법에 의해 이들에 일반적으로 생득된 의미를 갖는다. 특히, 이런 용어는 그것과 연관하여 이용된 항목(들)의 기본적인 및 신규한 특징 또는 기능에 실질적으로 영향을 주지 않는 추가 항목, 물질, 성분, 단계, 또는 요소의 포함을 허용하는 것을 제외하고, 일반적으로 폐쇄형 용어이다. 가령, 조성물 내에 존재하지만 조성물의 본성 또는 특징에 영향을 주지 않는 미량 원소는 비록 이런 용어 이후에 항목의 목록에서 명시적으로 언급되지 않는다 하더라도, "본질적으로 구성되는" 언어 하에 존재하면 허용될 것이다. 본 명세서에서 "포함하는" 또는 "포함하는"과 같은 개방형 용어를 이용할 때, 마치 명시적으로 및 그 반대로 진술된 것처럼 "본질적으로 구성되는" 언어뿐만 아니라 "구성되는" 언어에도 직접적인 뒷받침이 제공되는 것으로 이해된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "유도체"는 산화, 수소화, 알킬화, 에스테르화, 할로겐화 등에 의하여, 하나 또는 그 이상의 기능기를 전환하는 단순한 화학적 과정에 의해, 공급원 화합물로부터 획득된 화합물, 예를 들면, 이의 유사체, 동족체 호변체 형태, 입체이성질체, 다형체, 수화물, 제약학적으로 허용되는 염 또는 제약학적으로 허용되는 용매화합물이다. 용어 "유사체"는 다른 화합물의 구조와 유사한 구조를 갖지만, 일정한 성분에 대하여 그것과 상이한 화합물을 지칭한다. 화합물은 하나 또는 그 이상의 원자, 기능기, 또는 하부구조에서 상이할 수 있는데, 이들은 다른 원자, 기, 또는 하부구조로 대체될 수 있다. 한 양상에서, 이런 구조는 소정의 징조에 대해 최소한 동일한 또는 유사한 치료 효력을 소유한다. 용어 "호변체" 또는 "호변체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 호환성인 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 용어 "입체이성질체"는 분자가 서로에 결합된 동일한 숫자와 종류의 원자를 갖지만, 이들 원자가 공간에서 배열되는 방식에서 상이한 한 세트의 이성질체 중에서 하나를 지칭한다. 용어 "다형체"는 물질의 결정학적으로 상이한 형태를 지칭한다. 이에 더하여, 작용제는 많은 화합물 또는 작용제를 내포하는 공급원, 예를 들면, 식물, 균류, 세균, 또는 다른 생물체로부터 "유래"되는 것으로 일컬어질 수 있다. 이러한 문맥에서, 작용제는 자체 성질, 특징, 명칭, 또는 속성 그 자체보다는 공급원의 면에서 설명되거나 또는 만약 그렇지 않으면 지칭될 수 있다. 가령, 식물로부터 획득된 추출물은 식물로부터 "유래된" 것으로 설명될 수 있다.
용어 "투약 단위"는 개체 또는 환자에 투여될 수 있고, 그리고 쉽게 취급되고 충전될 수 있고, 이와 같은 활성 성분 또는 이것과 고체 또는 액체 제약학적 운반제 물질의 혼합물을 포함하는 물리적으로 및 화학적으로 안정된 단위 용량으로서 남아있는 단위 용량, 다시 말하면, 단일 용량을 의미하는 것으로 이해된다.
활성 성분의 관용구 "효과량", "치료 효과량" 또는 "치료적으로 효과적인 비율(들)"은 상기 약물이 전달되는 질환 또는 장애를 치료함에 있어서 치료적 결과를 달성하기 위한 활성 성분의 비독성이지만 충분한 양 또는 전달 비율을 지칭한다. 다양한 생물학적 인자가 의도된 과제를 수행하는 물질의 능력에 영향을 줄 수 있는 것으로 이해된다. 이런 이유로, "효과량", "치료 효과량" 또는 "치료적으로 효과적인 비율(들)"은 일부 경우에, 이런 생물학적 인자에 의존할 수 있다. 게다가, 비록 치료 효과의 달성이 당분야에서 공지된 평가를 이용하여 의사 또는 다른 유자격 의료인에 의해 계측될 수 있긴 하지만, 치료에 대한 개체 변이 및 반응이 치료 효과의 달성을 주관적인 결정으로 만들 수 있는 것으로 인식된다. 치료 효과량 또는 전달 비율의 결정은 조제학 및 약학의 분야에서 일상적인 기술 범위 내에 있다.
용어 "추출물"은 용매, 예를 들면, 에탄올, 물, 증기, 과열된 물, 메탄올, 헥산, 클로로포름 액체, 액체 CO2, 액체 N2, 프로판, 초임계 CO2 또는 이들의 임의의 조합을 이용하여 제조된 물질을 지칭한다. 추출물은 본원에서 이용된 바와 같이, 액체 형태에서 추출물을 지칭할 수 있거나, 또는 액체 형태의 추가 처리로부터 획득된 산물, 예를 들면, 건조된 분말 또는 다른 고체 형태를 지칭할 수 있다. 추출물은 고체, 액체, 미립자, 토막, 증류액 등을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 많은 형태를 취할 수 있고, 그리고 수많은 절차 또는 프로토콜, 예를 들면, 차핑, 연마, 분쇄, 보일링, 스티밍, 적심, 담그기, 주입, 가스 적용 등에 의해 수행될 수 있고, 그리고 임의의 적합한 시약, 예를 들면, 물, 알코올, 증기, 또는 다른 유기 물질을 이용할 수 있다. 추출물은 전형적으로, 소정의 순도 백분율을 갖고 상대적으로 고도로 순수할 수 있다. 일부 구체예에서, 추출물은 공급원의 특정한 부분, 예를 들면, 식물 등의 외피, 펄프, 잎, 꽃, 과일로부터 만들어진 식물추출물일 수 있거나, 또는 전체 공급원으로부터 만들어질 수 있다. 일부 양상에서 추출물은 하나 또는 그 이상의 활성 분획물 또는 활성제를 포함할 수 있다. 일부 추출물에서, 말토덱스트린이 담체로서 첨가될 수 있다. 일부 양상에서, 추출물의 순도는 추출 과정 또는 프로토콜에 의해 제어되거나, 또는 이의 함수일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "제제" 및 "조성물"은 교체가능하게 이용될 수 있고, 그리고 최소한 2가지 성분의 조합을 지칭한다. 일부 구체예에서, 최소한 하나의 성분은 활성제일 수 있거나, 또는 만약 그렇지 않으면, 개체에 투여될 때 생리학적 활성을 발휘하는 성질을 갖는다.
본원에서 포함되거나 또는 언급된 제제 또는 조성 성분은 달리 특정되지 않으면 wt%인 것으로 추정된다. 이에 더하여, 비율의 형태에서 제시된 성분 양은 wt% (가령, %w/w) 비율인 것으로 추정된다. 따라서, 1:1:1:1 비율에서 4가지 성분을 내포하는 조성물은 각 성분이 25 wt%의 양으로 존재한다는 것을 지시할 것이다. 따라서, 일부 양상에서, wt%의 면에서 조성물 또는 제제에서 성분의 양은 수치 비율 값으로부터 도출될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 농도 또는 수준에서 "증가" 또는 "감소"는 최소한 5%의 변화를 의미한다.
본원에서 이용된 바와 같이, "저해한다", "저해하는", "저해" 및 유사 용어는 기능, 역할, 또는 활성을 감소시키거나, 최소화하거나, 정지시키거나 또는 저지하는 행동을 지칭한다. 가령, 이들 용어는 개체에서 골수세포형과산화효소 활성을 감소시키거나, 최소화하거나, 정지시키거나, 저지하거나, 또는 효과적으로 감소시키거나, 최소화하거나, 정지시키거나, 또는 저지하는 것을 의미할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "누출성 소화관 증후군 (LGS)"은 염증성 변성 및/또는 위축성 점막 손상과 연관된 내강 거대분자, 항원 및 독소에 대한 장관 점막층의 투과성에서 증가이다. LGS는 체내에서 모든 기관계에 영향을 주는 수많은 외관상 관련 없는 증상을 야기할 수 있다. LGS는 또한, 다수의 상이한 질병에서 원인적 역할을 갖는 것으로 연관된다. 이들 중에서 다수는 자가면역 질환인데, 이것은 면역계가 신체 자신의 세포를 공격한다는 것을 의미한다. LGS는 이들 유형의 질병에서 일정한 역할을 수행하는데, 그 이유는 이것이 식품 입자에 대한 면역 반응을 증가시키고, 그리고 이후, 면역계가 민감화되는 식품과 화학적으로 유사한 신체 조직을 면역계가 공격하는 것을 의미하는 교차반응성이 일어날 수 있기 때문이다. 누출성 소화관 증후군이 역할을 가질 수 있는 많은 질환의 표본은 다음을 포함한다: 류마티스성 관절염, 골관절염, 천식, 다발성 경화증, 맥관염, 크론병, 대장염, 애디슨병, 루푸스, 갑상선염, 만성 피로 증후군, 그리고 섬유근통.
본원에서 이용된 바와 같이, "선형 저해 효과" 또는 "용량 반응"은 용량 반응 곡선 위에서 저해 물질의 모든 농도로부터 발생하는 분비 또는 생합성에서 선형 감소를 지칭한다. 가령, 낮은 농도에서 저해, 그 이후에 저해의 실패 또는 더욱 높은 농도에서 증가된 분비는 선형 저해 효과의 결여를 나타낸다.
용어 "또는"은 "어느 하나/또는"의 "배타적" 의미가 아닌 "및/또는"의 "포괄적" 의미에서 이용된다.
본원에서 이용된 바와 같이, "제약학적으로 허용되는"은 일반적으로, 활성제 또는 성분과 관련하여 개체에 투여에 적합한 물질을 지칭한다. 가령, "제약학적으로 허용되는 담체"는 개체에 투여에 적합한 조성물 또는 제제를 제공하기 위해 활성제와 적절하게 합동될 수 있는 임의의 물질 또는 재료일 수 있다. 개체에 투여를 위한 제제 또는 조성물에서 이용된 또는 이를 제조하는데 이용된 부형제, 희석제, 그리고 다른 성분이 이런 용어와 함께 이용될 수 있다.
용어 "예방한다" 및 이의 변이체는 특정한 바람직하지 않은 생리학적 상태에 대항하여 예방을 지칭한다. 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다. 부분적인 예방은 생리학적 상태의 지연된 개시를 유발할 수 있다. 당업자는 생리학적 상태의 개시를 지연시키는 것의 바람직함을 숙지할 것이고, 그리고 일정한 생리학적 상태의 개시를 지연시키기 위해 이들 상태의 위험에 처해있는 개체에 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 알고 있을 것이다. 가령, 당업자는 비만한 개체가 관상 동맥 질환의 상승된 위험에 처해있다는 것을 인식할 것이다. 따라서, 당업자는 비만한 개체에서 인슐린 감수성을 증가시키기 위해 본 발명의 조성물을 투여할 수 있는데, 여기서 진성 당뇨병 또는 이상지질혈증의 개시가 완전하게 예방되거나 또는 지연될 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, "개체"는 세포 기능의 코스에서 산화질소 및 골수세포형과산화효소를 생산하는 생물체를 지칭한다. 한 양상에서, 개체는 포유동물일 수 있다. 다른 양상에서, 개체는 인간일 수 있다. 다른 양상에서, 개체는 길들여진 동물 또는 가축일 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 물질의 양 또는 총계, 또는 이의 특정한 특징에 관하여 이용될 때 "실제적인" 또는 "실제적으로"는 상기 물질 또는 특징이 제공하도록 의도되었던 효과를 제공하는데 충분한 양을 지칭한다. 허용가능한 정확한 편차 정도는 일부 경우에, 특정한 맥락에 의존할 수 있다. 유사하게, "실제적으로 없는" 또는 기타 유사한 것은 조성물 내에서 확인된 요소 또는 작용제의 결여를 지칭한다. 특히, "실제적으로 없는" 것으로 확인되는 요소는 조성물에서 완전하게 부재하거나, 또는 조성물에 대한 계측가능한 효과를 갖지 않을 만큼 적은 양으로만 포함된다.
본원에서 이용된 바와 같이, 그리고 당분야에서 충분히 이해되는 바와 같이, 용어 "치료한다", "치료하는" 또는 "치료"는 치료되는 개체에서 임상적 결과를 제한 없이 포함하는 유익한 또는 원하는 결과를 획득하기 위한 접근법을 의미한다. 유익한 또는 원하는 결과는 검출가능한 지 또는 검출할 수 없는 지에 상관없이, 질환의 하나 또는 그 이상의 징후 또는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 정도의 축소, 질환 또는 장애의 상태 안정화 (다시 말하면, 악화되지 않음), 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 개선 또는 완화, 질환의 재발의 축소, 그리고 관해 (부분적인 또는 전체적인)를 포함할 수 있지만 이들에 한정되지 않는다. "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 또한, 치료를 제공받지 못할 때 예상된 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있고, 그리고 예방적일 수 있다. 이런 예방적 처치는 또한, 질환 또는 장애의 예방 또는 방지로서 지칭될 수 있다. 예방은 부분적이거나 또는 완전할 수 있다. 부분적인 예방은 생리학적 상태의 지연된 개시를 유발할 수 있다.
본원에서 이용된 바와 같이, 용어 "용매"는 식물 산물로부터 고체 물질을 추출하기 위해 필요한 특징을 소유하는 가스성, 수성 또는 유기성 액체를 지칭한다. 용매의 실례는 물, 증기, 과열된 물, 메탄올, 에탄올, 에틸 아세트산염, 헥산, 클로로포름, 액체 CO2, 액체 N2, 프로판, 또는 이런 물질의 임의의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않을 것이다.
본원에서 이용된 바와 같이, "상승적"은 작용 기전의 배경에서 개별 성분의 부가 효과 이상을 의미한다. 가령, F1이 반응 X를 발생시키고, F2가 반응 Y를 발생시키면, F1 + F2의 조합 > X + Y이다. 일부 상황에서, F2는 어떤 반응도 발생시키지 않고, 그리고 Y에 대한 값이 제로에 필적한다.
본원에서 이용된 바와 같이, 복수의 항목, 구조적 요소, 조성 요소 및/또는 물질은 편의를 위해 통상적인 목록에서 제시될 수 있다. 하지만, 이들 목록은 마치 목록의 각 구성원이 별개의 및 독특한 구성원으로서 개별적으로 확인되는 것처럼 해석되어야 하다. 따라서, 이런 목록의 어떤 개별 구성원도 반대의 지시가 없으면, 통상적인 군에서 그들의 제시에만 근거하여 동일한 목록의 임의의 다른 구성원의 사실상의 등가물로서 해석되지 않아야 하다.
임의의 방법 또는 과정 청구항에서 언급된 임의의 단계는 임의의 순서로 이행될 수 있고, 그리고 달리 명시되지 않으면 특허청구범위에서 제시된 순서로 한정되지 않는다.
산화질소 (NO)는 인체에서 활발하게 생산되는 유리 라디칼이다. NO는 심혈관, 신경, 폐, 위장관, 신장 및 면역계의 정상적인 기능에서 일정한 역할을 수행한다. 표 1을 참조한다.
표 1: 산화질소의 예시적인 확립된 기능
시스템 기능
심혈관 - 혈관 긴장도 제어.
- 혈관 평활근을 이완시키고 혈압을 감소시킨다.
- 혈관을 팽창시키고 협심증의 통증을 완화한다.
- 혈관 내에서 혈소판의 응집을 저해하고 혈전 사고를 예방한다.
- 혈관 긴장도 제어.
- 혈관 평활근을 이완시키고 혈압을 감소시킨다.
- 혈관을 팽창시키고 협심증의 통증을 완화한다.
- 혈관 내에서 혈소판의 응집을 저해하고 혈전 사고를 예방한다.
신경 - 자율신경계에서를 비롯하여, 신경전달물질로서 행동한다.
- 대뇌 혈류 및 뇌로의 산소공급을 증가시킨다.
- 성적 각성 동안 음경 발기에서 중요한 매개체.
폐 - 폐 혈관을 팽창시킨다.
- 성인 호흡 곤란 증후군, 폐 고혈압 및 만성 폐쇄성 기도 질환에 이익을 준다.
- 염증성 폐 질환에서 비정상적인 양으로 생산됨.
- 배출된 공기에서 NO의 농도는 기도 염증의 마커로서 간주될 수 있다.
위장관 - 평활근의 이완을 조절한다.
- 연동 및 괄약근의 기능을 제어한다.
신장 - 이의 혈관확장 효과로 인해 신장으로의 혈류를 증가시킨다.
- 사구체 여과율 및 소변의 생산을 증가시킨다.
면역 - T 세포-매개된 면역 반응을 조정한다.
산화질소 수준의 결함성 제어는 도면 1에서 보여지는 바와 같이 다양한 병리에서 일정한 역할을 수행할 수 있다. 이들 병리는 다음을 포함한다: 협심증, 알츠하이머병, 치매, 당뇨병성 발, 당뇨병, 발기 장애, 심장마비, 심부전, 고혈압, 문맥 고혈압, 말초 동맥 질환, 폐 고혈압, 황반 변성, 치주 질환, 임신 관련된 전자간증, 레이노병, 신부전, 수면 무호흡 및 뇌졸중. 심혈관 병태생리학에 대하여, 산화질소는 혈관확장, 혈소판 응집의 저해, 플라크의 형성을 예방하는 단핵구 "점착성"의 감소, 평활근 세포 증식의 감소, 초과산화물 라디칼 형성의 저해, 그리고 LDL 산화의 감소를 비롯하여, 심혈관계에서 다양한 유익한 생리학적 효과를 매개할 수 있는 가용성 구아닐레이트 시클라아제 (sGC)-cGMP 신호전달 경로를 활성화시킬 수 있다. 도면 2를 참조한다.
본 발명의 특정한 구체예에 대한 참조가 하기에서 상세하게 이루어진다. 비록 본 발명이 이들 특정한 구체예와 함께 설명될 것이지만, 본 발명을 이런 특정한 구체예에 한정하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해될 것이다. 이에 반하여, 첨부된 청구항에 의해 규정된 바와 같은 발명의 사상과 범위 내에 포함될 수 있는 대안, 변형 및 등가물을 커버하는 것으로 의도된다. 다음 설명에서, 본 발명의 철저한 이해를 제공하기 위해 다양한 특정한 상세가 진술된다. 본 발명은 이들 특정한 상세 중에서 일부 또는 전부가 없어도 실시될 수 있다. 다른 경우에, 널리 공지된 과정 작업은 본 발명을 불필요하게 불명료하게 만들지 않기 위해, 상세하게 설명되지 않았다.
본 발명은 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 조성물 및 방법에 관계한다. 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것은 개체의 건강에 유익할 수 있다. 이들 조성물은 다음을 포함할 수 있다: 효과량의 산화질소의 NOS (산화질소 신타아제) 의존성 공급원, 효과량의 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 그리고 골수세포형과산화효소 (MPO) 저해제. 개체에 투여될 때, 이들 조성물은 개체에서 산화질소 수준을 조성물의 투여에 앞서 개체에서 가용한 산화질소의 수준을 초과하여 급성으로 올릴 수 있다. NO의 NOS 의존성 공급원 및 NO의 NOS 독립된 공급원은 개체에서 NO 수준을 증가시키는 기능을 할 수 있고 (도면 3을 참조한다), 반면 MPO 저해제는 MPO와 연관된 산화 스트레스를 예방할 수 있다. 한 가지 실례에서, 상기 조성물은 조성물의 투여 이후에 개체에서 산화질소의 수준을 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 또는 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 한 가지의 등가량에 의해 제공된 양보다 큰 양으로 급성으로 올릴 수 있다.
산화질소의 NOS 의존성 공급원 (NO)은 NO를 생산하도록 NOS에 의해 촉매될 수 있는 화합물을 포함할 수 있다. 산화질소 주기는 도면 4에서 도시된다. 도면 4에서 보여지는 바와 같이, L-아르기닌, L-시트룰린 및 오르니틴 모두 산화질소 주기에서 성분이다. NOS 의존성 공급원으로부터 생산된 산화질소는 거의 1초의 반감기를 갖고, 그리고 체내에서 NO3/NO2으로 빠르게 산화되거나 또는 티올 또는 아민과 반응한다. 한 가지 실례에서, 조성물 내에 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌, L-시트룰린, 오르니틴, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 조성물의 약 40 wt% 내지 약 98 wt%를 구성할 수 있다. 다른 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 조성물의 0.01 wt% 내지 15 wt%를 구성할 수 있다.
다른 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌을 포함한다. 한 가지 실례에서, 조성물 내에 L-아르기닌은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, 조성물 내에 L-아르기닌은 약 0.5 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 또 다른 실례에서, 조성물 내에 L-아르기닌은 약 0.25 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 추가 실례에서, 조성물 내에 L-아르기닌은 약 0.125 wt% 내지 약 99 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 추가 실례에서, 조성물 내에 L-아르기닌은 약 40 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, 조성물 내에 L-아르기닌은 약 0 wt% 내지 약 10 wt%의 범위에서 변할 수 있다.
다른 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-시트룰린을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 조성물 내에 L-시트룰린은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 존재할 수 있다. 다른 실례에서, 조성물 내에 L-시트룰린은 약 0.5 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 존재할 수 있다. 또 다른 실례에서, 조성물 내에 L-시트룰린은 약 0.25 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 존재할 수 있다. 추가 실례에서, 조성물 내에 L-시트룰린은 약 0.125 wt% 내지 약 99 wt%의 범위에서 존재할 수 있다. 다른 추가 실례에서, 조성물 내에 L-시트룰린은 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 범위에서 존재할 수 있다. 또 다른 실례에서, L-시트룰린은 약 0.5 wt% 내지 약 2.5 wt%의 범위에서 존재할 수 있다.
일부 실례에서, L-시트룰린의 공급원은 수박 추출물일 수 있다. 한 가지 실례에서, 수박 추출물은 약 20 wt% 시트룰린을 포함할 수 있다. 다른 실례에서, 수박 추출물은 약 10 wt% 시트룰린, 약 15 wt% 시트룰린, 약 25 wt% 시트룰린, 약 30 wt% 시트룰린, 약 40 wt% 시트룰린, 또는 약 50 wt% 시트룰린을 포함할 수 있다.
또 다른 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌 및 L-시트룰린을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, L-아르기닌은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 L-시트룰린은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, L-아르기닌은 약 0.5 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 L-시트룰린은 약 0.5 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 또 다른 실례에서, L-아르기닌은 약 0.25 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 L-시트룰린은 약 0.25 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 추가 실례에서, L-아르기닌은 약 40 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 L-시트룰린은 약 0.1 wt% 내지 약 5 wt%의 범위에서 변할 수 있다.
L-아르기닌 및 L-시트룰린의 중량 백분율의 비율 역시 변할 수 있다. 한 가지 실례에서, 조성물 내에 L-아르기닌 및 L-시트룰린은 각각, 약 1:5 내지 약 5:1의 범위에서 변하는 중량 퍼센트 농도에서 존재할 수 있다. 다른 실례에서, 조성물 내에 L-아르기닌 및 L-시트룰린은 각각, 약 1:1 내지 약 5:1의 범위에서 변하는 중량 퍼센트 농도에서 존재할 수 있다. 또 다른 실례에서, 조성물 내에 L-아르기닌 및 L-시트룰린은 각각, 약 2:1의 중량 퍼센트 농도에서 존재할 수 있다.
이하에서는 산화질소의 NOS 독립된 공급원을 다룬다. 산화질소의 NOS 독립된 공급원은 질산염/아질산염의 식이 공급원을 포함할 수 있다. NO3 (질산염)은 혀의 등쪽면 상에 조건적 혐기성 세균에 의해 아질산염 (NO2)으로 환원될 수 있다. NO2는 이후, NO로 효소적으로 환원될 수 있다. 도면 5를 참조한다. 식이 NO3의 생체이용률은 100%이다. 경구 소비된 NO3은 약 1 시간 내에 피크 혈장 농도에 도달할 수 있고 혈장에서 약 5 시간의 반감기를 갖는다.
한 가지 실례에서, 산화질소의 NOS 독립된 공급원은 사탕무 뿌리 추출물, 비타민 B1, 콜라드 그린 추출물, 견과 분말, 시금치 추출물, 브로콜리 추출물, 상추 추출물, 셀러리, 케일, 물냉이, 당근, 아루굴라, 겨자 잎, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함할 수 있다.
한 가지 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 조성물 내에 있을 수 있다. 다른 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 약 0.01 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 조성물 내에 있을 수 있다. 다른 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 약 15 wt% 내지 약 30 wt%의 범위에서 조성물 내에 존재할 수 있다.
한 가지 실례에서, 산화질소의 NOS 독립된 공급원은 사탕무 뿌리 추출물, 비타민 B1, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 다른 실례에서, 산화질소의 NOS 독립된 공급원은 사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1을 포함하면, 사탕무 뿌리 추출물은 조성물의 약 5 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 비타민 B1은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, 사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1을 포함하면, 사탕무 뿌리 추출물은 조성물의 약 1 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 비타민 B1은 약 0.005 wt% 내지 약 99 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 또 다른 실례에서, 사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1을 포함하면, 사탕무 뿌리 추출물은 조성물의 약 0.1 wt% 내지 약 99 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 비타민 B1은 약 0.0025 wt% 내지 약 0.995 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 추가 실례에서, 사탕무 뿌리 추출물은 약 15 wt% 내지 약 30 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 비타민 B1은 약 0.5 wt% 내지 약 5 wt%의 범위에서 변할 수 있다.
사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1을 포함하는 제제에서, 이들 성분의 비율 역시 변할 수 있다. 한 가지 실례에서, 조성물 내에 사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1은 각각, 약 50:1 내지 약 10:1의 범위에서 변하는 중량 퍼센트 농도에서 존재할 수 있다. 다른 실례에서, 조성물 내에 사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1은 각각, 약 100:1 내지 약 1:1의 범위에서 변하는 중량 퍼센트 농도에서 존재할 수 있다. 추가 실례에서, 조성물 내에 사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1은 각각, 약 1,000:1 내지 약 1:2의 범위에서 변하는 중량 퍼센트 농도에서 존재할 수 있다.
이하에서는 골수세포형과산화효소 저해제를 다룬다. 골수세포형과산화효소 (MPO)는 침입 생물체에 대한 신체의 방어 기전의 일부로서 차아염소산 (HOCl)을 생산하는 헴 내포 효소이다. 도면 6 및 7을 참조한다. MPO는 또한, 염증성 질환을 악화시키고 산화 스트레스를 증진한다. 따라서, MPO 저해제는 산화 스트레스와 연관된 질환 및 병리의 치료에서 유용할 수 있다.
한 가지 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물, 적포도 폴리페놀, 사과 추출물, 블루베리 추출물, 고추 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물, 올리브 추출물, 베르가모트 추출물, 망고스틴 추출물, 망고스틴 과일, 또는 이들의 조합일 수 있다. 한 가지 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 약 1 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 약 0.5 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 또 다른 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 약 0.25 wt% 내지 약 99 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 약 1 wt% 내지 약 15 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 추가 다른 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 약 3 wt% 내지 약 12 wt%의 범위에서 변할 수 있다.
한 가지 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물, 적포도 폴리페놀, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 조성물의 다른 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물 및 적포도 폴리페놀을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 석류 과일 추출물은 조성물의 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 적포도 폴리페놀은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, 석류 과일 추출물은 조성물의 약 0.5 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 적포도 폴리페놀은 약 0.5 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 또 다른 실례에서, 석류 과일 추출물은 조성물의 약 0.25 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 적포도 폴리페놀은 약 0.25 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 한 가지 실례에서, 석류 과일 추출물은 조성물의 약 0.25 wt% 내지 약 10 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 적포도 폴리페놀은 약 0.01 wt% 내지 약 2 wt%의 범위에서 변할 수 있다.
다른 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물은 집합적으로, 조성물의 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, 사과 추출물은 청구된 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 포도 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 녹차 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 올리브 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 또 다른 실례에서, 사과 추출물은 청구된 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 5 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 포도 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 7 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 녹차 추출물은 약 0 wt% 내지 약 1 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 올리브 추출물은 약 0 wt% 내지 약 1 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 녹차 잎 추출물은 각각, 약 0.01 wt% 내지 약 1 wt%의 양으로 조성물 내에 존재한다.
한 가지 실례에서, 사과 추출물은 사과 (Malus domestica), 말루스 시에베르시 (Malus sieversii), 말루스 실베스트리스 (malus sylvestris), 말루스 푸밀라 (malus pumila), 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원으로부터 유래된 추출물을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 사과 추출물은 종 말루스 푸밀라 (malus pumila)로부터 유래될 수 있다. 한 가지 실례에서, 사과 추출물은 사과 (Malus domestica) 및 말루스 푸밀라 (malus pumila)의 조합으로부터 유래될 수 있다. 일부 구체예에서, 사과 추출물은 외피, 살/과일 (외과피, 중과피 및/또는 내과피), 종자, 꼭지, 줄기, 잎, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 사과의 임의의 부분 또는 모든 부분을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 사과 추출물은 사과의 외피 및 과일을 포함한다. 일부 구체예에서, 추출물은 미성숙 사과로부터 유래될 수 있다. 한 구체예에서, 추출 용매는 에탄올일 수 있다.
한 가지 실례에서, 포도 추출물은 비티스 비니페라 (Vitis vinifera), 비티스 라브루스카 (Vitis labrusca), 비티스 리파리아 (Vitis riparia), 비티스 로툰디폴리아 (vitis rotundifolia), 비티스 루페스트리스 (Vitis rupestris), 비티스 아에스티발리스 (Vitis aestivalis), 비티스 무스탄겐시스 (Vitis mustangensis), 그리고 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 포도 추출물은 비티스 비니페라 (Vitis vinifera)로부터 유래될 수 있다. 일부 구체예에서, 포도 추출물은 외피, 살/과일, 종자, 관다발, 덩굴 식물, 잎, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 포도의 임의의 부분 또는 모든 부분을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 포도 추출물은 종자로부터 유래될 수 있다. 다른 구체예에서, 포도 추출물은 외피로부터 유래될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 포도 추출물은 포도의 종자 및 외피로부터 유래될 수 있다. 일부 구체예에서, 포도 추출물은 건조 중량 기초에서 약 75 wt% 내지 약 95 wt% 페놀수지류를 포함한다. 다른 구체예에서, 포도 추출물은 건조 중량 기초에서 약 80 wt% 내지 97 wt% 페놀수지류를 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 추출 용매는 에탄올, 물, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
한 가지 실례에서, 녹차 추출물은 차나무 (Camellia sinensis)로부터 유래될 수 있다. 일부 구체예에서, 녹차 추출물은 잎, 종자, 줄기, 꽃, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 녹차의 임의의 부분 또는 모든 부분을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 녹차 추출물은 잎으로부터 유래될 수 있다. 다른 실례에서, 추출 용매는 물, 에탄올, 에틸 아세트산염, 또는 이들의 조합일 수 있다.
한 가지 실례에서, 올리브 추출물은 아종 유로패아 (europea), 쿠스피디아타 (cuspidiata), 구안치카 (guanchica), 세라시포르미스 (cerasiformis), 마로카나 (maroccana), 라펠리네이 (laperrinei), 세라시포르미스 (cerasiformis), 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 올리브 (Olea europea)의 아종을 포함한다. 일부 구체예에서, 올리브 추출물은 잎, 종자, 펄프, 과일, 줄기, 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들에 한정되지 않는 올리브의 임의의 부분 또는 모든 부분을 포함할 수 있다. 한 구체예에서, 올리브 추출물은 잎으로부터 유래될 수 있다. 다른 실례에서, 추출 용매는 에탄올 및 물 용액일 수 있다.
일부 구체예에서, 식물 또는 약초 대 추출물 비율은 약 1 내지 약 10의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, 미가공 식물 또는 약초 대 추출물 비율은 약 2 내지 약 5, 약 4 내지 약 7, 또는 약 8 내지 약 10일 수 있다.
실례로서, 일부 구체예에서, 각 추출물은 다른 추출물의 양의 약 1 내지 약 50 배의 비율에서 존재할 수 있다. 한 양상에서, 사과 추출물은 포도, 녹차, 또는 올리브 추출물의 양의 1 내지 50 배의 비율에서 제제 내에 존재할 수 있다. 다른 양상에서, 사과 추출물은 포도, 녹차, 또는 올리브 추출물의 양의 약 1 내지 25 배의 비율에서 제제 내에 존재할 수 있다. 추가의 양상에서, 사과 추출물은 포도, 녹차, 또는 올리브 추출물의 양의 1 내지 10 배의 비율에서 제제 내에 존재할 수 있다. 추가의 양상에서, 사과 추출물은 포도, 녹차, 또는 올리브 추출물의 양의 1 내지 5 배의 비율에서 제제 내에 존재할 수 있다. 또 다른 양상에서, 사과 추출물은 포도, 녹차, 또는 올리브 추출물의 양의 1 배의 비율에서 제제 내에 존재할 수 있다.
수치 범위 내에 임의의 특정한 수치 값이 포함된다. 실제로, 사과, 포도, 녹차 및 올리브 추출물 각각은 다른 추출물의 양의 1 내지 50 배 및 1배 사이의 어딘가 비율에서 존재할 수 있다. 가령, 사과 추출물 대 포도 추출물 대 녹차 추출물 대 올리브 추출물의 양은 일부 구체예에서, 각각 1-25:1-25:1-25:1-25일 수 있다. 따라서, 본원에서 언급된 바와 같은 상승 효과를 산출하는 임의의 숫자 제공된 특정한 비율, 예를 들면, 25:1:1:1, 1:25:1:1, 1:1:25:1, 또는 1:1:1:25가 이용될 수 있다. wt%의 면에서 고려될 때, 이것은 한 성분이 89.28 wt%의 양으로 존재하고 다른 3가지 성분이 3.57 wt%의 양으로 존재하는 것에 해당할 것이다. 이것은 전체적인 제제의 면에서, 또는 단지 제제 내에 골수세포형과산화효소 저해제의 면에서 고려될 수 있다. 가령, 1:1:1:1 비율에서 이들 4가지 추출물은 각각 25 wt% (다시 말하면, 100/4= 25)에서 각각의 상대적 양을 유발할 것이다. 한 가지 실례에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물은 약 1:1:1:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재할 수 있다. 다른 실례에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물은 약 6:1:3:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재할 수 있다. 추가 실례에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물 중에서 최소한 하나는 조성물 내에 상이한 양으로 존재한다.
한 가지 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물을 더욱 포함할 수 있다. 다른 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물 및 강황 뿌리 추출물을 더욱 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 블루베리 추출물/농축물은 바시눔 앙구스티폴리움 (Vaccinium angustifolium)으로부터 획득될 수 있다 한 가지 실례에서, 블루베리 농축물은 용매의 이용 없이 창출된 건조된 분말일 수 있다. 한 구체예에서, 이것은 1 kg의 건조된 분말을 획득하기 위해 약 5 kg, 약 8 kg, 약 10 kg, 또는 약 12 kg의 블루베리를 취할 수 있다. 한 구체예에서, 고추 추출물은 캡시쿰 안눔 (Capsicum annuum)으로부터 획득될 수 있다. 일부 구체예에서, 고추 추출물은 분말화된 건조된 숙성한 과일로부터 유래될 수 있다. 한 가지 실례에서, 강황 추출물은 쿠르쿠마 론가 (Curcuma longa)로부터 획득될 수 있다. 일부 구체예에서, 강황 추출물은 강황 분말로부터 유래될 수 있다. 한 구체예에서, 강황 분말은 약 1 내지 약 10% 쿠르쿠미노이드, 약 3 내지 약 5% 쿠르쿠미노이드, 약 2% 내지 약 8% 쿠르쿠미노이드, 또는 약 4% 내지 약 12% 쿠르쿠미노이드를 가질 수 있다.
골수세포형과산화효소 저해제의 양 역시 변할 수 있다. 한 가지 실례에서, 블루베리 과일 추출물은 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 고추 과일 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 강황 뿌리 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, 블루베리 과일 추출물은 조성물의 약 0.005 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 고추 과일 추출물은 약 0.005 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 강황 뿌리 추출물은 약 0.005 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 또 다른 실례에서, 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물 및 강황 뿌리 추출물은 각각, 조성물의 약 0.005 wt% 내지 약 5 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 추가 실례에서, 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물 및 강황 뿌리 추출물은 각각, 조성물의 약 0.1 wt% 내지 약 2.5 wt%의 범위에서 변할 수 있다.
존재할 때, 한 가지 실례에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물, 올리브 추출물, 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물 및 강황 뿌리 추출물은 약 1:1:1:1:1:1:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재할 수 있다. 다른 실례에서, 추출물 중에서 최소한 하나는 상이한 양으로 존재할 수 있다.
다른 추가 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 강황 근경 추출물 및 망고스틴을 더욱 포함할 수 있다. 망고스틴 추출물은 망고스틴 (Garcinia mangostana) 추출물을 포함할 수 있고, 그리고 과일, 과일 추출물, 과피 추출물, 또는 이들의 조합일 수 있다. 한 가지 실례에서, 망고스틴은 망고스틴 과일 추출물, 망고스틴 과피 추출물, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 강황 근경 추출물은 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 망고스틴은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 다른 실례에서, 강황 근경 추출물은 조성물의 약 0.005 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 망고스틴은 약 0.005 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 또 다른 실례에서, 강황 근경 추출물은 조성물의 약 0.0025 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 변할 수 있고, 그리고 망고스틴은 약 0.0025 wt% 내지 약 95 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 또 다른 실례에서, 강황 근경 추출물 및 망고스틴은 각각, 조성물의 약 0.005 wt% 내지 약 5 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 한 가지 실례에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물, 올리브 추출물, 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물, 강황 뿌리 추출물, 강황 근경 추출물 및 망고스틴은 약 1:1:1:1:1:1:1:1:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재할 수 있다. 다른 실례에서, 추출물 중에서 최소한 하나는 다른 추출물과 상이한 양으로 존재할 수 있다.
한 가지 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 베르가모트 과일 추출물을 더욱 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 베르가모트 과일 추출물은 시트러스 베르가미아 루소 (Citrus Bergamia Risso)로부터 유래될 수 있다. 다른 실례에서, 베르가모트 과일 추출물은 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 또 다른 실례에서, 베르가모트 과일 추출물은 조성물의 약 0.005 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 추가 실례에서, 베르가모트 과일 추출물은 조성물의 약 0.0025 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 변할 수 있다. 또 다른 실례에서, 베르가모트 과일 추출물은 조성물의 약 0.0025 wt% 내지 약 5 wt%를 구성할 수 있다. 한 가지 실례에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물, 올리브 추출물, 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물, 강황 뿌리 추출물, 강황 근경 추출물, 망고스틴 및 베르가모트 과일 추출물은 약 1:1:1:1:1:1:1:1:1:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재할 수 있다.
또 다른 실례에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 나트륨 구리 클로로필린, 스피어민트 (녹양박하 (Mentha spicata)) 오일, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 조성물 내에 나트륨 구리 클로로필린은 약 10 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 존재할 수 있다. 다른 실례에서, 제제 내에 나트륨 구리 클로로필린은 약 5 wt% 내지 약 90 wt%의 범위에서 존재할 수 있다. 한 가지 실례에서, 조성물 내에 스피어민트 오일은 약 10 wt% 내지 약 50 wt%의 범위에서 존재할 수 있다. 다른 실례에서, 제제 내에 스피어민트 오일은 약 5 wt% 내지 약 25 wt%의 범위에서 존재할 수 있다.
조성물 내에서 나트륨 구리 클로로필린 대 스피어민트 오일의 비율 역시 변할 수 있다. 한 가지 실례에서, 비율은 각각, 약 1:1 내지 약 10:1의 범위에서 변할 수 있다. 한 가지 실례에서, 스피어민트 오일은 지상부, 뿌리, 잎, 꽃, 또는 이들의 조합으로부터 유래될 수 있다.
일부 실례에서, 클로로필린 및 스피어민트 조성물은 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 예를 들면, L-아르기닌, 시트룰린을 투여하지 않고 및/또는 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 예를 들면, 사탕무 뿌리 추출물을 투여하지 않으면서, NO 수준을 급성으로 올릴 수 있다. 일부 실례에서, 나트륨 구리 클로로필린 및 스피어민트 오일은 조성물에서 단독으로 투여될 수 있다. 일부 실례에서, 조성물은 산화질소의 NOS 의존성 또는 독립된 공급원 없이 나트륨 구리 클로로필린, 스피어민트 오일, 프로필파라벤 및 메틸파라벤을 포함할 수 있다. NO의 NOS 의존성 및 독립된 공급원이 있거나 또는 없이, 나트륨 구리 클로로필린, 스피어민트 (녹양박하 (Mentha spicata)) 오일, 또는 이들의 조합을 포함하는 조성물이 또한, 본원에서 설명된 방법 중에서 한 가지에서 이용될 수 있다.
조성물의 한 가지 특정한 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌, L-시트룰린, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함할 수 있고, 그리고 골수세포형과산화효소 저해제는 적포도씨 추출물 및 석류 과일 추출물을 포함할 수 있다. 또 다른 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌, L-시트룰린, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함할 수 있고; 골수세포형과산화효소 저해제는 적포도씨 추출물 및 석류 과일 추출물을 포함할 수 있고; 그리고 산화질소의 NOS 독립된 공급원은 홍당무 추출물 및 비타민 B1을 포함할 수 있다.
일부 실례에서, 조성물은 D-리보오스, 엽산, 말산, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 D3, 산화마그네슘, 칼슘, 이눌린, 치커리 뿌리 추출물, 체리 추출물, 또는 이들의 조합을 더욱 포함할 수 있다. 일부 실례에서, 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체를 더욱 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 조성물은 코팅, 등장성 작용제, 흡수 지연 작용제, 결합제, 접착제, 윤활제, 붕해제, 착색제, 풍미제, 감미제, 흡수제, 세정제, 유화제, 항산화제, 비타민, 무기질, 단백질, 지방, 탄수화물, 또는 이들의 조합을 더욱 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 조성물은 감미료, 보존제, 풍미제, 또는 이들의 조합을 더욱 포함할 수 있다. 일부 실례에서, 제제는 소정의 화합물의 지속된 방출을 위한 중합체를 포함할 수 있다.
다른 실례에서, 제제는 유화제를 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 유화제는 최종 산물에 안정성을 추가할 수 있다. 적합한 유화제의 실례는 레시틴 (가령, 계란 또는 콩으로부터), 또는 모노- 및 디글리세리드를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 다른 유화제는 당업자에게 쉽게 명확하고, 그리고 적합한 유화제(들)의 선별은 제제 및 최종 산물에 부분적으로 의존할 것이다.
또 다른 실례에서, 제제는 보존제를 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 보존제, 예를 들면, 칼륨 소르브산염, 나트륨 소르브산염, 벤조산칼륨, 벤조산나트륨, 또는 칼슘 이나트륨 EDTA가 이용된다.
추가 실례에서, 영양 보충제는 자연 또는 인공 감미료, 예를 들면, 글루코오스, 수크로오스, 프룩토오스, 사카라이드, 시클라메이트, 아스파타민, 수크랄로스, 아스파탐, 아세설팜 K, 또는 소르비톨을 내포할 수 있다.
한 가지 실례에서, 조성물은 경구 투약 제제의 형태일 수 있다. 다른 실례에서, 경구 투약 제제는 캡슐, 정제, 연성 겔, 로젠지, 향주머니, 분말, 음료, 시럽, 현탁액, 또는 식품일 수 있다. 다른 실례에서, 조성물은 식품 또는 음료로 조제되고, 그리고 예로서, 스낵바, 곡물, 음료, 검으로서, 또는 임의의 다른 쉽게 섭취되는 형태로 제공될 수 있다. 한 가지 실례에서, 조성물은 액체 음료, 예를 들면, 물, 우유, 주스, 또는 소다 내로 통합될 수 있다. 다른 실례에서, 조성물은 영양 음료로 조제될 수 있다. 영양 음료는 예혼합된 제제일 수 있거나 또는 음료에 첨가될 수 있는 분말화된 혼합물일 수 있다. 다른 실례에서, 분말 혼합물은 과립의 형태일 수 있다. 한 가지 실례에서, 조성물은 건조되고 물에서 쉽게 가용성이도록 만들어질 수 있다.
또 다른 실례에서, 경구 약형은 수성 액체 또는 비수성 액체, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 식물성 오일, 염 용액, 또는 히드록시메틸 셀룰로오스에서 용액 또는 현탁액이거나; 또는 수중유 유제 또는 유중수 유제, 또는 이들의 조합의 형태일 수 있다. 경구 약형이 오일을 포함하는 실례에서, 이들 오일은 식용 오일, 예를 들면, 예로서 면실유, 호마유, 야자유, 또는 낙화생유일 수 있다. 일부 실례에서, 조성물은 합성 또는 자연 검, 예를 들면, 트래거캔스, 알긴산염, 아라비아 고무, 덱스트란, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈을 비롯하여, 수성 현탁액에 적합한 분산제 또는 현탁제를 포함할 수 있다.
다른 실례에서, 조성물은 식품 산물로 조제될 수 있다. 한 가지 실례에서, 식품 산물은 푸딩, 당제 (다시 말하면, 캔디), 아이스크림, 동결된 당제 및 노벌티, 또는 굽지 않는 압출된 식품 산물, 예를 들면, 바일 수 있다. 한 가지 실례에서, 조성물은 굽지 않는 상품에 첨가되는 분말일 수 있다. 가령, 영양바는 분말을 건성 성분에 첨가하고, 그리고 이후, 건성 및 습성 성분을 통합함으로써 제조될 수 있다. 습성 및 건성 성분은 도우 시기가 도달될 때까지 혼합될 수 있다. 도우는 이후, 압출기에 넣어지고 압출될 수 있고; 압출된 도우는 적절한 길이로 절단될 수 있고; 그리고 산물은 냉각될 수 있다.
향미, 착색제, 향신료, 견과 등이 산물 내로 통합될 수 있다. 풍미는 향미 가미된 추출물, 휘발성 오일, 초콜릿 풍미 (가령, 비-카페인 함유된 코코아 또는 초콜릿, 초콜릿 대체재, 예를 들면, 캐럽), 땅콩 버터 풍미, 쿠키 부스러기, 바삭바삭한 쌀, 바닐라, 또는 임의의 상업적으로 가용한 풍미의 형태일 수 있다. 풍미는 혼합된 토코페롤로 보호될 수 있다. 유용한 풍미의 실례는 순수한 아니스 추출물, 모방 바나나 추출물, 모방 체리 추출물, 초콜릿 추출물, 순수한 레몬 추출물, 순수한 오렌지 추출물, 순수한 박하 추출물, 모방 파인애플 추출물, 모방 럼 추출물, 모방 딸기 추출물, 또는 순수한 바닐라 추출물; 또는 휘발성 오일, 예를 들면, 향유연고 오일, 베이 오일, 베르가모트 오일, 삼목 오일, 체리 오일, 호두 오일, 계피 오일, 정향 오일, 또는 박하 오일; 땅콩 버터, 초콜릿 풍미, 바닐라 쿠키 부스러기, 버터스카치, 또는 토피를 포함하지만 이들에 한정되지 않는다. 한 가지 실례에서, 영양 보충제는 베리 또는 다른 과일 향미를 내포한다. 식품 조성물은 이것이 바이면, 예로서 요구르트 코팅으로 더욱 코팅될 수 있다.
한 가지 실례에서, 경구 약형은 약 5 mg 내지 약 1,000 mg의 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 약 5 mg 내지 약 1,000 mg의 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 그리고 약 5 mg 내지 약 100 mg의 골수세포형과산화효소 저해제를 포함할 수 있다. 다른 실례에서, 경구 약형은 약 1 mg 내지 약 100 mg의 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 약 1 mg 내지 약 100 mg의 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 그리고 약 1 mg 내지 약 100 mg의 골수세포형과산화효소 저해제를 포함할 수 있다. 또 다른 실례에서, 경구 약형은 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 그리고 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 골수세포형과산화효소 저해제를 포함할 수 있다. 또 다른 실례에서, 경구 약형은 미리 결정된 섭생에 따라 개체에 투여용으로 준비된다. 추가 실례에서, 경구 약형은 하루 1회 개체에 투여되도록 조제될 수 있다.
한 가지 실례에서, 제제는 국소 적용을 위한 크림 또는 로션의 형태일 수 있다. 다른 실례에서 활성 성분은 일시 주사, 연질약, 또는 페이스트의 형태일 수 있다. 또 다른 실례에서, 조성물은 저장소 제조물로서 조제될 수 있다. 한 가지 실례에서, 저장소는 이식 (가령, 피하, 복강내, 또는 근육내) 또는 근육내 주사용일 수 있다. 한 가지 실례에서, 제제는 이온 교환 수지로서 조제될 수 있다.
한 가지 실례에서, 조성물은 산화질소의 생합성에서 급성 증가를 제공하고 및/또는 골수세포형과산화효소의 활성을 저해할 수 있다. 다른 실례에서, 조성물은 산화질소의 생합성 생산을 증강함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올릴 수 있다. 또 다른 실례에서, 조성물은 골수세포형과산화효소 활성을 저해함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올릴 수 있다. 추가 실례에서, 조성물은 산화질소로의 전환을 위한 아질산염/질산염 공급원을 제공함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올릴 수 있다.
게다가 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 방법이 본원에서 제시된다. 한 가지 실례에서, 상기 방법은 이전에 제시된 또는 실시예 섹션 내에서 조성물 중에서 한 가지의 치료 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
다른 실례에서, 산화질소 요법에 반응하는 질환 또는 장애에 대해 개체를 치료하는 방법이 제시된다. 한 가지 실례에서, 상기 방법은 산화질소의 생합성을 동시에 증가시키고, 질산염/아질산염 수준을 증가시키고, 그리고 골수세포형과산화효소 활성을 저해함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것을 포함할 수 있다. 한 가지 실례에서, 상기 방법은 치료 효과량의 상기 조성물, 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 골수세포형과산화효소 저해제, 또는 이들의 조합을 투여하는 것을 포함할 수 있다.
한 가지 실례에서, 질환 또는 장애는 산화질소 관련된 병리이다. 다른 실례에서, 산화질소 관련된 병리는 다음을 포함할 수 있다: 알츠하이머병, 협심증, 천식, 울혈성 장애, 크론병, 심부 정맥 혈전증, 치매, 당뇨병 (유형 1, 2 및 3), 당뇨병성 발 장애, 축소된 운동 능력, 내피 기능장애, 내독소혈증, 발기 장애, 섬유근통, 심장마비, 심부전, 고혈압, 염증성 장 질환, 누출성 소화관, 황반 변성, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성, 운동 기능장애, 다발성 경화증, 비만, LDL의 산화, 치주 질환, 말초 동맥 질환, 혈소판 점착성, 문맥 고혈압, 임신/전자간증, 조기 사정, 폐 고혈압, 레이노병, 신부전, 수면 무호흡, 평활근 세포 증식, 뇌졸중, 그리고 혈관염.
추가 실례에서, 질환 또는 장애는 심대사 장애이다. 한 가지 실례에서, 심대사 장애는 다음을 포함할 수 있다: 알츠하이머병, 협심증, 천식, 울혈성 장애, 크론병, 심부 정맥 혈전증, 치매, 당뇨병 (유형 1, 2 및 3), 당뇨병성 발 장애, 축소된 운동 능력, 내피 기능장애, 내독소혈증, 발기 장애, 섬유근통, 심장마비, 심부전, 고혈압, 염증성 장 질환, 누출성 소화관, 황반 변성, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성, 운동 기능장애, 다발성 경화증, 비만, LDL의 산화, 치주 질환, 말초 동맥 질환, 혈소판 점착성, 문맥 고혈압, 임신/전자간증, 조기 사정, 폐 고혈압, 레이노병, 신부전, 수면 무호흡, 평활근 세포 증식, 뇌졸중, 그리고 혈관염. 또 다른 실례에서, 심대사 장애는 고혈압, 심혈관 기능장애, 신경변성, 관절염, 천식 및 패혈성 쇼크를 포함할 수 있다. 추가 실례에서, 심대사 장애는 동맥성 플라크의 형성을 예방하는 것일 수 있다. 한 가지 실례에서, 심대사 장애의 치료는 예방적일 수 있다.
한 가지 실례에서, 질환 또는 장애는 골수세포형과산화효소 관련된 병리일 수 있다. 다른 실례에서, 골수세포형과산화효소-관련된 병리는 알츠하이머병, 협심증, 천식, 일반적인 울혈성 장애, 크론병, 심부 정맥 혈전증, 치매, 당뇨병 (유형 1, 2 및 3), 당뇨병성 발 장애, 축소된 운동 능력, 내피 기능장애, 내독소혈증, 발기 장애, 섬유근통 사구체신염, 심장마비, 심부전, 고혈압, 면역결핍, 염증성 장 질환, 누출성 소화관, 황반 변성, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성, 운동 기능장애, 다발성 경화증, 비만, LDL의 산화, 치주 질환, 말초 동맥 질환, 혈소판 점착성, 문맥 고혈압, 임신/전자간증, 조기 사정, 폐 고혈압, 레이노병, 신부전, 수면 무호흡, 평활근 세포 증식, 뇌졸중, 혈관염 및 피부와 연관된 질환, 예를 들면, 느린 상처 치유, 주름살 및 노화의 조기 징후일 수 있다. 추가 실례에서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 증가된 산화된 LDL 콜레스테롤일 수 있다. 다른 추가 실례에서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 대사 증후군, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 3형 당뇨병, 또는 이들의 조합일 수 있다. 한 가지 실례에서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 누출성 소화관, 내독소혈증, 염증성 장 질환, 또는 이들의 조합일 수 있다. 추가 실례에서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 느린 상처 치유, 주름살, 잡티 및 노화의 조기 징후를 비롯한 피부 병리일 수 있다.
일부 실례에서, 개체의 치료는 예방적일 수 있다. 한 가지 실례에서, 질환 또는 장애는 음경 기능장애일 수 있다. 일부 실례에서, 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것은 내피 기능을 증강하거나, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성을 감소시키거나, 말초 동맥 질환의 발달을 감소시키거나, 또는 이들의 조합일 수 있고, 여기서 증가 또는 감소는 치료적으로 효과적인 조합의 투여에 앞서 개체에서 수준을 지칭한다.
한 가지 실례에서, 상기 방법은 포유동물을 치료하는데 이용될 수 있다. 한 가지 실례에서, 포유동물은 인간일 수 있다. 다른 실례에서, 상기 방법은 길들여진 동물, 예를 들면, 개 또는 고양이를 치료하는데 이용될 수 있다. 또 다른 실례에서, 상기 방법은 가축, 예를 들면, 소, 말, 당나귀, 또는 돼지를 치료하는데 이용될 수 있다. 치료는 일부 실례에서, 예방적일 수 있다. 일부 실례에서, 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것은 개체에서 타액 아질산염 수준을 치료적으로 효과적인 조합을 투여하기에 앞서 수준과 비교하여 개체에서 타액 아질산염의 수준을 초과하여 올릴 수 있다.
게다가 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 시스템이 본원에서 제시된다. 한 가지 실례에서, 시스템은 다음을 포함할 수 있다: 효과량의 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 효과량의 산화질소의 NOS 독립된 공급원 및 효과량의 골수세포형과산화효소 저해제. 한 가지 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원 및 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 최소한 하나는 서로로부터 분리될 수 있다. 다른 실례에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원 및 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 최소한 하나는 별개의 제제 내에 있을 수 있다.
일부 실례에서, 시스템에서 조성물의 투여 이후에 개체에서 산화질소의 수준은 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 또는 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 한 가지의 등가량에 의해 제공된 양보다 클 수 있다. 다른 실례에서, 산화질소의 수준은 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 또는 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 한 가지의 등가량의 첨가량보다 클 수 있다.
다른 추가 실례에서, 시스템은 키트로서 조제될 수 있다. 한 가지 실례에서, 키트는 조성물의 성분 중에서 하나 또는 그 이상으로 채워진 하나 또는 그 이상의 용기를 포함할 수 있다. 제약학적 산물의 제조, 이용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태에서 통지서가 이런 용기(들)와 임의선택적으로 결부될 수 있는데, 상기 통지서는 정부 기관에 의한 인간 투여용으로 제조, 이용 또는 판매의 승인을 반영한다. 팩 또는 키트는 투여 방식, 투여 순서 (가령, 별개로, 순차적으로 또는 동시에), 투약 섭생, 또는 기타 유사한 것에 관한 정보 및 사용설명서로 표지화될 수 있다. 팩 또는 키트는 또한, 환자에게 치료제를 복용하도록 상기시키기 위한 수단을 포함할 수 있다. 팩 또는 키트는 복합 요법의 단일 단위 용량일 수 있거나 또는 복수의 단위 용량일 수 있다. 특히, 이들 작용제는 분리되거나, 임의의 조합으로 함께 혼합되거나, 또는 제제 또는 정제 내에 존재할 수 있다.
각 성분의 권장된 일일량은 본 발명의 조성물 및 시스템을 조제하기 위한 지침으로서 역할을 할 수 있다. 단위 용량당 각 성분의 실제 양은 치료가 필요한 개체에 하루에 투여되는 단위의 숫자에 의존할 것이다. 이것은 산물 설계의 문제이고 영양 보충제 제조자의 기술 범위 내에 있다.
본원에서 설명된 피토복합체는 소수의 명백한 생리화학적 성질을 공통으로 갖는다. 하지만, 기능적으로, 이들 모두 NO의 eNOS 생합성에서 MPO의 역할을 약화시키는데 필요한 화학적 및 생물학적 특성의 조합을 나타냈다. 도면 8A에서 묘사된 바와 같이, MPO는 eNOS를 기능적으로 분리시켜, eNOS에 의한 단일항 상태 O2 -뿐만 아니라 NO의 생산을 유발할 수 있다. NO 및 O2 -는 이후, 합동되어 페록시니트라이트 (ONOO.-)를 형성할 수 있고, 이것은 차례로, 단백질을 니트로화시키고 물질대사 항상성을 교란한다. MPO는 또한, 앞서 설명된 바와 같이 차아염소산 (HOCL)을 형성할 수 있는데, 이것 역시 단백질 니트로화를 통해 물질대사 항상성을 교란하는 기능을 한다.
본 발명의 피토복합체 모두 (1) ONOO.-를 화학적으로 제거하고 (도면 8B에서 X1 위치), (2) 차아염소산염의 MPO 형성을 효소적으로 저해하고 (도면 8B에서 X2 위치), 그리고 (3) eNOS의 MPO 짝풀림을 효소적으로 저해하는 (도면 8B에서 X3 위치) 기능을 동시에 수행하는 것으로 보인다. 본원에서 설명된 피토복합체의 이러한 신규한, 멀티-표적화된 효과는 NO를 급속히 증가시키는, 식이 NO3 또는 아미노산 아르기닌 및 시트룰린을 내포하지 않는 제제의 능력에 대한 설득력 있는 설명을 제공한다. MPO에 의한 eNOS의 짝풀림을 저해하는 것은 O2 - 및 ONOO.- 경로를 통한 NO의 상실을 예방할 것이다. 유사하게, 피토복합체는 본원에서 임상 연구 동안 증명된 바와 같이, 식이 NO3 또는 아르기닌 및 시트룰린의 효과를 증강할 것으로 예상될 것이다. 따라서, 특정한 피토복합체의 독특한 멀티-표적화된 성질은 이용 시에 NO 생합성 또는 생체이용률의 신속한 증강에서 발견되었다.
구체예
한 구체예에서 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 조성물이 본원에서 제시되고, 상기 조성물은 효과량의 산화질소의 NOS 의존성 공급원; 효과량의 산화질소의 NOS 독립된 공급원; 및 효과량의 골수세포형과산화효소 저해제를 포함하고; 여기서 상기 조성물은 개체에서 산화질소 수준을 조성물의 투여에 앞서 개체에서 산화질소의 가용한 공급원에 의해 제공된 수준을 초과하여 급성으로 올린다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물의 투여 이후에 개체에서 산화질소의 수준은 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 또는 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 한 가지의 등가량에 의해 제공된 양보다 크다.
조성물의 한 구체예에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 조성물의 약 1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성한다.
조성물의 한 구체예에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌, L-시트룰린, 오르니틴, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물 내에 L-아르기닌은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변한다.
조성물의 한 구체예에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-시트룰린을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물 내에 L-시트룰린은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변한다.
조성물의 한 구체예에서, L-시트룰린의 공급원은 수박 추출물을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌 및 L-시트룰린을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, L-아르기닌 및 L-시트룰린은 각각, 1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성한다.
조성물의 한 구체예에서, L-아르기닌 및 L-시트룰린은 각각, 약 1:5 내지 약 5:1의 중량 퍼센트 농도 범위에서 조성물 내에 존재한다.
조성물의 한 구체예에서, L-아르기닌 및 L-시트룰린은 각각, 약 2:1의 중량 퍼센트 농도에서 조성물 내에 존재한다.
조성물의 한 구체예에서, 산화질소의 NOS 독립된 공급원은 사탕무 뿌리 추출물, 비타민 B1, 콜라드 그린 추출물, 견과 분말, 시금치 추출물, 브로콜리 추출물, 상추 추출물, 셀러리, 케일, 물냉이, 당근, 아루굴라, 겨자 잎, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 산화질소의 NOS 독립된 공급원은 사탕무 뿌리 추출물, 비타민 B1, 또는 이들의 조합을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 산화질소의 NOS 독립된 공급원은 사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 사탕무 뿌리 추출물은 조성물의 약 5 wt% 내지 약 90 wt%를 구성하고, 그리고 여기서 비타민 B1은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성한다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물 내에 사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1은 각각, 약 50:1 내지 약 10:1의 범위에서 변하는 중량 퍼센트 농도에서 존재한다.
조성물의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 약 1 wt% 내지 약 90 wt%를 구성한다.
조성물의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물, 적포도 폴리페놀, 사과 추출물, 블루베리 추출물, 고추 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물, 올리브 추출물, 베르가모트 추출물, 망고스틴, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 망고스틴은 망고스틴 과일, 망고스틴 추출물, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함할 수 있다.
조성물의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물, 적포도 폴리페놀, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물 및 적포도 폴리페놀을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 석류 과일 추출물은 조성물의 약 1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 그리고 여기서 적포도 폴리페놀은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성한다.
조성물의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물은 집합적으로, 조성물의 약 1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성한다.
조성물의 한 구체예에서, 사과 추출물은 청구된 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 포도 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 녹차 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 그리고 올리브 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성한다.
조성물의 한 구체예에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물은 약 1:1:1:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재한다.
조성물의 한 구체예에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물은 약 6:1:3:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재한다.
조성물의 한 구체예에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물 중에서 최소한 하나는 조성물 내에 상이한 양으로 존재한다.
조성물의 한 구체예에서, 포도 추출물은 포도씨 추출물 및 포도 껍질 추출물을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물을 더욱 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물 및 강황 뿌리 추출물을 더욱 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 블루베리 과일 추출물은 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 고추 과일 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 그리고 강황 뿌리 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성한다.
조성물의 한 구체예에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물, 올리브 추출물, 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물 및 강황 뿌리 추출물은 약 1:1:1:1:1:1:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재한다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물은 강황 근경 추출물 및 망고스틴 추출물을 더욱 포함할 수 있다.
조성물의 한 구체예에서, 강황 근경 추출물은 조성물의 약 0.1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 그리고 망고스틴 추출물은 약 0.1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성한다.
조성물의 한 구체예에서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물, 올리브 추출물, 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물, 강황 뿌리 추출물, 강황 근경 추출물 및 망고스틴은 약 1:1:1:1:1:1:1:1:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재한다.
조성물의 한 구체예에서, 망고스틴은 망고스틴 과일, 망고스틴 과피, 망고스틴 추출물, 또는 이들의 조합을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 제제는 베르가모트 과일 추출물을 더욱 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 베르가모트 과일 추출물은 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성한다.
조성물의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 저해제는 나트륨 구리 클로로필린, 스피어민트 오일, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
조성물의 한 구체예에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌, L-시트룰린, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함하고, 그리고 여기서 골수세포형과산화효소 저해제는 적포도씨 추출물 및 석류 과일 추출물을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물은 d-리보오스, 엽산, 말산, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 D3, 산화마그네슘, 칼슘, 이눌린, 치커리 뿌리 추출물, 체리 추출물, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 더욱 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체를 더욱 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물은 감미료, 보존제, 풍미제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 더욱 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물은 경구 투약 제제이다.
조성물의 한 구체예에서, 경구 약형은 캡슐, 정제, 분말, 음료, 시럽, 현탁액, 또는 식품을 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 경구 약형은 약 5 mg 내지 약 1,000 mg의 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 약 5 mg 내지 약 1,000 mg의 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 그리고 약 5 mg 내지 약 1,000 mg의 골수세포형과산화효소 저해제를 포함한다.
조성물의 한 구체예에서, 경구 약형은 미리 결정된 섭생에 따라 개체에 투여용으로 준비된다.
조성물의 한 구체예에서, 경구 약형은 하루 1회 개체에 투여된다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물은 산화질소의 생합성 생산을 증강함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올린다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물은 골수세포형과산화효소 활성을 저해함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올린다.
조성물의 한 구체예에서, 조성물은 산화질소로의 전환을 위한 아질산염/질산염 공급원을 제공함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올린다.
다른 구체예에서 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 방법이 본원에서 제시되고, 상기 방법은 상기 언급된 조성물 중에서 한 가지의 치료 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 구체예에서 산화질소 요법에 반응하는 질환 또는 장애에 대해 개체를 치료하는 방법이 본원에서 제시되고, 상기 방법은 산화질소의 생합성을 동시에 증가시키고, 질산염/아질산염 수준을 증가시키고, 그리고 골수세포형과산화효소 활성을 저해함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것을 포함한다.
방법의 한 구체예에서, 질환 또는 장애는 산화질소 관련된 병리이다.
방법의 한 구체예에서, 산화질소 관련된 병리는 알츠하이머병, 협심증, 천식, 울혈성 장애, 크론병, 심부 정맥 혈전증, 치매, 당뇨병 (유형 1, 2 및 3), 당뇨병성 발 장애, 축소된 운동 능력, 내피 기능장애, 내독소혈증, 발기 장애, 섬유근통, 심장마비, 심부전, 고혈압, 염증성 장 질환, 누출성 소화관, 황반 변성, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성, 운동 기능장애, 다발성 경화증, 비만, LDL의 산화, 치주 질환, 말초 동맥 질환, 혈소판 점착성, 문맥 고혈압, 임신/전자간증, 조기 사정, 폐 고혈압, 레이노병, 신부전, 수면 무호흡, 평활근 세포 증식, 뇌졸중, 그리고 혈관염으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함한다.
방법의 한 구체예에서, 질환 또는 장애는 심대사 장애이다.
방법의 한 구체예에서, 심대사 장애는 알츠하이머병, 협심증, 천식, 울혈성 장애, 크론병, 심부 정맥 혈전증, 치매, 당뇨병 (유형 1, 2 및 3), 당뇨병성 발 장애, 축소된 운동 능력, 내피 기능장애, 내독소혈증, 발기 장애, 섬유근통, 심장마비, 심부전, 고혈압, 염증성 장 질환, 누출성 소화관, 황반 변성, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성, 운동 기능장애, 다발성 경화증, 비만, LDL의 산화, 치주 질환, 말초 동맥 질환, 혈소판 점착성, 문맥 고혈압, 임신/전자간증, 조기 사정, 폐 고혈압, 레이노병, 신부전, 수면 무호흡, 평활근 세포 증식, 뇌졸중, 그리고 혈관염으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함한다.
방법의 한 구체예에서, 심대사 장애는 고혈압, 심혈관 기능장애, 신경변성, 관절염, 천식 및 패혈성 쇼크로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함한다.
방법의 한 구체예에서, 심대사 장애는 동맥성 플라크의 형성을 예방하는 것을 포함한다.
방법의 한 구체예에서, 개체의 치료는 예방적이다.
방법의 한 구체예에서, 질환 또는 장애는 골수세포형과산화효소 관련된 병리이다.
방법의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소-관련된 병리는 알츠하이머병, 협심증, 천식, 일반적인 울혈성 장애, 크론병, 심부 정맥 혈전증, 치매, 당뇨병 (유형 1, 2 및 3), 당뇨병성 발 장애, 축소된 운동 능력, 내피 기능장애, 내독소혈증, 발기 장애, 섬유근통 사구체신염, 심장마비, 심부전, 고혈압, 면역결핍, 염증성 장 질환, 누출성 소화관, 황반 변성, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성, 운동 기능장애, 다발성 경화증, 비만, LDL의 산화, 치주 질환, 말초 동맥 질환, 혈소판 점착성, 문맥 고혈압, 임신/전자간증, 조기 사정, 폐 고혈압, 레이노병, 신부전, 수면 무호흡, 평활근 세포 증식, 뇌졸중, 혈관염 및 피부와 연관된 질환, 예를 들면, 느린 상처 치유, 주름살 및 노화의 조기 징후이다.
방법의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 증가된 산화된 LDL 콜레스테롤을 포함한다.
방법의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 대사 증후군, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 3형 당뇨병, 또는 이들의 조합을 포함한다.
방법의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 누출성 소화관, 내독소혈증, 염증성 장 질환 또는 이들의 조합을 포함한다.
방법의 한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 느린 상처 치유, 주름살, 잡티 및 노화의 조기 징후를 비롯한 피부 병리를 포함한다.
방법의 한 구체예에서, 개체의 치료는 예방적이다.
방법의 한 구체예에서, 질환 또는 장애는 음경 기능장애이다.
방법의 한 구체예에서, 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것은 내피 기능을 증강하거나, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성을 감소시키거나, 말초 동맥 질환의 발달을 감소시키거나, 또는 이들의 조합이고, 여기서 증가 또는 감소는 치료적으로 효과적인 조합의 투여에 앞서 개체에서 수준을 지칭한다.
방법의 한 구체예에서, 개체는 인간이다.
방법의 한 구체예에서, 개체의 치료는 예방적이다.
방법의 한 구체예에서, 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것은 개체에서 타액 아질산염 수준을 치료적으로 효과적인 조합을 투여하기에 앞서 수준과 비교하여 개체에서 타액 아질산염의 수준을 초과하여 올리는 것을 포함한다.
다른 구체예에서 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 시스템이 본원에서 제시되고, 상기 시스템은 효과량의 산화질소의 NOS 의존성 공급원; 효과량의 산화질소의 NOS 독립된 공급원; 및 효과량의 골수세포형과산화효소 저해제를 포함한다.
시스템의 한 구체예에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원 및 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 최소한 하나는 서로로부터 분리된다.
시스템의 한 구체예에서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원 및 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 최소한 하나는 별개의 제제 내에 있다.
시스템의 한 구체예에서, 조성물의 투여 이후에 개체에서 산화질소의 수준은 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 또는 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 한 가지의 등가량에 의해 제공된 양보다 크다.
시스템의 한 구체예에서, 산화질소의 수준은 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 또는 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 한 가지의 등가량의 첨가량보다 크다.
시스템의 한 구체예에서, 시스템은 키트로서 조제된다.
한 구체예에서 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 조성물이 본원에서 제시되고, 상기 조성물은 효과량의 나트륨 구리 클로로필린, 스피어민트 오일, 또는 이들의 조합을 포함한다.
한 구체예에서, 조성물은 나트륨 구리 클로로필린 및 스피어민트 오일을 포함한다.
한 구체예에서, 조성물은 약 1:1 내지 약 10:1의 범위에서 나트륨 구리 클로로필린 대 스피어민트 오일의 중량 비율을 포함한다.
한 구체예에서, 조성물은 스피어민트 오일을 포함하고, 그리고 상기 스피어민트 오일은 지상부, 뿌리, 잎, 꽃, 또는 이들의 조합으로부터 유래된다.
한 구체예에서, 골수세포형과산화효소 활성을 저해하는 것을 포함하는, 산화질소 요법에 반응하는 질환 또는 장애에 대해 개체를 치료하는 방법이 제공된다.
한 구체예에서, 상기 방법은 치료 효과량의 나트륨 구리 클로로필린, 스피어민트 오일, 또는 이들의 조합을 개체에 투여하는 것을 포함할 수 있다.
실시예
실시예 1
아르기닌/시트룰린/식물화학물질 제제에 의한 급성 산화질소 생산
아래에 도시된 2개의 NO-산출 제제는 ADMA의 정상적인 혈장 농도를 갖는 개체에서 타액 내에 NO 생물마커, NO2의 급성, 증강된 생합성을 사정하기 위해 시험되었다.
표 2: 시험 제제에서 활성 성분
활성 성분 조제식 1 조제식 2
[mg] [활성 분율] [mg] [활성 분율]
L-아르기닌 5,300 0.92 5,008 0.87
L-시트룰린 250 0.043 209 0.036
석류 주스 농축물 50 0.0087 491 0.085
포도 껍질 추출물 185 0.0321 73.6 0.0126
적포도 폴리페놀 0.00 0.00 49.1 0.87
방법 - 질산염/아질산염 형광 검정 키트 (Cayman Chemicals 항목 번호: 780051, Ann Arbor, MI)가 제제의 NO3/NO2 함량을 계측하는데 이용되었다. 형광은 Cytation5 마이크로평판 형광측정기 (Bio Tek Instruments, Winooski, VT)를 이용하여 375 nm의 여기 파장 및 417 nm의 방출 파장에서 분석되었다. 상기 검정은 최종 용액에서 거의 0.2 μM의 NO3에 대한 보고된 검출 한계를 갖는다.
3 일에 걸쳐, ADMA의 정상적인 혈장 농도를 갖는 개체는 첫 번째, 투약전 NO 스트립이 현색된 다음에, 500 mL의 물과 함께 10 g의 F1 또는 F2을 소비하도록 지시되었다. 투약후 30, 60 및 90 분에, NO 스트립은 다시 한 번 모든 개체에 대해 현색되었다. 1명의 개체는 실험 기간에 걸쳐 2x 용량 (20 g)의 양쪽 제제가 제공되었다. 타액 NO2를 검출하는 타액 NO 스트립은 산화질소 검사 스트립 (Berkeley Test, Berkeley, CA)이었다. NO 스트립의 발색 현상은 농도계측기를 이용하여 정량되었다. 평균 및 95% 신뢰 구간은 Excel [Microsoft, Redman, WA]을 이용하여 연산되었다.
결과 - 도면 9A에서 목격되는 바와 같이, F2는 30 분에서 F1에 비하여 21%의 평균 증가를 예상치 않게 산출하였다 (p<0.5). F2에서 NO 생물마커의 급성 증가는 제로 시간 F2에 비하여 35% 증가 및 60 분에서 F1에 비하여 66%로 지속되었다 (p<0.05). F2 NO 생물마커 수준은 90 분에서 F2 제로 시간보다 19% 높게 남아있는 반면, NO2 수준은 이러한 최종 시점에서 F1 농도보다 49% 높았다 (p<0.05).
F1 및 F2 둘 모두의 이중-복용을 소비하는 개체에 대한 NO 생물마커 결과는 도면 9B에서 제시된다. 단일-복용에서 목격되는 바와 같이, F2는 30 분 내에 73%의 급성 NO 스트립 반응을 산출하였는데, 이것은 투약전 값의 2.5-배까지 60 분 내내 지속적으로 증가하였다. 하지만, 단일-복용과 달리, NO 생물마커 농도는 90 분에 하락하지 않고 60-분 수준에서 남아있었다. 흥미롭게도, F1의 이중 복용은 투약후 90 분에 NO 생물마커에서 42% 증가를 유발하지만, 투약후 30 및 60 분에 투약전 수준에서 남아있었다.
F1 및 F2에 대한 질산염 수준은 검정의 검출 한계 미만이었다. 석류 주스 농축물 및 적포도 폴리페놀의 표본은 각각, 24 및 70 μg NO3/g을 내포하였다. F2에 석류 주스 농도 및 적포도 폴리페놀의 첨가는 단지, NO3 농도를 거의 1 mg/10 g 투약까지 증가시켰다. 이러한 실험실에서 현재 약력학적 연구에 근거하여, 12.5 mg NO3/용량 미만의 표본 NO3 함량은 NO 스트립 발색 현상에서 검출가능한 증가를 산출하지 않는다. 이런 이유로, F2에서 NO3의 수준은 F2에 대해 관찰된 NO 생물마커에서 급성 증가를 책임질 것 같지 않다.
아르기닌, 시트룰린 및 항산화제의 독특한 블렌드는 NO의 신속한 생합성을 지시하는, 타액 NO 생물마커 NO2의 급성 증가를 산출하였다.
실시예 2
아르기닌/시트룰린 제제에 의한 골수세포형과산화효소 활성의 상승적 저해
상기 표 2에서 설명된 바와 같은 제제 1 및 2는 그들의 상승적 활성에 대해 시험되었다. F1 및 F2의 추가 표본은 아세톤:물 (1:1) 용액에서 100 mg/mL의 초기 농도에서 제조되고, 10 분마다 와동하면서 60 분 동안 얼음 용액조에서 초음파처리되고, 그리고 주위 온도에서 5 분 동안 3000 rpm에서 원심분리되었다. 상층액 액체는 신선한 튜브로 이전되고 주위 온도에서 10 분 동안 13,300 rpm에서 다시 한 번 원심분리되었다. 이러한 최종 상층액 분획물은 신선한 튜브로 이전되고 검정될 때까지 -80℃에서 보관되었다.
본 실시예에서 이용된 아세톤은 Fisher Chemical Co (Pittsburgh, PA)를 통해 획득되었고 가용한 가장 높은 순도이었다. 모든 다른 화학물질 및 시약은 골수세포형과산화효소 저해제 선별검사 검정 키트와 함께 공급되었다. 골수세포형과산화효소 대조는 -20℃에서 보관되었고, 반면 키트의 나머지 내용물은 -4℃에서 보관되었다. 키트와 함께 공급된 양성 대조 4-아미노벤지히드라지드가 각 검정에서 운영되었다.
방법론 - Cayman Chemical (Ann Arbor, MI)로부터 골수세포형과산화효소 저해제 선별검사 검정 키트 항목 번호 700170이 도면 9 (A&B)에서 목격될 수 있는 바와 같이, MPO에 의한 차아염소산의 생산을 저해하는, 2가지 아르기닌/시트룰린 제제 및 이들의 개별 성분의 능력을 사정하는데 이용되었다.
염소처리 검정은 차아염소산염에 의해 선별적으로 개열되면 고도로 형광 화합물 플루오레세인을 산출하는 비-형광 2-[6-(4-아미노페녹시)-3-옥소-3H-크산텐-9-일]-벤조산 (APF)을 활용한다. 플루오레세인 형광은 Cytation5 마이크로평판 형광측정기 (Bio Tek Instruments, Winooski, VT)를 이용하여 480-495 nm의 여기 파장 및 515-525 nm의 방출 파장에서 분석되었다.
계산 - MPO 활성의 저해에 대한 중앙 저해 농도 (IC50)는 CalcuSyn (BIOSOFT, Ferguson, MO)를 이용하여 계산되었다. 이러한 통계학적 패키지는 T-C Chou and P. Talaly [Chou, T-C, Talaly, P. (1984) Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors. Adv Enzyme Regul 22, 27-55]에 의해 설명된 중간 효능 방법을 이용하여 복수 약물 용량-효과 계산을 수행한다.
간단히 말하면, 상기 분석은 가장 단순한 가능한 형태: fa/fu = (C/Cm)m에서 "용량" 및 "효과"를 상관시키는데, 여기서 C는 화합물의 농도 또는 용량이고 Cm은 효능을 의미하는 중간 효능 용량이다. Cm은 중간 효능 플롯의 x-인터셉트로부터 결정된다. 시험 물질의 농도에 의해 영향을 받는 분율은 fa이고, 그리고 상기 농도에 의해 영향을 받지 않는 분율은 fu (fu = 1 - fa)이다. 지수 m은 용량-효과 곡선의 시스모이디시티 또는 모양을 의미하는 파라미터이다; 이것은 중간 효능 플롯의 기울기에 의해 추정된다.
중간 효능 플롯은 x= 로그(C) 대 y = 로그(fa/fu)의 그래프이고 Chou의 중간 효능 방정식의 대수 형태에 근거된다. 중간 효능 방정식에 데이터의 적합도는 중간 효능 플롯의 선형 상관 계수 r에 의해 대표된다. 통상적으로, 효소 또는 수용체 시스템으로부터 실험 데이터는 r > 0.96을 갖고, 조직 배양액으로부터 실험 데이터는 r > 0.90을 갖고, 그리고 동물 시스템으로부터 실험 데이터는 r > 0.85를 갖는다.
시험 성분의 상승작용은 이후, 병용 지수 (CI) 파라미터를 이용하여 정량되었다. 이러한 파라미터는 상승작용 또는 길항작용보다는 단지 부가 효과를 규정한다. 하지만, 상승작용은 아래에 설명된 바와 같이, 예상된 부가 효과보다 많은 효과 (CI >1)로서 규정되었고, 그리고 길항작용은 예상된 부가 효과보다 적은 효과 (CI<1)로서 규정되었다.
임의의 다중성분 조합의 예상된 중앙 저해 농도는 아래의 상관관계를 이용하여 추정되었다:
[1/예상된 IC50] = [Fa/IC50A] + [Fb/IC50B] + … + [Fn/IC50N]
Fa = 조합 내에 성분 A의 몰 분율이고, 그리고 Fn = n번째 성분 조합의 몰 분율이고 여기서 Fa +Fb +… +Fn = 1이고, 그리고 여기서 IC50A = 성분 A의 관찰된 IC50이고, 기타 등등이다.
CI가 이후, 계산되었는데, CI = 예상된 [IC50]/관찰된 [IC50]이다. 부가 효과로서 CI = 1의 지정을 이용하여, 우리는 동일한 작용 방식을 갖는 상호간에 배타적 화합물에 대해 또는 완전히 독립된 작용 방식을 갖는 상호간에 비-배타적 약물에 대해 다음의 상관관계를 획득한다: 길항작용, 부가작용 및 상승작용을 각각 지시하는 CI < 1, = 1 및 > 1.
결과 - F1의 관찰된 중앙 저해 농도 (IC50)는 9.31 μg/mL이고, 반면 계산되고, 예상된 IC50은 8.57 [μg/mL]이고, CI = 0.92가 산출되었다. 따라서, 제제 F1은 MPO를 저해함에 있어서, 이의 활성 성분의 총합보다 우수하지 않았다 (표 3). 다른 한편, 조제식 2는 8.92의 예상된 IC50 및 CI = 2.50와 대비하여, 3.57 μg/mL의 관찰된 IC50으로 이의 성분의 총합보다 더욱 효과적으로 MPO를 저해하였다 (표 4).
표 3: 골수세포형과산화효소 저해에 대한 제제 1의 병용 지수
시험 물질 관찰된 IC 50 †
[μg/mL] 		제제 1의 분율
L-아르기닌 8.09
(6.20 -10.6)		 0.909
L-시트룰린 18.0
(13.7 - 23.6)		 0.043
석류 주스 농축물 135
(92.3 - 197)		 0.0086
포도 껍질 추출물 34.5
(1.17 - 1.54)		 0.0317
적포도 폴리페놀 1.35
(1.18 - 1.55)		 0.00
조제식 F1 9.31*
(8.05 - 10.8)		 예상된 IC 50
[μg/mL] 		병용 지수
[예상된 IC 50 /관찰된 IC 50 ]
8.57 0.921
† 삽입 값은 95% 신뢰 구간이다.
* 제제 1의 관찰된 IC50은 상승작용의 결여를 지시하는 CI = 0.921로, 예상된 IC50과 상이하지 않다.
표 4: 골수세포형과산화효소 저해에 대한 제제 2의 병용 지수
시험 물질 관찰된 IC 50 †
[μg/mL] 		제제 2의 분율
L-아르기닌 8.09
(6.20 -10.6)		 0.859
L-시트룰린 18.0
(13.7 - 23.6)		 0.036
석류 주스 농축물 135
(92.3 - 197)		 0.084
포도 껍질 추출물 34.5
(1.17 - 1.54)		 0.0126
적포도 폴리페놀 1.35
(1.18 - 1.55)		 0.0087
조제식 F2 3.57*
(2.63 - 4.84)		 예상된 IC 50
[μg/mL] 		병용 지수
[예상된 IC 50 /관찰된 IC 50 ]
8.92 2.50
† 삽입 값은 95% 신뢰 구간이다.
*5개-성분 제제의 상승작용을 지시하는, 예상된 IC50보다 훨씬 낮은 관찰된 IC50 (p<0.05) 및 CI = 2.50.
결론 - CI = 2.50으로, F2는 성분의 총합보다 2.5-배 효과적으로 MPO를 예상치 않게 저해하였는데, 이것은 조합의 상승작용을 지시한다. F1은 성분의 총합보다 다소간 효과적으로 MPO를 저해하지 않았는데, 이것은 부가 반응을 나타낸다.
실시예 3
구리 클로로필린 /스피어민트 (Spearmint) 오일 제제에 의한 급성 산화질소 생산
아래에 도시된 액체 클로로필린/스피어민트 오일은 ADMA의 정상적인 혈장 농도를 갖는 개체에서 타액 내에 NO 생물마커, NO2의 급성, 생합성을 사정하기 위해 시험되었다.
표 5: 시험 제제 3에서 성분
성분 조제식 3
[mg] [활성 분율]
프로필파라벤 [NF] 189 -
메틸파라벤 476 -
스피어민트 (Spearmint) 지상부 오일 (활성) 414 0.226
나트륨 구리 클로로필린 (활성) 1,419 0.774
열거된 성분은 473.1 mL의 정제수에서 용해되었다.
방법 - 타액 내에 아질산염 및 시험 제제 3 (F3) 내에 질산염의 검정은 실시예 1에서 설명된 바와 같이 수행되었다. NO 스트립의 발색 현상은 실시예 1에서 설명된 바와 같이 정량되었다. 평균 및 95% 신뢰 구간은 실시예 1에서 설명된 바와 같이 연산되었다.
아침 기간 동안, ADMA의 정상적인 혈장 농도를 갖는 개체 (n = 5)는 첫 번째, 투약전 NO 스트립이 현색된 다음에, 500 mL의 물과 함께 5 mL의 F3을 소비하도록 지시되었다. 투약후 30, 60 및 90 분에, NO 스트립은 다시 한 번 모든 개체에 대해 현색되었다.
결과 - 도면 10에서 목격되는 바와 같이, F3은 30 분에서 제로 시간에 비하여 42%의 평균 급성 증가를 예상치 않게 산출하였다 (p<0.05). F3에서 NO 생물마커의 급성 증가는 60 분에서 제로 시간에 비하여 22% 증가로 지속되었고 (p<0.05), 그리고 90 분에서 시험전 농도보다 거의 15% 낮게 복귀되었다. 나트륨 구리 클로로필린 및 스피어민트 오일 (지상부)의 블렌드는 NO의 신속한 생합성을 지시하는, 타액 NO 생물마커 NO2의 급성 증가를 산출하였다.
실시예 4
10개-성분 피토복합체에 의한 골수세포형과산화효소 활성의 상승적 저해
10-성분 피토복합체가 MPO의 시험관내 저해에서 상승작용에 대해 시험되었다. 모든 화학물질, 방법, 표본, 검정 및 계산은 실시예 2에서 설명된 바와 같이 수행되었다.
PC10 시험 물질은 1:1:1:1:1:1:1:1:1:1에서 시작하고, 그리고 최고의 전반적인 상승작용을 전시하는 6:50:1:1:1:1:3:1:1:6 비율에 도달하기 위해 항산화 활성 및 성분의 비용에 본래 근거하여 성분의 상대적 양을 증가시키거나 또는 감소시키는 다수의 비율에서 사과 과일 추출물, 베르가모트 과일 추출물, 블루베리 과일 농축물, 고추 과일, 포도씨 추출물, 포도 껍질 추출물, 녹차 잎 추출물, 망고스틴 과피 추출물, 올리브 잎 추출물 및 강황 뿌리 & 근경 추출물을 합동함으로써 조제되었다. 이러한 제제는 MPO 저해를 시험하기 위한 기초로서 역할을 하였고 표 6에서 열거된다.
표 6: 10개-성분 피토복합체 (PC10)
시험 물질 관찰된 IC 50
[μg/mL] 		상대적 양
[F]
사과 과일† 3.86
(3.19 - 4.66)		 0.085
베르가모트 과일† 42.0
(28.5 - 61.7)		 0.704
블루베리 과일* 140
(92.4 - 212)		 0.014
고추 과일† 34.5
(31.5 - 42.3)		 0.014
포도씨† 2.40
(1.81 - 3.18)		 0.014
포도 껍질† 34.5
(28.9 -41.1)		 0.014
녹차 잎† 0.883
(0.557 - 1.40)		 0.042
망고스틴 과피† 3.35
(2.46 - 4.56)		 0.014
올리브 잎† 8.82
(6.27 -12.4)		 0.014
강황 뿌리 & 근경† 95.5
(75.0 -122)		 0.085
피토복합체 (PC10) 2.95*
(2.17 - 4.03)		 예상된 IC 50
[μg/mL] 		병용 지수
[예상된 IC 50 /관찰된 IC 50 ]
10.00 3.39
†추출물 /*농축물/** 피토복합체 PC10은 상대적 양을 내포한다
결과 - 상기 표 6에서 목격되는 바와 같이, 10개-성분 피토복합체의 관찰된 IC50은 2.95 μg/mL이고, 반면 계산되고, 예상된 IC50 값은 10.0 μg/mL이고, 3.39의 병용 지수 (CI)가 산출되었다.
결론 - 약 6:50:1:1:1:1:3:1:1:6의 비율에서 10개-성분 피토복합체 (PC10)는 이의 개별 성분의 MPO-저해 활성보다 3.4-배의 극적인, 예상치 못한 증가를 전시하고, 따라서 상기 제제의 상승작용을 전시하였다.
실시예 5
정상적인 및 당뇨병전증성 개체에서 PC10의 임상적 사정
상기 PC10 조제식의 임상적 안전성 및 효력은 개방 표지, 관찰 임상 시험에서 결정되었다. 연구 개체군은 다음의 지질 변수를 포괄적으로 전시하는, 18세 내지 72세 사이의 남성 및 여성을 포함하였다: 혈청 트리글리세리드 ≥150 mg/dl 및/또는 혈청 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 (계산된) ≥ 150 mg/dl. 12-주 연구 동안, 개체는 저녁 식사와 함께 하루 1회 2, 3 또는 4개 캡슐로서 섭취되는 500, 750, 또는 1000 mg의 PC10을 각각 제공받는 3가지 군 중에서 한 가지에 배정되었다.
개체는 시험 참여 동안 변화 없이, 식이, 운동 및 마음 신체 정신 훈련을 비롯한 그들의 현재 생활양식을 유지하도록 지시되었다. 개체는 또한, 연구 중에 있는 동안 그들의 현재 처방, 비-처방 약제, 의학적 식품 또는 영양 보충제를 변화시키지 않도록 지시되었다.
1, 2 및 3 개월 시점에, 전체 혈구 계산 (CBC), 완전한 물질대사 패널 (CMP), 총콜레스테롤을 비롯한 공복 지질 패널, 트리글리세리드, HDLc, LDLc, oxLDL, MPO, PAI-1, 그리고 HbA1c를 포함하는 분석을 위해 혈액이 뽑혀졌다.
이러한 12-주 시험 동안, 500, 750, 또는 1000 mg/일 군 (N=35)에서 PC10에 관련된 어떤 부작용도 보고되지 않았다. 500 mg PC10 (n-11)의 잠재적 상업적인 제제에 대해서만 효력이 사정되었다.
표 7은 3 개월에 걸쳐 매일 500 mg의 PC10 제제를 소비하는 개체에서 중앙 지질 변수에서 변화 (초기 - 3 개월)를 요약한다. 통계학적으로 유의한 변화는 11명의 상기 군에 대한 총콜레스테롤, 총콜레스테롤/HDL 정액, LDL-c (계산된), 아포 B 및 비-HDL에서 확인되었다. 총콜레스테롤에서 7% 변화 및 LDL-c (계산된)에서 10% 변화는 임상적으로 유의미한 것으로 고려된다.
추가적으로, HbA1C ≥ 5.5%를 갖는 개체 (이들 모두 2보다 큰 HOMA 점수로 인슐린 내성이었다)에 대한 하위군 분석이 수행되었다. 통계학적으로 유의한 변화는 8명 개체의 이러한 군에서 총콜레스테롤, 총콜레스테롤/HDL 정액, LDL-c (계산된), 아포 B, LDL-c (계산된)/HDL 비율, oxLDL, oxLDL/HDL 비율, 비-HDL, 트리글리세리드, TG/HDL 비율 및 플라스미노겐 활성인자 저해제-1 (PAI-1)에서 확인되었다. 총콜레스테롤에서 10% 변화, LDL-c (계산된)에서 10% 변화, oxLDL에서 19% 변화, TG에서 27% 변화 및 PAI-1에서 37% 변화는 임상적으로 유의미하고 PC10 제제의 넓은 작용 범위를 증명한다.
표 7: 3 개월에 걸쳐 매일 500 mg의 PC10 제제를 소비하는 모든 개체 및 상승된 HbA1c를 갖는 개체의 부분집합에서 지질 생물마커에서 중앙 변화
변수 전체 (n=11) HbA1c >5.4 (n=8)†
중앙 변화
(변화 %) 		P * 중앙 변화
(변화 %) 		P *
체중 0.0 (0.0) NS 1.0 (0.0) NS
총콜레스테롤 -20 (-7.0) 0.003 -23 (-10) 0.008
HDL -10 (-3.0) NS 4.0 (8.0) NS
콜레스테롤/HDL -2.0 (-26) 0.024 -2.5 (-45) 0.016
LDL -19 (-10) 0.012 -21 (-10) 0.031
oxLDL -6.0 (-10) NS -14 (-19) 0.047
APOB -4.0 (-3.0) 0.037 -7.0 (-4.0) 0.016
oxLDL/HDL -0.2 (-17) NS -0.3 (-25) 0.039
비-HDL -16 (-7.0) 0.007 -21 (-11) 0.008
트리글리세리드 -24 (-9.0) NS -35 (-27) 0.039
LDL/HDL -0.3 (-7.0) NS -0.4 (-10) 0.031
PAI-1 -4.0 (-20) NS -7.0 (-37) 0.047
*P-값은 중앙의 윌콕슨 부호 순위 검증을 이용하여 기준선으로부터 12 주까지 변화의 비율의 로그-정규 분포를 이용하여 연산되었다. 귀무 가설은 제로의 기준선으로부터 평균 변화를 가정하였다. NS = 유의하지 않음 (P>0.05)
† 5.4보다 큰 HbA1c을 갖는 선별된 개체의 하위군; 굵은 글씨체는 하위군 차이를 강조한다.
양쪽 군에서, oxLDL 수준에 대한 PC10의 효과는 유의미하였다. 전체 군의 경우에, 완결 시점에 개체를 거의 저위험군에 배치시키는 10% 감소가 있었다. 하위군은 중간 위험에서 시험을 시작하고, 그리고 완결 때에 저위험군으로 하락할 만큼 향상되었다. 관상 동맥 질환의 발달에 대한 중요한 위험 요인에서 이러한 감소는 건강한 노화를 증진하는 추가 기회를 제공한다. 상기 조제식의 항산화제 성분은 oxLDL 수준을 낮추는데 조력하고 건강한 콜레스테롤 대사를 증진하여 기관계 보호를 제공하는 기능을 한다.
실시예 6
9개-성분 피토복합체에 의한 골수세포형과산화효소 활성의 상승적 저해
시험은 MPO의 시험관내 저해에서 상승작용을 전시하는 9-성분 피토복합체 (PC9p)의 능력을 사정하기 위해 수행되었다. 모든 화학물질, 방법 및 계산은 실시예 2에서 설명된 바와 같이 수행되었다.
PC9p 시험 물질 - PC9p 시험 물질은 단지 베르가모트 오렌지 과일 추출물만을 결여하는 PC10의 감소된 버전으로서 조제되었다 (표 8).
표 8: 9개-성분 피토복합체 (PC9)
시험 물질 관찰된 IC 50
[μg/mL] 		상대적 양
[F]
사과 과일† 3.86
(3.19 - 4.66)		 0.286
블루베리 과일* 140
(92.4 - 212)		 0.048
고추 과일† 34.5
(31.5 - 42.3)		 0.048
포도씨† 2.40
(1.81 - 3.18)		 0.048
포도 껍질† 34.5
(28.9 -41.1)		 0.048
녹차 잎† 0.883
(0.557 - 1.40)		 0.143
망고스틴 과피† 3.35
(2.46 - 4.56)		 0.048
올리브 잎† 8.82
(6.27 -12.4)		 0.048
강황 뿌리 & 근경† 95.5
(75.0 -122)		 0.286
피토복합체 (PC9) 1.95*
(1.19 - 4.03)		 예상된 IC 50
[μg/mL] 		병용 지수
[예상된 IC 50 /관찰된 IC 50 ]
3.68 1.89
†추출물 /*농축물/** 피토복합체 PC9는 상대적 양을 내포한다
* PC9p 제제의 관찰된 IC50은 CI = 1.89로, 예상된 IC50보다 유의미하게 (p<0.05) 적은데, 이것은 상승작용을 지시한다.
결론 - 9개-성분 피토복합체 (PC9p)는 이의 개별 성분의 MPO-저해 활성보다 1.9-배의 예상치 못한 증가를 전시하고, 따라서 상기 제제의 상승작용을 전시하였다 (표 8).
실시예 7
4개-성분 피토복합체에 의한 골수세포형과산화효소 활성의 상승적 저해
단지 성분의 비율에서만 다른 2가지 4-성분 피토복합체가 MPO의 시험관내 저해에서 상승작용을 전시하는지 시험되었다. 모든 화학물질, 방법 및 계산은 실시예 2에서 설명된 바와 같이 수행되었다.
PC9p 시험 물질 - PC4x 시험 조합은 표 9 및 10에서 설명된 바와 같이 PC10의 더욱 감소된 버전으로서 조제되었다.
표 9: 골수세포형과산화효소 저해에 대한 4개-성분 피토복합체 (PC4.1)의 CI
시험 물질 관찰된 IC 50 †
[μg/mL] 		PC4.1 제제의 분율
사과 과일 추출물 3.86
(3.19 - 4.66)		 0.25
포도씨 추출물 2.40
(1.81 - 3.18)		 0.25
녹차 잎 추출물 0.883
(0.557 - 1.40)		 0.25
올리브 잎 추출물 8.82
(6.27 -12.4)		 0.25
PC4.2 1.08*
(0.778 - 1.49)		 예상된 IC 50
[μg/mL] 		병용 지수
[예상된 IC 50 /관찰된 IC 50 ]
2.08 1.93
† 삽입 값은 95% 신뢰 구간이다.
*4개-성분 제제의 상승작용을 지시하는, 예상된 IC50보다 훨씬 낮은 관찰된 IC50 (p<0.05) 및 CI = 1.93.
약 1:1:1:1의 비율에서 4개-성분 피토복합체 (PC4.1)는 이의 개별 성분의 MPO-저해 활성보다 2-배의 극적인, 예상치 못한 증가를 전시하고, 따라서 상기 제제의 상승작용을 전시하였다 (표 9).
표 10: 골수세포형과산화효소 저해에 대한 4개-성분 피토복합체 (PC4.2)의 CI
시험 물질 관찰된 IC 50 †
[μg/mL] 		PC4.2 제제의 분율
사과 과일 추출물 3.86
(3.19 - 4.66)		 0.55
포도씨 추출물 2.40
(1.81 - 3.18)		 0.09
녹차 잎 추출물 0.883
(0.557 - 1.40)		 0.27
올리브 잎 추출물 8.82
(6.27 -12.4)		 0.09
PC4.2 0.42*
(0.29 - 0.62)		 예상된 IC 50
[μg/mL] 		병용 지수
[예상된 IC 50 /관찰된 IC 50 ]
2.05 4.83
† 삽입 값은 95% 신뢰 구간이다.
*4개-성분 제제의 상승작용을 지시하는, 예상된 IC50보다 훨씬 낮은 관찰된 IC50 (p<0.05) 및 CI = 4.83.
약 6:1:3:1의 비율에서 4개-성분 피토복합체 (PC4.2)는 이의 개별 성분의 MPO-저해 활성보다 5-배의 극적인, 예상치 못한 증가를 전시하고, 따라서 상기 제제의 상승작용을 전시하였다 (표 10).
실시예 8
건강한 지원자에서 기본형 및 상업적인 산화질소 산출 산물의 경구 투여 후 타액 아질산염 수준
건강한 개체에서 타액 아질산염 생산 수준은 추정 NO 산출 활성물을 내포하는 상업적인 산물을 섭취한 후 평가되었다. 연구 동안, 18세 내지 72세 사이에 8명 개체가 그들의 타액 NO2의 기준선 수준을 결정하기 위해, 아침 일찍 Berkeley Test® 산화질소 생물마커 스트립 (NOBS) 시험을 수행하였다. 기준 점수가 시각적 등급에서 5 미만이면, 이들 개체는 이후, 표 11에서 열거된 시험 물품 중에서 한 가지를 섭취하였다. 시험 물품의 소비 후, NOBS는 30, 60, 90, 120 및 240 분에서 현색되었다.
표 11: 이용된 15가지 시험 물품의 설명
시험 물품 판매자 제품 코드 로트 번호 1인분 (g)
ProArgi9 Purple Wave Synergy 72840 10.5
ProArgi9 P1a Synergy 11.1
Niteworks Herbalife 3150US 475562B19 10.0
BeetElite Neogenis NA 17115 10.0
NO3 크롬b Nutrabolt 101742 0502C5
L-아르기닌 플러스 Elements of Health Care LLC LPLUS-01 151001 12.7
L-아르기닌 카디오 분말 Nuvo Soma Labs NA U1510826 10.6
Perfusia-SR Thorne Research LSA52508 316622
L-아르기닌 컴플리트 Fenix Nutrition 9015400288 47236300 10.0
아르기닌 인퓨전 Sante Global NA 15371 10.3
Arginextc High Desert Heart Inst. NA NA 13.5
니트록실 Nitrosolution XOOOMTPKU 1502077
LRG9 NA LRG912-BX30-V01 1420302 12.0
Neo40 Neogenis NA 142591S 1.4
아르기닌 카디오d Dr. Boger 8104519792 15513 8
aProArgi9 P1은 FCC 사탕무 뿌리 분말 (로트 45)을 내포한다. b1인분당 1250 mg의 아르기닌 질산염 (분자량에 근거하여 거의 919 mg의 아르기닌 및 331 mg의 질산염). cDr. Siva Arunasalam 시험 물품. dDr. Rainer Boger 시험 물품.
Berkeley 산화질소 생물마커 스트립 (NOBS) - NOBS는 현색되고 시각적 채점 카드로 즉시 채점되었다. Argus 앱에 액세스할 수 있는 개체는 NOBS를 즉시 채점하였다. Argus 앱에 액세스할 수 없는 개체는 채점을 위해, NOBS를 연구 모니터에 제출하였다. Argus 판독 [단위]은 Argus 단위 및 NOBS 발색 현상 사이에 2차 다항식 관계를 설명하는 방정식 (y=0.0027x2 + 1.2755x + 37.805; R2=0.9994)으로 μM 아질산염으로 전환되었다.
15개의 시험 물질 중에서 10개는 타액 NO2의 공급원으로서 아르기닌 또는 시트룰린을 내포하였고, 4개는 타액 NO2의 공급원으로서 NO3만을 내포하였고, 그리고 ProArgi9 P1은 타액 NO2의 가능성이 있는 공급원으로서 이들 양쪽 아미노산 및 홍당무 뿌리를 내포하였다 (표 12). ProArgi9 Purple Wave 및 ProArgi9 P1의 완전한 조성은 각각, 표 13 및 14에서 제시된다.
시험 물질의 아르기닌/시트룰린 함량 - 시험 물질의 아르기닌 또는 시트룰린 함량은 상업적인 산물에서 표지로부터 획득되었다. 모든 상업적인 산물은 용기 상에 1인분 설명서에 따라 투여되었다.
시험 물품에서 질산염 및 아질산염의 결정 - 질산염/아질산염 (NOx) 형광 검정은 제조업체의 사용설명서 (Cayman Chemicals, 항목 번호 780051, Ann Arbor, MI)에 따라서 수행되었다. 결과는 mg NOx/1인분으로서 도표화되었다.
약동학적 파라미터 및 계산 - 곡선 아래 면적 (AUC)의 약동학적 파라미터는 0분으로부터 240 분까지 사다리꼴 방법을 이용하여 연산되었다. 산물 투여에 관련된 NO2 증가의 정도는 AUC(0-240)/eAUC의 비율을 이용하여 연산되었는데, 여기서 eAUC는 내인성 타액 NO2를 나타내고 C0 x 240 분을 이용하여 연산되었다. 따라서, AUC(0-240)/eAUC는 산물에 의해 제공된 전신 NO 증가를 나타냈다. 만약 AUC(0-240)/eAUC의 95% 신뢰 구간 (CI)이 값 <1.0을 포함하면, 시험 물질은 240 분의 관찰 기간 동안 NO에 대한 전신 영향이 없는 것으로 가정되었다.
표 12: 15가지 시험 물품의 아르기닌, 시트룰린, 질산염 및 아질산염 함량
시험 물품 1인분
(g) 		아르기닌 (g/1인분) 시트룰린 (g/1인분) 질산염 (mg/1인분) 아질산염 (mg/1인분)
ProArgi9 Purple Wave 10.5 5.1 0.044 <0.02 <0.02
ProArgi9 P1 11.1 5.1 0.005 76.7 <0.02
Niteworks 10.0 5.2a <0.02 <0.02
BeetElite 10.0 200 6.67
NO3 크롬 2.10 307 <0.03
L-아르기닌 플러스 12.7 5.1 1.01 <0.03 <0.03
L-아르기닌 카디오 분말 11.6 5.0 0.2 <0.03 <0.03
Perfusia-SR 1.39 1.0 <0.03 <0.03
L-아르기닌 컴플리트 10.0 5.0 1.0 <0.03 <0.03
아르기닌 인퓨전 10.3 5.0 1.0 <0.03 <0.03
Arginextd 13.5 10.0a <0.02 <0.02
니트록실 0.657 0.25 1.21 <0.03
LRG9 12.0 5.0 1.0 <0.03 <0.03
Neo40 1.4 1.49 9.10
아르기닌 카디오 8.0 7.58a <0.02 <0.02
(a)L-아르기닌/L-시트룰린의 독점 블렌드
표 13: ProArg9 Purple Wave의 조성
성분 양
(mg)
ProArgi-9 플러스 비타민 베이스 614
적포도 폴리페놀 추출물 [ExGrape(TM) 적포도주 추출물] 50
포도 껍질 추출물 / 비티스 비니페라 (Vitis vinifera) 75
수박 전체 과일 추출물 [20% 시트룰린] / 수박 (Citrullus lanatus), 수박 분말화된 추출물,20% 220.1
비타민 C (아스코르빈산) [100%, 미세 분말] 75
비타민 B12 (시아노코발라민) [1%, 분쇄] 0.9
엽산 [10%, 분쇄] 3
비타민 B6 (염산피리독신) [82% B6] 3
이산화실리콘 [Syloid® 244] 50
D-리보오스 100
비타민 D3 (콜레칼시페롤) [100,000 IU/g, 100 SD/S] 37
L-아르기닌 [과립성] 5100
석류 과일 주스 농축물 / 석류나무 (Punica granatum) 500
스테비아 잎 추출물 / 스테비아 (Stevia rebaudiana) 66
자연 감귤류 감미료 [CitriSweet(TM)] 430
자일리톨 [벌크] 500
구연산 2500
감귤류 블렌드 자연 향미 [WONF] 85
말산 500
월귤나무 자연 향미 85
이산화실리콘 [Syloid® 244] 120
표 14: ProArgi9P1의 조성
성분 ProArgi9P1
(mg)
L-아르기닌 5100
구연산 2000
홍당무 뿌리 2000
자연 감귤류 감미료 430
말산 400
석류 과일 주스 농축물 375
이산화실리콘 170
티아민 (B1) (티아민 모노니트레이트) 110
칼슘 아스코르브산염 95
감귤류 블렌드 자연 향미 85
월귤나무 자연 향미 85
산화마그네슘 84
스테비아 잎 추출물* 66
사과 과일 추출물 30
수박 전체 과일 추출물 23
비타민 D3 (콜레칼시페롤) 2.4
녹차 잎 추출물 15
D-리보오스 10
포도 껍질 추출물 5.0
적포도 폴리페놀 추출물 5.0
포도씨 추출물 5.0
올리브 잎 추출물 5.0
엽산 3.0
비타민 B6 2.9
비타민 B12 0.345
표 15: 아르기닌 또는 시트룰린을 내포하는 11가지 시험 물품에 대한 AUC 및 AUC에서 상대적 증가

시험 물품 		AUC (0-240) †
[mmol-min/L] 		AUC (0-240) †
(95% CI)
AUC/eAUC†† 		AUC (0-240) /eAUC
(95% CI)
ProArgi9 Purple Wave 25.9 20.3 - 33.2 1.23a 1.03 - 1.47
ProArgi9 P1 65.7 41.4 - 105 3.19a 1.99 - 5.11
Niteworks 22.4 20.1 - 24.8 1.11 0.98 - 1.24
L-아르기닌 플러스 22.3 19.2 - 25.9 1.06 0.86 - 1.30
L-아르기닌 카디오 분말 21.1 19.6 - 22.7 1.00 0.92 - 1.10
Perfusia 22.9 20.9 - 25.2 0.96 0.77 - 1.19
L-아르기닌 컴플리트 21.1 19.7 - 22.7 1.07 0.98 - 1.17
아르기닌 인퓨전 21.2 19.9 - 22.7 1.02 0.92 - 1.13
Arginext 22.0 20.0 - 24.2 1.03 0.99 - 1.07
LRG9 24.4 18.8 - 31.8 1.14 0.92 - 1.42
아르기닌 카디오 20.9 19.7 - 22.2 1.02 0.97 - 1.07
†값은 8번의 독립된 관찰 결과의 평균이다; 삽입 값은 95% 신뢰 한계이다
†† 산물 투여에 관련된 NO2 증가의 정도는 AUC(0-240)/eAUC의 비율을 이용하여 연산되었는데, 여기서 eAUC는 내인성 타액 NO2를 나타내고 C0 x 240 분을 이용하여 연산되었다. 따라서, AUC(0-240)/eAUC는 산물에 의해 제공된 전신 NO 증가를 나타냈다.
a) 내인성 NO2에서 유의미한 증가.
ProArgi9 P1은 3.19의 AUC(0-240)/eAUC 또는 NO2의 내인성 수준에서 3-배 증가로 타액 NO2에서 최대 상대적 증가를 산출하였다. 이러한 효과는 아마도, MPO-저해 폴리페놀과 합동된 ProArgi9P1의 NO3 함량에 의해 증강되었다. 내인성 NO2에 비하여 유의미한 (P<0.05) 증가를 산출한, NO3이 없는 유일한 시험 물질은 ProArgi9 Purple Wave이었는데, 이것은 MPO-저해 폴리페놀을 내포하지 않는 제제에 비하여 NO의 증강된 전신 생산을 보였다.
표 16: NO 3 을 내포하는 5가지 시험 물품에 대한 AUC 및 AUC에서 상대적 증가
시험 물품 AUC (0-240) †
[mmol-min/L] 		AUC (0-240) †
(95% CI) 		AUC/eAUC†† AUC/eAUC
(95% CI)
ProArgi9 P1 65.7 41.4 - 105 3.19a 1.99 - 5.11
BeetElite 102 61.3 - 169 4.40a 2.51 - 7.71
NO3 크롬 107 60.5 - 189 5.00a 2.84 - 8.80
니트록실 20.2 19.4 - 21.1 1.00 0.94 - 1.06
Neo40 24.3 20.6 - 28.6 1.14 0.96 - 1.35
†값은 8번의 독립된 관찰 결과의 평균이다; 삽입 값은 95% 신뢰 한계이다
†† 산물 투여에 관련된 NO2 증가의 정도는 AUC(0-240)/eAUC의 비율을 이용하여 연산되었는데, 여기서 eAUC는 내인성 타액 NO2를 나타내고 C0 x 240 분을 이용하여 연산되었다. 따라서, AUC(0-240)/eAUC는 산물에 의해 제공된 전신 NO 증가를 나타냈다.
a) 내인성 NO2에서 유의미한 증가.
5개의 시험 물질 중에서, 단지 ProArgi9 P1, BeetElite 및 NO3 크롬만 AUC(0-240)/eAUC > 1.0의 95% C의 하한선에 의해 대표된 바와 같이, 내인성 NO2를 초과하여 유의미한 (P<0.05) 증가를 산출하였다. 이들 3가지 산물의 NO3 함량은 하지만, 각각, ProArgi9 P1, BeetElite 및 NO3 크롬에 대해 76.7, 200 및 307로 크게 변하였다. 타액 NO2의 증가에 대한 제제의 효과를 결정하기 위해, AUC/eAUC 비율이 NO3 용량에 대해 조정되었다 (표 17).
표 17: 내인성 수준을 초과하여 타액 NO 2 를 생산하는 시험 물질에 대한 AUC/eAUC에서 NO3 용량-조정된 증가
시험 물품 AUC/eAUC†# (AUC/eAUC)/g NO3††
ProArgi9 P1 3.19 42 (26 - 68)a
BeetElite 4.40 22 (13 - 39)b
NO3 크롬 5.00 16 (9.3 - 29)b
†값은 8번의 독립된 관찰 결과의 평균이다.
# 산물 투여에 관련된 NO2 증가의 정도는 AUC(0-240)/eAUC의 비율을 이용하여 연산되었는데, 여기서 eAUC는 내인성 타액 NO2를 나타내고 C0 x 240 분을 이용하여 연산되었다. 따라서, AUC(0-240)/eAUC는 산물에 의해 제공된 전신 NO 증가를 나타냈다.
††ProArgi9 P1, BeetElite 및 NO3 크롬에 대해 각각 76.7, 200 및 307 mg 투약을 위해 조정된 비율; 삽입 값은 95% 신뢰 구간이다.
a,b일반적이지 않은 위첨자는 유의미한 차이 (P<0.05)를 지시한다.
NO3 용량에 대해 조정될 때, ProArgi9 P1 제제는 BeetElite 및 NO3 크롬 각각보다 1.9- 및 2.6-배 활성이었다. 본 실시예로부터, MPO-저해 폴리페놀을 내포하는 제제는 MPO-저해 폴리페놀을 내포하지 않는 제제에 비하여, 유사한 용량의 NO3으로부터 NO의 전신 생산을 증강할 수 있는 것으로 추론될 수 있다.
실시예 9
식이 NO 3 /NO 2 으로부터 산화질소 생산을 증강하기 위한 제제
제시된 결과에 근거하여, 다음의 제제는 PA9-PW 또는 ProArgi9P1만큼 효과적인 성과를 나타낼 것으로 예상될 것이다.
표 18: PA (NO+ (MY))의 조성
성분 (mg)
L-아르기닌 5100
구연산 2200
홍당무 뿌리 (질산염 2%) 2000
말산 450
자연 감귤류 감미료 (CitriSweet™) 430
석류 과일 주스 농축물 375
이산화실리콘 (Syloid® 244) 170
티아민 (B1) (티아민 모노니트레이트) 110
칼슘 아스코르브산염 (83% vit C, 9% Ca) 95
감귤류 블렌드 자연 향미 (WONF) 90
자연 신선한 과일 체리 90
산화마그네슘 (60% Mg, 분말) 84
스테비아 잎 추출물 66
사과 과일 추출물 (75% 폴리페놀) 30
수박 전체 과일 추출물 (20% Citru 23
녹차 잎 추출물 (80% 카페인 제거됨) 15
D-리보오스 10
포도 껍질 추출물 5.0
적포도 폴리페놀 추출물 (ExGrape™) 5.0
포도씨 추출물 (MegaNatural®) 5.0
올리브 잎 추출물 (12%, 7:1) 5.0
엽산 (10%, 분쇄) 3.0
비타민 B6 (염산피리독신) 82% 2.9
비타민 D3 (콜레칼시페롤) (100,000 IU/g, 2.4
비타민 B12 (시아노코발라민) 0.345
표 19: ProArg9P2의 조성
성분 (mg)
L-아르기닌 5100
구연산 2000
홍당무 뿌리 (약 2% NO3) 2000
자연 감귤류 감미료 430
말산 400
석류 과일 주스 농축물 375
이산화실리콘 170
티아민 (B1) (티아민 모노니트레이트) 110
칼슘 아스코르브산염 95
감귤류 블렌드 자연 향미 85
월귤나무 자연 향미 85
산화마그네슘 84
스테비아 잎 추출물* 66
사과 과일 추출물 30
수박 전체 과일 추출물 23
비타민 D3 (콜레칼시페롤) 2.4
녹차 잎 추출물 15
D-리보오스 10
포도 껍질 추출물 5.0
적포도 폴리페놀 추출물 5.0
포도씨 추출물 5.0
올리브 잎 추출물 5.0
엽산 3.0
비타민 B6 2.9
비타민 B12 0.345
표 20: Biome NO+의 조성
성분 (mg)
적포도 폴리페놀 추출물 5.0
사과 과일 추출물 [75% 폴리페놀] / 말루스 푸밀라 (malus pumila) 30
포도씨 추출물 [MegaNatural®] / 비티스 비니페라 (Vitis vinifera) 5.0
포도 껍질 추출물 / 비티스 비니페라 (Vitis vinifera) 40
녹차 잎 추출물 [80%, 카페인 제거된] / 차나무 (Camellia sinensis) 15
L-아르기닌 [과립성] 1000
올리브 잎 추출물 [12%, 7:1] / 올리브 (Olea europaea) 5.0
석류 과일 주스 농축물 / 석류나무 (Punica granatum) 450
홍당무 뿌리 (질산염 2%) (KR) / 사탕무 (Beta vulgaris) 3000
스테비아 잎 추출물 / 스테비아 (Stevia rebaudiana) 70
자연 감귤류 감미료 [CitriSweet(TM)] 450
수박 전체 과일 추출물 [20% 시트룰린] / 수박 (Citrullus lanatus), 수박 분말화된 추출물, 20% 23
자일리톨 [벌크] 500
비타민 C (아스코르빈산) [100%, 미세 분말] 75
구연산 1250
감귤류 블렌드 자연 향미 [WONF] 100
비타민 B12 (시아노코발라민) [1%, 분쇄] 0.9
엽산 [10%, 분쇄] 3.0
L-글루타민 1000
이눌린 (치커리 뿌리 추출물) [HD 식품 등급] 2021
산화마그네슘 [60% Mg, 분말] 84
말산 275
자연 신선한 과일 체리 89
비타민 B6 (염산피리독신) [82% B6] 3.0
이산화실리콘 [Syloid® 244] 150
티아민 (B1) (티아민 모노니트레이트) [91% B1] 110
D-리보오스 30
비타민 D3 (콜레칼시페롤) [100,000 IU/g, 100 SD/S] 16
이들 제제의 생산 방법 및 용도가 설명되었다. 하지만, 명백한 성격의 다양한 변화 및 변형이 발명의 사상으로부터 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있다는 것은 당업자에게 쉽게 명확할 것이고, 그리고 이와 같은 모든 변화 및 변형은 첨부된 청구항에 의해 규정된 바와 같은 발명의 범위에 들어가는 것으로 고려된다. 이런 변화 및 변형은 캡슐, 정제, 분말, 로션, 식품, 분말 또는 바 제조 공정에 영향을 주기 위해 첨가된 초기 성분뿐만 아니라 비타민, 풍미 및 담체를 포함할 수 있지만, 이들에 한정되지 않았다. 다른 이와 같은 변화 또는 변형은 상기 개시된 바람직한 구체예의 조합을 내포하는 약초 또는 다른 식물 산물의 이용을 포함할 것이다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 본원에서 설명된 구체예의 많은 추가 변형 및 변이가 발명 범위로부터 벗어나지 않으면서 만들어질 수 있다. 본원에서 설명된 특정한 구체예는 단지 실례에 의하여 제공된다.

Claims (87)

  1. 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 조성물에 있어서, 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물:
    효과량의 산화질소의 NOS 의존성 공급원;
    효과량의 산화질소의 NOS 독립된 공급원; 및
    효과량의 골수세포형과산화효소 저해제;
    여기서 상기 조성물은 개체에서 산화질소 수준을 조성물의 투여에 앞서 개체에서 산화질소의 가용한 공급원에 의해 제공된 수준을 초과하여 급성으로 올린다.
  2. 청구항 1에 있어서, 조성물의 투여 이후에 개체에서 산화질소의 수준은 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 또는 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 한 가지의 등가량에 의해 제공된 양보다 큰 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 조성물의 약 1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌, L-시트룰린, 오르니틴, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 청구항 4에 있어서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 조성물 내에 L-아르기닌은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 청구항 4에 있어서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-시트룰린을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 청구항 7에 있어서, 조성물 내에 L-시트룰린은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%의 범위에서 변하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 청구항 7에 있어서, L-시트룰린의 공급원은 수박 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌 및 L-시트룰린을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서, L-아르기닌 및 L-시트룰린은 각각, 조성물의 1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 청구항 10에 있어서, L-아르기닌 및 L-시트룰린은 각각, 약 1:1 내지 약 5:1의 중량 퍼센트 농도 범위에서 조성물 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 청구항 12에 있어서, L-아르기닌 및 L-시트룰린은 각각, 약 2:1의 중량 퍼센트 농도에서 조성물 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서, 산화질소의 NOS 독립된 공급원은 사탕무 뿌리 추출물, 비타민 B1, 콜라드 그린 추출물, 견과 분말, 시금치 추출물, 브로콜리 추출물, 상추 추출물, 셀러리, 케일, 물냉이, 당근, 아루굴라, 겨자 잎, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 청구항 14에 있어서, 산화질소의 NOS 독립된 공급원은 사탕무 뿌리 추출물, 비타민 B1, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 청구항 15에 있어서, 산화질소의 NOS 독립된 공급원은 사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 청구항 16에 있어서, 사탕무 뿌리 추출물은 조성물의 약 5 wt% 내지 약 90 wt%를 구성하고, 그리고 여기서 비타민 B1은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 청구항 16에 있어서, 조성물 내에 사탕무 뿌리 추출물 및 비타민 B1은 각각, 약 50:1 내지 약 10:1의 범위에서 변하는 중량 퍼센트 농도에서 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 청구항 1에 있어서, 골수세포형과산화효소 저해제는 약 1 wt% 내지 약 90 wt%를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  20. 청구항 1에 있어서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물, 적포도 폴리페놀, 사과 추출물, 블루베리 추출물, 고추 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물, 올리브 추출물, 베르가모트 추출물, 망고스틴 추출물, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 청구항 1에 있어서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물, 적포도 폴리페놀, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 청구항 21에 있어서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물 및 적포도 폴리페놀을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 청구항 22에 있어서, 석류 과일 추출물은 조성물의 약 1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 그리고 여기서 적포도 폴리페놀은 약 1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  24. 청구항 1에 있어서, 골수세포형과산화효소 저해제는 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 청구항 24에 있어서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물은 집합적으로, 조성물의 약 1 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  26. 청구항 25에 있어서, 사과 추출물은 청구된 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 포도 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 녹차 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 그리고 올리브 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  27. 청구항 24에 있어서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물은 약 1:1:1:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  28. 청구항 24에 있어서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물은 약 6:1:3:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 청구항 24에 있어서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물 및 올리브 추출물 중에서 최소한 하나는 조성물 내에 상이한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  30. 청구항 24에 있어서, 포도 추출물은 포도씨 추출물 및 포도 껍질 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 청구항 24에 있어서, 골수세포형과산화효소 저해제는 석류 과일 추출물을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  32. 청구항 24에 있어서, 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물 및 강황 뿌리 추출물을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  33. 청구항 32에 있어서, 블루베리 과일 추출물은 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 고추 과일 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 그리고 강황 뿌리 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  34. 청구항 32에 있어서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물, 올리브 추출물, 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물 및 강황 뿌리 추출물은 약 1:1:1:1:1:1:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  35. 청구항 32에 있어서, 강황 근경 추출물 및 망고스틴 추출물을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  36. 청구항 33에 있어서, 강황 근경 추출물은 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하고, 그리고 망고스틴 추출물은 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  37. 청구항 35에 있어서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물, 올리브 추출물, 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물, 강황 뿌리 추출물, 강황 근경 추출물 및 망고스틴 추출물은 약 1:1:1:1:1:1:1:1:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  38. 청구항 35에 있어서, 망고스틴 추출물은 망고스틴 과일 추출물, 망고스틴 과피 추출물, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  39. 청구항 35에 있어서, 제제는 베르가모트 과일 추출물을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  40. 청구항 39에 있어서, 베르가모트 과일 추출물은 조성물의 약 0.01 wt% 내지 약 80 wt%를 구성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  41. 청구항 39에 있어서, 사과 추출물, 포도 추출물, 녹차 추출물, 올리브 추출물, 블루베리 과일 추출물, 고추 과일 추출물, 강황 뿌리 추출물, 강황 근경 추출물, 망고스틴 추출물 및 베르가모트 과일 추출물은 약 1:1:1:1:1:1:1:1:1:1의 중량 비율에서 조성물 내에 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  42. 청구항 1에 있어서, 골수세포형과산화효소 저해제는 나트륨 구리 클로로필린, 스피어민트 오일, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  43. 청구항 1에 있어서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원은 L-아르기닌, L-시트룰린, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함하고, 그리고 여기서 골수세포형과산화효소 저해제는 적포도씨 추출물 및 석류 과일 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  44. 청구항 1에 있어서, 조성물은 d-리보오스, 엽산, 말산, 비타민 B6, 비타민 B12, 비타민 D3, 산화마그네슘, 칼슘, 이눌린, 치커리 뿌리 추출물, 체리 추출물, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  45. 청구항 1에 있어서, 조성물은 제약학적으로 허용되는 담체를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  46. 청구항 45에 있어서, 조성물은 감미료, 보존제, 풍미제, 또는 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  47. 청구항 1에 있어서, 조성물은 경구 투약 제제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  48. 청구항 47에 있어서, 경구 약형은 캡슐, 정제, 분말, 음료, 시럽, 현탁액, 또는 식품을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  49. 청구항 48에 있어서, 경구 약형은 약 5 mg 내지 약 1,000 mg의 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 약 5 mg 내지 약 1,000 mg의 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 그리고 약 5 mg 내지 약 1,000 mg의 골수세포형과산화효소 저해제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 청구항 47에 있어서, 경구 약형은 미리 결정된 섭생에 따라 개체에 투여용으로 준비된 것을 특징으로 하는 조성물.
  51. 청구항 50에 있어서, 경구 약형은 하루 1회 개체에 투여되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  52. 청구항 1에 있어서, 조성물은 산화질소의 생합성 생산을 증강함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것을 특징으로 하는 조성물.
  53. 청구항 1에 있어서, 조성물은 골수세포형과산화효소 활성을 저해함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것을 특징으로 하는 조성물.
  54. 청구항 1에 있어서, 조성물은 산화질소로의 전환을 위한 아질산염/질산염 공급원을 제공함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것을 특징으로 하는 조성물.
  55. 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 방법에 있어서,
    청구항 1-54 중에서 어느 한 항에서 언급된 바와 같은 조성물의 치료 효과량을 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 산화질소 요법에 반응하는 질환 또는 장애에 대해 개체를 치료하는 방법에 있어서, 산화질소의 생합성을 동시에 증가시키고, 질산염/아질산염 수준을 증가시키고, 그리고 골수세포형과산화효소 활성을 저해함으로써 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 청구항 56에 있어서, 질환 또는 장애는 산화질소 관련된 병리인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 청구항 57에 있어서, 산화질소 관련된 병리는 알츠하이머병, 협심증, 천식, 울혈성 장애, 크론병, 심부 정맥 혈전증, 치매, 당뇨병 (유형 1, 2 및 3), 당뇨병성 발 장애, 축소된 운동 능력, 내피 기능장애, 내독소혈증, 발기 장애, 섬유근통, 심장마비, 심부전, 고혈압, 염증성 장 질환, 누출성 소화관, 황반 변성, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성, 운동 기능장애, 다발성 경화증, 비만, LDL의 산화, 치주 질환, 말초 동맥 질환, 혈소판 점착성, 문맥 고혈압, 임신/전자간증, 조기 사정, 폐 고혈압, 레이노병, 신부전, 수면 무호흡, 평활근 세포 증식, 뇌졸중, 그리고 혈관염으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 청구항 56에 있어서, 질환 또는 장애는 심대사 장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 청구항 59에 있어서, 심대사 장애는 알츠하이머병, 협심증, 천식, 울혈성 장애, 크론병, 심부 정맥 혈전증, 치매, 당뇨병 (유형 1, 2 및 3), 당뇨병성 발 장애, 축소된 운동 능력, 내피 기능장애, 내독소혈증, 발기 장애, 섬유근통, 심장마비, 심부전, 고혈압, 염증성 장 질환, 누출성 소화관, 황반 변성, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성, 운동 기능장애, 다발성 경화증, 비만, LDL의 산화, 치주 질환, 말초 동맥 질환, 혈소판 점착성, 문맥 고혈압, 임신/전자간증, 조기 사정, 폐 고혈압, 레이노병, 신부전, 수면 무호흡, 평활근 세포 증식, 뇌졸중, 그리고 혈관염으로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 청구항 59에 있어서, 심대사 장애는 고혈압, 심혈관 기능장애, 신경변성, 관절염, 천식 및 패혈성 쇼크로 구성된 군에서 선택되는 구성원을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 청구항 59에 있어서, 심대사 장애는 동맥성 플라크의 형성을 예방하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 청구항 59에 있어서, 개체의 치료는 예방적인 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 청구항 56에 있어서, 질환 또는 장애는 골수세포형과산화효소 관련된 병리인 것을 특징으로 하는 방법.
  65. 청구항 64에 있어서, 골수세포형과산화효소-관련된 병리는 알츠하이머병, 협심증, 천식, 일반적인 울혈성 장애, 크론병, 심부 정맥 혈전증, 치매, 당뇨병 (유형 1, 2 및 3), 당뇨병성 발 장애, 축소된 운동 능력, 내피 기능장애, 내독소혈증, 발기 장애, 섬유근통 사구체신염, 심장마비, 심부전, 고혈압, 면역결핍, 염증성 장 질환, 누출성 소화관, 황반 변성, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성, 운동 기능장애, 다발성 경화증, 비만, LDL의 산화, 치주 질환, 말초 동맥 질환, 혈소판 점착성, 문맥 고혈압, 임신/전자간증, 조기 사정, 폐 고혈압, 레이노병, 신부전, 수면 무호흡, 평활근 세포 증식, 뇌졸중, 혈관염 및 피부와 연관된 질환, 예를 들면, 느린 상처 치유, 주름살 및 노화의 조기 징후인 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 청구항 64에 있어서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 증가된 산화된 LDL 콜레스테롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 청구항 64에 있어서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 대사 증후군, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 3형 당뇨병, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 청구항 64에 있어서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 누출성 소화관, 내독소혈증, 염증성 장 질환 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 청구항 64에 있어서, 골수세포형과산화효소 관련된 병리는 느린 상처 치유, 주름살, 잡티 및 노화의 조기 징후를 비롯한 피부 병리를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 청구항 64에 있어서, 개체의 치료는 예방적인 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 청구항 56에 있어서, 질환 또는 장애는 음경 기능장애인 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 청구항 56에 있어서, 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것은 내피 기능을 증강하거나, 단핵구-매개된 동맥성 플라크 형성을 감소시키거나, 말초 동맥 질환의 발달을 감소시키거나, 또는 이들의 조합이고, 여기서 증가 또는 감소는 치료적으로 효과적인 조합의 투여에 앞서 개체에서 수준을 지칭하는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 청구항 56에 있어서, 개체는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  74. 청구항 56에 있어서, 개체의 치료는 예방적인 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 청구항 56에 있어서, 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리는 것은 개체에서 타액 아질산염 수준을 치료적으로 효과적인 조합을 투여하기에 앞서 수준과 비교하여 개체에서 타액 아질산염의 수준을 초과하여 올리는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 시스템에 있어서, 다음을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템:
    효과량의 산화질소의 NOS 의존성 공급원;
    효과량의 산화질소의 NOS 독립된 공급원; 및
    효과량의 골수세포형과산화효소 저해제.
  77. 청구항 76에 있어서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원 및 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 최소한 하나는 서로로부터 분리되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  78. 청구항 76에 있어서, 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원 및 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 최소한 하나는 별개의 제제 내에 있는 것을 특징으로 하는 시스템.
  79. 청구항 76에 있어서, 조성물의 투여 이후에 개체에서 산화질소의 수준은 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 또는 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 한 가지의 등가량에 의해 제공된 양보다 큰 것을 특징으로 하는 시스템.
  80. 청구항 79에 있어서, 산화질소의 수준은 산화질소의 NOS 의존성 공급원, 산화질소의 NOS 독립된 공급원, 또는 골수세포형과산화효소 저해제 중에서 한 가지의 등가량의 첨가량보다 큰 것을 특징으로 하는 시스템.
  81. 청구항 76에 있어서, 시스템은 키트로서 조제되는 것을 특징으로 하는 시스템.
  82. 개체에서 산화질소 수준을 급성으로 올리기 위한 조성물에 있어서, 효과량의 나트륨 구리 클로로필린, 스피어민트 오일, 또는 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  83. 청구항 82에 있어서, 나트륨 구리 클로로필린 및 스피어민트 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  84. 청구항 83에 있어서, 나트륨 구리 클로로필린 대 스피어민트 오일의 중량 비율은 약 1:1 내지 약 10:1의 범위에서 변하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  85. 청구항 82에 있어서, 조성물은 스피어민트 오일을 포함하고, 그리고 상기 스피어민트 오일은 지상부, 뿌리, 잎, 꽃, 또는 이들의 조합으로부터 유래되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  86. 골수세포형과산화효소 활성을 저해하는 것을 포함하는, 산화질소 요법에 반응하는 질환 또는 장애에 대해 개체를 치료하는 방법.
  87. 청구항 86에 있어서, 치료 효과량의 나트륨 구리 클로로필린, 스피어민트 오일, 또는 이들의 조합을 개체에 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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